CN114674936B - 一种头孢类药物中二硫化二苯并噻唑的检测方法 - Google Patents

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Abstract

一种头孢类药物中二硫化二苯并噻唑的检测方法。本发明属于药物杂质分析检测领域，针对硫化促进剂（二硫化二苯并噻唑）难检测问题，建立了一个准确测定药物中残留二硫化二苯并噻唑的液相色谱‑质谱联用的检测方法。该方法灵敏度高、精密度好，检测定量限可达0.03ng/ml。该法适用于药物中二硫化二苯并噻唑的准确测定，同时为制定相关的药物检测质量标准提供了参考。

Description

一种头孢类药物中二硫化二苯并噻唑的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析检测技术领域，具体涉及一种头孢类药物中残留二硫化二苯并噻唑的检测方法。
技术背景
二硫化二苯并噻唑，俗称硫化促进剂，英文名为2,2'-Dithiobis(benzothiazole)，缩写为MBTS，化学式C14H8N2S4，为浅黄色针状结晶，分子量332.49。在室温下微溶于苯、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮等，不溶于水、醋酸乙酯及碱。
二硫化二苯并噻唑(MBTS)是合成头孢类抗菌药物前驱体-AE活性酯的原料，可能会在头孢类药物中残留。MBTS为基因毒性杂质，根据EMA人用药品委员会关于基因毒性杂质的限度指南规定及头孢地尼最大日剂量可以计算得出，MBTS每日允许摄入量不超过60ppm。因此，能够准确检测二硫化二苯并噻唑的方法对于控制临床用药的安全性具有非常重要的意义。
目前，检测二硫化二苯并噻唑的方法有滴定法和高效液相色谱法等。滴定法不适用微量杂质的检测。高效液相色谱法对于限度低样品，存在专属性较差、灵敏度低、分析检测时间长等缺点。因此，亟需一种灵敏度高、专属性良好的二硫化二苯并噻唑检测方法，从而更好地实现对头孢类药品的质量控制。
本发明提供了一种头孢类药物中残留二硫化二苯并噻唑的准确检测方法，该方法灵敏度高、专属性好、检测限度低，可以准确的检测头孢类药物中二硫化苯并噻唑的残留量，为头孢类药物的质量控制提供一种有效的方法。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供了一种能够准确测定头孢类药物中残留二硫化二苯并噻唑的检测方法，以克服现有检测方法不能有效检测头孢类药物中残留二硫化二苯并噻唑的缺陷。该方法采用液质联用的方法检测，具有灵敏度高、专属性好、检测限度低等优点，可以为头孢类药物质量控制提供准确评价方法，对临床用药安全性具有十分重要的意义。
本发明所述的一种头孢类药物中二硫化二苯并噻唑的检测方法，采用液质联用方法，以二氧六环-磷酸为稀释剂，以0.5％甲酸水溶液和甲醇为流动相，包括如下步骤：
1)色谱条件：
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse 120EC-C18 3.0×50mm，2.7μm
流动相A：0.5％甲酸水溶液
流动相B：甲醇
流速：0.4ml/min
柱温：40℃
稀释剂：二氧六环-磷酸(85：15)
洗脱梯度：
时间(min) A(％) B(％)
0 25 75
8 10 90
8.01 25 75
11 25 75
2)质谱条件
扫描模式：MRM(+)
接口：AJS-ESI
干燥气流速：5.0L/min
干燥气温度：300℃
鞘气流速：11.0L/min
鞘气温度：250℃
雾化气压力：35psi
喷嘴电压：500V
毛细管电压：4000V(Pos)；2500V(Neg)
前体离子 子离子 Frag. CE
333.0 166.9 132 29
有益效果
与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)检测限度低(0.03ng/ml)；(2)专属性好；(3)准确度高(99.5％)；(4)精密度高(RSD2.18％)。
附图说明
图1为二硫化二苯并噻唑的标准曲线。
图2为MBTS对照品质谱图
具体实施方法
实施例1
检测的操作过程如下：
1.仪器与试剂
Agilent 6470液质联用仪
标准物质：二硫化二苯并噻唑
水：屈臣氏
甲醇：色谱纯
二氧六环：色谱纯
磷酸：分析纯
氨水：29.6％
2.色谱条件：
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse 120EC-C18 3.0×50mm，2.7μm
流动相A：0.5％甲酸水溶液
流动相B：甲醇
流速：0.4ml/min
柱温：40℃
稀释剂：二氧六环-磷酸(85：15)
洗脱梯度：
时间(min) A(％) B(％)
0 25 75
8 10 90
8.01 25 75
11 25 75
3.质谱条件
扫描模式：MRM(+)
接口：AJS-ESI
干燥气流速：5.0L/min
干燥气温度：300℃
鞘气流速：11.0L/min
鞘气温度：250℃
雾化气压力：35psi
喷嘴电压：500V
毛细管电压：4000V(Pos)；2500V(Neg)
4.样品处理
对照品母液：取二硫化二苯并噻唑对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，用二氧六环溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取0.15ml，置50ml量瓶，用二氧六环稀释至刻度，摇匀。
供试品母液①：临用新制。取供试品约50mg，精密称定，置10ml量瓶，加2ml水及50μl氨水溶液溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：临用新制。精密量取对照品母液0.4ml，置EP管中，加入供试品母液0.4ml，加入稀释剂3.2ml，混合均匀。
供试品溶液①：精密量取供试品母液0.4ml，置EP管中，加入稀释剂3.6ml，混合均匀。
供试品溶液②：临用新制。取供试品约50mg，精密称定，置10ml量瓶，加2ml水及50μl氨水溶液溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精密量取供试品母液0.4ml，置EP管中，加入稀释剂3.6ml，混合均匀。
5.实验过程
(1)线性
分别精密量取对照品母液及供试品母液①适量，用稀释剂分别配制成含供试品0.5mg/ml、二硫化二苯并噻唑5ng/ml、15ng/ml、30ng/ml、45ng/ml的线性溶液，取上述溶液各5μl，注入液质联用仪，记录谱图，以二硫化二苯并噻唑浓度和相对应的峰面积做线性回归。
线性实验结果如下：R2＝0.9989
表1线性测定结果
名称 浓度C(ng/ml) A A-A供
供试品 / 1783 /
定量限 0.030 4479 2741
10ppm 5.053 46549 44811
20ppm 14.862 137804 136066
60ppm 29.723 280862 279124
90ppm 44.585 437761 436023
(2)进样精密度：
取30ng/ml对照品溶液连续进样六次，检测结果如下：
表2进样精密度实验结果
(3)加标回收率：
对照品母液：取二硫化二苯并噻唑对照品约10mg，精密称定，置于100ml量瓶中，用二氧六环溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取0.15ml，置50ml量瓶中，用二氧六环稀释至刻度，摇匀。同法配制3份。
供试品母液：精密称取原料药50mg，置10ml量瓶中，加入2ml水、50μl氨水溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：精密量取对照品母液1ml，供试品母液10ml，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，同法配置2份。
供试品溶液：精密量取供试品母液1ml，置于10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
50％回收率溶液：精密称取原料药50mg，置10ml量瓶中，加入2ml水、50μl氨水溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精密量取0.1ml，加入对照品母液0.05ml、稀释剂0.85ml，混匀。同法配制3份。
100％回收率溶液：精密称取原料药50mg，置10ml量瓶中，加入2ml水、50μl氨水溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精密量取0.1ml，加入对照品母液0.1ml、稀释剂0.8ml，混匀。同法配制3份。
150％回收率溶液：精密称取原料药50mg，置10ml量瓶中，加入2ml水、50μl氨水溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精密量取0.1ml，加入对照品母液0.15ml、稀释剂0.75ml，混匀。同法配制3份。
精密量取上述各溶液，依次注入液质联用仪，记录谱图。结果见下表，附图
表3杂质MBTS回收率结果
可接受标准为：回收率在70-130％之间，RSD值小于10.0％。
(4)头孢地尼中二硫化二苯并噻唑的检测：精密称取180203批原料药50mg，置10ml量瓶中，加入2ml水、50μl氨水溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精密量取供试品母液1ml，置于10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。同法配制2份。直接上机检测，头孢地尼中未检出二硫化二苯并噻唑。

Claims (2)

1.一种头孢类药物中二硫化二苯并噻唑的检测方法，其特征在于：采用液质联用的方法进行分析检测，包括如下步骤：
1)色谱条件：
色谱柱：Agilent Poroshell 120EC-C18 3.0×50mm，2.7μm
进样体积：5μl
流动相A：0.5％甲酸水溶液
流动相B：甲醇
流速：0.4ml/min
柱温：40℃
稀释剂：二氧六环-磷酸85：15
洗脱梯度：
时间min A％ B％ 0 25 75 8 10 90 8.01 25 75 11 25 75
2)质谱条件
扫描模式：MRM(+)
接口：AJS-ESI
干燥气流速：5.0L/min
干燥气温度：300℃
鞘气流速：11.0L/min
鞘气温度：250℃
雾化气压力：35psi
喷嘴电压：500V
毛细管电压：4000V Pos；2500V Neg
2.根据权利要求1所述的一种头孢类药物中二硫化二苯并噻唑的检测方法，其特征在于，所述头孢类药物选自头孢地尼、头孢克肟及头孢曲松中一种。
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