CN114736119A - 一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于4‑溴丁酸乙酯的制备技术领域，提出了一种4‑溴丁酸乙酯的一步制备法，包括：步骤1，在水浴和匀速搅拌条件下，于容器中加入γ‑丁内酯，并控制水浴温度为10‑30℃；步骤2，缓慢通入干燥的溴化氢气体；步骤3，溴化氢气体通入完毕后，控制反应的温度为0‑50℃，继续搅拌反应1‑3小时；步骤4，加入无水乙醇，控制水浴恒温为10‑90℃，反应完成；步骤5，反应完毕后加入适量的去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层后，取下层有机相，加入NaHCO3饱和溶液，调节pH至7.0后，静置分层，取下层有机相，经去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层，分出有机层；步骤6，加入干燥剂干燥后得到4‑溴丁酸乙酯。适于工业规模化生产的一步法制备4‑溴丁酸乙酯工艺制备方法。
Description
技术领域
本发明属于4-溴丁酸乙酯的制备技术领域，具体涉及一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法。
背景技术
4-溴丁酸乙酯是一种重要的农药、医药等药物类中间体。在农药、医药的制备中不可或缺，如：用于帕金森综合症的他利克索、用于高胆固醇血症的依折麦布、用于美尼尔氏综合征的贝他斯汀以及托伐普坦的中间体7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮等。
目前报道的常见合成方法中多以4-溴丁酸或γ-丁内酯等为原料的三种合成方法。
第一种是文献Journal of Medicinal Chemistry,2017,60,608；ChemPhysChem,2019，20,1690等报道的以4-溴丁酸为原料，以对甲苯磺酸或草酰氯等为催化剂，与乙醇经酯化反应制备4-溴丁酸乙酯，该方法的缺点是反应所需催化剂后处理比较麻烦且收率较低，容易对环境造成污染，尤其重要的是合成所需原料4-溴丁酸也多是以γ-丁内酯为原料，需要两步才能完成；
第二种为专利CN1453263、CN1218927C等报道的以γ-丁内酯为原料，以红磷、溴素和水反应制备的方法，该方法的缺点在于，有副产物4-羟基丁酸乙酯等的生成，且红磷和溴素等的使用具有潜在的较高的危险性且后处理工艺复杂，尤其是纯度不高，不适合于工业大规模生产，无法满足高纯度产品的需求。
第三种为目前广泛使用的在γ-丁内酯和无水乙醇中通入溴化氢气体，将所得粗产品倒入冷水中，搅拌、分出有机层，水层用溴乙烷提取后合并入有机层中，再经含2％乙醇的氢氧化钾溶液、稀盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压分馏，收率仅为77％-84％。然而该方法的缺点在于：由于是向γ-丁内酯和无水乙醇的混合物中通入溴化氢气体，会有溴化氢与乙醇发生反应产生溴乙烷的副反应发生，所用乙醇为绝对无水乙醇且用量较多，导致浪费原料溴化氢气体和乙醇，反应时间太长，后处理时需用溴乙烷提取、生产过程需要减压蒸馏设备，操作复杂生产成本高且收率和纯度均较低，无法满足高纯度产品需求。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题，提供一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法，包括如下步骤：
步骤1，在水浴和匀速搅拌条件下，于容器中加入γ-丁内酯，并控制水浴温度为10-30℃；
步骤2，缓慢通入干燥的溴化氢气体；
步骤3，溴化氢气体通入完毕后，控制反应的温度为0-50℃，继续搅拌反应1-3小时；
步骤4，加入无水乙醇，控制水浴恒温为10-90℃，继续搅拌2-6小时，反应完成；
步骤5，反应完毕后加入适量的去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层后，取下层有机相，加入NaHCO3饱和溶液，调节pH至7.0后，静置分层，取下层有机相，经去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层，分出有机层；
步骤6，加入干燥剂干燥后得到4-溴丁酸乙酯。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤1中，控制水浴温度为20±5℃。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤2中，溴化氢气体的通入量为γ-丁内酯摩尔比的1.1-1.3倍。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤2中，溴化氢气体的通入量为γ-丁内酯摩尔比的1.2倍。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤3中，溴化氢气体的通入完毕后，控制反应的温度为40±5℃，继续搅拌反应1±0.5小时。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤4中，无水乙醇加入量控制为1.0-1.2倍。
在本发明的一种优选实施方式中，在步骤4中，加入无水乙醇的量控制为1.06倍，控制水浴恒温为40±5℃，反应时间为4±0.5小时。
本发明的原理和有益效果：(1)采用由γ-丁内酯为原料一步法合成4-溴丁酸乙酯，向γ-丁内酯中先通入的溴化氢气体量为1.2倍(摩尔比)，随后加入的乙醇量为1.06倍(摩尔比)时，可以获得最佳生产效果。本发明具有合成中间体无需分离，工艺简单易于操作，反应时间缩短，气相色谱分析结构表明，未检出副产物，原料利用率高，产品纯度高达98％以上，收率高达93％以上，无污染，符合绿色化学的要求，能满足高纯度工业规模化生产需求。
本发明避免了第二种工艺使用红磷给产品工艺带来的危险，给生产单位带来的危险，同时给生产单位废水处理带来了巨大的压力。
本发明避免了后处理时因为乙醇过量多，影响4-溴丁酸乙酯的分离提纯，从而增加了提纯难度(也不需要溴乙烷萃取，避免有机溶剂的使用)，更重要的是避免了第三种的副反应多(溴化氢和过量的乙醇反应等)，从而影响收率，避免了减压蒸馏环节给工艺带来的危险。
(2)与现有生产技术相比，本发明采用γ-丁内酯为原料一步法制备4-溴丁酸乙酯，在先通入适量的干燥溴化氢气体后再加适量的入无水乙醇一步法得到了4-溴丁酸乙酯，有效解决现有生产工艺中所需溴化氢气体过多、产生较多量的废水、废气和废液，收率低和纯度低的问题。本合成工艺路线简单，收率高达93％以上，产品纯度为98％以上。且本发明方法生产成本低，设备要求简单，绿色无污染，适合工业化大规模生产。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为本发明实施例制备的4-溴丁酸乙酯的傅里叶变换红外光谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“纵向”、“横向”、“竖向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
在本发明的描述中，除非另有规定和限定，需要说明的是，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是机械连接或电连接，也可以是两个元件内部的连通，可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语的具体含义。
本申请提供一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法，包括如下步骤：
步骤1，在水浴和匀速搅拌条件下，于500mL三颈烧瓶中加入200gγ-丁内酯，控制水浴温度为10-30℃；
步骤2，缓慢通入干燥的溴化氢气体，溴化氢气体的通入量控制为γ-丁内酯的1.1-1.3倍(摩尔比)；
步骤3，溴化氢气体通入完毕后，控制反应的温度为0—50℃，继续搅拌反应1-3小时；
步骤4，加入无水乙醇，加入量控制为γ-丁内酯的1.0-1.2倍(摩尔比)，控制水浴恒温为10-90℃，继续搅拌2-6小时，反应完成。
步骤5，反应完毕后加入适量的去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层后，取下层有机相，加入适量的NaHCO3饱和溶液，调节pH至7.0后，静置分层，取下层有机相，经去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层，分出有机层。
步骤6，加入干燥剂干燥后得到高纯度和高收率的4-溴丁酸乙酯。
本实施例中，提供如下优选方式：
优选的，在步骤1中，在水浴条件下，γ-丁内酯加入500mL三颈烧瓶中，控制温到20±5℃。
优选的，在步骤2中，所述溴化氢气体的通入量控制为γ-丁内酯1.2倍(摩尔比)。
优选的，在步骤3中，溴化氢气体的通入完毕后，控制反应的温度为40±5℃，继续搅拌反应1±0.5小时。
优选的，在步骤4中，加入无水乙醇的量控制为γ-丁内酯1.06倍(摩尔比)，控制水浴恒温为40±5℃，反应时间为4±0.5小时。
本实施例中，1、溴化氢气体通入量为1.2倍(摩尔比)时，4-溴丁酸乙酯的纯度和收率分别达到最大值。当溴化氢气体通入量小于1.2倍时，溴化氢气体无法将反应体系中的γ-丁内酯完全反应，当溴化氢气体通入量大于1.2倍时(摩尔比)，溴化氢气体已经将反应体系中的γ-丁内酯完全反应，多余的溴化氢气体溶于反应体系中，并与加入的乙醇发生副反应生成溴乙烷，导致4-溴丁酸乙酯的纯度和收率减小；不仅浪费溴化氢气体，还降低4-溴丁酸乙酯的纯度和收率；该反应条件中最佳溴化氢气体通入量为1.2倍量(摩尔比)。
2、乙醇的加入量为1.06倍(摩尔比)时，4-溴丁酸乙酯的纯度和收率均最高。乙醇通入量过少时，部分反应物未能及时反应，从而使得4-溴丁酸乙酯的纯度降低，收率也降低；当加入乙醇的量过多时，过量的乙醇会与溴化氢气体反应生成溴乙烷，且多余的乙醇会影响4-溴丁酸乙酯和水相的分层和部分产品溶于水相，使收率降低。
实验组1：
于500mL三颈烧瓶中加入200gγ-丁内酯，控制温度为20±5℃，缓慢通入226g(1.2倍量，摩尔比)的干燥溴化氢气体后继续，升温至为40±5℃，应继续搅拌反应1±0.5小时后，加入140mL(1.06倍量，摩尔比)的无水乙醇，继续控制温度为40±5℃，搅拌至反应完全进行。反应完成后依次加入200mL的去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层，取下层有机相，用饱和NaHCO3溶液调节pH至7.0后，静置分层，分出下层有机相，加入200mL的去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层后，分出下层有机相，经干燥剂(分子筛或无水硫酸钠)干燥得到产品4-溴丁酸乙酯。经气相色谱分析，无副产物。收率为93.47％，纯度为98.27％。
对照实验：
于500mL三颈烧瓶中加入200gγ-丁内酯和200mL绝对无水乙醇(1.5倍量，摩尔比)，控制温度为20±5℃，缓慢通入226g(1.2倍量，摩尔比)的干燥溴化氢气体后继续搅拌反应约6小时后，将所得粗产品(经气相色谱分析表明粗产品所含副产物主要为溴乙烷约33％，摩尔比)倒入冷水中，搅拌、分出有机层，水层用溴乙烷提取后(150mL×2)合并入有机层中，再经含2％乙醇的氢氧化钾溶液(200mL)、稀盐酸、水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收率约为65％，纯度约为93％。我们同时考察了绝对无水乙醇的用量对反应的影响，低于1.5倍量时会降低产品4-溴丁酸乙酯的收率，高于1.5倍时会显著增加溴化氢气体的用量且收率增加不明显。
综上所述，如附图1图1为本发明实施例制备的4-溴丁酸乙酯的傅里叶变换红外光谱图(天津港东科技股份有限公司，FTIR-650S)。其中在560cm-1处的吸收峰是由C-Br伸缩振动引起的，778cm-1处归于-CH2-的面外变形振动的吸收峰，859cm-1处为O-C-H的变形振动的吸收峰。而在1035cm-1、1130cm-1、1203cm-1处三条谱带为C-O-C的伸缩振动吸收峰，为酯的鉴定峰。在1375cm-1处为O-H的面内弯曲振动吸收峰，1439cm-1处为C-H的弯曲振动吸收峰，在1735cm-1处为C＝O的伸缩振动吸收峰，为脂肪酸酯的吸收峰。在2982cm-1处为-CH2-伸缩振动的吸收峰，其由于-Br的存在，向高频区移动。这些红外谱图的吸收峰均符合4-溴丁酸乙酯的结构信息，证实了该物质为4-溴丁酸乙酯。
在本说明书的描述中，参考术语“优选的实施方式”、“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，在水浴和匀速搅拌条件下，于容器中加入γ-丁内酯，并控制水浴温度为10-30℃；
步骤2，缓慢通入干燥的溴化氢气体；
步骤3，溴化氢气体通入完毕后，控制反应的温度为0-50℃，继续搅拌反应1-3小时；
步骤4，加入无水乙醇，控制水浴恒温为10-90℃，继续搅拌2-6小时，反应完成；
步骤5，反应完毕后加入适量的去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层后，取下层有机相，加入NaHCO3饱和溶液，调节pH至7.0后，静置分层，取下层有机相，经去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层，分出有机层；
步骤6，加入干燥剂干燥后得到4-溴丁酸乙酯。
2.如权利要求1所述的4-溴丁酸乙酯的一步制备法，其特征在于，步骤1中，控制水浴温度为20±5℃。
3.如权利要求2所述的4-溴丁酸乙酯的一步制备法，其特征在于，步骤2中，溴化氢气体的通入量为γ-丁内酯摩尔比的1.1-1.3倍。
4.如权利要求3所述的4-溴丁酸乙酯的一步制备法，其特征在于，步骤2中，溴化氢气体的通入量为γ-丁内酯摩尔比的1.2倍。
5.如权利要求4所述的4-溴丁酸乙酯的一步制备法，其特征在于，步骤3中，溴化氢气体的通入完毕后，控制反应的温度为40±5℃，继续搅拌反应1±0.5小时。
6.如权利要求5所述的4-溴丁酸乙酯的一步制备法，其特征在于，步骤4中，无水乙醇加入量控制为γ-丁内酯摩尔比的1.0-1.2倍。
7.如权利要求6所述的4-溴丁酸乙酯的一步制备法，其特征在于，在步骤4中，加入无水乙醇的量控制为γ-丁内酯的1.06倍，控制水浴恒温为40±5℃，反应时间为4±0.5小时。
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