CN114606055A - 一种去除碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种除去碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法，包括加入亚磷酸或亚磷酸盐与待处理的碘化植物油脂肪酸乙酯反应，洗涤，干燥的步骤。本发明方法成本低，易于操作，收率高，处理后的碘化植物油脂肪酸乙酯碘含量高，粘度小，颜色浅，能够保持良好的稳定性，具有良好的工业化生产前景。

Description

一种去除碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种去除碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法。

背景技术

碘化油是植物油(如罂粟籽油)的脂肪酸与碘结合的有机碘化合物，1901年法国人马西·加柏博士研制成功碘化油，当时只是应用于人体皮肤表面的消毒。1918年人们偶然发现碘化罂粟籽油具有不透X射线的性质，从而使其成为世界上第一个用于X射线的含碘造影剂。1923年，用碘化罂粟籽油做静脉注射造影获得成功，此后，碘化罂粟籽油开始在放射科使用，成为世界上第一个医用碘化造影剂。1926年，加柏(Guerbet)公司在法国成立，主要生产碘化罂粟籽油(Lipiodol)。1954年3月31日加柏公司开发的罂粟乙碘油注射液(Lipiodol Uitra Fluide)在美国FDA首次获批，并在全球多个国家上市。

我国于1955年开始生产碘化油，目前只有少数几家药厂生产碘化油，主要有碘化核桃油、碘化豆油、碘化红花油、碘化胡麻油、碘化亚麻油等。这些产品都是甘油酯，没有经过酯交换制成乙酯化合物，其粘度比较大，在临床上使用不便，在注射时病人感觉痛苦，所以这些碘化油主要应用于补碘，治疗甲状腺肿大，限制了其应用范围。

研究发现，乙酯化的碘化油在临床上又被称为超液碘化油，相比于碘化油具有更小的动力粘度，因而有更多的临床优势：介入治疗，可以使用细小导管达到所需部位进行栓塞；与抗肿瘤药物联合化疗使药物分部到细小的肿瘤发挥更好的作用；诊断造影时显示更小的肿瘤子灶；注射时疼痛感减弱，提高患者顺应性。

在现有的文献报道中，植物油碘化的方法通常为植物油与碘化氢加成，形成无双键的碘加成物。不过，乙酯化的植物油与碘化氢加成的碘化反应往往会生成不稳定的碘化产物，不稳定的碘化产物中的碘在稳定性放样、制剂灭菌等操作期间，不稳定的碘容易脱落生成碘单质，使得产品颜色变深，不符合质量标准，无法进一步使用。

专利CN101245007A报道了稳定的碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法：先制备植物油脂肪酸乙酯，再将碘和赤磷与水反应产生碘化氢气体，通入装有植物油脂肪酸乙酯的反应器中，得到粗制的碘化乙酯油，精制得到成品。但研究发现，该工艺技术有许多不足之处：碘化氢是具有强腐蚀性的刺激性气体，且具有强还原性，容易被诸如空气中的氧气之类的氧化剂氧化生成有毒的碘蒸汽，生产时难以放大，贮存、输送碘化氢气体需要特殊设备；气态HI的生产为非均相反应速度难以控制，碘化氢加成为气液两相，反应慢，得到的碘化植物油脂肪酸乙酯收率低(＜20％)，且纯化困难；同时，该专利使用通入空气的方法来除去结合不稳定的碘，效果不佳，制备的碘化植物油脂肪酸乙酯依然存在颜色深，稳定性低等缺点，无法满足《中国药典》对碘化油颜色的要求标准。《中国药典》对碘化油颜色的要求标准为：产品颜色与通则0901第一法制备得到的黄色10号标准比色液比较，不得更深。

在此基础上，有文献报道了纯化碘化植物油脂肪酸乙酯使其颜色变浅稳定性提高的方法。CN107287029A中提到将碘化植物油脂肪酸乙酯与碘吸附剂的水溶液混合搅拌、加热并长时间通入空气来脱除碘化植物油脂肪酸乙酯颜色、提高稳定性的工艺。但是该工艺有处理时间长、气液反应不均匀、不易控制、空气中的氧气容易使油脂发生氧化等缺点。

目前临床上所使用的碘化植物油脂肪酸乙酯，如注射用罂粟乙碘油在一定程度上还依赖进口，价格相对昂贵，所以开发碘含量高、粘度小，方便使用、碘化反应易操作、收率高而且颜色浅，稳定性良好的碘化植物油脂肪酸乙酯的生产工艺具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种除去碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法。

本发明提供了一种除去碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法，其特征在于，它包括如下步骤：取待处理碘化植物油脂肪酸乙酯，加入亚磷酸或亚磷酸盐反应，洗涤，干燥。

进一步地，上述反应条件为：在40～150℃下加入亚磷酸或亚磷酸盐，2-20mmHg真空条件下保持4～48小时；所述亚磷酸或亚磷酸盐的加入量为碘化植物油脂肪酸乙酯粗品质量的0.1～20％。

进一步地，上述亚磷酸为含水和/或不含水的亚磷酸；所述亚磷酸盐为亚磷酸金属盐和/或亚磷酸氢盐。

进一步地，上述方法中洗涤是：加入偏重亚硫酸钠溶液洗涤，再水洗；优选地，所述偏重亚硫酸钠溶液浓度为5％。

进一步地，上述待处理碘化植物油脂肪酸乙酯的制备包括如下步骤：

(1)植物油和无水乙醇在碱性催化剂作用下反应得到植物油脂肪酸乙酯；所述植物油、无水乙醇和碱性催化剂的摩尔比为1:(5～50):(0.01～1)；

(2)碘化钠、三甲基氯硅烷溶于乙腈后，与水反应得到碘化氢溶液，向所述碘化氢溶液中加入步骤(1)得到的植物油脂肪酸乙酯反应，得到碘化植物油脂肪酸乙酯粗品；所述植物油脂肪酸乙酯、碘化钠、三甲基氯硅烷和水的摩尔比为1:(1.5～8):(1.5～8):(1.5～8)。

进一步地，上述步骤(1)中所述植物油和无水乙醇在碱性催化剂作用下反应的条件为30℃～80℃下反应0.5～12小时得到反应液A；所述碱性催化剂选自碱金属、碱土金属、碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、碱金属的氧化物、碱土金属的氧化物、醇的金属盐、碱性沸石或碱性分子筛，优选为氢氧化钠。

更进一步地，上述步骤(1)还包括以下后处理步骤：向反应液A中加入与所述碱性催化剂相同当量的酸性物质，减压蒸馏除去乙醇，加入正庚烷溶解，水洗，真空干燥；所述酸性物质选自：硝酸、硫酸、磷酸、亚硫酸、亚磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、丙酸等，优选为乙酸。

进一步地，上述步骤(2)中碘化氢溶液与植物油脂肪酸乙酯反应的条件为：温度0～45℃，反应12～72小时得到反应液B。

更进一步地，上述步骤(2)还包括以下后处理步骤：向反应液B中加入正庚烷和水至刚好无固体，萃取分液得正庚烷层，加偏重亚硫酸钠溶液洗涤至淡黄或无色，再加水洗涤，真空干燥；优选地，所述正庚烷的加入量为植物油脂肪酸乙酯体积的0.5～2倍，所述偏重亚硫酸钠溶液浓度为10％。

进一步地，上述植物油可以是罂粟籽油、菜籽油、棉籽油、椰子油、水冬瓜油、苍耳籽油豆油、红花籽油、花生油、葡萄核油、葵花籽油、亚麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、麦芽油、核桃仁油、沙蒿油、青蒿籽油、五味子籽油和哈密瓜籽油中的一种或多种，优选罂粟籽油。

实验结果表明，本发明除去碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法成本低，易于操作，收率高，处理后的碘化植物油脂肪酸乙酯碘含量高，粘度小，颜色浅，稳定性好，即使在40℃±2℃/RH75％±5％加速条件下放置六个月，颜色依然很浅，能够满足《中国药典》对碘化油颜色的要求标准，说明其能够保持良好的稳定性，具有良好的工业化生产前景。

本发明所述不含水的亚磷酸指无水亚磷酸，含水的亚磷酸指含水量不超过2％的亚磷酸。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明方法处理后的罂粟乙碘油(实施例1)的HPLC特征图谱(A)与进口参比制剂Lipiodol Uitra Fluide的HPLC特征图谱(B)的对照。

图2为灭菌后样品的颜色对比。

图3为加速条件(40℃±2℃/RH75％±5％)放置6个月后样品颜色对比。

具体实施方式

本发明所用罂粟籽油：食品级，购自甘肃普安康药业有限公司；

碘化钠：工业纯，购自四川自贡金典化工有限公司；

三甲基氯硅烷：分析纯，购自化夏试剂有限公司；

无水乙醇、乙酸、正庚烷、乙腈、氢氧化钠、无水硫酸钠、偏重亚硫酸钠、碘、赤磷均为分析纯，成都科隆化学品有限公司生产。

除特别说明，其余所用试剂及仪器均为通过购买市售产品所得。

实施例1、本发明方法处理罂粟乙碘油

1、罂粟乙酯油的合成：将8.0g NaOH溶于1000ml无水乙醇中，再加入罂粟籽油292g，氮气保护下将反应液加热至回流反应4小时。TLC结果显示反应完全后，向反应液中加入12.01g冰乙酸，然后将反应液在50℃下减压浓缩至干。向残留物中加入正庚烷500ml，纯化水500ml，搅拌萃取。将上层有机相分出，再依次用纯化水、饱和食盐水各500ml洗涤，随后用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在60℃、4mmHg真空下浓缩至干，得到淡黄色油状物283g，收率92.4％。

2、罂粟乙碘油粗品的合成：向5L三口瓶中加入乙腈2.5L，NaI 600g，氮气保护，搅拌溶解。溶解完全后滴加三甲基氯硅烷434.6g，加毕搅拌30分钟。随后体系降温至5℃，向其中滴加纯化水36g，保持体系温度不超过10℃，滴加完毕后保温搅拌1小时。将罂粟乙酯油245.2g投入反应液中，体系回复至25℃反应40小时。HPLC结果显示反应完全后，向体系中加入正庚烷500ml，纯化水200ml，搅拌萃取。将正庚烷层分出，依次用10％偏重亚硫酸钠溶液500ml、纯化水500ml洗涤，浓缩后在70℃、5mmHg真空下干燥得到罂粟籽乙碘油粗品368.6g，收率90％。

3、去除结合不稳定的碘得到罂粟乙碘油成品：将256g罂粟乙碘油粗品投入500ml单口瓶，加入无水亚磷酸20g，在110℃、2mmHg真空下脱除不稳定的碘，保持24小时。完毕后反应液冷却至室温，依次用5％偏重亚硫酸钠溶液200ml、纯化水200ml洗涤，再在70℃、3mmHg真空下干燥得到罂粟籽乙碘油243g，收率95％。

本方法处理得到的罂粟乙碘油的HPLC特征图谱与进口参比制剂Lipiodol UitraFluide的HPLC特征图谱对照如图1所示，可以看出，二者成分一致。

以下通过实验例证明本发明的有益效果。

实验例1、本发明制备得到的罂粟乙碘油的粘度

1、实验材料：

(1)实施例1：本发明制备得到的罂粟乙碘油；

(2)对比例1：进口参比制剂Lipiodol Uitra Fluide；

(3)对比例2：按照专利CN101245007A的方法制备的罂粟乙碘油。

2、实验方法

中国药典2020版0633平氏毛细管黏度计测定法

3、实验结果

表1样品的动力粘度结果

样品来源	动力粘度
		实施例1	44mPa·s
对比例1	48mPa·s
		对比例2	64mPa·s

如表1所示，实施例1制备得到的罂粟乙碘油动力粘度低于对比例1和对比例2，说明本发明方法处理得到的碘化植物油脂肪酸乙酯具有低粘度，有利于在临床应用。

实验例2、本发明制备的罂粟乙碘油的碘含量

1、实验材料：

(1)实施例1：制备得到的罂粟乙碘油；

(2)对比例1：进口参比制剂Lipiodol Uitra Fluide；

(3)对比例2：按照专利CN101245007A的方法制备的罂粟乙碘油。

2、实验方法

参考中国药典2020版0701电位滴定与永停滴定法

3、实验结果

表2样品的碘含量

样品来源	碘含量
		实施例1	37.96％
对比例1	38.01％
		对比例2	36.63％

如表2所示，实施例1样品碘含量符合碘化油进口注册标准(37.0％～39.0％)，并且与原研参比制剂碘含量相当，而对比例2样品碘含量小于37.0％，不符合碘化油进口注册标准。

以上结果说明，本发明方法处理后的碘化植物油脂肪酸乙酯能够保证高碘含量，符合碘化油进口注册标准的规定。

实验例3、本发明制备的罂粟乙碘油的稳定性

1、实验材料：

(1)实施例1：制备得到的罂粟乙碘油；

(2)对比例1：进口参比制剂Lipiodol Uitra Fluide；

(3)对比例2：按照专利CN101245007A的方法制备的罂粟乙碘油。

2、实验方法

将实施例1和对比例1、对比例2制备的罂粟乙碘油在121℃灭菌15分钟后，与对比例1样品、对比例2样品及《中国药典》规定的黄色10号标准比色液的颜色进行对比。再将实施例样品于加速条件(40℃±2℃/RH75％±5％)6个月稳定性后取出与对比例1及黄色10号标准比色液对照。

3、实验结果

如图2所示，本发明方法制备得到的罂粟乙碘油与对比例1和对比例2相比，颜色显著更浅，并且对比例2样品灭菌后深于黄色10号标准比色液，已经不合格，说明本发明方法制备得到的罂粟乙碘油稳定性很好，优于对比例1和对比例2。而且，如图3所示，本发明方法制备得到的罂粟乙碘油即使在加速条件下放置6个月后，颜色依然比对比例1浅，并且明显浅于10号标准比色液，说明本发明方法处理后的罂粟乙碘油依然能够保持很好的稳定性。

以上结果说明，本发明方法处理后得到的碘化植物油脂肪酸乙酯稳定性非常好，应用前景优良。

综上，本发明除去碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法成本低，易于操作，收率高，处理后的碘化植物油脂肪酸乙酯碘含量高，粘度小，颜色浅，稳定性好，即使在40℃±2℃/RH75％±5％加速条件下放置六个月，颜色依然很浅，能够满足《中国药典》对碘化油颜色的要求标准，说明其能够保持良好的稳定性，具有良好的工业化生产前景。

Claims (10)

1.一种去除碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法，其特征在于，它包括如下步骤：取待处理碘化植物油脂肪酸乙酯，加入亚磷酸或亚磷酸盐反应，洗涤，干燥。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应条件为：在40～150℃下加入亚磷酸或亚磷酸盐，2-20mmHg真空条件下保持4～48小时；所述亚磷酸或亚磷酸盐的加入量为碘化植物油脂肪酸乙酯粗品质量的0.1～20％。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述亚磷酸为含水和/或不含水的亚磷酸；所述亚磷酸盐为亚磷酸金属盐和/或亚磷酸氢盐。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤是：加入偏重亚硫酸钠溶液洗涤，再水洗；优选地，所述偏重亚硫酸钠溶液浓度为5％。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述待处理碘化植物油脂肪酸乙酯的制备包括如下步骤：

(1)植物油和无水乙醇在碱性催化剂作用下反应得到植物油脂肪酸乙酯；所述植物油、无水乙醇和碱性催化剂的摩尔比为1:(5～50):(0.01～1)；

(2)碘化钠、三甲基氯硅烷溶于乙腈后，与水反应得到碘化氢溶液，向所述碘化氢溶液中加入步骤(1)得到的植物油脂肪酸乙酯反应，得到碘化植物油脂肪酸乙酯粗品；所述植物油脂肪酸乙酯、碘化钠、三甲基氯硅烷和水的摩尔比为1:(1.5～8):(1.5～8):(1.5～8)。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述植物油和无水乙醇在碱性催化剂作用下反应的条件为30℃～80℃下反应0.5～12小时得到反应液A；所述碱性催化剂选自碱金属、碱土金属、碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、碱金属的氧化物、碱土金属的氧化物、醇的金属盐、碱性沸石或碱性分子筛，优选为氢氧化钠。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)还包括以下后处理步骤：向反应液A中加入与所述碱性催化剂相同当量的酸性物质，减压蒸馏除去乙醇，加入正庚烷溶解，水洗，真空干燥；所述酸性物质选自：硝酸、硫酸、磷酸、亚硫酸、亚磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、丙酸等，优选为乙酸。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中碘化氢溶液与植物油脂肪酸乙酯反应的条件为：温度0～45℃，反应12～72小时得到反应液B。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)还包括以下后处理步骤：向反应液B中加入正庚烷和水至刚好无固体，萃取分液得正庚烷层，加偏重亚硫酸钠溶液洗涤至淡黄或无色，再加水洗涤，真空干燥；优选地，所述正庚烷的加入量为植物油脂肪酸乙酯体积的0.5～2倍，所述偏重亚硫酸钠溶液浓度为10％。

10.如权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述植物油可以是罂粟籽油、菜籽油、棉籽油、椰子油、水冬瓜油、苍耳籽油豆油、红花籽油、花生油、葡萄核油、葵花籽油、亚麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、麦芽油、核桃仁油、沙蒿油、青蒿籽油、五味子籽油和哈密瓜籽油中的一种或多种，优选罂粟籽油。

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