CN113024783A - 一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药化工领域，具体涉及一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法。本发明以ε‑己内酯和聚乙二醇为原料共聚而成，其具体步骤为：称量ε‑己内酯和聚乙二醇，分别用分子筛除水预处理后加入反应器中，加入催化剂，氮气保护下，100‑150℃反应2‑6小时，得PCL‑PEG‑PCL嵌段共聚物粗产品；粗产品经溶解、沉淀、干燥得PCL‑PEG‑PCL可降解嵌段共聚物水凝胶。该水凝胶不仅具有生物相容性和可降解性，凝胶相转变温度(LCST)在人体体温范围内，而且所用的原料来源易得，价格低，合成方法简单易行。

Description

一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法
技术领域
本发明属于生物医药化工领域，具体涉及一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法。
背景技术
水凝胶是一种由亲水性聚合物在化学键、氢键或范德华力等作用下形成的交联网络，它具有“不溶于水，但是可以吸收大量水而发生溶胀，且在溶胀之后仍然保持原有结构”的特点。与其他合成材料相比，水凝胶更接近活体组织，其表面对蛋白质和细胞的粘附能力较弱，与人体组织、血液和体液接触时，具有很好的生物相容性。此外，由于水凝胶具有三维网状结构，代谢产物可以通过它排出体外，并不会影响到生命体的代谢过程。由于水凝胶具有上述特性，使其在组织工程、生物医药(如药物缓释载体、组织工程支架)等领域具有光明的应用前景。
温敏水凝胶是一种特殊水凝胶，它的不同之处在于它可以跟随温度变化进行可逆性溶胶-凝胶转换，温敏水凝胶材料能随环境温度改变而发生一定的相变，具有最低临界溶解温度(Lower critical solution temperature,LCST)，在人体内产生控释、缓释、靶向、降低毒性等特点，可实现注射植入和长期释药，因此，温敏凝胶自1975年问世以来，受到了专家和学者的广泛关注。
目前制备水凝胶的材料主要是壳聚糖、聚乙烯醇、丙烯酰胺、海藻酸钠等。壳聚糖、聚乙烯醇、丙烯酰胺、海藻酸钠等这类水凝胶存在力学强度不足，网格结构不稳定、体内维持时间短、药物突释等问题，大多数水凝胶的相转变温度始终不能控制在人体体温范围内。专利CN105131264A公开了一种PEG和聚乙丙交酯的共聚物水凝胶，生物相容性和降解控制方面有优势，相转变温度也可控制在人体体温范围内，然而丙交酯、乙交酯单体不易得，制备成本较高，导致水凝胶成本很高。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法，该水凝胶不仅具有生物相容性和可降解性，凝胶相转变温度(LCST)在人体体温范围内，而且所用的原料来源易得，价格低，合成方法简单易行。
本发明所述的一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法，以ε-己内酯和聚乙二醇为原料共聚而成，其具体步骤为：称量ε-己内酯和聚乙二醇，分别用分子筛除水预处理后加入反应器中，加入催化剂，氮气保护下，100-150℃反应2-6小时，得PCL-PEG-PCL嵌段共聚物粗产品；粗产品经溶解、沉淀、干燥得PCL-PEG-PCL可降解嵌段共聚物水凝胶。
聚己内酯(PCL)具有良好的生物相容性和生物可降解性，但其结晶性强，降解速度慢，且是疏水性高分子，仅靠调节其分子量及其分布不能很好的控制降解速度，限制了它在生物制药领域的应用。聚乙二醇(PEG)具有优良的生物兼容性和血液兼容性，以及良好的亲水性和柔软性，更难得的是把PEG与其他分子偶合时，它的许多优良性质也会转移到结合物中，因此它在医学上的应用受到了广泛的重视，并得到FDA认可。本发明用PEG来引发ε-己内酯的聚合反应，生成嵌段共聚物，同时具有PEG的亲水性和PCL的疏水性，可作为更多疏水性药物的辅料载体。
本发明中，己内酯单体用活化后的4A分子筛(360℃活化6h)除水；聚乙二醇在100℃抽真空2h除水。
本发明的PCL-PEG-PCL温敏型共聚物由疏水的PCL嵌段和亲水的PEG嵌段组成，其中PCL嵌段起到交联形成的作用，而PEG嵌段则发挥使共聚物分子保留于水中的作用。在较低温度时，亲水的PEG嵌段和水分子之间形成的氢键起主要作用，导致共聚物溶于水中；当温度升高时，氢键作用减弱，疏水的PCL嵌段间的疏水作用力增强，从而发生So-lgel相变。
在PEG分子量固定的情况下，提高PEG与ε-己内酯的比例，共聚物的亲水性增强，相变温度提高，反之，降低PEG与ε-己内酯的比例，共聚物的疏水性增强，相变温度降低；在PEG与ε-己内酯投入比相同的条件下，增加PEG的分子量，其亲水性降低，相变温度降低，反之，降低PEG的分子量，该嵌段的亲水性增强，相变温度升高。因此可以通过适当地改变PEG分子量和(或)PEG与ε-己内酯的比例可得到所需的相变温度。本发明中，PEG与ε-己内酯的摩尔比例1:(20～200)。
所述的聚乙二醇分子量为1000-2500。所述的催化剂选自乳酸锌或辛酸亚锡或辛酸镁。
本发明ε-己内酯与催化剂的摩尔比为8000～15000。粗产品用0-5℃冷水溶解、加热至60-80℃沉淀，去除未反应的单体和小分子杂质，重复三次。产品精制过程不使用有机溶剂，无污染。
本发明提供一种可降解的嵌段共聚物水凝胶的合成方法，该方法反应时间短，条件温和，产物纯度高。该水凝胶不仅具有生物相容性和可降解性，凝胶相转变温度(LCST)在人体体温范围内，而且所用的原料来源易得，价格低，合成方法简单易行。PEG-PCL水凝胶调节相变温度时只需调整PEG分子量和PEG/PCL的比例这两个参数即可；PCL为半结晶型聚合物，韧性好且断裂伸长率大，缓释周期长。
具体实施方式
实施例1
称量200gε-CL单体、30g PEG1200，分别用分子筛进行除水预处理，称取0.053g乳酸锌(单体与其摩尔比8000)，8062:1将催化剂与反应物混合后注入三口烧瓶中，通入氮气，控制三口烧瓶内液体的温度在100℃，反应2小时后得PCL-PEG-PCL嵌段共聚物粗产品，产品颜色为纯白色，粗产品用0-5℃冷水溶解、加热至60-80℃沉淀三次，冷冻干燥至恒重即得成品。产率86％。
实施例2
称量200gε-CL单体、30g PEG1500，分别用分子筛进行除水预处理，称取0.07g辛酸亚锡(单体与其摩尔比10000)10153:1，将催化剂与反应物混合后注入三口烧瓶中，通入氮气，控制三口烧瓶内液体的温度在120℃，反应4小时后得PCL-PEG-PCL嵌段共聚物粗产品，产品颜色为纯白色，粗产品用0-5℃冷水溶解、加热至60-80℃沉淀三次，冷冻干燥至恒重即得成品。产率89％。
实施例3
称量200gε-CL单体、20g PEG2000，分别用分子筛进行除水预处理，称取0.051g辛酸镁(单体与其摩尔比12000)11934:1，将催化剂与反应物混合后注入三口烧瓶中，通入氮气，控制三口烧瓶内液体的温度在150℃，反应6小时后得PCL-PEG-PCL嵌段共聚物粗产品，产品颜色为纯白色，粗产品用0-5℃冷水溶解、加热至60-80℃沉淀三次，冷冻干燥至恒重即得成品。产率88％。
实验结果：分子量及分子量分布指数由GPC凝胶色谱仪测得，温敏性能用倒置试管法测得，见下表。
实施例 Mn Mw 分散系数 相变温度(℃)
1 23751 34672 1.46 26
2 30105 42267 1.40 30
3 37911 56738 1.50 34
本发明获得的产物(1)相变温度在在人体体温范围内；(2)随着PEG与ε-CL的摩尔比例改变，分子量和凝胶相转变温度(LCST)会发生相应的变化，可根据具体需求进行调整；(3)分子量分布窄(小于1.5)，说明本发明的水凝胶分子量分布较均匀，质量稳定。

Claims (6)

1.一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法，其特征在于，以ε-己内酯和聚乙二醇为原料共聚而成，其具体步骤为：称量ε-己内酯和聚乙二醇，分别用分子筛除水预处理后加入反应器中，加入催化剂，氮气保护下，100-150℃反应2-6小时，得PCL-PEG-PCL嵌段共聚物粗产品；粗产品经溶解、沉淀、干燥得PCL-PEG-PCL可降解嵌段共聚物水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法，其特征在于，所述的聚乙二醇分子量为1000-2500。
3.根据权利要求1所述的一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法，其特征在于，所述的聚乙二醇与ε-己内酯的摩尔比为1:20～200。
4.根据权利要求1所述的一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法，其特征在于，所述的催化剂选自乳酸锌或辛酸亚锡或辛酸镁。
5.根据权利要求1所述的一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法，其特征在于，本发明ε-己内酯与催化剂的摩尔比为8000～15000：1。
6.根据权利要求1所述的一种可降解嵌段共聚物水凝胶的合成方法，其特征在于，粗产品用0-5℃冷水溶解、加热至60-80℃沉淀，重复三次。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114478996A (zh) * 2022-02-14 2022-05-13 赢聚化学技术研发(南京)有限公司 一种可降解亲水性聚氨酯化妆粉扑的制备方法
CN114699554A (zh) * 2021-12-20 2022-07-05 南京思元医疗技术有限公司 一种用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液及其制备方法
CN115651171A (zh) * 2022-11-04 2023-01-31 万华化学集团股份有限公司 一种聚己内酯多元醇的连续化制备方法
WO2023083258A1 (zh) * 2021-11-10 2023-05-19 北京渼颜空间生物医药有限公司 一种聚己内酯聚乙二醇共聚物微球及其制备方法和其应用

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160791A (en) * 1974-03-26 1979-07-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health, Education And Welfare Polycarbonate membranes and production thereof
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US20070218099A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Moon Suk Kim Preparation and characterization of polyethyleneglycol/polyesters as biocompatible thermo-sensitive materials
CN101195030A (zh) * 2006-12-04 2008-06-11 华东师范大学第二附属中学 一种制备聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三元嵌段共聚物纳米载药微粒的方法
CN102423294A (zh) * 2011-12-23 2012-04-25 天津大学 由化学键负载药物的温敏原位凝胶及制备
CN104689380A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 复旦大学 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用
CN104689381A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 复旦大学 一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物及其应用
CN106349465A (zh) * 2016-08-31 2017-01-25 电子科技大学 光和温度双重响应共聚物及其合成方法和水凝胶体系
CN106349466A (zh) * 2016-09-02 2017-01-25 广东众生药业股份有限公司 一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法
US20190184019A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-20 Shenzhen PromeKan Materials Inc. Hydrogel and preparation method thereof
CN111484635A (zh) * 2020-06-10 2020-08-04 杭州铭善生物科技有限公司 一种温敏性水凝胶材料的改性方法、改性温敏性水凝胶材料和生物3d打印墨水

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160791A (en) * 1974-03-26 1979-07-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health, Education And Welfare Polycarbonate membranes and production thereof
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US20070218099A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Moon Suk Kim Preparation and characterization of polyethyleneglycol/polyesters as biocompatible thermo-sensitive materials
CN101195030A (zh) * 2006-12-04 2008-06-11 华东师范大学第二附属中学 一种制备聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三元嵌段共聚物纳米载药微粒的方法
CN102423294A (zh) * 2011-12-23 2012-04-25 天津大学 由化学键负载药物的温敏原位凝胶及制备
CN104689380A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 复旦大学 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用
CN104689381A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 复旦大学 一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物及其应用
CN106349465A (zh) * 2016-08-31 2017-01-25 电子科技大学 光和温度双重响应共聚物及其合成方法和水凝胶体系
CN106349466A (zh) * 2016-09-02 2017-01-25 广东众生药业股份有限公司 一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法
US20190184019A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-20 Shenzhen PromeKan Materials Inc. Hydrogel and preparation method thereof
CN111484635A (zh) * 2020-06-10 2020-08-04 杭州铭善生物科技有限公司 一种温敏性水凝胶材料的改性方法、改性温敏性水凝胶材料和生物3d打印墨水

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023083258A1 (zh) * 2021-11-10 2023-05-19 北京渼颜空间生物医药有限公司 一种聚己内酯聚乙二醇共聚物微球及其制备方法和其应用
CN114699554A (zh) * 2021-12-20 2022-07-05 南京思元医疗技术有限公司 一种用于医疗美容的纠正皮肤皱纹注射液及其制备方法
CN114478996A (zh) * 2022-02-14 2022-05-13 赢聚化学技术研发(南京)有限公司 一种可降解亲水性聚氨酯化妆粉扑的制备方法
CN115651171A (zh) * 2022-11-04 2023-01-31 万华化学集团股份有限公司 一种聚己内酯多元醇的连续化制备方法
CN115651171B (zh) * 2022-11-04 2024-02-27 万华化学集团股份有限公司 一种聚己内酯多元醇的连续化制备方法

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