CN106349466A - 一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，包括将可密封的反应器充分干燥去除水分,在高纯惰性气体保护下将聚醚、内酯、催化剂加入上述反应器,在高纯惰性气体保护下将反应器加热至上述物料融化,保持反应器内真空负压或惰性气体正压，密封反应器,将反应器在120℃以上聚合1～12h,产物用有机溶剂溶解，加水室温搅拌1～24h；有机层干燥后过滤，滤液可用沉淀剂沉淀后真空干燥或直接浓缩至干，加入水溶解,将上述水溶液经超滤浓缩后，冷冻干燥得最终产物。本发明制备的聚醚/聚酯嵌段共聚物纯度高、副产物少，能充分满足生物医用材料的要求。

Description

一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，涉及聚醚与聚酯嵌段共聚物的制备方法，具体涉及一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法。
背景技术
两亲性嵌段共聚物的自组装是纳米科技的新兴研究领域之一。两亲性嵌段共聚物在溶液中通过自组装可形成一系列形态的胶束粒子，因而备受学术界的关注。两亲性嵌段聚合物一般由一个亲水嵌段和一个疏水嵌段组成，所以它们也被称为高分子表面活性剂。和小分子表面活性剂类似，两亲性聚合物在水溶液中可以自组装形成胶束，具有更低的临界胶束浓度，在自组装形成胶束的过程中不仅可将各种难溶性物质包裹在其内部，且尺寸与典型的病毒尺寸相近，可以在血液中循环很长一段时间，并最终穿透肿瘤附近组织中被破坏的毛细血管，这些特性决定其可以作为药物的运输和靶向载体而得到应用。
两亲性嵌段共聚物通常由聚醚和聚酯开环聚合形成，目前文献报道主要有三种合成方式：一种是将聚醚加入到预先干燥好的聚合瓶中，通过加热并抽真空的方法去除聚醚中残余的水分，再加入内酯，待内酯熔化后加入催化剂，密封聚合瓶，升温反应，产物用有机溶剂溶解，再用大量有机沉淀剂将产物沉淀析出。如Reed等(Polymer,1981,22-494-498)采用此种方法合成聚醚和聚酯的嵌段共 聚物。该方法存在以下缺点：①虽然加入聚醚后进行了加热抽真空除水，但由于后续需要依次加入内酯和催化剂，添加过程中不可避免空气的进入，而空气中的水分进入后其所带羟基同样会引发内酯开环反应，造成副产物增加，共聚物分子量降低；②使用大量的有机溶剂如乙醚进行沉淀，由于乙醚的毒性和较低沸点易造成易燃易爆事件的发生，既不利于操作人员人身保护，也造成了环境和大气污染，不利于环境保护；③合成工艺较复杂，产品重现性较差。另一种方法是采用溶剂缩聚法制备嵌段共聚物，即在干燥反应器内加入一定量的溶剂如甲苯，再加入聚醚、内酯和催化剂，通入氮气，加热反应，产物用大量有机沉淀剂将产物沉淀析出。专利申请号为CN201010217546.4即是采用该种方法合成聚醚和聚酯嵌段共聚物。该方法使用到剧毒溶剂甲苯，共聚物中残留量较高，存在安全使用风险；同样使用到大量有机沉淀剂，也会造成环境污染。还有一种方法是将聚醚和聚酯在高温下直接缩聚得到嵌段共聚物，如徐霞等(合成纤维，2007,12:25-28)即采用此种方法获得高分子量的聚醚/聚酯嵌段共聚物。该方法存在制得的共聚物产率低，批间稳定性较差；缩聚温度较高，反应时间较长，产物容易氧化变黄；产物中大量内酯残存，需要多次反复溶解-沉淀去除，造成大量有机溶剂的消耗，造成环境污染。因此，迫切需要寻求一种合成工艺简单、产物纯度高、使用有机溶剂量少，对环境污染小的嵌段共聚物合成方法。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚 物的制备方法，旨在解决现有的聚醚/聚酯嵌段共聚物制备方法合成工艺复杂、产物不纯、使用大量有机溶剂造成环境污染等问题。
本发明的聚醚/聚酯嵌段共聚物聚合前无需抽真空除水处理，聚合反应可真空负压或惰性气体正压下进行，聚合后产物可以无需使用大量有机溶剂溶解、沉淀，重金属催化剂采用产物加水溶解，室温搅拌析出去除，残存的未反应单体、内酯及聚合生成的低分子嵌段共聚物采用超滤浓缩去除。
本发明的目的是这样实现的：
本发明的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
1)将可密封的反应器充分干燥去除水分；
2)在高纯惰性气体保护下将聚醚、内酯、催化剂加入上述反应器；
3)在高纯惰性气体保护下将反应器加热至上述物料融化；
4)保持反应器内真空负压或惰性气体正压，密封反应器；
5)将反应器在120℃以上聚合1～12h；
6)产物用有机溶剂溶解，加水室温搅拌1～24h；有机层干燥后过滤，滤液可用沉淀剂沉淀后真空干燥或直接浓缩至干，加入水溶解；
7)将上述水溶液经超滤浓缩后，冷冻干燥得最终产物。
较好的是，本发明的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
1)将可密封的反应器经高温60～120℃充分干燥1～12h去除水分；
2)在高纯氮气保护下将聚醚、内酯、催化剂加入上述反应器；
3)在高纯氮气保护下将反应器加热至上述物料融化；
4)保持反应器内真空负压或惰性气体正压，密封反应器；
5)将反应器在120-180℃聚合2～10h；
6)产物用有机溶剂溶解，加入产物重量0.1～2倍量的蒸馏水、去离子水、纯化水或注射用水室温搅拌4～18h；有机层干燥后过滤，滤液可用沉淀剂沉淀后真空干燥或直接浓缩至干，加入水溶解；
7)将上述水溶液经超滤浓缩后，冷冻干燥得最终产物。
在本发明的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法中，所述的聚醚选自聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、聚丙二醇或聚丁二醇，数均分子量为400～20000，较好的是聚醚为分子量为2000的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚。
在本发明的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法中，所述的内酯选自D,L-丙交酯、L-丙交酯、己内酯、乙交酯或环状碳酸酯及其衍生物。
在本发明的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法中，所述的催化剂选自辛酸亚锡、氯化亚锡、二乙基锡、氯化锌或三乙基铝，催化剂的用量为反应物总重量的0.1％～2％，较好的是催化剂的用量为反应物总重量的1％～2％，
在本发明的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法中，所述的聚醚与内酯的分子量比为1:0.5～2，优选地，所述的共聚物中聚醚与内酯的分子量比为1:0.8～1。
在本发明的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法中， 所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或无水乙醇，有机溶剂的加入量为产物重量的0.2-3倍，优选加入产物重量0.5～2倍的二氯甲烷，所述的沉淀剂选自无水乙醚、石油醚或正戊烷，沉淀剂的加入量为产物重量10-50倍，优选加入产物重量10～40倍的无水乙醚。
在本发明的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法中，聚合物反应在真空负压或惰性气体正压条件下进行，真空负压条件时真空度为＜1mmHg，惰性气体正压时为＞2kg，惰性气体为氮气。共聚物中残存的未反应聚醚、内酯及聚合生成的低分子嵌段共聚物通过截留分子量3KD～100KD膜超滤浓缩去除。
可以选择的是，本发明的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
1)将可密封的反应器经高温60～120℃充分干燥1～12h去除水分；
2)在高纯氮气保护下将聚醚、内酯、催化剂加入上述反应器，所述的聚醚为分子量为2000的聚乙二醇单甲醚，所述的内酯为D,L-丙交酯，所述的催化剂为辛酸亚锡，聚醚与内酯的重量比为1:1，催化剂的用量为反应物总重量的2％；
3)在高纯氮气保护下将反应器加热至上述物料融化；
4)保持反应器内真空负压，真空负压条件时真空度为＜1mmHg，或惰性气体正压＞2kg，密封反应器；
5)将反应器在130-150℃聚合2～10h；
6)产物用产物重量1倍的二氯甲烷溶解，加入产物重量0.1～2倍量的蒸馏水、去离子水、纯化水或注射用水室温搅拌4～18h；有机层 干燥后过滤，滤液可用产物重量20倍的无水乙醚沉淀后真空干燥或直接浓缩至干，加入水溶解；
7)经截留分子量10KD滤膜超滤浓缩，得到浓缩液，冷冻干燥，得最终产物。
本发明的聚醚/聚酯嵌段共聚物制备方法具有以下优点：
1、聚合反应前无需抽真空除水处理，显著缩短了制备嵌段共聚物的时间，有利于能源节约。
2、聚合反应可以在真空负压或惰性气体正压条件下，由聚醚引发聚酯开环聚合而制备聚醚/聚酯嵌段共聚物。
3、本发明聚合物反应操作简单、反应条件易控制，通过控制聚醚和内酯的投料比例，既可制备出不同分子量的嵌段共聚物。
4、利用重金属催化剂不溶于水的特性，聚合反应完成后，产物用有机溶剂溶解，加入纯化水室温搅拌下使重金属催化剂析出而去除。
5、通过超滤浓缩去除共聚物中残存的未反应聚醚、内酯及聚合生成的低分子嵌段共聚物，有效提高了共聚物纯度。
6、与传统的聚醚/聚酯嵌段共聚物制备方法相比，本发明可以无需使用大量有机溶剂使产物沉淀析出，有效避免了有机溶剂造成的环境污染。
7、本发明制备的聚醚/聚酯嵌段共聚物纯度高、副产物少，能充分满足生物医用材料的要求。
在本发明中，如非特别指出，所有的量、份均为重量单位，所有的原料及设备均可以通过市场购得。
具体实施方式
为了使本发明的目的，技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物的合成：
采用开环聚合法，制备重量比为10:20:10的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物。在氮气保护下依次将聚乙二醇单甲醚(分子量2000)40g、己内酯40g、辛酸亚锡0.1g加入到经高温60℃充分干燥12h的反应器中，抽真空使反应器内真空度＜1mmHg，密封反应器，升温至130℃反应12h，冷却，加入二氯甲烷160ml溶解稀释后，加入纯化水160ml室温搅拌24h，静置分层，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液用无水乙醚3200ml沉淀后真空干燥，得到白色固体产物。
将白色固体产物溶于水中，得空白聚合物胶束溶液，经截留分子量3KD滤膜超滤浓缩，得到浓缩液，冷冻干燥，得到本发明的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物。
实施例2
聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物的合成：
采用开环聚合法，制备重量比为50:50的聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物。在氮气保护下依次将聚乙二醇单甲醚(分子量2000)50g、己内酯50g、辛酸亚锡1g加入到经高温100℃充分干燥4h的反 应器中，密封反应器，充入干燥氮气加压至＞4kg，升温至180℃反应1h，冷却，加入二氯甲烷50ml溶解稀释后，加入去离子水10ml室温搅拌12h，静置分层，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩至干，加入水溶解，得空白聚合物胶束溶液，经截留分子量100KD滤膜超滤浓缩，得到浓缩液，冷冻干燥，得到本发明的聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物。
实施例3
聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物的合成：
采用开环聚合法，制备重量比为50:50的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物。在氮气保护下依次将聚乙二醇单甲醚(分子量2000)50g、D,L-丙交酯50g、辛酸亚锡0.5g加入到经高温120℃充分干燥1h的反应器中，密封反应器，充入干燥氮气加压至＞2kg，升温至150℃反应4h，冷却，加入二氯甲烷100ml溶解稀释后，加入注射用水100ml室温搅拌24h，静置分层，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩至干，加入注射用水溶解，得空白聚合物胶束溶液，经截留分子量10KD滤膜超滤浓缩，得到浓缩液，冷冻干燥，得到本发明的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物。
比较例
聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯嵌段共聚物的合成：
采用开环聚合法，制备重量比为50:50的聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯嵌段共聚物。在氮气保护下依次将聚乙二醇单甲醚(分子量2000)50g、丙交酯50g、辛酸亚锡0.5g加入到经高温120℃充分干燥1h的 反应器中，密封反应器，充入干燥氮气加压至＞2kg，升温至150℃反应4h，冷却，加入二氯甲烷100ml溶解稀释后，滴入不断搅拌的冷冻无水乙醚2000ml中，抽滤，沉淀物用二氯甲烷100ml溶解后，再次滴入不断搅拌的冷冻无水乙醚2000ml中，抽滤，沉淀物真空干燥后得到聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物。
实施例4
①实施例1、2、3和比较例制备的聚醚-聚酯嵌段共聚物分子量及分子量分布的测定：
聚醚-聚酯嵌段共聚物分子量的测定采用氢核磁共振法(1H NMR)，分子量分布(PDI)采用凝胶渗透色谱法(GPC)测定。1H NMR法测定聚合物分子量：以CDCl3为溶剂，TMS为内标，取聚醚-聚酯嵌段共聚物的含1％四甲基硅烷的氘代三氯甲烷10～20％(g/ml)溶液0.5～1ml，装入NMR管中，加氘代水一滴，振摇，在NMR仪中，从0～10ppm扫描，以直接比较法定量。GPC法测定聚合物分子量分布：标准品为聚苯乙烯，GPC色谱柱为tskgel super HZM-M和TSKgel SuperHZ3000串联，检测器为带有示差折光检测器和自动进样器的东曹HLC-8320GPC，色谱条件：流动相为四氢呋喃(THF)，流速0.6ml/min，柱温40℃，样品为2mg/ml聚醚-聚酯嵌段共聚物的THF溶液，进样量10μl。结果见表1。
结果表明聚醚-聚酯嵌段共聚物经超滤处理后实际分子量和数均分子量都有所提高，PDI则明显提高，表明超滤能有效提高共聚物的纯度。
表1共聚物分子量及分子量分布的测定结果
②实施例1、2、3和比较例制备的聚醚-聚酯嵌段共聚物中聚乙二醇单甲醚、丙交酯、催化剂锡含量的比较。
采用高效液相色谱法(HPLC)测定共聚物中聚乙二醇单甲醚、丙交酯的含量。采用电感耦合等离子质谱(ICP-MS)测定共聚物中锡含量。HPLC法测定共聚物中丙交酯含量：以ZORBAX SB-Aq为色谱柱，磷酸水溶液:乙腈为流动相，色谱柱温25℃，检测波长210nm，以峰面积外标法计算含量。HPLC法测定共聚物中聚乙二醇单甲醚含量：以丁烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱，水-乙腈为流动相，梯度洗脱，蒸发光散射检测器检测。ICP-MS测定共聚物中锡含量：电感耦合等离子体发生器功率1550W，氩气纯度99.999％，冷却气流量15.0L/min，辅助器流量0.8L/min，载气(氩气)流量为0.8L/min，补偿气(氩气)流量为0.35L/min，采样深度为10mm。质谱扫描方式：调峰，测量点峰：3点，扫描质量数：118Sn。进样方式：自动进样，溶液提升速率：0.3rps，溶液提升时间：30s，溶液稳定速率：0.1rps， 溶液稳定时间：30s，内标元素In通过T型三通管在线引入，雾化器：MicroMist，雾化室温度：2℃。标准品：多元素标准溶液(GSB01-1767-2004，含Sn)，100μg/ml；调谐溶液：ICP-MS贮备调谐溶液(Ce、Co、Li，T1，Y)，10mg/L；内标溶液为ICP-MS混合内标溶液(含In等)，100mg/L。自动进样测量，计算溶液中锡含量。结果见表2。
结果表明按照本发明制备的聚醚-聚酯嵌段共聚物催化剂含量明显更低，超滤处理后残留的起始物料单体也都明显降低，表明使用本发明制备的共聚物纯度更高，副产物少，能更好的满足生物医用材料的要求。
表2共聚物分子量及分子量分布的测定结果

Claims (10)

1.一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将可密封的反应器充分干燥去除水分；
2)在高纯惰性气体保护下将聚醚、内酯、催化剂加入上述反应器；
3)在高纯惰性气体保护下将反应器加热至上述物料融化；
4)保持反应器内真空负压或惰性气体正压，密封反应器；
5)将反应器在120℃以上聚合1～12h；
6)产物用有机溶剂溶解，加水室温搅拌1～24h；有机层干燥后过滤，滤液可用沉淀剂沉淀后真空干燥或直接浓缩至干，加入水溶解；
7)将上述水溶液经超滤浓缩后，冷冻干燥得最终产物。
2.根据权利要求1所述的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将可密封的反应器经高温60～120℃充分干燥1～12h去除水分；
2)在高纯氮气保护下将聚醚、内酯、催化剂加入上述反应器；
3)在高纯氮气保护下将反应器加热至上述物料融化；
4)保持反应器内真空负压或惰性气体正压，密封反应器；
5)将反应器在120-180℃聚合2～10h；
6)产物用有机溶剂溶解，加入产物重量0.1～2倍量的蒸馏水、去离子水、纯化水或注射用水室温搅拌4～18h；有机层干燥后过滤，滤液可用沉淀剂沉淀后真空干燥或直接浓缩至干，加入水溶解；
7)将上述水溶液经超滤浓缩后，冷冻干燥得最终产物。
3.根据权利要求1或2所述的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述的聚醚选自聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、聚丙二醇或聚丁二醇，数均分子量为400～20000，较好的是聚醚为分子量为2000的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚。
4.根据权利要求1或2所述的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述的内酯选自D,L-丙交酯、L-丙交酯、己内酯、乙交酯或环状碳酸酯及其衍生物。
5.根据权利要求1或2所述的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述的催化剂选自辛酸亚锡、氯化亚锡、二乙基锡、氯化锌或三乙基铝，催化剂的用量为反应物总重量的0.1％～2％。
6.根据权利要求1或2所述的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于聚醚与内酯的分子量比为1:0.5～2，优选地，所述的共聚物中聚醚与内酯的分子量比为1:0.8～1。
7.根据权利要求1或2所述的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或无水乙醇，有机溶剂的加入量为产物重量的0.2-3倍，优选加入产物重量0.5～2倍的二氯甲烷，所述的沉淀剂选自无水乙醚、石油醚或正戊烷，沉淀剂的加入量为产物重量10-50倍，优选加入产物重量10～40倍的无水乙醚。
8.根据权利要求1或2所述的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于聚合物反应在真空负压或惰性气体正压条件下进行，真空负压条件时真空度为＜1mmHg，惰性气体正压时为＞2kg，惰性气体为氮气。
9.根据权利要求1或2所述的新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于共聚物中残存的未反应聚醚、内酯及聚合生成的低分子嵌段共聚物通过截留分子量3KD～100KD膜超滤浓缩去除。
10.一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将可密封的反应器经高温60～120℃充分干燥1～12h去除水分；
2)在高纯氮气保护下将聚醚、内酯、催化剂加入上述反应器，所述的聚醚为分子量为2000的聚乙二醇单甲醚，所述的内酯为D,L-丙交酯，所述的催化剂为辛酸亚锡，聚醚与内酯的重量比为1:1，催化剂的用量为反应物总重量的2％；
3)在高纯氮气保护下将反应器加热至上述物料融化；
4)保持反应器内真空负压，真空负压条件时真空度为＜1mmHg，或惰性气体正压＞2kg，密封反应器；
5)将反应器在130-150℃聚合2～10h；
6)产物用产物重量1倍的二氯甲烷溶解，加入产物重量0.1～2倍量的蒸馏水、去离子水、纯化水或注射用水室温搅拌4～18h；有机层干燥后过滤，滤液可用产物重量20倍的无水乙醚沉淀后真空干燥或直接浓缩至干，加入水溶解；
7)经截留分子量10KD滤膜超滤浓缩，得到浓缩液，冷冻干燥，得最终产物。
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