CN114588109A - 辅酶q10乳剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及辅酶Q10乳剂及其制备方法和用途,具体涉及辅酶Q10乳剂及其制备方法和在制备靶向药物中的应用。所述的乳剂包含辅酶Q10、注射用油、磷脂、GM1、渗透压调节剂和注射用水,所述辅酶Q10与注射用油的质量比为:1:15~1:100,所述注射用油包括MCT、LCT和结构甘油三酯中的一种或多种;所述注射用油与磷脂的质量比为:12:1‑20:1。所述的注射用油的质量体积百分含量小于等于30%。所述GM1的重量百分含量为0.1%~2.0%。本发明通过在组方中加入GM1,从而实现乳剂的耐冻融、心脏靶向和脑靶向。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及辅酶Q10乳剂及其制备方法和用途,具体涉及辅酶Q10乳剂及其制备方法和在制备靶向药物中的应用。
背景技术
辅酶Q10(Ubidearenone,Coenzyme Q10,CoQ10),又称为泛醌,化学名称为2,3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊烯基苯醌,其分子式为C59H90O4,相对分子质量为863.34Da,结构式如下。常温下CoQ10为黄色或橙黄色结晶性粉末,易溶于苯、氯仿、四氯化碳,溶于丙酮、乙醚、石油醚,微溶于乙醇,不溶于水和甲醇,熔点为48~52℃,油水分配系数为4.95,遇光易分解。
CoQ10广泛存在于微生物细胞体、植物叶和种子以及各种动物机体中,1940年,Morton发现CoQn同系物;1957年,Crane从牛心肌线粒体中分离得到CoQ10。CoQ10作为一种脂溶性物质常与维生素类共存,在人体的心脏、肝脏、肾脏和胰腺中浓度最高,总含量为0.5~1.5g;在细胞内分布为,细胞核占25~30%、细胞质占5~10%、线粒体占40~50%、微粒体占15~20%。随着年龄增长,体内CoQ10含量逐渐下降,且病人体内尤其病变组织CoQ10含量常低于正常值。
CoQ10结构中的苯醌环和异戊烯基侧链是其生理生化功能的基础。CoQ10可促进氧化磷酸化反应,在细胞线粒体内呼吸链质子转移和电子传递中起重要作用,是细胞呼吸和代谢的激活剂,也是内源性高效抗氧剂。CoQ10还具有一些其他的生化功能,如保护生物膜完整性、稳定膜电位、调节线粒体膜孔的通透性、激活线粒体解偶联蛋白、调节花生四烯酸代谢、抑制β-2整联蛋白的合成及参与细胞信号传导和基因表达等。
1药理作用及临床应用
CoQ10在生物学等方面的功能不断被发现,近几年来国内外相继对其医学价值和临床应用等方面进行了大量研究,并显示出了较好的临床应用效果和前景。1)防治心血管疾病CoQ10可以清除自由基,改善心肌能量代谢,增强心肌收缩力;缩小心肌缺血范围并降低丙二醛的生成,从而保护缺血心肌,临床常用于充血性心力衰竭、心肌炎、心绞痛、心律失常、冠心病及高血压等疾病的辅助治疗。另外,CoQ10还可以防治某些药物如阿霉素等引起的心脏毒性。
2)免疫增强作用CoQ10能够增强机体免疫细胞杀灭细菌的活力,增加白细胞数量、胸腺活力、免疫球蛋白和抗体含量;可激活NK细胞,从而启动T细胞,活化巨噬细胞为抗原提呈细胞,参与识别、吞噬和处理抗原,传递免疫信息。此外,CoQ10的抗氧化和清除自由基,减少机体组织氧化损伤等功能也可能与其增强免疫系统的能力有关。
3)治疗急慢性肝炎CoQ10有助于降低转氨酶和胆红素、调节蛋白比例等。
4)抗肿瘤作用人肝癌、胃癌、肠癌细胞线粒体中显著缺乏CoQ10,晚期癌症患者的血淋巴细胞中也缺乏CoQ10约50%。CoQ10可直接用于一些癌症的治疗,提高淋巴细胞抗体的合成能力;晚期转移性癌症患者服用CoQ10后可稳定病情,延长生命,这为抗癌药物长期并较大剂量的应用创造了条件。
5)其它治疗帕金森病、促进学习记忆、艾滋病的辅助治疗、治疗线粒体型糖尿病及糖尿病性神经炎、再生障碍性贫血、肾疾病、肺炎和肺气肿、溃疡、牙周病、坏血病、皮肤病,预防偏头痛,缓解他汀类药物引起的肌痛、肌无力、痛性痉挛、横纹肌溶解等。
CoQ10不仅应用广泛,而且无毒、无致畸作用,临床使用十分安全,每天200mg服用6~12个月或每天100mg服用6年,未见报道有严重的副作用。
CoQ10剂型有片剂、胶囊、软胶囊和注射液,上述制剂的质量标准均被中国药典收载。上市注射液中使用吐温80增溶,该物质能导致溶血,且注射液在储存过程中药物易析出。
GM1由1个唾液酸、1个葡萄糖、2个半乳糖、1个氨基半乳糖和1个神经酰胺残基构成,具有两亲性,其CMC值较低,为10-10–10-8M,可作为一种表面活性剂应用,结构式如下。
GM1是一种含唾液酸的糖神经鞘脂类物质,最早由德国Klenk发现,广泛存在于哺乳类动物的细胞膜上,尤以神经系统含量最为丰富,镶嵌于细胞双层脂质膜结构中,是神经细胞的重要组成成分之一,约占总脂质的10%。GM1参与人体神经系统的发生、生长、分化和再生过程,对中枢神经系统病变的治疗起重要作用。目前,GM1己上市的注射液商品名为施捷因,临床上用于治疗各种创伤性和心脑血管疾病的神经损伤,帕金森症,各种慢性病后期的神经功能障碍、脑萎缩、阿尔兹海默病、智力障碍等。
目前辅酶Q10的制剂只有辅酶Q10注射液,采用吐温80进行增溶,存在较多问题,例如药物浓度低、毒副作用大、制剂放着过程中的药物析出、没有心脏靶向性、没有脑组织靶向性等等。
现有技术中没有将GM1用于修饰CoQ10乳剂,从而提高其药物的靶向性的报道。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷,本发明提供一种辅酶Q10乳剂,所述的乳剂能够实现脑靶向和心肌靶向作用。
本发明提供一种辅酶Q10乳剂,所述的乳剂包含辅酶Q10、注射用油、磷脂、GM1、渗透压调节剂和注射用水,所述辅酶Q10与注射用油的质量比为:1:15~1:100,优选为1:15~1:75。
所述注射用油包括MCT、LCT和结构甘油三酯中的一种或多种;优选为MCT和LCT的组合;
所述注射用油为MCT和LCT的组合时,MCT与LCT的质量比为10:3~1:5;
所述注射用油与磷脂的质量比为:12:1-20:1。
所述的注射用油的质量体积百分含量小于等于30%,优选为20-30%。
所述磷脂为甘油磷脂与鞘磷脂两大类,包括天然磷脂、半合成或者全合成磷脂中的一种或几种;亦可加入适量的溶血磷脂。磷脂的质量体积百分比为:1.5%~2.5%。
所述天然磷脂包括蛋黄磷脂、大豆磷脂、EPG、ESM、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、心肌磷脂;半合成磷脂包括氢化大豆磷脂(HSPC);全合成磷脂包括磷脂酰胆碱(如DOPC、DSPC、DPPC、DMPC、DLPC),1-硬脂酰-2棕榈酰磷脂酰胆碱,二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、磷脂酰甘油(DOPG、DSPG、DPPG、DMPG、DLPG)、心肌磷脂包括四肉豆蔻心磷脂。
所述的磷脂优选为:蛋黄磷脂E80、EPG、DOPC、DSPG、DPPG、ESM、心肌磷脂或其组合。
所述GM1的重量百分含量为0.1%~2.0%,优选为0.2%~1.0%。
所述渗透压调节剂为甘油、蔗糖、海藻糖、木糖醇或氯化钠,所述的渗透压调节剂的用量范围0.5%~20%。
所述的乳剂可以为等渗,亦可为高渗。
所述的辅酶Q10乳剂中可以加入抗氧剂以提高乳剂的稳定性。
进一步地,本发明提供了所述的辅酶Q10乳剂的制备方法,包括如下步骤:
称取处方量的注射用油、磷脂和CoQ10于65-70℃水浴中加热熔融、分散均匀作为油相;渗透压调节剂和GM 1溶解于适量水中,65-70℃加热搅拌至完全溶解,作为水相。待两相温度平衡后,高剪切乳化机搅拌下将水相加入油相中,完全加入后继续分散5-10min,即得初乳。待初乳冷却至室温后,加重蒸水定容至处方量。
进一步地,将初乳转移至微射流仪中,以6000psi×3cycles+14000psi×8cycles减小粒径,依次过0.8和0.45μm滤膜,即得终乳。将所得乳剂分装,充氮气,121℃灭菌10min。
高油量可溶解更多药物,对于极难溶性药物优势更为明显。目前高油量含药静脉注射乳剂的研究相对较少,在市场上是空白,具有非常广阔的发展空间。另外,目前市售静脉注射乳剂的说明书中明确标示“避免冰冻”或“冻结后不能使用”,因此需要严格控制乳剂贮存和使用的温度。若经历极低温度条件就会发生粒径增大、破乳及药物析出,使产品质量发生显著改变,影响疗效,产生意外的不良反应,甚至批量报废,造成极大损失。目前上市静脉注射乳剂的品种严重受到载药量的限制,即对于部分药物,乳剂的载药量达不到其有效治疗量,因此提高载药量是亟待解决的问题。因此,开发高油量并耐冻融乳剂的意义重大。
本发明通过在组方中加入GM1,从而实现乳剂的耐冻融、心脏靶向和脑靶向。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:⒈心脏靶向效率(re)超过37,脑靶向效率(re)超过17;⒉物理稳定性、光降解稳定性、稀释稳定性均远远优于注射液;⒊GM1赋予油相浓度高达30%的乳剂具有耐受冻融的特性,这是首次发现;4.该乳剂的载药量远远高于市售制剂,本品的浓度高达20mg/mL,而现有的辅酶Q10注射液浓度为2.5mg/mL,本发明乳剂的药物含量是现有注射液的8倍。
附图说明
图1为CoQ10乳的外观乳。
图2为给药前小鼠各组织中CoQ10的含量(n=5)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明制剂作出进一步地详细阐述,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
仪器与试药
1仪器
BS124s电子分析天平(德国赛多利斯公司);UV-1801紫外/可见分光光度计(北京瑞利分析仪器有限责任公司);P230高压恒流泵(大连依利特分析仪器有限公司);UV228紫外-可见检测器(大连依利特分析仪器有限公司);HW-2000色谱数据处理工作站(上海峰谱软件有限公司);高精度全自动交流稳压器(中川电气科技有限公司);AT-130柱温箱(天津市金洲科学仪器有限公司);人工气候箱(MMM公司,德国)
2试药
CoQ10对照品(中国食品药品检定研究院),CoQ10原料(云南楚雄太阳药业有限公司),甲醇(色谱纯,江苏汉邦科技有限公司),无水乙醇(色谱纯)
实施例1体外分析方法确定
色谱条件
色谱柱:Betasil C18(200mm×4.6mm,5μm,大连依利特);流动相:甲醇-无水乙醇(20:80,v/v);检测波长:275nm;流速:1.0mL·min-1;柱温:35℃;进样量:20μL。
按照常规分析进行研究,CoQ10在10.0~250.0μg·mL-1浓度范围内线性关系良好,线性方程为A=15738C-12584,r=0.9998。
CoQ10检测限(S/N=3)为3ng,定量限(S/N=10)为10ng。
专属性试验、精密度试验、稳定性试验、重复性试验,以及回收率试验都符合要求。
实施例2 CoQ10乳剂的制备
主要的原辅料、试剂:
CoQ10原料(云南楚雄太阳药业有限公司);中链油(MCT,辽宁铁岭北亚药用油有限公司,注射级);精制大豆油(LCT,辽宁铁岭北亚药用油有限公司,注射级);结构甘油三酯(结构油,铁岭北亚药用油有限公司);蛋黄卵磷脂(E80,德国Lipoid公司);其他磷脂购至AVT;GM1(神经节苷脂,山东齐鲁,重庆富进生物医药有限公司,重庆寰瑞生物技术有限公司);维生素E(VE,BASF维生素有限公司);甘油(Glycerin,湖南尔康制药有限公司,注射级);甲醇(色谱纯,江苏汉邦科技有限公司);无水乙醇(色谱纯,天津市科密欧化学试剂开发中心)
基本处方见表1。
表1 CoQ10乳剂的基本处方
制备工艺:称取处方量的注射用油、E80、VE和CoQ10于70℃水浴中加热熔融、分散均匀,甘油和GM1溶解于适量水中,70℃加热搅拌至完全溶解,作为水相。待两相温度平衡后,高剪切乳化机搅拌下(10000rpm)将水相加入油相中,完全加入后继续分散5min,即得初乳。待初乳冷却至室温后,加重蒸水定容至处方量。将初乳转移至微射流仪中,以6000psi×3cycles+14000psi×8cycles减小粒径,依次过0.8和0.45μm滤膜,即得终乳。将所得乳剂分装,充氮气,121℃灭菌10min。
油含量的考察
使用不同用量的油制备CoQ10乳,以灭菌和冻融前后制剂的外观、粒径为评价指标,考察油用量对制剂的影响,结果见表2。
表2
“—”代表聚集或者破乳
由上表可知,随着油量增加,乳剂的粒径增大。三种油量的乳剂灭菌前后粒径无明显变化,灭菌稳定性良好,其中20%和30%油量的乳剂能耐冻融,且冻融稳定性相差不大,而40%油量的乳剂仅能经受一次冻融,稳定性较差。高油量乳剂能够包裹更多的药物,因此最终选定油含量小于等于30%。
油种类的筛选
考察LCT、MCT、结构油、不同比例的LCT/MCT混合油,结果见表3。
表3
“—”聚集或者破乳
由表可知,油的种类耐受冻融能力不同,单纯的LCT和MCT不能耐受冻融,LCT/MCT(10:1)也不能耐受冻融,LCT/MCT(10:1)可以耐受一次冻融,余下的混合比例油能耐受三次冻融。因此,本发明使用的注射用油优选为LCT和MCT的组合,且LCT/MCT=10:3~1:5。
磷脂含量
确定油含量为30%,考察不同磷脂用量的结果见表4。
表4
由结果可知,三种磷脂含量的乳剂均具有较好的灭菌稳定性。当磷脂含量为1.0%时,制剂在冻融过程中出现表面漂浮小油滴和破乳现象,当磷脂含量增加到1.5%以上时,乳剂的冻融稳定性增强,可以耐受冻融3次。因此,磷脂的用量范围为:1.5%~2.5%。所述注射用油与磷脂的质量比为:12:1-20:1。
实施例3载药量的考察
乳剂作为药物载体需装载足够量的药物以充分发挥其临床疗效,然而过多的药物也会导致乳剂稳定性降低,因此选择适当的载药量对维持乳剂稳定性和发挥疗效至关重要。设计辅酶Q10(CoQ10)载药量分别为2、3、4%(w/v),考察载药量对CoQ10乳稳定性的影响。
表5载药量对CoQ10乳灭菌和冻融稳定性的影响
“—”表示聚集或者破乳
由表可知,随着载药量增加,制备的乳粒径稍增大,且稳定性下降。与2%载药量相比,3%和4%载药量乳剂均不能耐受第三次冻融,有部分药物析出,因此最终将载药量定为2%。
实施例4 0.2%GM1辅酶Q10乳剂处方和制备工艺
处方组成如表6。
表6
乳化方法的选择
分别采用磁力搅拌法与高速剪切乳化法制备初乳,目视和显微镜下观察初乳状态。将按优化处方配制的油水两相于70℃混合,分别磁力搅拌(800rpm)30min和高速剪切(10000rpm)5min,得不同初乳。结果表明,磁力搅拌法制备初乳的外观较差,挂壁现象严重,镜下观察乳滴大,且部分油滴成团状,油水未能充分混匀,稳定性差。高速剪切乳化法制备的初乳外观较好,且乳滴较小,分散较均匀,初乳稳定性好。因此,选用高速剪切乳化法制备初乳。
初乳制备方法的考察
初乳的制备方法通常分为两种,一种是在高速搅拌下将油相加入到水相中(方法Ⅰ);另一种是在高速搅拌下将水相加入到油相中(方法Ⅱ)。本研究以外观、初乳粒径和粒度分布为指标,评价上述两种方法的优劣,结果如表7所示。
表7初乳制备方法对CoQ10乳的影响
实验结果表明方法Ⅰ制得的初乳外观稍差,表面有较大的油滴析出,并且存在油相损失的问题;方法Ⅱ制得的初乳外观良好,粒径和C.V.值较小。这可能是由于水相加入油相制备初乳时,要经历W/O到O/W的转相过程,这一过程使得形成的乳滴粒径更小、更均匀。此外,水相粘度小,制备时更利于转移完全。因此采用方法Ⅱ为宜。
初乳制备温度的考察
升高温度可降低连续相的粘度,有利于剪切力的传递和乳剂的形成;但升高温度会使界面膜膨胀,同时增大了乳滴的动能而易聚集合并,降低乳剂的稳定性,并且温度过高会加速磷脂和油的氧化水解。将按优化处方配制的油水两相分别在55、60、65、70℃混合,高速剪切乳化(10000rpm)5min制成初乳,观察初乳外观并测定粒径。
结果表明,随着混合温度升高,初乳外观变好,粒径减小。55℃时,初乳表面有小油滴,提示温度较低,乳化不完全;当温度达65℃以上,初乳粒径降低不明显,由于随着温度升高,磷脂和油氧化水解加快,因此选用65-70℃为初乳制备温度。
高压均质压力和次数的考察
高压均质过程对乳的粒径及粒度分布有很大影响,而后两者又是影响乳稳定性的重要因素,因此需要对高压均质的重要参数(均质压力、均质次数)进行考察。
由于本制剂的油量较大,在进行初步的均质过程(6000psi,3次)后再进行如下考察,即压力分为3个水平:10000、12000、14000psi;均质次数分为5个水平:2、4、6、8、10次,测定不同均质压力和次数下乳剂的粒径和粒度分布,结果见表8。
表8均质压力和次数对CoQ10乳粒径的影响
由此可知,乳剂的粒径随着均质压力的增高而降低,同时减小幅度变慢。10000psi时,由于压力较小,均质10次后粒径仍大于260nm;12000psi时,均质8次后粒径最小,但C.V.值已有增大趋势;14000psi时,均质6次后粒径和C.V.均达到最小。同时从实验结果也可以看出高压均质的次数并非越多越好,当乳剂的粒径减小达一定值时,增加均质次数反而会导致粒径增大,粒度分布变宽。这可能是因为在上述压力下匀化一定次数后,乳剂的粒度已经趋于稳定,再增加均质次数会增大粒子的有效碰撞机会,增加小粒子合并的可能,因此应避免均质次数过多。综合考虑将高压均质条件定为10000-14000psi,均质4-10次,优选为12000--14000psi,均质4-10次。
灭菌条件的考察
为确保静脉注射乳临床使用的安全性,需对其进行灭菌。在确保灭菌效力相同(F0值为8)的情况下,考察115℃30min和121℃8min两种工业生产中常用的灭菌条件对CoQ10乳pH值、含量、粒径和粒度分布的影响,结果表明115℃灭菌30min后药物含量略微下降,可能是灭菌时间过长导致;121℃灭菌8min,各项指标均无明显变化,因此将CoQ10乳的灭菌温度定为121℃。
121℃灭菌时间的考察
121℃时不同灭菌时间对CoQ10乳性质的影响结果见表9。
表9 121℃高压灭菌不同时间对CoQ10乳性质的影响
由上表可知,随着灭菌时间的延长,CoQ10乳的pH值呈下降趋势,可能原因为灭菌过程中磷脂和甘油三脂水解释放出游离脂肪酸,这在高压灭菌过程中是不可避免的,但pH值仍在要求的范围内,故不会对制剂的稳定性有太大的影响。当灭菌时间大于12min时,药物含量开始明显下降,但灭菌时间对粒径和粒度分布基本无影响。因此兼顾灭菌效果和药物稳定性,将灭菌条件定为121℃8min。
最后确定最佳制备工艺如下:
称取处方量的油、蛋黄卵磷脂E80、VE和CoQ10于65℃水浴中加热熔融、分散均匀,甘油和GM1溶解于适量水中,65℃加热搅拌至完全溶解,作为水相。待两相温度平衡后,高剪切乳化机搅拌下(8000rpm)将水相加入油相中,完全加入后继续分散8min,即得初乳。待初乳冷却至室温后,加重蒸水定容至处方量。将初乳转移至微射流仪中,以6000psi×3cycles+14000psi×6cycles减小粒径,依次过0.8和0.45μm滤膜,即得终乳。将所得乳剂分装,充氮气,121℃灭菌8min。
结果显示三批样品的粒径均在240nm左右,分别为239.1、240.4、238.9nm,未见大于5μm的粒子。三批CoQ10乳Zeta电位的平均值为-32.28±2.04mV,平均pH值为5.86±0.02,渗透压平均值是308±4mOsmol·kg-1,符合注射剂质量要求。
实施例5包封率测定
按照表6的组方,称取处方量的油、蛋黄卵磷脂E80、VE和CoQ10于65℃水浴中加热熔融、分散均匀,甘油和GM1溶解于适量水中,65℃加热搅拌至完全溶解,作为水相。待两相温度平衡后,高剪切乳化机搅拌下(8000rpm)将水相加入油相中,完全加入后继续分散8min,即得初乳。待初乳冷却至室温后,加重蒸水定容至处方量。将初乳转移至微射流仪中,以6000psi×3cycles+14000psi×6cycles减小粒径,依次过0.8和0.45μm滤膜,即得终乳。将所得乳剂分装,充氮气,121℃灭菌8min。
制备的乳剂经过超速离心后,油相、乳化层和水相彻底分开,将油相与乳化层中的药物量合并考虑,通过测定水相中的药物量来计算包封率,具体方法如下:
(1)药物总量的测定,即精密移取CoQ10乳0.1mL至10mL量瓶中,加入乙醇稀释至刻度,混匀,过0.45μm微孔滤膜过滤,取续滤液进行HPLC检测,外标法计算含量。
(2)水相中药物含量的测定,即移取CoQ10乳4mL至超速离心机中,温度为4℃,以50000rpm离心2h,精密移取下层液体1.0mL至10mL量瓶中,乙醇稀释至刻度,混匀,过0.45μm微孔滤膜过滤,取续滤液进行HPLC检测,外标法计算含量。
(3)油相中药物量+乳化层中药物量=药物总量-水相中药物量
其中,Ctotal为制剂中药物的总浓度;Vtotal为制剂的总体积;Cwater为水相中药物的浓度;Vwater为水相的体积。
按上述方法对三批CoQ10乳的包封率进行测定,结果为96.5±1.1%,这表明在本文制备的CoQ10乳中,药物绝大部分存在于制剂的油相和油水界面层中。
实施例6离心稳定性
乳剂属于胶体系统,为热力学不稳定体系。乳剂在长期放置过程中可能会发生絮凝、聚集,甚至分层或破乳。离心相当于加速这个过程的发生,结合分光光度计的浊度法,即可测得稳定性常数KE。
取CoQ10乳(同实施例5中的样品)2mL置于离心管中,4000rpm离心15min。定量移取离心前后乳剂下层液体25μL,蒸馏水稀释至10mL,以水为参比,于550nm处测定吸光度,分别记为A0、A1,按下式计算KE值越小,说明分散体系在离心力作用下越稳定,无显著的粒子上浮或下沉。由结果可知,CoQ10乳的KE值为0.050±0.011,具有较好的离心稳定性。
实施例7灭菌和冻融稳定性
将按优化处方工艺制备的CoQ10乳分装于西林瓶,充氮气密封,121℃灭菌8min。然后在-20℃冷冻48h,40℃放置48h为一个循环,共循环3次,每完成一个循环测定粒度,结果表10。
表10
由结果可知,三批CoQ10乳均具有良好的灭菌稳定性和冻融稳定性。
实施例8配伍稳定性
作为静脉注射用溶液,乳剂的稀释稳定性既是其质量评价的重要指标,也是临床安全用药的前提。本实验以平均粒径(M.D.)和变异系数(C.V.)为指标,分别考察了CoQ10乳在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中的稀释稳定性。将制剂用上述稀释介质进行50倍稀释,于0、2、4、6、8、10、12、24h取样,测定M.D.和C.V.,从而确定样品与稀释剂混合后放置期间内的变化情况。
结果表明,制剂经5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液稀释后放置24h,M.D.和C.V.均比较稳定,因此CoQ10乳的稀释稳定性良好。
实施例9光降解试验
将CoQ10乳(0.2%和1.0%GM1修饰CoQ10乳剂(20mg·mL-1)分别稀释2、4、10、20倍,得到浓度依次为10、5、2、1mg·mL-1的乳剂)分装于透明西林瓶中,置于人工气候箱中,于25±2℃、4500±500lux条件下进行强制光解实验,调整样品与光源的距离约10cm,使受光均匀,分别于0、24、48、72、96、120h取样,HPLC测定药物含量,计算光解半衰期t1/2(h)。
表11不同稀释倍数CoQ10乳的光降解参数(n=3)
结果表明,两种GM1含量乳剂的光解速率均与稀释倍数呈正比,稀释倍数越大,越易光解。
影响因素试验
光照稳定性试验
CoQ10乳光照10d,外观较好,粒径无明显变化,但含量下降至95%以下,同时由于长时间的高强度光照加速了磷脂和甘油三酯的氧化水解,导致pH略有下降。因此CoQ10乳需避光制备与贮存。
40℃高温稳定性试验
CoQ10乳在40℃条件下放置10d,其外观、含量和平均粒径均无明显变化,但因高温条件下磷脂和甘油三酯的氧化水解加速,导致pH(5.82、5.57、5.21)随时间延长呈下降趋势。此结果提示CoQ10乳应低温保存。
25℃加速试验
取三批CoQ10乳分装于西林瓶中,充氮、密封,在25±2℃条件下避光放置6个月,分别于第0、1、2、3、6、12个月取样,观察制剂外观,测定含量、粒径和pH值。CoQ10乳在25±2℃条件下避光放置12个月,各指标均在合格范围内,稳定性良好。
长期稳定性试验
根据《中国药典》(2015版)(二部)附录XIX C中“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”,取三批CoQ10乳分装于西林瓶中,充氮、密封,在6±2℃条件下避光放置6个月,分别于第0、3、6、12、18、24个月取样,观察制剂外观,测定含量、粒径和pH值。
CoQ10乳在6±2℃条件下避光放置24个月,各指标均在合格范围内,稳定性良好。
实施例10 CoQ10乳小鼠体内组织分布研究
仪器、试药与实验动物
1仪器Anke TDL80-2B离心机(上海安亭科学仪器厂);Type 37600 mixer(美国Thermolyne公司);P230高压恒流泵(大连依利特分析仪器有限公司);UV228紫外-可见检测器(大连依利特分析仪器有限公司);HW-2000色谱数据处理工作站(上海峰谱软件有限公司);高精度全自动交流稳压器(中川电气科技有限公司);AT-130柱温箱(天津市金洲科学仪器有限公司)
2试药CoQ10乳(自制);CoQ10原料(云南楚雄太阳药业有限公司);维生素K1(VK1,无锡市第七制药有限公司);聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(HS15,德国BASF公司);葡萄糖注射液(昆明南疆制药有限公司);灭菌注射用水(石家庄四药有限公司);甲醇(色谱纯,江苏汉邦科技有限公司);无水乙醇(色谱纯,天津市科密欧化学试剂开发中心);正己烷(色谱纯,天津市博迪化工有限公司);肝素(10×12500U)(上海生化制药厂)
3实验动物
方法与结果
1样品的处理
1.1血浆样品的处理
将冷冻避光保存的小鼠血浆取出,室温融化。精密移取0.1mL于1.5mL离心管中,加入内标溶液(VK1,60μg·mL-1)50μL,混匀后,加入甲醇0.2mL,正己烷0.6mL,涡旋3min,10000rpm离心10min,移取正己烷0.5mL于1.5mL离心管中;剩余残渣中再加入正己烷0.6mL,重复上述操作,合并正己烷层。氮气挥干正己烷,残留物用100μL流动相溶解,涡旋3min,10000rpm离心10min,取上清液20μL进样。实验全程避光操作。
1.2组织样品的处理
精密移取0.2mL组织匀浆液置于4mL离心管中,加入内标溶液(VK1,6μg·mL-1)100μL,混匀后,加入甲醇0.4mL,正己烷1.2mL,涡旋3min,10000rpm离心10min,移取1.0mL正己烷于2.0mL离心管中;剩余残渣中再加入正己烷1.2mL,重复上述操作,合并正己烷层。氮气挥干正己烷,残留物用100μL流动相溶解,涡旋3min,10000rpm离心10min,取上清液20μL进样。实验全程避光操作。
2 HPLC分析方法的建立
2.1色谱条件
色谱柱:Hypersil BDS C18(200mm×4.6mm,5μm,大连依利特);流动相:甲醇-无水乙醇(血浆:20:80,组织:40:60,v/v);柱温:30℃;流速:1.0mL·min-1;检测波长:275nm;进样量:20μL。
2.2分析方法的确证
2.2.1 CoQ10标准溶液和内标溶液的制备
2.2.1.1系列标准溶液的制备
血浆系列标准溶液的制备:精密称取CoQ10 25.0mg,置25mL棕色量瓶中,用无水乙醇溶解并稀释至刻度,摇匀,得质量浓度为1000.0μg·mL-1的CoQ10储备液。分别精密量取储备液适量,用无水乙醇逐级稀释制得质量浓度为10.0、20.0、50.0、100.0、200.0、500.0和1000.0μg·mL-1的系列标准溶液,密封后于6℃保存备用。
组织系列标准溶液的制备:分别精密量取储备液适量,用无水乙醇逐级稀释制得质量浓度为0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、50.0、100.0μg·mL-1的系列标准溶液,密封后于6℃保存备用。
2.2.1.2内标溶液的制备
精密称取VK1 12.0mg,置10mL棕色量瓶中,用无水乙醇溶解并稀释至刻度,摇匀,制得质量浓度为1200.0μg·mL-1的储备液。分别精密量取该储备液适量,用无水乙醇稀释制得质量浓度为6.0和60.0μg·mL-1的组织和血浆内标溶液,密封后于6℃保存备用。
专属性:
在血浆、心、肝、脾、肺、肾、脑的分析中,不受内源性物质的干扰。
标准曲线:
精密移取空白血浆0.1mL,依次加入CoQ10系列标准溶液50μL,配制成质量浓度为5.0、10.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0μg·mL-1的血浆样品,按“1.1”项下血浆样品处理方法操作。精密移取各空白组织匀浆液0.2mL,依次加入CoQ10系列标准溶液100μL,配制成质量浓度为0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、25.0、50.0μg·mL-1的组织样品,按“1.2”项下组织样品处理方法操作。进行HPLC分析,记录色谱图。扣除空白干扰后,以CoQ10质量浓度为横坐标(C),CoQ10与内标物的峰面积比值为纵坐标(A),用加权最小二乘法[79]进行回归运算,得回归方程,结果见下表。
表12
本方法精密度符合要求。血浆、心、肝、脾、肺、肾、脑的精密度、提取回收率和方法回收率符合要求。检测限和定量限分别为3.0ng和10.0ng。
实施例11内源性CoQ10含量的测定
CoQ10为内源性物质,为保证数据的准确性,需对其含量进行测定。精密移取空白血浆0.1mL,按“1.1”项下血浆样品处理方法操作,将结果带入血浆标准曲线方程中求出内源性CoQ10的浓度为2.09±0.04μg·mL-1(n=5)。
精密移取各空白组织匀浆液0.2mL,按“1.2”项下组织样品处理方法操作,将结果带入各组织标准曲线方程中求出内源性CoQ10的浓度,结果如图2。
实施例12组织分布实验
CoQ10注射剂的制备
CoQ10对照溶液的制备:将适量CoQ10与HS15加热熔融、分散均匀,搅拌状态下加入预热至相同温度的注射用水,即得CoQ10溶液,经0.22μm滤膜过滤。
CoQ10乳的制备:按实施例4最佳处方工艺制备0.2%和1.0%M修饰CoQ10乳,给药前用5%葡萄糖溶液稀释。
给药方案与组织靶向效率(re)
取禁食12h的小鼠随机分成3组,分别尾静脉注射0.2%和1.0%M修饰的CoQ10乳及CoQ10溶液。给药剂量为20mg·kg-1,给药后0.167、0.5、1、2、6、12h眼眶取血,颈椎脱臼处死,迅速取出心、肝、脾、肺、肾和脑,测定各时间点的药物浓度(组织样品折算成每克组织内所含的药物量),扣除内源性CoQ10浓度后,计算相对摄取率(re),指标评价CoQ10乳在体内的相对靶向性。计算公式:re=(AUC)p/(AUC)s(制剂组/溶液组),结果见下表。
表13 CoQ10在各组织中的靶向效率(re)
由表可知,溶液组和乳剂组的小鼠体内分布不同,而且GM1修饰的乳剂具有不同程度的心脏、脾脏和脑靶向性(re大于1.5),其中心脏靶向性和脑组织靶向性最高。
实施例13不同辅酶Q10与注射用油的比例制备的乳剂的靶向性
表14
表15
很显然,Q10与油的质量比1:15~1:100表现出明显的心脏和脑组织靶向性,虽然1:150也具有一定的靶向性,但靶向性不强。因此,1:15~1:100,最佳1:15~1:75。
实施例14不同GM1制备的乳剂的靶向性
基本处方组成如下表所示(不加入VE),考察GM1加入量为0.05、0.10、0.30、0.50、1.5、2.0、3.0%:
表16
靶向性结果见表17
表17
很显然,GM1的含量0.1%~2.0%表现出明显的心脏和脑组织靶向性,但3.0%GM1的靶向性明显下降,因此,GM1的用量为0.1%~2.0%。
实施例15油相含量对靶向性的影响
表18
心脏和脑组织靶向效率(re)结果见表19。
表19
很显然,各种油相浓度均具有明显的靶向性。油相浓度越高,其靶向性越强。
实施例16不同磷脂制备的乳剂的靶向性
表20
备注:心肌磷脂是四肉豆蔻心磷脂;组合磷脂是“DMPG与PE按照10:1”
心脏和脑组织靶向效率(re)
表21
很显然,不同磷脂均表现出心脏和脑组织靶向性,其中心肌磷脂的心脏靶向性更好。
Claims (10)
1.辅酶Q10乳剂,其特征在于,所述的乳剂包含辅酶Q10、注射用油、磷脂、GM1、渗透压调节剂和注射用水,所述辅酶Q10与注射用油的质量比为:1:15~1:100,优选为1:15~1:75。
2.如权利要求1所述的辅酶Q10乳剂,其特征在于,所述注射用油为MCT、LCT和结构甘油三酯中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的辅酶Q10乳剂,其特征在于,所述注射用油为MCT和LCT的组合物,MCT与LCT的质量比为10:3~1:5。
4.如权利要求1-3任何一项所述的辅酶Q10乳剂,其特征在于,所述注射用油与磷脂的质量比为:12:1~20:1。
5.如权利要求1-4任何一项所述的辅酶Q10乳剂,其特征在于,所述磷脂为甘油磷脂与鞘磷脂两大类,包括天然磷脂、半合成或者全合成磷脂中的一种或几种;所述天然磷脂包括蛋黄磷脂、大豆磷脂、EPG、ESM、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、心肌磷脂;半合成磷脂包括氢化大豆磷脂;全合成磷脂包括磷脂酰胆碱,1-硬脂酰-2棕榈酰磷脂酰胆碱,二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油;心肌磷脂包括四肉豆蔻心磷脂。
6.如权利要求1-5任何一项所述的辅酶Q10乳剂,其特征在于,所述GM1的重量百分含量为0.1%~2.0%,优选为0.2%~1.0%。
7.如权利要求1-6任何一项所述的辅酶Q10乳剂,其特征在于,所述渗透压调节剂为甘油、蔗糖、海藻糖、木糖醇或氯化钠,所述的渗透压调节剂的用量范围0.5%~20%。
8.如权利要求1所述的辅酶Q10乳剂的制备方法,其特征在于,称取处方量的注射用油、磷脂和CoQ10于65~70℃水浴中加热熔融、分散均匀作为油相;渗透压调节剂和GM 1溶解于适量水中,65~70℃加热搅拌至完全溶解,作为水相;待两相温度平衡后,高剪切乳化机搅拌下将水相加入油相中,完全加入后继续分散5-10min,即得初乳;待初乳冷却至室温后,加重蒸水定容。
9.权利要求1-7任何一项所述的辅酶Q10乳剂在制备脑靶向或心肌靶向药物中的应用。
10.权利要求1-7任何一项所述的辅酶Q10乳剂在提高乳剂冻融稳定性中的应用。
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CN114588109B (zh) | 2023-09-12 |
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