CN114656461B - 含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法与应用 - Google Patents
含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学合成和药物应用技术领域，具体涉及含喹啉环1,2,4‑噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法与应用。本发明由3,5‑二氯苯胺与丙烯酸乙酯经加成、水解、环合、氧化合成中间体5；3‑碘苯甲酸经酯化、氰基化生成化合物8，化合物8再与盐酸羟胺反应生成偕胺肟9，偕胺肟9与氯乙酰氯环化合成化合物10，化合物10经水解、缩合得到中间体12；中间体5与中间体12经醚化反应合成目标化合物。本发明的制备方法简单、操作方便，所得产物的结构经核磁氢谱表征，并对所得的17个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：在50ppm浓度下，通过本发明的制备方法得到的目标产物对10种供试菌种均有一定的抑制活性。
Description
本发明属于化学合成和药物应用领域，具体涉及含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的合成与生物活性研究。
背景技术
喹啉类化合物在杀菌剂方面有着不少的应用，苯氧喹啉广泛应用于适用于大麦、西瓜、甜菜等农作物，可有效防治白粉病。1,2,4-噁二唑及其衍生物在农药和医药领域是一类重要的活性物质，具有广谱的生物活性，如杀虫、除草、杀菌、杀螨等。因此含喹啉环1,2,4-噁二唑类化合物的分子设计、合成与生物活性研究仍然是当今绿色农药创制的一个热点。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的合成与生物活性研究。
本发明公开了含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物，其结构式如式(I)所示：
式(I)中，R为取代基，苯环上的H被取代基R单取代或多取代，取代基R各自独立的选自烷基、氟代烷基或卤素；进一步地，取代基R为2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟基、4-氯、4-溴、4-碘、2,4-二甲基、2,6-二甲基、3-氯-2-甲基、3,4-二氯或2,4-二氟。
进一步地，本发明还公开了喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，它先由3,5-二氯苯胺与丙烯酸乙酯依次经加成、水解、环合、氧化反应生成中间体5；再由式6所示的3-碘苯甲酸经酯化、氰基化生成化合物8，化合物8与盐酸羟胺反应生成偕胺肟9，偕胺肟9与氯乙酰氯环化合成化合物10，化合物10经水解、缩合得到中间体12；最后由中间体5与中间体12经醚化反应合成目标化合物喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物，其反应方程式如下：
取代苯胺中的取代基R为取代基，苯环上的H被取代基R单取代或多取代，取代基R各自独立的选自烷基、氟取代烷基或卤素，取代基R优选为2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟基、4-氯、4-溴、4-碘、2,4-二甲基、2,6-二甲基、3-氯-2-甲基、3,4-二氯或2,4-二氟。
进一步地，本发明还公开了所述的喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
1)将式(1)所示的3,5-二氯苯胺与丙烯酸乙酯在甲磺酸催化下，于溶剂中进行加成反应，生成式(2)所示的中间体2；
2)将步骤1)所得的化合物2在碱性条件下水解，生成式(3)所示的中间体3；
3)以多聚磷酸PPA为溶剂和催化剂，将如式(3)所示的中间体3进行环化反应生成式(4)所示的化合物4；
4)以乙腈为溶剂，如式(4)所示的化合物在氧化剂作用下，于溶剂中进行氧化生成式(5)所示的化合物5，即5,7-二氯-4-羟基喹啉；
5)将式(6)所示的3-碘苯甲酸溶解于甲醇中，加入浓硫酸作为催化剂进行酯化反应，生成式(7)所示的3-碘苯甲酸甲酯；
6)以DMF为溶剂，如式(7)所示的化合物在氰化亚铜和L-脯氨酸作用下进行氰基化反应，生成式(8)所示的化合物8；
7)以乙醇为溶剂，将式(8)所示的化合物与盐酸羟胺反应，生成式(9)所示的中间体9；
8)以无水甲苯为溶剂，在Et3N存在下，将式(9)所示的化合物与氯乙酰氯反应，生成式(10)所示的中间体10；
9)将步骤8)所得的中间体10在酸性条件下水解，生成如式(11)所示的中间体11，中间体11再与取代苯胺缩合反应生成中间体12；
10)以DMF为溶剂，K2CO3催化下，步骤9)得到的化合物12与步骤4)得到的化合物5进行醚化反应，生成如式(I)的含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物。
进一步地，本发明还公开了步骤1)中的甲磺酸为酸性催化剂，式(1)所示的3,5-二氯苯胺与甲磺酸的摩尔比为1:0.2。
进一步地，本发明还公开了步骤4)中，氧化剂为过硫酸钾/浓硫酸体系，以乙腈为溶剂。
进一步地，本发明还公开了步骤9)中，酸性条件为盐酸/乙酸体系；取代苯胺中的取代基R为取代基，苯环上的H被取代基R单取代或多取代，取代基R各自独立的选自烷基、氟取代烷基或卤素，取代基R优选为2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟基、4-氯、4-溴、4-碘、2,4-二甲基、2,6-二甲基、3-氯-2-甲基、3,4-二氯或2,4-二氟。
更进一步地，本发明还公开了由限定方法得到的含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物在制备杀菌剂中的应用。
通过采用上述技术，本发明的有益效果如下：
本发明通过采用限定的技术，制备得到了一系列含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物，其制备方法简单、操作方便，结构经核磁氢谱进行了确认，对所得的17个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：所得的目标化合物对10种供试菌种均有一定的抑制活性，在50mg/L测试浓度下，目标化合物I1～I17对10种供试菌种均有一定的抑制活性，其中化合物I6和I16对油菜菌核病菌的抑制率达77.8％和86.1％，EC50分别为6.67和5.17mg/L。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1式(2)所示的化合物2的制备：
在250mL三口烧瓶中，依次加入16.20g(0.10mol)3,5-二氯苯胺，30.00g(0.30mol)丙烯酸乙酯，加热搅拌至溶解，缓慢滴加1.44g甲磺酸和2.70g水的混合溶液，于10min滴完，升温至60℃反应16h，TLC监测反应结束。待反应液冷却至室温，减压除去未反应的丙烯酸乙酯，加入400mL甲苯，并用盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶得黄色固体23.60g，收率90.0％，m.p.72～74℃10min。
实施例2式(3)所示的化合物3的制备：
在250mL三口烧瓶中依次加入31.32g(120mmol)中间体2，10.0g甲醇，32.0g 20％氢氧化钠水溶液，升温至60℃反应1h，旋蒸除去甲醇，加入水100mL，盐酸调节pH至2～3，析出白色固体，抽滤烘干得产物24.5g，收率85％，m.p.102～103℃。
实施例3式(4)所示的化合物4的制备：
在250mL三口烧瓶中加入10g多聚磷酸(PPA)，升温至90℃保持0.5h，搅拌下加入5.0g(20mmol)中间体3，继续升温至150℃反应5h，TLC监测反应结束。待反应液冷却至室温，加入100mL水搅拌析出黄色固体，抽滤，滤饼依次用石油醚和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，烘干得产物4.3g，收率94％，m.p.184～185℃。
实施例4式(5)所示的化合物5的制备：
在250mL三口烧瓶中加入5.0g(23.0mmol)中间体4，35.0g乙腈，搅拌下加入2.0g浓硫酸，升温至50℃，加入8.0g过硫酸钾，继续升温至回流反应6h，TLC监测反应结束。待反应液冷却至室温，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干得产物4.6g，收率93.4％。
实施例5式(7)所示的化合物7的制备：
在100mL三口烧瓶中加入3-碘苯甲酸2.53g(0.01mol)、甲醇(50mL)，滴加浓硫酸(0.5mL)，升温至回流反应，TLC跟踪监测反应，约8h结束。待反应液冷却至室温，旋蒸脱溶，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠水溶液调节体系pH值至7～8，分液取有机相，用无水硫酸钠干燥脱溶得2.39g米白色固体化合物7，即为3-碘苯甲酸甲酯，收率90.4％。
实施例6式(8)所示的化合物8的制备：
在100mL的三口烧瓶中先加入3-碘苯甲酸甲酯0.34g(1.3mmol)、氰化亚铜0.18g(2.0mmol)、催化剂L-脯氨酸0.15g(1.3mmol)和DMF(15mL)，待溶解后，升温至75℃，反应2h，再升温至100℃继续反应，TLC跟踪监测反应，约6h结束。待反应液冷却至室温，用硅藻土抽滤除去滤渣，滤液加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相水洗(50mL×3)，然后用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得0.17g黄色固体化合物8，收率：81.9％。
实施例7式(9)所示的化合物9的制备：
在100mL三口烧瓶中加入5-氰基苯甲酸甲酯(1.16g(7.2mmol)，乙醇45mL，在室温下，开启机械搅拌，随后缓慢加入盐酸羟胺0.75g、三乙胺1.1g开始反应，TLC跟踪监测反应，约3h反应完全。旋蒸脱溶，并将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)中，分液取有机层，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶得到淡黄色固体1.26g，收率90.3％。
实施例8式(10)所示的化合物10的制备：
在250mL三口烧瓶中加入中间体9 0.97g(5mmol)，三乙胺1.2g(12mmol)，100mL无水甲苯，控温到0℃，搅拌2h后，逐滴加入0.58g(5.2mmol)氯乙酰氯，0℃下继续搅拌反应3h，然后加热回流反应，TLC监测反应进程，约2h结束。反应液用150mL蒸馏水进行水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，烘干得到产物0.93g，收率73.8％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),4.78(s,3H),3.97(s,2H)。
实施例9式(11)所示的化合物11的制备：
在250mL的三口烧瓶中加入5.0g(0.02mol)化合物10，30mL乙酸，30mL浓盐酸，升温至70℃反应3h，TLC监测反应结束。待反应液冷却至室温，析出大量白色固体，抽滤，水洗烘干得产物4.45g，收率93.6％，m.p.179～182℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),5.19(s,2H)。
实施例10式(12)所示的化合物12的制备：
在50mL的三口烧瓶中加入0.24g(1.0mmol)3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸，5mL二氯亚砜，加热搅拌回流反应3h，脱除二氯亚砜，加入(30mL)THF，冰浴条件下逐滴加入混合溶液(1.2mmol取代苯胺、2.5mmol三乙胺和1mL THF)，搅拌过夜经柱层析分离纯化得中间体12a～12q。具体数据见表1和表2。
表1表1中间体化合物12a-q理化数据
| 化合物12 | 取代基团R | 外观 | 收率％ |
| 12a | H | 黄色固体 | 79.4％ |
| 12b | 2-甲基 | 黄色固体 | 77.5％ |
| 12c | 3-甲基 | 白色固体 | 69.7％ |
| 12d | 4-甲基 | 白色固体 | 73.8％ |
| 12e | 4-叔丁基 | 白色固体 | 75.7％ |
| 12f | 3-三氟甲基 | 黄色固体 | 66.4％ |
| 12g | 2-氟 | 黄色固体 | 75.9％ |
| 12h | 3-氟 | 黄色固体 | 78.6％ |
| 12i | 4-氟 | 黄色固体 | 67.1％ |
| 12j | 4-氯 | 黄色固体 | 79.3％ |
| 12k | 4-溴 | 黄色固体 | 73.4％ |
| 12l | 4-碘 | 黄色固体 | 68.8％ |
| 12m | 2,4-二甲基 | 白色固体 | 69.5％ |
| 12n | 2,6-二甲基 | 白色固体 | 74.4％ |
| 12o | 3-氯-2-甲基 | 白色固体 | 63.7％ |
| 12p | 3,4-二氯 | 黄色固体 | 64.9％ |
| 12q | 2,4-二氟 | 黄色固体 | 63.7％ |
表2中间体化合物12a-q氢谱数据
实施例11目标化合物I的制备：
在100mL的单口烧瓶中加入1.0mmol 5,7-二氯-4-羟基喹啉，(1.0mmol)中间体12，0.35g K2CO3,10mL DMF，升温至60℃反应5h，TLC监测反应结束。待反应液冷却至室温，将其倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥脱溶得粗产物，经快速柱层析分离纯化得目标化合物I1～I17。具体数据见表3和表4。
表3含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的结构表征数据
| 化合物IV | 取代基团R | 外观 | 收率％ |
| I1 | H | 黄色固体 | 67.6％ |
| I2 | 2-甲基 | 黄色固体 | 64.2％ |
| I3 | 3-甲基 | 黄色固体 | 65.6％ |
| I4 | 4-甲基 | 黄色固体 | 63.7％ |
| I5 | 4-叔丁基 | 黄色固体 | 65.1％ |
| I6 | 3-三氟甲基 | 黄色固体 | 57.3％ |
| I7 | 2-氟 | 黄色固体 | 59.6％ |
| I8 | 3-氟 | 黄色固体 | 59.3％ |
| I9 | 4-氟 | 黄色固体 | 61.6％ |
| I10 | 4-氯 | 黄色固体 | 61.7％ |
| I11 | 4-溴 | 黄色固体 | 63.8％ |
| I12 | 4-碘 | 黄色固体 | 64.8％ |
| I13 | 2,4-二甲基 | 黄色固体 | 66.6％ |
| I14 | 2,6-二甲基 | 黄色固体 | 63.5％ |
| I15 | 3-氯-2-甲基 | 黄色固体 | 49.8％ |
| I16 | 3,4-二氯 | 黄色固体 | 51.4％ |
| I17 | 2,4-二氟 | 棕色固体 | 47.9％ |
表4含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的氢谱数据
/>
实施例12目标化合物I的杀菌活性测试
1测试样品：
试验对象：番茄早疫病菌(Alternaria solani)、小麦赤霉病菌(Gibberellazeae)、水稻稻瘟病菌(Pyricularia oryae)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、水稻纹枯病菌(Riziocotinia solani)、黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)、花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)以及苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)。
试验处理：将目标化合物I用DMSO溶解制成1％EC母液备用。然后用灭菌水稀释备用。试验采用含毒培养基法，评价供试化合物在50mg/L的剂量下对10种试验靶标的室内杀菌活性，活性测试结果如表5、表6所示；
表5含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的杀菌活性(50mg/L)
/>
表6化合物I6、I16和苯氧喹啉对油菜菌核病的EC50
含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的杀菌活性测试结果表明(表5)，在50mg/L测试浓度下，17个样品对10种供试菌种均有一定的抑制活性。但整体来看，目标化合物I对油菜菌核病的抑制活性较好。其中对油菜菌核病菌，化合物I16的抑制率达86.1％，优于对照药苯氧喹啉(77.8％)，化合物I6的抑制率为77.8％，与苯氧喹啉药效相当。其他化合物也有中等及以上的抑制活性(47.2％～69.4％)。对番茄早疫病、小麦赤霉病、辣椒疫霉病和苹果轮纹病，部分化合物显示出较苯氧喹啉更好的抑制活性。从表6可知，化合物I6和I16对油菜菌核病的EC50分别为6.67和5.17mg/L，明显优于苯氧喹啉(14.19mg/L)，具有不错的杀菌活性。从目标化合物结构和杀菌活性的关系可以看出，当苯环的取代基为3-CF3或者3,4-Cl时，化合物的抑菌活性明显优于其他化合物。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。
Claims (7)
1.含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于其结构式如式（I）所示：
，
式（I）中，取代基R为H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟基、4-氯、4-溴、4-碘、2,4-二甲基、2,6-二甲基、3-氯-2-甲基、3,4-二氯或2,4-二氟。
2.一种根据权利要求1所述的喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于先由3,5-二氯苯胺与丙烯酸乙酯依次经加成、水解、环合、氧化反应生成中间体5；再由式6所示的3-碘苯甲酸经酯化、氰基化生成化合物8，化合物8与盐酸羟胺反应生成偕胺肟9，偕胺肟9与氯乙酰氯环化合成化合物10，化合物10经水解、缩合得到中间体12；最后由中间体5与中间体12经醚化反应合成目标化合物喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物，其反应方程式如下：
，
取代苯胺、12a～12q及I1～I17中的取代基R为H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟基、4-氯、4-溴、4-碘、2,4-二甲基、2,6-二甲基、3-氯-2-甲基、3,4-二氯或2,4-二氟。
3.根据权利要求2所述的喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）将式（1）所示的3,5-二氯苯胺与丙烯酸乙酯在甲磺酸催化下，于溶剂中进行加成反应，生成式（2）所示的中间体2；
2）将步骤1）所得的化合物2在碱性条件下水解，生成式（3）所示的中间体3；
3）以多聚磷酸PPA为溶剂和催化剂，将如式（3）所示的中间体3进行环化反应生成式（4）所示的化合物4；
4）以乙腈为溶剂，如式（4）所示的化合物在氧化剂作用下，于溶剂中进行氧化生成式（5）所示的化合物5，即5,7-二氯-4-羟基喹啉；
5）将式（6）所示的3-碘苯甲酸溶解于甲醇中，加入浓硫酸作为催化剂进行酯化反应，生成式（7）所示的3-碘苯甲酸甲酯；
6）以DMF为溶剂，如式（7）所示的化合物在氰化亚铜和L-脯氨酸作用下进行氰基化反应，生成式（8）所示的化合物8；
7）以乙醇为溶剂，将式（8）所示的化合物与盐酸羟胺反应，生成式（9）所示的中间体9；
8）以无水甲苯为溶剂，在Et3N存在下，将式（9）所示的化合物与氯乙酰氯反应，生成式（10）所示的中间体10；
9）将步骤8）所得的中间体10在酸性条件下水解，生成如式（11）所示的中间体11，中间体11再与取代苯胺缩合反应生成中间体12a～12q；
10）以DMF为溶剂，K2CO3催化下，步骤9）得到的中间体12a～12q与步骤4）得到的化合物5进行醚化反应，生成如式（I1～I17）的含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物。
4.根据权利要求3所述的含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中的甲磺酸为酸性催化剂，式（1）所示的3,5-二氯苯胺与甲磺酸的摩尔比为1:0.2。
5.根据权利要求3所述的一种含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤4）中，氧化剂为过硫酸钾/浓硫酸体系，以乙腈为溶剂。
6.根据权利要求3所述的一种含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤9）中，酸性条件为盐酸/乙酸体系；取代苯胺中的取代基R为H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟基、4-氯、4-溴、4-碘、2,4-二甲基、2,6-二甲基、3-氯-2-甲基、3,4-二氯或2,4-二氟。
7.一种根据权利要求1所述的含喹啉环1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物在制备杀菌剂中的应用。
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