CN114699554A - 一种用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液及其制备方法。该纠正皮肤皱纹注射液包括聚乙二醇‑聚己内酯共聚物。所述聚乙二醇‑聚己内酯共聚物为聚乙二醇单甲醚‑聚己内酯两嵌段共聚物或聚己内酯‑聚乙二醇‑聚己内酯三嵌段共聚物，其中聚乙二醇的分子量为范围在2‑10KDa中任一值，聚己内酯的分子量为范围在1‑10KDa中任一值，质量浓度为范围在1‑50％中任一值。根据本发明的方案，可以解决现有技术中PCL软组织填充剂颗粒尺寸大以及通针性差的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及医疗美容软组织填充技术领域，尤其涉及一种用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液及其制备方法。
背景技术
随着医疗美容行业的发展，可注射软组织填充剂越来越受到广泛关注，通过注射软组织填充材料可以实现鼻唇沟修复、饱满太阳穴、丰颊、饱满下颚、紧致下巴轮廓线条等美容功效。特别地，针对由年龄衰老造成皮肤中胶原蛋白、透明质酸流失而导致皮肤褶皱，可注射软组织填充剂更是展现出显著的治疗效果和广阔的市场前景。
目前，医疗美容市场上纠正皮肤皱纹的产品主要以非交联透明质酸钠、胶原蛋白和肉毒素为主。非交联透明质酸钠在自由基和透明质酸钠酶的作用下，在皮肤内的半衰期极短，降解很快。同样，胶原蛋白在皮肤中也极易被胶原酶分解而很快失去疗效。肉毒素注射除皱虽然疗效显著，但是由于肉毒素是通过麻痹肌肉神经，使肌肉没有跳动能力而消除皱纹，所以其毒副作用较大，患者经常会产生头痛、过敏、复视、表情不自然等不良反应，而且肉毒素治疗的费用昂贵，也大大限制了广大求美者的使用。
近几年，由于聚己内酯(PCL)优良的生物相容性和生物可降解性而被广泛应用于生物医药、组织工程及美容医疗领域。在组织工程领域，作为组织修复材料，PCL聚合物具有高度的组织相融性，并可在生物组织内部缓慢降解为小分子酸性化合物，这些小分子化合物又可以进一步分解为水和二氧化碳，并被人体完全代谢掉，无任何残留。在美容医疗领域，PCL在作为医疗美容填充材料使用时，通常需要将其制备成尺寸在微米级的微球，进而通过注射器将其注入到皮肤的深层组织，然后，PCL微球通过自身的异物反应及其降解过程中释放的6-羟基己酸来激发皮肤免疫系统中巨噬细胞的M2型极化，M2型极化的巨噬细胞会高表达TGF-β(转化生长因子)等相关细胞因子而进一步诱导成纤维细胞加速分泌胶原蛋白，最终达到对注射部位的组织填充效果,实现肌肤轮廓的重塑。同时，PCL聚合物在机体组织内部的存留周期可以达到5年以上，克服了传统透明质酸填充材料体内降解迅速、存留时间短的缺点。然而，通过这种PCL微球制备的软组织填充剂，由于微球自身的尺寸和水相分散性问题，其稳定性和通针性相对较差，在临床使用过程中通常需要用较粗的针头(26G以下)进行注射，这种尺寸的针头并不适用于皮肤浅层(中胚层)的注射除皱使用，因此极大地提高了医师的操作难度和患者的疼痛感。特别地，这种大尺寸的PCL微球在注射到皮肤中胚层组织内部后极易引起皮下软组织产生丘疹和结节，因此在纠正皮肤皱纹的临床使用中具有较高的风险。
发明内容
本发明的发明人在一次偶然试验中发现，聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)共聚物注射液具有非常优秀的通针性以及稳定性，并且可以促进生成纤维细胞和胶原蛋白再生。
本发明的一个目的是要解决现有技术中PCL软组织填充剂颗粒尺寸大以及通针性差的技术问题。
本发明的一个进一步的目的是在改善PCL软组织填充剂通针性的情况下，使得该软组织填充剂可以使用在皮肤浅层注射，促进皮肤内部成纤维细胞和胶原蛋白再生，进而纠正皮肤皱纹、改善肤质。
特别地，本发明提供了一种用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液，包括聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
可选地，所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物为聚乙二醇单甲醚-聚己内酯两嵌段共聚物或聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物，其中聚乙二醇的分子量为范围在2-10KDa中任一值，聚己内酯的分子量为范围在1-10Kda中任一值，质量浓度为范围在1-50％中任一值。
可选地，所述纠正皮肤皱纹注射液还包括透明质酸钠、葡聚糖、海藻酸钠、蓝铜胜肽、L-肌肽、脱氧核糖核酸、多种氨基酸、水溶性维生素B2、甘露醇和传明酸中的一种或几种辅料。
可选地，所述透明质酸钠辅料的分子量为范围在200-1000KDa中任一值，所述透明质酸钠辅料在所述纠正皮肤皱纹注射液中的质量百分含量为范围在0-5％中任一值；和/或
所述葡聚糖辅料的分子量为范围在20-500KDa中任一值，所述葡聚糖辅料在所述纠正皮肤皱纹注射液中的质量百分含量为范围在0-5％中任一值；和/或
所述海藻酸钠辅料的分子量为范围在10-500KDa中任一值，所述海藻酸钠辅料在所述纠正皮肤皱纹注射液中的质量百分含量为范围在0-5％中任一值；和/或
所述蓝铜胜肽辅料的质量百分含量为范围在0-0.5％中任一值；和/或
所述L-肌肽辅料的质量百分含量为范围在0-0.5％中任一值；和/或
所述脱氧核糖核酸辅料的质量百分含量为范围在0-3％中任一值；和/或
所述氨基酸辅料的质量百分含量为范围在0-3％中任一值；和/或
所述水溶性维生素B2辅料的质量百分含量为范围在0-1％中任一值；和/或
所述甘露醇辅料的质量百分含量为范围在0-5％中任一值；和/或
所述传明酸辅料的质量百分含量为范围在0-5％中任一值。
可选地，所述氨基酸辅料为甘氨酸、脯氨酸和丙氨酸中一种或多种的组合物。
可选地，所述纠正皮肤皱纹注射液包括质量百分比含量为50-99％的注射用水或注射生理盐水。
特别地，本发明提供了一种如前述的纠正皮肤皱纹注射液的制备方法，包括聚乙二醇-聚己内酯共聚物的合成方法，所述合成方法包括：
以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为引发剂，己内酯为单体，通过开环聚合的方法制备获得聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体；
通过溶剂-反溶剂沉降法对所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体进行提纯，获得聚乙二醇-聚己内酯共聚物；
对所提纯的聚乙二醇-聚己内酯共聚物进行灭菌，得到无菌聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
可选地，所述通过溶剂-反溶剂沉降法对所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体进行提纯的步骤中，溶剂选择为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮的一种或几种的混合溶剂，反溶剂选择为正己烷、正戊烷、乙酸乙酯的一种或几种的混合溶剂；
可选地，所述溶剂和所述反溶剂的质量比为1:5-10中任一值；
可选地，所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体和所述溶剂的质量比为1:5-10。
可选地，对所提纯的聚乙二醇-聚己内酯共聚物进行灭菌，灭菌方法为Co60辐照灭菌，辐照剂量为范围在7-15kGy中任一值。
可选地，所述制备方法包括：
将辅料溶解后的溶液进行灭菌；
将所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物与灭菌后的辅料溶液混合并搅拌均匀，获得混合溶液；
分装所述混合溶液，得到可注射软组织填充剂；
可选地，所述辅料溶液的灭菌方法为湿热灭菌，灭菌温度为范围在120-125℃中任一值，灭菌时间为范围在15-60min中任一值。
根据本发明实施例的方案，将聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)共聚物作为纠正皮肤皱纹注射液的主要物质，从而具有优良的水溶性、生物相容性和生物降解性，使其具有通针性好，见效快，除皱效果突出，毒副作用低，可促进成纤维细胞和胶原蛋白再生等优点，适用于美容整形外科改善皮肤皱纹及肤质使用。此处需要强调的是，PEG-PCL共聚物在生物医药领域具有一定的应用，但是其也仅仅是用作生物活性分子控释或作为缓冲剂等，并未发现其用作软组织填充和促进生成纤维细胞和胶原蛋白再生等功效，并且将其用在软组织填充和促进生成纤维细胞和胶原蛋白再生的医疗美容领域产生了预料不到的技术效果。
并且，通过选择不同辅料在上述对应的参数范围下，可以进一步促进成纤维细胞和胶原蛋白再生，提高改善皮肤皱纹的效果。此外，通过增加辅料，并通过调整不同辅料的比例，从而使其在保证具有优良的除皱效果，促进成纤维细胞和胶原蛋白再生等效果之外，还可以调节美白、保湿、抗皱等功效的效果。
根据下文结合附图对本发明具体实施例的详细描述，本领域技术人员将会更加明了本发明的上述以及其他目的、优点和特征。
附图说明
后文将参照附图以示例性而非限制性的方式详细描述本发明的一些具体实施例。附图中相同的附图标记标示了相同或类似的部件或部分。本领域技术人员应该理解，这些附图未必是按比例绘制的。附图中：
图1示出了根据本发明一个实施例的包括PEG-PCL共聚物的用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液的照片；
图2示出了根据本发明一个实施例的包括PEG-PCL共聚物的用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液通过水光注射器针头(31G)推注的照片；
图3示出了根据本发明一个实施例的MPEG-PCL两嵌段共聚物的分子式结构图；
图4示出了根据本发明一个实施例的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物的分子式结构图；
图5示出了根据本发明一个实施例的纠正皮肤皱纹注射液的制备方法的示意性结构图；
图6示出了示出了根据本发明实施例一的PEG-PCL共聚物的核磁光谱图；
图7示出了根据本发明实施例十的纠正皮肤皱纹注射液被注射至实验小鼠皮下之后，不同测试时间点(1周、2周、4周、8周)注射组织切片的H&E染色照片；
图8示出了根据本发明实施例十的纠正皮肤皱纹注射液被注射至实验小鼠皮下之后，不同测试时间点(1周、2周、4周、8周)注射组织切片的Masson胶原染色照片。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本申请的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本申请的其他优点与功效。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本申请的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
还需要说明的是，以下实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本申请的基本构想，图式中仅显示与本申请中有关的结构而非按照实际实施时的结构数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组分的数量及比例可为一种随意的改变，且其材料组分布局型态也可能更为复杂。
另外，在以下描述中，提供具体细节是为了便于透彻理解实例。然而，所属领域的技术人员将理解，可在没有这些特定细节的情况下实践所述方面。
特别地，本发明提供了一种用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液。该纠正皮肤皱纹注射液包括聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
图1示出了根据本发明一个实施例的包括PEG-PCL共聚物的用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液的照片。图2示出了根据本发明一个实施例的包括PEG-PCL共聚物的用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液通过水光注射器针头(31G)推注的照片。如图2所示，该PEG-PCL共聚物在推注过程中并未出现堵针现象，通针性好。
因此，根据本发明实施例的方案，将聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)共聚物作为纠正皮肤皱纹注射液的主要物质，从而具有优良的水溶性、生物相容性和生物降解性，使其具有通针性好，见效快，除皱效果突出，毒副作用低，可促进成纤维细胞和胶原蛋白再生等优点，适用于美容整形外科改善皮肤皱纹及肤质使用。此处需要强调的是，PEG-PCL共聚物在生物医药领域具有一定的应用，但是其也仅仅是用作生物活性分子控释或作为缓冲剂等，并未发现其用作软组织填充和促进生成纤维细胞和胶原蛋白再生等功效，并且将其用在软组织填充和促进生成纤维细胞和胶原蛋白再生的医疗美容领域产生了预料不到的技术效果。
在一个实施例中，该聚乙二醇-聚己内酯共聚物为聚乙二醇单甲醚-聚己内酯(MPEG-PCL)两嵌段共聚物或聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)三嵌段共聚物。图3示出了根据本发明一个实施例的MPEG-PCL两嵌段共聚物的分子式结构图。图4示出了根据本发明一个实施例的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物的分子式结构图。其中，聚乙二醇的分子量为范围在2-10KDa中任一值，例如可以为2kDa、4kDa、6kDa、8kDa或10kDa。该聚己内酯的分子量为范围在1-10Kda中任一值，例如可以为1Kda、3Kda、5Kda、7Kda、9Kda或10Kda。该聚己内酯的质量浓度为范围在1-50％中任一值，例如可以为1％、3％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
使用MPEG-PCL两嵌段共聚物或PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物的注射液，并且选择特定分子量的聚乙二醇和聚己内酯，以及质量浓度，具有极好的通针性、填充效果以及稳定性，极大促进生成纤维细胞和胶原蛋白再生。
在一个实施例中，该纠正皮肤皱纹注射液还包括透明质酸钠、葡聚糖、海藻酸钠、蓝铜胜肽、L-肌肽、脱氧核糖核酸、多种氨基酸、水溶性维生素B2、甘露醇和传明酸中的一种或几种辅料。
在含有透明质酸钠辅料的实施例中，该透明质酸钠辅料的分子量为范围在200-1000KDa中任一值，例如为200KDa、400KDa、600KDa、800KDa或1000KDa。该透明质酸钠辅料在纠正皮肤皱纹注射液中的质量百分含量为范围在0-5％中任一值，例如为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5或5％。
在含有葡聚糖辅料的实施例中，该葡聚糖辅料的分子量为范围在20-500KDa中任一值，例如为200KDa、300KDa、400KDa或500KDa。该葡聚糖辅料在纠正皮肤皱纹注射液中的质量百分含量为范围在0-5％中任一值，例如为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5或5％。
在含有海藻酸钠辅料的实施例中，该海藻酸钠辅料的分子量为范围在10-500KDa中任一值，例如为100KDa、200KDa、300KDa、400KDa或500KDa。该海藻酸钠辅料在纠正皮肤皱纹注射液中的质量百分含量为范围在0-5％中任一值，例如为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5或5％。
在含有蓝铜胜肽辅料的实施例中，该蓝铜胜肽辅料的质量百分含量为范围在0-0.5％中任一值，例如可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％。在含有L-肌肽辅料的实施例中，该L-肌肽辅料的质量百分含量为范围在0-0.5％中任一值，例如可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％。在含有脱氧核糖核酸辅料的实施例中，该脱氧核糖核酸辅料的质量百分含量为范围在0-3％中任一值，例如可以为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％或3％。
在含有氨基酸辅料的实施例中，该氨基酸辅料的质量百分含量为范围在0-3％中任一值，例如可以为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％或3％。该氨基酸辅料例如可以为甘氨酸、脯氨酸和丙氨酸中一种或多种的组合物。
在含有水溶性维生素B2辅料的实施例中，该水溶性维生素B2辅料的质量百分含量为范围在0-1％中任一值，例如可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％。在含有甘露醇辅料的实施例中，该甘露醇辅料的质量百分含量为范围在0-5％中任一值，例如为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5或5％。在含有传明酸辅料的实施例中，该传明酸辅料的质量百分含量为范围在0-5％中任一值，例如为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5或5％。
根据本发明实施例的方案，通过选择不同材料在上述对应的参数范围下，从而进一步提高其通针性以及除皱效果，并且进一步促进成纤维细胞和胶原蛋白再生等效果。此外，通过增加辅料，使其进一步具有美白、保湿等功效。并通过调整不同辅料的比例，从而使其在保证具有优良的通针性以及除皱效果，促进成纤维细胞和胶原蛋白再生等效果之外，还可以调节美白、保湿等功效的效果。
在一个实施例中，该纠正皮肤皱纹注射液包括质量百分比含量为50-99％的注射用水或注射生理盐水，该质量百分比含量例如可以为50％、60％、70％、80％或99％。
另外，与传统的玻尿酸产品相比较，本发明的纠正皮肤皱纹注射液具有如下优势：1)填充效果自然；2)在组织中存留周期长，效果持久；3)可促进组织成纤维细胞和胶原蛋白再生等。
图5示出了根据本发明一个实施例的纠正皮肤皱纹注射液的制备方法的示意性结构图。如图5所示，该制备方法包括聚乙二醇-聚己内酯共聚物的合成方法，该合成方法包括：
步骤S100，以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为引发剂，己内酯为单体，通过开环聚合的方法制备获得聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体；
步骤S200，通过溶剂-反溶剂沉降法对聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体进行提纯，获得聚乙二醇-聚己内酯共聚物；
步骤S300，对所提纯的聚乙二醇-聚己内酯共聚物进行灭菌，得到无菌聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
通过上述方法制备获得的纠正皮肤皱纹注射液，可以具有如下优点：1)通针性好，可通过31G以上针头进行注射；2)使用操作简便，可通过水光枪进行注射皮下注射，或使用微针滚轮进行皮下导入；3)补水效果优良；4)除皱效果突出；5)不易产生组织结节及堵塞血管等。
在步骤S200中，溶剂选择为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮的一种或几种的混合溶剂。反溶剂选择为正己烷、正戊烷、乙酸乙酯的一种或几种的混合溶剂。在一个实施例中，溶剂和所述反溶剂的质量比为1:5-10中任一值，例如可以为1:5，1：6，1:7，1:8，1:9或1:10。该聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体和溶剂的质量比为1:5-10，例如可以为1:5，1：6，1:7，1:8，1:9或1:10。
在步骤S300中，灭菌方法为Co60辐照灭菌，辐照剂量为范围在7-15kGy中任一值，例如可以为7kGy、8kGy、10kGy、12kGy、13kGy、14kGy或15kGy。
在一个进一步的实施例中，该纠正皮肤皱纹注射液的制备方法包括：将辅料溶解后的溶液进行灭菌；将聚乙二醇-聚己内酯共聚物与灭菌后的辅料溶液混合并搅拌均匀，获得混合溶液；分装混合溶液，得到可注射软组织填充剂。在该实施例中，辅料溶液的灭菌方法为湿热灭菌，灭菌温度为范围在120-125℃中任一值，例如可以为120℃、121℃、122℃、123℃、124℃或125℃。该湿热灭菌的灭菌时间为范围在15-60min中任一值，例如可以为15min、20min、30min、40min、50min或60min。
以下以具体实施例进行详细说明：
实施例一：
该实施例的纠正皮肤皱纹注射液的制备方法包括PCL-PEG-PCL共聚物的合成方法，该PCL-PEG-PCL共聚物的合成方法如下步骤：
1)称取100gε-己内酯和300g聚乙二醇(分子量为4KDa)(聚合质量比比例为1:3)加入到圆底烧瓶中，加热至110℃并搅拌至两种原料完全熔融，混合均匀，加热搅拌过程中，使用真空泵对烧瓶抽真空，除掉样品中的水分；
2)将反应烧瓶中冲入氩气，并在搅拌条件下，加入0.4g辛酸亚锡催化剂，并将反应温度升高至130℃引发ε-己内酯开环聚合18小时，得到PCL-PEG-PCL共聚物前驱体；
3)将PCL-PEG-PCL共聚物前驱体用2L二氯甲烷溶解，然后用10L的正己烷沉降，重复5次后，真空干燥得到提纯的PCL-PEG-PCL共聚物；
4)将提纯的PCL-PEG-PCL共聚物封装后，用Co60辐照对其灭菌，辐照剂量为15kGy。
实施例二：
该实施例二与实施例一的区别在于，步骤1)中所使用的聚乙二醇的分子量为10KDa，步骤2)中使用的辛酸亚锡催化剂的质量为0.3g。步骤3)中的2L二氯甲烷替换为3L丙酮，10L的正己烷替换为8L的正戊烷。步骤4)中的辐照剂量为7kGy。
实施例三：
该实施例三与实施例一的区别在于，步骤1)中所使用的ε-己内酯的质量为200g，聚乙二醇的分子量为6KDa，聚合质量比比例为2:3。步骤2)中所使用的辛酸亚锡催化剂的质量为0.6g。步骤3)中的2L二氯甲烷替换为2L三氯甲烷，10L的正己烷替换为10L的乙酸乙酯。步骤4)中的辐照剂量为10kGy。
实施例四：
该实施例四与实施例一的区别在于，步骤1)中所使用的ε-己内酯的质量为300g，聚乙二醇的分子量为8KDa，聚合质量比比例为1：1。步骤2)中所使用的辛酸亚锡催化剂的质量为0.9g。步骤3)中的2L二氯甲烷替换为4L二氯甲烷和三氯甲烷的混合溶剂，10L的正己烷替换为6L的正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂。
实施例五：
该实施例五与实施例一的区别在于，步骤1)中所使用的ε-己内酯的质量为300g，聚乙二醇的分子量为2KDa。步骤2)中所使用的辛酸亚锡催化剂的质量为0.9g。步骤3)中的2L二氯甲烷替换为3L二氯甲烷和丙酮的混合溶剂，10L的正己烷替换为9L的正己烷和正戊烷的混合溶剂。
实施例六：
该实施例的纠正皮肤皱纹注射液的制备方法包括MPEG-PCL的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
一)称取100gε-己内酯和300g聚乙二醇单甲醚(分子量为4KDa)(聚合质量比比例为1:3)加入到圆底烧瓶中，加热至110℃并搅拌至两种原料完全熔融，混合均匀，加热搅拌过程中，使用真空泵对烧瓶抽真空，除掉样品中的水分；
二)将反应烧瓶中冲入氩气，并在搅拌条件下，加入0.3g辛酸亚锡催化剂，并将反应温度升高至130℃引发ε-己内酯开环聚合18小时，得到MPEG-PCL共聚物前驱体；
三)将MPEG-PCL共聚物前驱体用2L二氯甲烷溶解，然后用10L的正己烷沉降，重复5次后，真空干燥得到提纯的MPEG-PCL共聚物；
四)将提纯的MPEG-PCL共聚物封装后，用Co60辐照对其灭菌，辐照剂量为15kGy。
实施例七：
该实施例七与实施例六的区别在于，步骤一)中聚乙二醇的分子量为10KDa。
实施例八：
该实施例八与实施例六的区别在于，步骤一)中所使用ε-己内酯的质量为300g，聚乙二醇的分子量为6KDa，聚合质量比比例为1:1。步骤二)中所使用的辛酸亚锡催化剂为0.9g。
实施例九：
该实施例九的纠正皮肤皱纹注射液包括：
步骤4)称取3g透明质酸钠和5g甘露醇加入到1升注射生理盐水中磁力搅拌12小时，直至样品全部溶解；
步骤5)将溶液密封后，经过121℃湿热灭菌30分钟，得到灭菌辅料溶液；
步骤6)在灭菌辅料溶液中加入100g通过实施例一制备的PCL-PEG-PCL共聚物，磁力搅拌12小时，直至样品全部溶解；
步骤7)将溶液装入预灌封注射器，得到PEG-PCL纠正皮肤皱纹注射液。
实施例十：
该实施例十与实施例九的区别在于，步骤4)为称取3g透明质酸钠、5g甘露醇、4g氨甲环酸和2.5g L-肌肽加入到1升注射生理盐水中磁力搅拌12小时，直至样品全部溶解。步骤6)中，是加入200g通过实施例一制备的PCL-PEG-PCL共聚物。
实施例十一：
该实施例十一与实施例九的区别在于，步骤4)为称取3g海藻酸钠、5g甘露醇、4g氨甲环酸和2.5g L-肌肽加入到1升注射生理盐水中磁力搅拌12小时，直至样品全部溶解。步骤6)中，是加入200g通过实施例一制备的PCL-PEG-PCL共聚物。
实施例十二：
该实施例十二与实施例九的区别在于，步骤4)为称取9g葡聚糖、1g脱氧核糖核酸、5g甘露醇、4g氨甲环酸和2.5g L-肌肽加入到1升注射生理盐水中磁力搅拌12小时，直至样品全部溶解。
实施例十三：
该实施例十三与实施例九的区别在于，步骤4)为称取3g透明质酸钠、5g甘露醇、4g氨甲环酸、2.5g L-肌肽、1g脱氧核糖核酸、0.4g脯氨酸、0.2g甘氨酸和0.2g丙氨酸加入到1升注射生理盐水中磁力搅拌12小时，直至样品全部溶解。
实施例十四：
该实施例十四与实施例九的区别在于，步骤4)为称取3g透明质酸钠、5g甘露醇、4g氨甲环酸、2.5g L-肌肽、1g脱氧核糖核酸、0.4g脯氨酸、0.2g甘氨酸和0.2g丙氨酸加入到1升注射生理盐水中磁力搅拌12小时，直至样品全部溶解。
实施例十五：
该实施例十五与实施例九的区别在于，步骤4)为称取3g透明质酸钠、5g甘露醇、4g氨甲环酸、2.5g L-肌肽、1g脱氧核糖核酸、0.4g脯氨酸、0.2g甘氨酸、0.2g丙氨酸、0.1g蓝铜胜肽和0.005g水溶性维生素B2加入到1升注射生理盐水中磁力搅拌12小时，直至样品全部溶解。步骤6)中，是加入200g通过实施例四制备的PCL-PEG-PCL共聚物。
实施例十六：
该实施例十六与实施例九的区别在于，步骤4)为称取3g透明质酸钠、5g甘露醇、4g氨甲环酸、2.5g L-肌肽、1g脱氧核糖核酸、0.4g脯氨酸、0.2g甘氨酸、0.2g丙氨酸、0.1g蓝铜胜肽和0.005g水溶性维生素B2加入到1升注射生理盐水中磁力搅拌12小时，直至样品全部溶解。步骤6)中，是加入200g通过实施例八制备的MPEG-PCL共聚物。
图6示出了根据本发明实施例一的PEG-PCL共聚物的核磁光谱图(1HNMR)。由图6可知，PDLLA-PEG-PDLLA共聚物的核磁光谱图中展现出聚乙二醇(δ＝3.4-3.8ppm)和聚己内酯(δ＝4.0ppm、2.25ppm和1.7ppm)的特征峰，说明PEG-PCL共聚物被成功合成。
图7示出了根据本发明实施例十的纠正皮肤皱纹注射液被注射至实验小鼠皮下之后，不同测试时间点(1周、2周、4周、8周)注射组织切片的H&E染色照片。图8示出了根据本发明实施例十的纠正皮肤皱纹注射液被注射至实验小鼠皮下之后，不同测试时间点(1周、2周、4周、8周)注射组织切片的Masson胶原染色照片。由图7可知，PEG-PCL纠正皮肤皱纹注射液在植入到大鼠皮下后，植入水凝胶周围细胞排列规则，炎症细胞并未波及附近脂肪及肌肉组织，未见有组织变形坏死或异常发生，说明PEG-PCL纠正皮肤皱纹注射液具有优良的组织相容性和生物安全性。由图7可知，PEG-PCL纠正皮肤皱纹注射液在植入到大鼠皮下后，随着植入周期的延长，水凝胶植入组织部位及其周边的胶原含量显著增加。
并且，发明人做了纠正皮肤皱纹注射液被注射至眼周33天后，通过VISIA皮肤检测仪检测的眼周皱纹改善的结果的试验，试验结果表明PEG-PCL纠正皮肤皱纹注射液注射到眼周33天以及64天后，眼周皱纹的改善百分位数评分提高了7个点。PEG-PCL纠正皮肤皱纹注射液注射到眼周64天后，眼周皱纹的改善百分位数评分提高了50个点。由此可以说明PEG-PCL纠正皮肤皱纹注射液注射可以有效改善眼周皱纹。
至此，本领域技术人员应认识到，虽然本文已详尽示出和描述了本发明的多个示例性实施例，但是，在不脱离本发明精神和范围的情况下，仍可根据本发明公开的内容直接确定或推导出符合本发明常用理的许多其他变型或修改。因此，本发明的范围应被理解和认定为覆盖了所有这些其他变型或修改。
Claims (10)
1.一种用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液，其特征在于，包括聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
2.根据权利要求1所述的纠正皮肤皱纹注射液，其特征在于，所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物为聚乙二醇单甲醚-聚己内酯两嵌段共聚物或聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物，其中聚乙二醇的分子量为范围在2-10KDa中任一值，聚己内酯的分子量为范围在1-10KDa中任一值，质量浓度为范围在1-50％中任一值。
3.根据权利要求2所述的纠正皮肤皱纹注射液，其特征在于，还包括透明质酸钠、葡聚糖、海藻酸钠、蓝铜胜肽、L-肌肽、脱氧核糖核酸、多种氨基酸、水溶性维生素B2、甘露醇和传明酸中的一种或几种辅料。
4.根据权利要求3所述的纠正皮肤皱纹注射液，其特征在于，所述透明质酸钠辅料的分子量为范围在200-1000KDa中任一值，所述透明质酸钠辅料在所述纠正皮肤皱纹注射液中的质量百分含量为范围在0-5％中任一值；和/或
所述葡聚糖辅料的分子量为范围在20-500KDa中任一值，所述葡聚糖辅料在所述纠正皮肤皱纹注射液中的质量百分含量为范围在0-5％中任一值；和/或
所述海藻酸钠辅料的分子量为范围在10-500KDa中任一值，所述海藻酸钠辅料在所述纠正皮肤皱纹注射液中的质量百分含量为范围在0-5％中任一值；和/或
所述蓝铜胜肽辅料的质量百分含量为范围在0-0.5％中任一值；和/或
所述L-肌肽辅料的质量百分含量为范围在0-0.5％中任一值；和/或
所述脱氧核糖核酸辅料的质量百分含量为范围在0-3％中任一值；和/或
所述氨基酸辅料的质量百分含量为范围在0-3％中任一值；和/或
所述水溶性维生素B2辅料的质量百分含量为范围在0-1％中任一值；和/或
所述甘露醇辅料的质量百分含量为范围在0-5％中任一值；和/或
所述传明酸辅料的质量百分含量为范围在0-5％中任一值。
5.根据权利要求3-4所述的纠正皮肤皱纹注射液，其特征在于，所述氨基酸辅料为甘氨酸、脯氨酸和丙氨酸中一种或多种的组合物。
6.根据权利要求1所述的纠正皮肤皱纹注射液，其特征在于，所述纠正皮肤皱纹注射液包括质量百分比含量为50-99％的注射用水或注射生理盐水。
7.一种如权利要求1中所述的纠正皮肤皱纹注射液的制备方法，其特征在于，包括聚乙二醇-聚己内酯共聚物的合成方法，所述合成方法包括：
以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为引发剂，己内酯为单体，通过开环聚合的方法制备获得聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体；
通过溶剂-反溶剂沉降法对所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体进行提纯，获得聚乙二醇-聚己内酯共聚物；
对所提纯的聚乙二醇-聚己内酯共聚物进行灭菌，得到无菌聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述通过溶剂-反溶剂沉降法对所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体进行提纯的步骤中，溶剂选择为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮的一种或几种的混合溶剂，反溶剂选择为正己烷、正戊烷、乙酸乙酯的一种或几种的混合溶剂；
可选地，所述溶剂和所述反溶剂的质量比为1:5-10中任一值；
可选地，所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物前驱体和所述溶剂的质量比为1:5-10。
9.根据权利要求7中的制备方法，其特征在于，对所提纯的聚乙二醇-聚己内酯共聚物进行灭菌，灭菌方法为Co60辐照灭菌，辐照剂量为范围在7-15kGy中任一值。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括：
将辅料溶解后的溶液进行灭菌；
将所述聚乙二醇-聚己内酯共聚物与灭菌后的辅料溶液混合并搅拌均匀，获得混合溶液；
分装所述混合溶液，得到可注射软组织填充剂；
可选地，所述辅料溶液的灭菌方法为湿热灭菌，灭菌温度为范围在120-125℃中任一值，灭菌时间为范围在15-60min中任一值。
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