CN115531608A - 一种全水溶软组织填充剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种全水溶软组织填充剂及其制备方法，包括按重量份计的有效成分：聚酯类聚合物0.5‑50份；稳定剂0‑5份；保护剂0‑50份；聚酯类聚合物包括左旋聚乳酸、聚乙二醇与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚氧化乙烯与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚己内酯、聚乙二醇与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物和聚氧化乙烯与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物中的至少一种；制备方法为将聚酯类聚合物、稳定剂和保护剂，以溶剂进行溶解并混合，得到全水溶软组织填充剂；填充剂具有刺激再生的长期效果，具有即时填充的短期效果，能够更好地实现塑形的目的。

Description

一种全水溶软组织填充剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种全水溶软组织填充剂及其制备方法，属于医学美容新材料技术领域。
背景技术
在医学美容技术领域，软组织填充剂通常包括2种功效类型，分别为即时填充型和刺激再生型。其中即时填充型的主要产品主要有透明质酸钠凝胶、胶原蛋白等，刺激再生型填充剂主要有聚乳酸、聚己内酯等。其中刺激再生型的填充剂因其具有刺激软组织再生的功效、良好的生物相容性、可降解性以及作用时间长等优势，受到越来越多的市场关注。
然而，市面上流通的刺激再生软组织填充剂通常将有效成分制成微球形式，虽然不同粒径的微球可以调控产品在体内的整体降解速率，实现较长的作用时间，但是因为即时填充效果较弱，注射治疗带来改变一般需要8周才能体现出来。另外，注射时微球易发生团聚，大尺寸的微球或微球团聚体易堵针造成注射困难，并且，微球团聚体注射到局部组织，因浓度偏大而引起结节、血肿等不良反应。尺寸引发的风险虽然可通过差速离心、过筛等方式控制微球的尺寸范围高度集中从而在一定程度上降低堵针的概率，但这一工艺势必会导致产率下降，造成资源浪费，同时，微球的制备过程中往往要引入有机\有毒溶剂如二氯甲烷、氯仿等等，溶剂的残留可能会引起人体的不良反应，也会造成环境的污染。
现有技术中有将聚合物微球混合在两亲性共聚物溶液中，并添加一定剂量的增效剂，最终得到微球分散均匀无团聚的填充剂。虽然针剂的外观及物理性能具有一定的改善，但是注射通针时的堵针风险以及注射后微球在皮下随共聚物溶液随机弥散导致的局部浓度过大的风险依然存在，并且，该共聚物溶液无法提供即时填充的效果，注射后填充剂会迅速地降解塌陷，恢复原本状态。此外，还有将疏水聚合物和亲水聚合物聚合为共聚物，使其获得均匀的胶体相，提供了即时填充效果。但是，上述共聚物的浓度要求为10-50％，当浓度低于10％时，则无法形成均匀的胶体相，并且，相比高浓度聚合物的填充剂，浓度较低的填充剂填充效果不够饱满、柔和，还会存在透光等现象。这一途径虽解决了由微球引发的上述风险，但是这种方法要求聚合物的浓度要求较高。众所周知，在浅层次注射填充物的高浓度填充物是引发不良事件的的重要诱因之一(NICH OLAS J.LOWE，Adverse Reactions toDermal Fillers:Review，Dermatol Sur g,2005,1616-1625)，临床推荐的浅层次注射浓度为3-5％，显而易见，即便是10％的底限浓度依然对生物安全性具有一定的风险。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种全水溶软组织填充剂，聚合物为尺寸分布均匀的微纳级颗粒，具有刺激再生的长期效果，具有即时填充的短期效果，能够更好地实现塑形的目的。
本发明的第二个目的在于提供一种上述全水溶软组织填充剂的制备方法，该制备方法不需引入有毒溶剂，减少对人体潜在的危害，其生产过程中大大降低对风险控制的成本。
实现本发明的第一个目的可以通过采取如下技术方案达到：一种全水溶软组织填充剂，包括按重量份计的以下有效成分：
聚酯类聚合物 0.5-50份；
稳定剂 0-5份；
保护剂 0-50份；
聚酯类聚合物包括左旋聚乳酸、聚乙二醇与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚氧化乙烯与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚己内酯、聚乙二醇与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物和聚氧化乙烯与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物中的至少一种。
进一步地，左旋聚乳酸和聚己内酯的分子量均为1000-200000。
进一步地，聚乙二醇的分子量为500-10000。
进一步地，聚氧化乙烯的分子量为8000-20000。
进一步地，稳定剂包括羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和透明质酸钠中的至少一种；保护剂包括甘露醇、葡聚糖和海藻酸钠中的至少一种。
实现本发明的第二个目的可以通过采取如下技术方案达到：一种全水溶软组织填充剂的制备方法，包括，
初混步骤：将初始温度为0-190℃的聚酯类聚合物0.5-50份、稳定剂0-5份和保护剂0-50份，以初始温度为0-99℃的溶剂进行混合溶解，混合溶解的温度条件为0-190℃，得到初混物；
保温步骤：调整初混物的温度并进行保温，调整的方式为以0-60℃幅度进行升温或以0-25℃幅度进行降温，得到全水溶软组织填充剂；
聚酯类聚合物包括左旋聚乳酸、聚乙二醇与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚氧化乙烯与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚己内酯、聚乙二醇与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物和聚氧化乙烯与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物中的至少一种。
进一步地，溶剂为无菌水、注射用生理盐水和注射用磷酸盐缓冲液中的至少一种。
进一步地，初混步骤中，混合溶解的时间为10-30min。
进一步地，保温步骤中，保温的时间为0.05-175h。
进一步地，聚酯类聚合物和稳定剂以溶剂溶解并混合后，进行冻干，得到冻干粉的全水溶软组织填充剂。
进一步地，混合溶解的温度条件为15-175℃。
本发明的配方设计原理如下：
本发明的全水溶软组织填充剂具有一定的力学性能，这是因为原材料的高分子的链段在溶液中呈无规线团结构，相互缠绕，使其具有一定的杨氏模量。当填充剂进入人体后，水分子因等渗作用开始移动扩散，但是水分子作为溶剂分子移动时，必然会牵连高分子一起发生运动，然而众多高分子链段间相互缠绕，相互制约，无法自由扩散，只能不断聚集以填补原水分子的空间占位，当水分子扩散至临界值后，填充剂中高分子的物理结构已然发生了改变，形成了联系更加紧密的骨架结构，提升了力学性能，因此，本发明的填充剂具有即时填充效果。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明的全水溶软组织填充剂克服了现有技术中微球容易堵针、浓度不均，尺寸在一定范围内波动，注射后会发生弥散现象、注射时局部浓度过高的缺陷，并可有效避免因浓度不均一而引发的一系列风险，安全性高；
2、本发明的全水溶软组织填充剂的聚合物为尺寸分布均匀的微纳级颗粒，具有刺激再生的长期效果，具有即时填充的短期效果，能够更好地实现塑形的目的；
3、本发明的全水溶软组织填充剂的使用浓度范围为0.5-50wt％，尤其在低浓度10wt％或以下仍具有可靠的安全有效性；
4、本发明的全水溶软组织填充剂的制备方法不需引入有毒溶剂，减少对人体潜在的危害，其生产过程中大大降低对风险控制的成本。
附图说明
图1为实施例2透射电镜照片；
图2为对比例1(左)复溶和实施例23(右)的初始状态比较；
图3为对比例1(左)复溶和实施例23(右)的放置1h后比较；
图4为对比例1(左)复溶和实施例23(右)的放置24h后比较；
图5为实施例23和对比例1针剂注射的小鼠照片；
图6为实施例22注射小鼠皮下组织后7天取样的组织照片；
图7为实施例24注射至实验小鼠皮下7天之后组织切片的H&E染色照片；
图8对比例1注射至实验小鼠皮下3天之后组织切片的H&E染色照片；
图9-10对比例2的填充剂的注射反应照片。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，包括，
初混步骤：将初始温度为0-190℃的聚酯类聚合物0.5-50份、稳定剂0-5份和保护剂0-50份，以初始温度为0-99℃的溶剂进行混合溶解，混合溶解的温度条件为0-190℃，得到初混物；
保温步骤：调整初混物的温度并进行保温，调整的方式为以0-60℃幅度进行升温或以0-25℃幅度进行降温，得到全水溶软组织填充剂；
0-190℃的聚酯类聚合物初始温度，可以保证各部位的温度相同，且有助于成功制备亲水端分子量少疏水端分子量多(二者偏差较大)的填充剂；
可将全水溶软组织填充剂经过灭菌后灌装至无菌的预灌封注射器中，或将全水溶软组织填充剂灌装至无菌的预灌封注射器中后进行灭菌处理，或将全水溶软组织填充剂灌装至西林瓶中，经过冻干及灭菌处理。
聚酯类聚合物包括左旋聚乳酸、聚乙二醇与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚氧化乙烯与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚己内酯、聚乙二醇与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物和聚氧化乙烯与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物中的至少一种。
其中，左旋聚乳酸和聚己内酯的分子量均为1000-200000。
其中，聚乙二醇的分子量为500-10000。
其中，聚氧化乙烯的分子量为8000-20000。
其中，稳定剂包括羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和透明质酸钠中的至少一种；保护剂包括甘露醇、葡聚糖和海藻酸钠中的至少一种。
其中，溶剂为无菌水、注射用生理盐水和注射用磷酸盐缓冲液中的至少一种。
正常视力观察全水溶软组织填充剂为乳白色液体针剂，不存在皮下注射后透光的现象。通过透射电镜观察，聚合物为尺寸分布均匀的微纳级颗粒。填充剂注射后可在体内诱发脱水凝结成胶，形成大面积的骨架结构，可避免吞噬细胞的吞噬，并停留在注射部位，持续刺激胶原蛋白再生。
全水溶软组织填充剂的使用方式为，预灌封针剂可选择直接使用或稀释使用，冻干粉可根据实际需求进行不同等级的复溶稀释。可用注射级无菌水、注射用生理盐水和注射用磷酸盐缓冲液中的至少一种对全水溶软组织填充剂进行稀释使用或对冻干粉进行复溶使用；在稀释或复溶过程中可加入局麻类药物如利多卡因等共同使用。配合32G及以上的无菌注射针，对真皮深层、皮下浅层及深层、骨膜层上方进行注射填充。
填充剂有效成分的浓度不应过高，少量多次注射可降低发生术后并发症的概率，尤其是浅层次注射手术。然而，现有的水溶性填充剂无法实现低浓度使用(有效成分至少大于10wt％)，若将其强行配置为低浓度，则其溶液中高分子的无规线团结构被冲散，空间分布必然是非连续的，若将溶液人为的划分成多个空间区域，则必然有大量的空间区域被纯溶剂所占据，这将导致填充剂在短时间出现分层现象，即溶液中有效成分分布不均，一旦将局部浓度偏差大的填充剂注射至浅层次软组织，则注射浓度偏高的位置发生不良事件的概率将大大提高。为此，本发明在配方层面做出了创新，聚酯类聚合物添加稳定剂配合使用。稳定剂中的分子在溶液中起到了占位和钉扎的作用，利用稳定剂将低浓度填充剂中被冲散的高分子无规线团结构重新固定，使全水溶软组织填充剂中的有效成分均匀分散，提高了填充剂的安全性。
现有技术中的填充剂一旦注射到皮下以后，悬浮剂无法维持微球在填充剂中的均一状态，微球受到组织自然挤压和人为按摩等作用力后，可能会在各组织间弥散，也可能在某处聚集。而且注射后填充剂中含有的悬浮剂在短期内会自然降解，并无其他作用。本发明填充剂中的稳定剂与上述悬浮剂作用原理不同。首先，本发明填充剂的配方中若不含稳定剂，依然可以保持填充剂溶液均一稳定的状态，这是因为当聚合物溶于水后形成的分散相粒子较小，布朗运动强烈，因此可以在一定程度上克服重力作用。同时，粒子之间带有相同的电荷，它们相互排斥阻止了彼此靠近，保持了体系的稳定，因此本发明填充剂无需额外添加悬浮剂。其次，在本发明填充剂注射前，聚合物与稳定剂均匀共存，进入人体后会在等渗作用下发生脱水，从而凝结成胶，在此过程中水分子不断向外移动流失，聚合物不断向内移动填补空位，而稳定剂则起到了桥梁作用，确保聚合物在稳定剂的网络中向“一个中心”进行自组装靠拢，并最终形成一个形状完整的胶体，稳定剂的存在为聚合物的移动提供了目标路径。上述作用的原理包括两个方面：1、稳定剂具有一定的平衡水分的作用，可防止局部水分子快速移动流失所导致的填充剂整体浓度差异过大，降低了凝结成胶过程中，胶体分裂成多个的风险；2、稳定剂失水后，分子的占位在一定程度上限制了聚合物高分子的移动路径，进一步维护了脱水凝结后胶体的完整性。若脱水过程中无稳定剂参与，则聚合物的自组装将优选更短的路径，可能在某一临界位置发生分离现象，最终在体内形成两块或多块胶体。此现象在低浓度聚合物(低于10wt％)的填充剂中发生的概率更大。一旦发生上述现象，则临床表现为“填充移位”，或“不完整填充”，并能在局部观察到明显的凹陷。
不同嵌段的聚合物在水中溶解后的形貌不同。这是因为固有分子曲率会影响高分子链的堆积，这些形貌则包括球形、棒状、囊泡或纳米纤维等等。填充剂注射到皮下发生的脱水只是脱一部分水，而不是完全失水。脱水后主要发生物理性能的变化，例如当填充剂注射到皮下以后，在等渗作用下的脱水导致各高分子链间缠绕更紧密，这导致填充剂的力学性能增强，具体的包括杨氏模量升高，填充剂的支撑性加强。总的来说，不同嵌段、不同分子量的聚合物在水溶液中的亲水疏水性、形貌、聚合物高分子间的作用力均有所不同，这将导致填充剂表现出不同的外观及物理性能。
实施例1-2：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为80℃的聚乙二醇(分子量2000)与左旋聚乳酸(分子量2000)的两嵌段聚合物5g(实施例1)、50g(实施例2)和初始温度为80℃的葡聚糖45g+羧甲基纤维素钠3g，加入温度为80℃的1L水溶剂，在80℃的条件下混合溶解20min，降温至65℃继续保温搅拌20min，冷却到室温(20℃)搅拌10min，灌装至西林瓶中，经过冻干及灭菌处理即得全水溶软组织填充剂冻干粉制品。
将实施例2进行复溶，其透射电镜照片如图1所示。
实施例3-4：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为80℃的聚乙二醇(分子量2000)与左旋聚乳酸(分子量2000)的两嵌段聚合物150g(实施例3)、300g(实施例4)和初始温度为80℃的葡聚糖45g，加入温度为80℃的1L水溶剂，在80℃的条件下混合溶解20min，降温至65℃继续保温搅拌20min，冷却到室温(20℃)搅拌10min，灌装至西林瓶中，经过冻干及灭菌处理即得全水溶软组织填充剂冻干粉制品。
实施例5-6：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为60℃的聚乙二醇(分子量2000)与左旋聚乳酸(分子量5000)的两嵌段聚合物5g(实施例5)、50g(实施例6)和初始温度为60℃的葡聚糖45g+羧甲基纤维素钠3g，加入温度为60℃的1L水溶剂，在60℃的条件下混合溶解15min，降温至45℃继续保温搅拌20min，冷却到室温(20℃)搅拌10min，灌装至西林瓶中，经过冻干及灭菌处理即得全水溶软组织填充剂冻干粉制品。
实施例7-8：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为60℃的聚乙二醇(分子量2000)与左旋聚乳酸(分子量5000)的两嵌段聚合物150g(实施例7)、300g(实施例8)和初始温度为60℃的葡聚糖45g，加入温度为60℃的1L水溶剂，在60℃的条件下混合溶解15min，降温至45℃继续保温搅拌20min，冷却到室温(20℃)保温10min，灌装至西林瓶中，经过冻干及灭菌处理即得全水溶软组织填充剂冻干粉制品。
实施例9-10：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为20℃的聚乙二醇(分子量2000)与左旋聚乳酸(分子量8000)的两嵌段聚合物5g(实施例9)、50g(实施例10)和初始温度为20℃的葡聚糖45g+羧甲基纤维素钠3g，加入温度为20℃的1L水溶剂，在20℃的条件下混合溶解并保温共100min，灌装至西林瓶中，经过冻干及灭菌处理即得全水溶软组织填充剂冻干粉制品。
实施例11-12：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为20℃的聚乙二醇(分子量2000)与左旋聚乳酸(分子量8000)的两嵌段聚合物150g(实施例11),300g(实施例12)和初始温度为20℃的葡聚糖45g+羧甲基纤维素钠2g，加入温度为20℃的1L水溶剂，在20℃的条件下混合溶解并保温共100min，灌装至西林瓶中，经过冻干及灭菌处理即得全水溶软组织填充剂冻干粉制品。
实施例13-16：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为60℃的聚乙二醇(分子量2000)与左旋聚乳酸(分子量10000)的两嵌段聚合物5g(实施例13)、50g(实施例14)、150g(实施例15)、300g(实施例16)和初始温度为60℃的葡聚糖45g+羧甲基纤维素钠3g，加入温度为60℃的1L水溶剂，在60℃的条件下混合溶解20min，升温至75℃继续保温搅拌20min，冷却到室温(20℃)，灌装至西林瓶中，经过冻干及灭菌处理即得全水溶软组织填充剂冻干粉制品。
实施例17-20：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为80℃的聚乙二醇(分子量2000)与左旋聚乳酸(分子量20000)的两嵌段聚合物5g(实施例17)、50g(实施例18)、150g(实施例19)、300g(实施例20)和初始温度为80℃的葡聚糖45g+羧甲基纤维素钠5g，加入温度为80℃的1L水溶剂，在80℃的条件下混合搅拌25min，升温至120℃继续保温搅拌24h，冷却到室温(20℃)，灌装至西林瓶中，经过冻干及灭菌处理即得全水溶软组织填充剂冻干粉制品。
实施例21：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为50℃的聚氧化乙烯(分子量10000)与左旋聚乳酸(分子量2000)的两嵌段聚合物50g和初始温度为50℃的透明质酸钠2g，加入温度为50℃的1L水溶剂，在60℃的条件下混合溶解并保温共20min，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
实施例22-24：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为50℃的聚乙二醇(分子量5000)与左旋聚乳酸(分子量2000)的两嵌段聚合物50g(实施例22)、150g(实施例23)、300g(实施例24)，加入温度为50℃的1L水溶剂，在60℃的条件下混合溶解并保温共20min，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
实施例25：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为50℃的聚氧化乙烯(分子量10000)与聚己内酯(分子量10000)的两嵌段聚合物50g和初始温度为50℃的透明质酸钠2g，加入温度为50℃的1L水溶剂，在50℃的条件下混合溶解并保温共20min，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
实施例26-28：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为50℃的聚乙二醇(分子量5000)与左旋聚乳酸(分子量5000)的两嵌段聚合物50g(实施例26)、150g(实施例27)、300g(实施例28)，加入温度为50℃的1L水溶剂，在50℃的条件下混合溶解并保温共20min，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
实施例29：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为50℃的聚乙二醇(分子量5000)与聚己内酯(分子量10000)的两嵌段聚合物50g和初始温度为50℃的透明质酸钠2g，加入温度为50℃的1L水溶剂，在50℃的条件下混合溶解并保温共20min，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
实施例30-32：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为50℃的聚乙二醇(分子量5000)与左旋聚乳酸(分子量8000)的两嵌段聚合物50g(实施例30)、150g(实施例31)、300g(实施例32)，加入温度为50℃的1L水溶剂，在50℃的条件下混合溶解并保温共20min，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
实施例33-36：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为20℃的聚乙二醇(分子量5000)与左旋聚乳酸(分子量10000)的两嵌段聚合物5g(实施例33)、50g(实施例34)、150g(实施例35)、300g(实施例36)和初始温度为20℃的透明质酸钠2g，加入温度为20℃的1L水溶剂，在20℃的条件下混合溶解并保温共40min，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
实施例37-40：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为80℃的聚乙二醇(分子量5000)与左旋聚乳酸(分子量20000)的两嵌段聚合物5g(实施例37)、50g(实施例38)、150g(实施例39)、300g(实施例40)和初始温度为80℃的透明质酸钠2g，加入温度为80℃的1L水溶剂，在80℃的条件下混合溶解20min，升温至120℃继续保温搅拌24h，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
实施例41：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为99℃的左旋聚乳酸(分子量150000)5g和初始温度为99℃的透明质酸钠10g，加入温度为99℃的1L水溶剂，在170℃的条件下混合溶解并保温共100h，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
实施例42：
一种全水溶软组织填充剂的制备方法，将初始温度为80℃的左旋聚乳酸(分子量4000)-聚乙二醇(分子量8000)-左旋聚乳酸(分子量4000)三嵌段聚合物100g和初始温度为80℃的透明质酸钠10g，加入温度为80℃的1L水溶剂，在60℃的条件下混合溶解并保温共20min，冷却到室温(20℃)，灌装至预灌封注射器中，经过包装、灭菌等工艺处理即得全水溶软组织填充剂针剂。
对比例1：
市售微球冻干粉产品。
对比例2：
通过将水添加到mPEG5000-PCL5000聚合物中，加热至80℃并混合来制备具有10wt％聚合物的填充剂，随后将填充剂稀释至5wt％。
各实施例制备完成后的物理外观评价如表格1所示，其中溶液稳定性指溶液放置24后观察外观是否发生分层等现象；
表格1物理外观评价
Figure BDA0003913946440000141
Figure BDA0003913946440000151
将实施例2-20的冻干粉复溶使用，实施例26-38直接使用，全水溶软组织填充剂配合使用32G注射针头，填充至小鼠皮下深层，单次局部注射0.1mL，并模拟测试本发明填充剂在此条件下注射的柱塞力。填充剂的注射反应如表格2所示：
表格2注射情况
Figure BDA0003913946440000152
Figure BDA0003913946440000161
Figure BDA0003913946440000171
将实施例18冻干粉复溶使用与对比例2复溶配合使用27G注射针头，分别填充至小鼠皮下深层，单次局部注射0.1mL，并模拟测试实施例18在此条件下注射的柱塞力。如表格3所示：
表格3注射情况
Figure BDA0003913946440000172
对比例1(左)复溶和实施例23(右)的初始状态比较如图2所示；对比例1(左)复溶和实施例23(右)的放置1h后比较如图3所示；对比例1(左)复溶和实施例23(右)的放置24h后比较如图4所示；
实施例23针剂注射(照片中椭圆形区域)，与对比例1(照片中长方形区域)针剂注射后72h小鼠照片，如图5所示，实施例23可以在体内皮下形成皮丘，即有良好的即时填充效果，效果饱满柔和，未发生弥散现象；对比例1则看不出来皮丘，没有即时填充效果；
实施例22注射小鼠皮下组织后7天取样。如图6所示，实施例22在皮下可以脱水形成凝胶，停留在皮下组织中，未见流动性，说明其已经不是水溶液了，而是凝胶的状态。
图7为实施例24注射至实验小鼠皮下7天之后组织切片的H&E染色照片。圆形区域为注射样品，方形区域为小鼠皮下组织。由H&E染色结果可知，填充剂与组织间生物相容性良好，无炎症细胞聚集，无急性炎症反应。
图8为对比例1注射至实验小鼠皮下3天之后组织切片的H&E染色照片，方形区域为微球样品。由图可知，样品注射至皮下后已发生弥散现象，从皮下迁移至脂肪组织。
将对比例2配合使用27G注射针头，填充至小鼠皮下深层，单次局部注射0.1mL，观察14天后取样。对比例的填充剂的注射反应如图9-10所示，注射后在小鼠体内脱水凝结成胶的过程中发生了分离现象，最终在皮下形成两块胶体。
对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种全水溶软组织填充剂，其特征在于，包括按重量份计的以下有效成分：
聚酯类聚合物 0.5-50份；
稳定剂 0-5份；
保护剂 0-50份；
所述聚酯类聚合物包括左旋聚乳酸、聚乙二醇与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚氧化乙烯与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚己内酯、聚乙二醇与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物和聚氧化乙烯与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物中的至少一种。
2.如权利要求1所述的全水溶软组织填充剂，其特征在于，所述左旋聚乳酸和聚己内酯的分子量均为1000-200000。
3.如权利要求1所述的全水溶软组织填充剂，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为500-10000。
4.如权利要求1所述的全水溶软组织填充剂，其特征在于，所述聚氧化乙烯的分子量为8000-20000。
5.如权利要求1所述的全水溶软组织填充剂，其特征在于，所述稳定剂包括羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和透明质酸钠中的至少一种；所述保护剂包括甘露醇、葡聚糖和海藻酸钠中的至少一种。
6.一种全水溶软组织填充剂的制备方法，其特征在于包括，
初混步骤：将初始温度为0-190℃的聚酯类聚合物0.5-50份、稳定剂0-5份和保护剂0-50份，以初始温度为0-99℃的溶剂进行混合溶解，混合溶解的温度条件为0-190℃，得到初混物；
保温步骤：调整初混物的温度并进行保温，调整的方式为以0-60℃幅度进行升温或以0-25℃幅度进行降温，得到全水溶软组织填充剂；
所述聚酯类聚合物包括左旋聚乳酸、聚乙二醇与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚氧化乙烯与左旋聚乳酸的两嵌段或多嵌段聚合物、聚己内酯、聚乙二醇与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物和聚氧化乙烯与聚己内酯的两嵌段或多嵌段聚合物中的至少一种。
7.如权利要求6所述的全水溶软组织填充剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无菌水、注射用生理盐水和注射用磷酸盐缓冲液中的至少一种。
8.如权利要求6所述的全水溶软组织填充剂的制备方法，其特征在于，初混步骤中，混合溶解的时间为10-30min。
9.如权利要求6所述的全水溶软组织填充剂的制备方法，其特征在于，保温步骤中，保温的时间为0.05-175h。
10.如权利要求6所述的全水溶软组织填充剂的制备方法，其特征在于，将全水溶软组织填充剂进行冻干，得到冻干粉的全水溶软组织填充剂。
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