CN114617844A - 一种盐酸多巴酚丁胺水针注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有盐酸多巴酚丁胺、甘露醇、亚硫酸氢钠、盐酸的注射液的制备方法，该制备方法得到的盐酸多巴酚丁胺注射液可以提高其质量稳定性，从而提高临床用药的安全性，满足无菌保证水平。

Description

一种盐酸多巴酚丁胺水针注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种盐酸多巴酚丁胺水针注射液的制备方法。
背景技术
盐酸多巴酚丁胺为多巴胺同系物，多巴胺用于各种类型休克，包括中毒性休克、心源性休克、出血性休克、中枢性休克的病人。盐酸多巴酚丁胺正性肌力作用比多巴胺强，对β2-受体和α-受体兴奋性较弱。治疗量能增加心肌收缩力，增加心排血量，很少增加心肌耗氧量，可降低外周血管阻力，能降低心室充盈压，促进房室结传导。临床应用于治疗器质性心脏病心肌收缩力下降引起的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及术后低血压。包括心脏直视手术后所致的低排血量综合征，作为短期支持治疗。
盐酸多巴酚丁胺注射液静脉注入1-2分钟内起效，如缓慢滴注可延长到10分钟，一般静注后10分钟作用达高峰，t1/2约为2分钟。盐酸多巴酚丁胺水针注射液在使用时，用5％葡萄糖注射液或生理食盐液稀释，通常每分钟静脉滴注1～5μg/kg多巴酚丁胺。服药量根据患者的病情适当增减，必要时每分钟可以增加到20μg/kg。
中国专利CN102085180B中公开了一种盐酸多巴酚丁胺水针剂及其制备方法，
(1)处方组成：盐酸多巴酚丁胺10.0-30.0g；盐酸半胱氨酸0.4-1.2mg；甘露醇10.0-30.0g；注射用水加至2000ml。
(2)制备工艺
1)配制：称取处方量的盐酸半胱氨酸用800-1000ml注射用水溶解，加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解，再加入0.15％-0.3％(以溶液重量为基础的百分含量)的针用活性炭，加热至70-75℃搅拌15-30min，过滤脱炭得滤液；取处方量盐酸多巴酚丁胺，加入600-800ml注射用水溶解，得溶液；合并所得滤液与溶液，补加注射用水至2000ml，用0.1mol/L的盐酸溶液调pH至3.0～3.3，依次用0.8μm、0.22μm微孔滤膜过滤，得药液；
2)灌封：对药液进行充氮气灌封；
3)灭菌、检漏：对灌封后的产品进行灭菌、检漏；
4)灯检、包装。
按现有工艺，在配制过程中抗氧剂的含量降低幅度较大；制备样品在长期放置过程中性状发生变化，由无色澄明液体变为淡黄色澄明液体；现有盐酸多巴酚丁胺注射液小水针，灭菌工艺参数多为115℃，35min，此为残存过滤法，无菌保障水平不高，有一定风险。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述问题，本发明提供的盐酸多巴酚丁胺注射液的制备方法，可以提高盐酸多巴酚丁胺注射液的质量稳定性，从而提高临床用药的安全性，满足无菌保证水平。
用于解决问题的方案
本发明提供一种盐酸多巴酚丁胺注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)在注射水中加入甘露醇、亚硫酸氢钠、盐酸多巴酚丁胺，溶解完全；
步骤2)将步骤1)得到的料液使用pH值调节剂调节pH值，加入注射用水至处方量；
步骤3)将步骤2)得到的料液经过0.45μm过滤器过滤，0.22μm过滤器精滤；
步骤4)将步骤3)得到的料液进行灌封；
步骤5)对灌封后的样品进行灭菌；
其中，步骤1)中在加料之前对注射用水的液面上和液面下持续进行搅拌充氮。
优选地，步骤1)中对注射用水的液面下充氮的时间为30-60min，优选为30-50min，更优选为30min。
优选地，步骤1)中对注射用水的液面下充氮，控制液面下溶解氧值为0-5ppm，优选为0-3ppm，更优选为0-2ppm。
优选地，步骤1)中对注射用水的液面上充氮，控制配液罐中顶空氧为0-5％，优选为0-3％，更优选为0-1％。
优选地，步骤1)中配液温度为40-60℃，优选为40-50℃，更优选为50℃。
优选地，步骤2)中所述pH值调节剂选自酸，优选为盐酸，更优选为1mol/L盐酸。
优选地，调节所述pH值为2.7-3.3。
优选地，步骤2)中加入注射用水至处方量之后，控制料液降温至30-50℃，优选为35-45℃，更优选为40℃。
优选地，步骤2)中降温后搅拌10-30min，优选为10-20min，更优选为10min。
优选地，步骤2)中搅拌后静置5-10min，优选为5-8min，更优选为5min。
优选地，步骤4)中将步骤3)得到的料液进行充氮灌封。
优选地，步骤4)中控制安瓿中顶空氧水平为0-3％，优选为0-2％，更优选为0-1％。
优选地，步骤5)中灭菌温度为115-121℃，优选为121℃。
优选地，灭菌时间为8-30min，优选为12min。
优选地，所述方法还包括步骤6)检漏。
优选地，步骤6)中使用高压放电设备进行检漏。
优选地，所述方法还包括步骤7)检漏。
优选地，步骤7)中使用自动灯检仪进行灯检。
优选地，所述方法还包括步骤8)包装。
发明的效果
(1)配制工艺改进：配制过程中，通过液面下和液面上充氮，控制溶液溶解氧和罐子中顶空氧水平，可排除空气，防止盐酸多巴酚丁胺接触空气中的氧气而氧化，也可以使得抗氧剂亚硫酸氢钠含量几乎无消耗。
(2)灌封工序改进：控制灌封安瓿中顶空氧水平，顶空残氧量＜1％，排除空气与盐酸多巴酚丁胺注射液接触而氧化。而抗氧剂亚硫酸氢钠也可进一步保护盐酸多巴酚丁胺不被氧化。
(3)通过优化配制和灌封操作，本发明克服了盐酸多巴酚丁胺注射液不能采用121℃、12min高压灭菌的缺陷，解决了无菌保障水平的同时也解决了长期放置过程中性状发生变化问题，即制备的样品影响因素放样过程中成品的pH值、性状、有关物质、含量均符合要求。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与本发明所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。
本发明提供一种盐酸多巴酚丁胺注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)在注射水中加入甘露醇、亚硫酸氢钠、盐酸多巴酚丁胺，溶解完全；
步骤2)将步骤1)得到的料液使用pH值调节剂调节pH值，加入注射用水至处方量；
步骤3)将步骤2)得到的料液经过0.45μm过滤器过滤，0.22μm过滤器精滤；
步骤4)将步骤3)得到的料液进行灌封；
步骤5)对灌封后的样品进行灭菌；
其中，步骤1)中在加料之前对注射用水的液面上和液面下持续进行搅拌充氮。
在某些实施方式中，步骤1)中对注射用水的液面下充氮的时间为30-60min，在某些实施方式中为30-50min，在某些实施方式中为30min。
在某些实施方式中，步骤1)中对注射用水的液面下充氮，控制液面下溶解氧值为0-5ppm，在某些实施方式中为0-3ppm，在某些实施方式中为0-2ppm。
在某些实施方式中，步骤1)中对注射用水的液面上充氮，控制配液罐中顶空氧为0-5％，在某些实施方式中为0-3％，在某些实施方式中为0-1％。
在某些实施方式中，步骤1)中配液温度为40-60℃，在某些实施方式中为40-50℃，在某些实施方式中为50℃。
在某些实施方式中，步骤1)为在配料罐中加入约全量50％-90％的注射用水，液面下和液面上持续搅拌充氮至平衡，密闭配液罐，充氮30-60min后，控制溶解氧值0-5ppm。停止液面下充氮，持续液面上充氮，控制配液罐中顶空氧0-5％。控制配液温度40-60℃，称取甘露醇6kg、亚硫酸氢钠0.144kg加入配液罐中，搅拌10-30min后溶解完全。加入盐酸多巴酚丁胺6.762kg，搅拌30-60min后，溶解完全。
在某些实施方式中，步骤1)为在配料罐中加入约全量70％-90％的注射用水。
在某些实施方式中，步骤1)为在配料罐中加入约全量90％的注射用水。
在某些实施方式中，步骤1)中对注射用水的液面下充氮的时间为30-50min，在某些实施方式中为30min。
在某些实施方式中，步骤1)中控制液面下溶解氧值为0-3ppm，在某些实施方式中为0-2ppm。
在某些实施方式中，步骤1)中对注射用水的液面上充氮，控制配液罐中顶空氧为0-3％，在某些实施方式中为0-1％。
在某些实施方式中，步骤1)中配液温度为40-50℃，在某些实施方式中为50℃。
在某些实施方式中，步骤1)中称取甘露醇6kg、亚硫酸氢钠0.144kg加入配液罐中，搅拌10-20min，在某些实施方式中，搅拌15min。
在某些实施方式中，步骤1)中加入盐酸多巴酚丁胺6.762kg，搅拌30-40min，在某些实施方式中，搅拌30min。
在某些实施方式中，步骤2)中所述pH值调节剂选自酸，在某些实施方式中为盐酸，在某些实施方式中为1mol/L盐酸。
在某些实施方式中，步骤2)中调节所述pH值为2.7-3.3。
在某些实施方式中，步骤2)中加入注射用水至处方量之后，控制料液降温至30-50℃，在某些实施方式中为35-45℃，在某些实施方式中为40℃。
在某些实施方式中，步骤2)中降温后搅拌10-30min，在某些实施方式中为10-20min，在某些实施方式中为10min。
在某些实施方式中，步骤2)中搅拌后静置5-10min，在某些实施方式中为5-8min，在某些实施方式中为5min。
在某些实施方式中，步骤2)为将步骤1)得到的料液用1mol/L盐酸调节药液pH值，调节pH值约为2.7-3.3(盐酸用量约470ml)，中间体药液pH值控制在2.7-3.3之间。加入注射用水至全量，控制药液降温至30-50℃。搅拌10-30min，静置5-10min，检测pH值，若pH值不在2.7-3.3之间，则继续调节pH值。药液经过0.45μm过滤器循环回流10min后，0.22μm过滤器精滤2次。
在某些实施方式中，步骤2)中加入注射用水至全量，控制药液降温至35-45℃，在某些实施方式中为40℃。
在某些实施方式中，步骤2)中降温后搅拌10-20min，静置5-8min，在某些实施方式中，搅拌10min，静置5min。
在某些实施方式中，步骤3)中0.45μm过滤器的材质为聚醚砜。
在某些实施方式中，步骤3)中0.22μm过滤器的材质为聚醚砜。
在某些实施方式中，步骤4)中将步骤3)得到的料液进行充氮灌封。
在某些实施方式中，步骤4)中控制安瓿中顶空氧水平为0-3％，在某些实施方式中为0-2％，在某些实施方式中为0-1％。
在某些实施方式中，步骤5)中灭菌温度为115-121℃，优选为121℃。
在某些实施方式中，灭菌时间为8-30min，优选为12min。
在某些实施方式中，步骤5)为对灌封后的样品进行灭菌，灭菌温度115-121℃，保持时间为8-30min。然后对灭菌后产品进行逐盘清洗，清洗完毕，将中间产品按灭菌柜号存放在晾干室，自然晾干。
在某些实施方式中，步骤5)为对灌封后的样品进行灭菌，灭菌温度121℃，保持时间为12min。然后对灭菌后产品进行逐盘清洗，清洗完毕，将中间产品按灭菌柜号存放在晾干室，自然晾干。
在某些实施方式中，所述方法还包括步骤6)检漏。
在某些实施方式中，步骤6)中使用高压放电设备进行检漏。
在某些实施方式中，所述方法还包括步骤7)检漏。
在某些实施方式中，步骤7)中使用自动灯检仪进行灯检。
在某些实施方式中，所述方法还包括步骤8)包装。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用物料、耗材及设备，均为可以通过市购获得的常规产品，包括但不限于本发明实施例中采用的物料、耗材及设备。
实施例及实验例中涉及的物料、耗材及设备信息、参比制剂及对照品信息如表1-3所示。
表1物料信息
Figure BDA0003604831770000051
Figure BDA0003604831770000061
表2耗材及设备信息
Figure BDA0003604831770000062
表3市售制剂信息
Figure BDA0003604831770000063
实施例1
一种盐酸多巴酚丁胺注射液，处方如下：
Figure BDA0003604831770000064
该盐酸多巴酚丁胺注射液的制备方法，步骤如下：
1)称量：分别称取处方量的盐酸多巴酚丁胺、甘露醇、亚硫酸氢钠。
2)1mol/L盐酸：取盐酸41ml，稀释至500ml。
3)配制：在配料罐中加入约全量90％的注射用水，液面下和液面上持续搅拌充氮至平衡，氮气流量50L/min，密闭配液罐。先充氮30min，控制溶解氧值≤2ppm。停止液面下充氮，持续液面上充氮，氮气流量30L/min，控制配液罐中顶空氧≤1％。控制配液温度50℃，将处方量的甘露醇、亚硫酸氢钠加入配液罐中，搅拌15min后溶解完全。加入处方量盐酸多巴酚丁胺，搅拌30min后，溶解完全。用1mol/L盐酸调节药液pH值，调节pH值约为3.0(盐酸用量约470ml)，中间体药液pH值控制在2.7-3.3之间。加入注射用水至全量，控制药液降温至40℃以下。搅拌10min，静置5min，检测pH值，若pH值不在2.7-3.3之间，则继续调节pH值。
4)过滤：前级过滤：药液经第一滤芯(聚醚砜滤芯，孔径0.45μm，长度10英寸)进行过滤；后级过滤：药液经第二滤芯(聚醚砜滤芯，孔径0.22μm，长度10英寸)、第三滤芯(聚醚砜滤芯，孔径0.22μm，长度5英寸)进行过滤。
5)灌封
对药液进行充氮融封，前、后充氮氮气流量50L/min，控制安瓿顶空氧水平＜1％，灌装量5.0-5.3ml。
6)灭菌
灭菌温度121℃，保持时间为12min(F0值≥12)。然后对灭菌后产品进行逐盘清洗，清洗完毕，将中间产品按灭菌柜号存放在晾干室，自然晾干。
7)检漏
使用高压放电设备进行检漏。
8)灯检
使用自动灯检仪进行灯检。
9)包装
灯检合格后，进行包装检测样品。
实施例2
一种盐酸多巴酚丁胺注射液，处方同实施例1，该盐酸多巴酚丁胺注射液的制备方法，步骤如下：
1)称量：分别称取处方量的盐酸多巴酚丁胺、甘露醇、亚硫酸氢钠。
2)1mol/L盐酸：取盐酸41ml，稀释至500ml。
3)配制：在配料罐中加入约全量90％的注射用水，液面下和液面上持续搅拌充氮至平衡，氮气流量50L/min，密闭配液罐。先充氮30min，控制溶解氧值≤2ppm。停止液面下充氮，持续液面上充氮，氮气流量30L/min，控制配液罐中顶空氧≤1％。控制配液温度50℃，将处方量的甘露醇、亚硫酸氢钠加入配液罐中，搅拌15min后溶解完全。加入处方量盐酸多巴酚丁胺，搅拌30min后，溶解完全。用1mol/L盐酸调节药液pH值，调节pH值约为3.0(盐酸用量约470ml)，中间体药液pH值控制在2.7-3.3之间。加入注射用水至全量，控制药液降温至40℃以下。搅拌10min，静置5min，检测pH值，若pH值不在2.7-3.3之间，则继续调节pH值。
4)过滤：前级过滤：药液经第一滤芯(聚醚砜滤芯，孔径0.45μm，长度10英寸)进行过滤；后级过滤：药液经第二滤芯(聚醚砜滤芯，孔径0.22μm，长度10英寸)、第三滤芯(聚醚砜滤芯，孔径0.22μm，长度5英寸)进行过滤。
5)灌封
进行灌装融封，灌装量5.0-5.3ml。
6)灭菌
灭菌温度121℃，保持时间为12min(F0值≥12)。然后对灭菌后产品进行逐盘清洗，清洗完毕，将中间产品按灭菌柜号存放在晾干室，自然晾干。
7)检漏
使用高压放电设备进行检漏。
8)灯检
使用自动灯检仪进行灯检。
9)包装
灯检合格后，进行包装检测样品。
实施例3
一种盐酸多巴酚丁胺注射液，处方同实施例1，该盐酸多巴酚丁胺注射液的制备方法，步骤如下：
1)称量：分别称取处方量的盐酸多巴酚丁胺、甘露醇、亚硫酸氢钠。
2)1mol/L盐酸：取盐酸41ml，稀释至500ml。
3)配制：在配料罐中加入约全量90％的注射用水，控制配液温度50℃，将处方量的甘露醇、亚硫酸氢钠加入配液罐中，搅拌15min后溶解完全。加入处方量盐酸多巴酚丁胺，搅拌30min后，溶解完全。用1mol/L盐酸调节药液pH值，调节pH值约为3.0(盐酸用量约470ml)，中间体药液pH值控制在2.7-3.3之间。加入注射用水至全量，控制药液降温至40℃以下。搅拌10min，静置5min，检测pH值，若pH值不在2.7-3.3之间，则继续调节pH值。
4)过滤：前级过滤：药液经第一滤芯(聚醚砜滤芯，孔径0.45μm，长度10英寸)进行过滤；后级过滤：药液经第二滤芯(聚醚砜滤芯，孔径0.22μm，长度10英寸)、第三滤芯(聚醚砜滤芯，孔径0.22μm，长度5英寸)进行过滤。
5)灌封
对药液进行充氮融封，前、后充氮氮气流量50L/min，控制安瓿顶空氧水平＜1％，灌装量5.0-5.3ml。
6)灭菌
灭菌温度121℃，保持时间为12min(F0值≥12)。然后对灭菌后产品进行逐盘清洗，清洗完毕，将中间产品按灭菌柜号存放在晾干室，自然晾干。
7)检漏
使用高压放电设备进行检漏。
8)灯检
使用自动灯检仪进行灯检。
9)包装
灯检合格后，进行包装检测样品。
对比例
一种盐酸多巴酚丁胺注射液，其与实施例1的不同之处仅在于，在配制和灌封的步骤中均不进行充氮操作。
实验例1
将本发明实施例1-4制备的盐酸多巴酚丁胺注射液自制制剂、对比例制备的盐酸多巴酚丁胺注射液对比制剂，以及盐酸多巴酚丁胺注射液市售制剂(安瓿顶空氧2.0％)，分别进行影响因素放样检测，检测指标如下：性状、pH值、有关物质(杂质A、杂质B、杂质C、其他最大单杂、总杂)、含量，其中，有关物质检测方法如下：
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
溶剂流动相A-流动相B(65:35)
供试品溶液精密量取本品5ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。
对照溶液精密量取供试品溶液适量，加溶剂定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液。
系统适用性溶液取盐酸多巴酚丁胺对照品、杂质A对照品、杂质B对照品与杂质C对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每ml约含多巴酚丁胺对照品5mg及杂质A对照品、杂质B对照品与杂质C对照品各25μg的溶液。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC Pack ODS-A或Supelcosil LC-18-DB，150×4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以辛烷磺酸钠溶液(取辛烷磺酸钠2.60g，溶于1000ml水，加三乙胺3ml，用磷酸调节pH值至2.5)为流动相A；以乙腈-甲醇(18:82)为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为280nm；流速为每分钟1.0ml；进样体积20μl。
Figure BDA0003604831770000101
系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，多巴酚丁胺峰的保留时间约为12.8分钟，多巴酚丁胺峰与相邻杂质峰之间的分离度应不小于4.0。
测定法精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按相对保留时间对杂质A、杂质B与杂质C峰(分别约为0.37、0.48、1.36)进行定位，杂质A、杂质C与杂质B(乘以校正因子1.4)均不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)，各杂质校正后的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)，小于对照溶液主峰面积0.1倍(0.05％)的峰忽略不计。
实验例2
将本发明实施例1-4制备的盐酸多巴酚丁胺注射液自制制剂、对比例制备的盐酸多巴酚丁胺注射液对比制剂，以及盐酸多巴酚丁胺注射液市售制剂(安瓿顶空氧2.0％)，分别进行影响因素放样检测，检测指标如下：性状、pH值、有关物质(杂质A、杂质B、杂质C、其他最大单杂、总杂)、含量，其中，含量的检测方法如下：
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
溶剂流动相A-流动相B(65:35)
供试品溶液精密量取本品5ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液取盐酸多巴酚丁胺对照品适量，精密称定，加溶剂定量稀释制成每1ml中约含多巴酚丁胺0.5mg的溶液。
系统适用性溶液取杂质B对照品与盐酸多巴酚丁胺各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中分别约含0.3mg与0.5mg的混合溶液。
色谱条件用十八烷基键合硅胶为填充剂；以辛烷磺酸钠溶液(取辛烷磺酸钠2.60g，溶于1000ml水，加三乙胺3ml，用磷酸调节pH值至2.5)为流动相A；以乙腈-甲醇(18:82)为流动相B；流动相A-流动相B(55:45)为流动相；检测波长为280nm；进样体积20μl。
系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，理论板数按多巴酚丁胺峰计算不低于2000，多巴酚丁胺峰与杂质B峰之间的分离度应符合要求。
测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
盐酸多巴酚丁胺注射液自制制剂、对比制剂和市售制剂0时和60℃10天的质量检测结果如表4-5所示。
表4实施例1-4盐酸多巴酚丁胺注射液质量检测结果
Figure BDA0003604831770000111
表5对比例和市售盐酸多巴酚丁胺注射液质量检测结果
Figure BDA0003604831770000112
Figure BDA0003604831770000121
如表4-5所示，本发明实施例1-3制备的自制制剂仅实施例1各考察项目均满足要求；实施例2、3零时药液性状为几乎无色澄清透明，60℃、10天药液性状均发生变化；市售样品零时药液性状均符合要求，但60℃、10天药液性状均明显变化。证明在配制和灌封步骤中进行严格控制充氮水平，能明显提高药液稳定性，提高盐酸多巴酚丁胺注射液的产品质量。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本发明的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。

Claims (10)

1.一种盐酸多巴酚丁胺水针注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)在注射水中加入甘露醇、亚硫酸氢钠、盐酸多巴酚丁胺，溶解完全；
步骤2)将步骤1)得到的料液使用pH值调节剂调节pH值，加入注射用水至处方量；
步骤3)将步骤2)得到的料液经过0.45μm过滤器过滤，0.22μm过滤器精滤；
步骤4)将步骤3)得到的料液进行灌封；
步骤5)对灌封后的样品进行灭菌；
其中，步骤1)中在加料之前对注射用水的液面上和液面下持续进行搅拌充氮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中对注射用水的液面下充氮的时间为30-60min，优选为30-50min，更优选为30min；
优选地，对注射用水的液面下充氮，控制液面下溶解氧值为0-5ppm，优选为0-3ppm，更优选为0-2ppm。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中对注射用水的液面上充氮，控制配液罐中顶空氧为0-5％，优选为0-3％，更优选为0-1％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中配液温度为40-60℃，优选为40-50℃，更优选为50℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述pH值调节剂选自酸，优选为盐酸，更优选为1mol/L盐酸；
优选地，调节所述pH值为2.7-3.3。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中加入注射用水至处方量之后，控制料液降温至30-50℃，优选为35-45℃，更优选为40℃；
优选地，降温后搅拌10-30min，优选为10-20min，更优选为10min；
优选地，搅拌后静置5-10min，优选为5-8min，更优选为5min。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中将步骤3)得到的料液进行充氮灌封；
优选地，控制安瓿中顶空氧水平为0-3％，优选为0-2％，更优选为0-1％。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中灭菌温度为115-121℃，优选为121℃；
优选地，灭菌时间为8-30min，优选为12min。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤6)检漏；
优选地，步骤6)中使用高压放电设备进行检漏。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤7)检漏；
优选地，步骤7)中使用自动灯检仪进行灯检；
优选地，所述方法还包括步骤8)包装。
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