CN114585617A - 含氟嘧啶化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种通式(1)所示的含氟嘧啶化合物。在上述通式(1)中，R表示碳原子数1～12的烃基，B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、‑CnF2n+1、硝基、硼酸基、‑OA1、‑SOmA1、‑NA1A2、‑COOA1或‑CONA1A2，W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、‑CnF2n+1、硝基、硼酸基、‑OA1、‑SOmA1、‑NA1A2、‑COOA1或‑CONA1A2，A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基，其中，n是1～10的整数，m是0～3的整数。

Description

含氟嘧啶化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及含氟嘧啶化合物及其制备方法。
背景技术
以往，报告了含氟嘧啶化合物具有各种生物活性。其中，对于在嘧啶环的第2位上具有吡唑环或三唑环等作为取代基的化合物，有望在医药、农药领域中使用。
更具体而言，在非专利文献1中公开了一种在嘧啶环的第2位上具有吡唑环的化合物。在非专利文献1中，报告了具有2-(1-吡唑基)-嘧啶结构的化合物具有麻疹病毒和奇昆古尼亚病毒(Chikungunya virus)的增殖抑制作用。
另外，在专利文献1中公开了在嘧啶环的第2位上具有三唑环的化合物。在专利文献1中，报告了具有2-(1-三唑基)-嘧啶结构的化合物具有抗肿瘤作用。
从这样的观点出发，期待进一步提高活性，对向嘧啶环的第4、5、6位导入取代基持有兴趣。
另一方面，非专利文献2～4中公开了一种在嘧啶环的第5位上具有三氟甲基、在第4位和第6位上具有取代基的嘧啶化合物的合成法。更具体而言，分别在非专利文献2中报告了一种使用三氟甲烷亚磺酸钠(Langlois试剂)的合成法，在非专利文献3中报告了一种使用三氟乙酸衍生物的合成法，在非专利文献4中报告了一种使用三氟甲磺酸酐的合成法。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2017/152076号。
非专利文献
非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry，2015年，58卷，860～877页；
非专利文献2：Tetrahedron，2016年，72卷，3250～3255页；
非专利文献3：ACS Catalysis，2018年，8卷，2839～2843页；
非专利文献4：Angewandte Chemie International Edition，2018年，57卷，6926～6929页。
发明内容
发明要解决的问题
然而，以往，从反应性和选择性方面出发，在嘧啶环的第5位上具有含氟取代基、在第2位上具有杂环作为取代基、在第4位和第6位上具有取代基的含氟嘧啶化合物的制备是困难的，没有报告过这样的含氟嘧啶化合物。期待该含氟嘧啶化合物具有各种生物活性，希望确立在嘧啶环的第4位和第6位上具有取代基、在第2位上具有杂环作为取代基的新型含氟嘧啶化合物及其制备方法。
在非专利文献2所报告的制备方法中，由于导入三氟甲基时的位置选择性低，因此对于杂环所取代的嘧啶化合物这样的具有多个杂环的基质，存在三氟甲基的导入效率降低、或三氟甲基的导入变得困难的担忧。另外，存在以下问题：相对于基质，不仅使用3倍量Langlois试剂作为三氟甲基化剂，而且另外还使用基质的3倍量的有害乙酸锰(III)水合物作为氧化剂。
认为针对通过非专利文献3和4中报告的制备方法得到的化合物进一步进行修饰、衍生化，由此转换为该含氟嘧啶化合物。但是，有时无法避免由于工序数的增加导致的繁杂化和效率的降低、或者该含氟嘧啶化合物的制备本身困难的情况。另外，由于需要在钌络合物催化剂存在下的光照射、在非专利文献3中相对于基质需要使用2.5～3倍量的三氟甲基化剂、在非专利文献4中相对于基质需要使用3倍量的三氟甲基化剂，由于需要在钌络合物催化剂存在下的光照射，因此认为不适于实用。
因此，本发明人得到如下见解：通过使特定的原料反应，能够在嘧啶环上的2个氮原子之间的第2位上导入吡唑环结构或三唑环结构等那样的所有杂原子为氮的唑类结构，从而完成了本发明。即，本发明提供一种新型含氟嘧啶化合物以及能够简单地制备该含氟嘧啶化合物的制备方法，所述含氟嘧啶化合物在嘧啶环的第4位和第6位上具有取代基、在第2位上具有所有杂原子为氮的唑类结构作为取代基。
本发明的主旨构成为如下。
[1]一种含氟嘧啶化合物，其由下述通式(1)表示。
[化学式1]
Figure BDA0003607425050000031
在上述通式(1)中，
R表示碳原子数1～12的烃基，
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，
V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。
[2]根据[1]所述的含氟嘧啶化合物，其中，所述R为碳原子数1～10的烷基。
[3]一种含氟嘧啶化合物的制备方法，包括：
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟嘧啶化合物的工序。
[化学式2]
Figure BDA0003607425050000041
上述通式(1)～(3)中，
R表示碳原子数1～12的烃基，
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，
V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。
[4]一种含氟嘧啶化合物的制备方法，包括：
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟嘧啶化合物的工序。
[化学式3]
Figure BDA0003607425050000042
在上述通式(1)、(3)或(4)中，
Q表示卤素原子、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)或-NA1A2，
R表示碳原子数1～12的烃基，
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，
V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。
[5]根据[3]或[4]所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其中，所述R为碳原子数1～10的烷基。
发明效果
能够提供一种新型含氟嘧啶化合物以及能够简单地制备该含氟嘧啶化合物的制备方法，所述含氟嘧啶化合物在嘧啶环的第4位和第6位上具有取代基、在第2位上具有所有杂原子为氮的唑类结构。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。但是，本发明的范围并不局限于以下说明的具体例。
(含氟嘧啶化合物)
一个实施方式中的含氟嘧啶化合物由下述通式(1)表示。
[化学式4]
Figure BDA0003607425050000051
上述通式(1)中，
R表示碳原子数1～12的烃基，
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，
V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。
R只要是碳原子数1～12的、由碳原子和氢原子构成的烃基即可，没有特别限定，可以举出链状烃基、芳香族烃基、脂环式烃基等。链状烃基只要总碳原子数为1～12即可，没有特别限定，可以为直链状烃基，也可以为支链的链状烃基。在R为芳香族烃基的情况下，芳香族烃基只要总碳原子数为6～12即可，没有特别限定，可以是具有取代基的芳香族烃基，也可以是不具有取代基的芳香族烃基。另外，芳香族烃基可以具有稠合多环结构。在R为脂环式烃基的情况下，脂环式烃基只要总碳原子数为3～12即可，没有特别限定，可以是具有取代基的脂环式烃基，也可以是不具有取代基的脂环式烃基。另外，脂环式烃基可以具有桥环结构。
作为链状烃基，可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等烷基；
乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基等烯基；
乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基等炔基等。
作为芳香族烃基，可以举出苯基、萘基。
作为脂环式烃基，可以举出饱和或不饱和的环状烃基，作为环状烃基的例子，可以举出环丙基、环丁基、环己基、环戊基、金刚烷基、降冰片基等。
R优选为碳原子数1～10的烷基。通过R为碳原子数1～10的烷基，可以容易地制备含氟嘧啶化合物的原料、即通式(2)的氟异丁烯衍生物和通式(4)的氟异丁烷衍生物。
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，优选表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基。B1和B2可以相同，也可以不同。
在B1和B2中，卤素原子为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
在B1和B2中，碳原子数1～10的烃基只要是由碳原子和氢原子构成的烃基即可，没有特别限定，例如，在上述R之中，可以是碳原子数1～10的烃基。
在B1和B2中，-CnF2n+1只要是由碳原子和氟原子构成的全氟烷基即可，没有特别限定，可以为直链状，也可以为支链状。另外，n是1～10的整数，优选为1～3的整数。
在B1和B2中，-OA1、-SOmA1中所含的A1表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。在A1表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，在上述R之中，可以是碳原子数1～10的烃基。另外，m是0～3的整数，优选为0～2的整数，更优选为0～1的整数。
在B1和B2中，-NA1A2中所含的A1和A2各自独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。A1和A2可以相同，也可以不同。在A1和A2表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，在上述R之中，可以是碳原子数1～10的烃基。
在B1和B2中，-COOA1中所含的A1表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。在A1表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，在上述R之中，可以是碳原子数1～10的烃基。
在B1和B2中，-CONA1A2中所含的A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。A1和A2可以相同，也可以不同。在A1和A2表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，在上述R之中，可以是碳原子数1～10的烃基。
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N。在W、X、Y及Z中的至少一个是CV的情况下，V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，优选氢原子、卤素原子、或碳原子数1～10的烃基。W、X、Y及Z优选至少1个为N，更优选W、X、Y及Z中的任意1个或2个为N。特别是，通式(1)所示的含氟嘧啶化合物优选在嘧啶环上的第2位上具有吡唑环结构或三唑环结构。
在V中，卤素原子为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
在V中，碳原子数1～10的烃基只要是由碳原子和氢原子构成的烃基即可，没有特别限定，例如，上述R可以是碳原子数1～10的烃基。
在V中，-CnF2n+1只要是由碳原子和氟原子构成的全氟烷基即可，没有特别限定，可以为直链状，也可以为支链状。另外，n是1～10的整数，优选为1～3的整数。
在V中，-OA1、-SOmA1中所含的A1表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。在A1表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，在上述R之中，可以是碳原子数1～10的烃基。另外，m是0～3的整数，优选为0～2的整数，更优选为0～1的整数。
在V中，-NA1A2中所含的A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。A1和A2可以相同，也可以不同。在A1和A2表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，在上述R之中，可以是碳原子数1～10的烃基。
在V中，-COOA1中所含的A1表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。在A1表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，在上述R之中，可以是碳原子数1～10的烃基。
在V中，-CONA1A2中所含的A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。A1和A2可以相同，也可以不同。在A1和A2表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，在上述R之中，可以是碳原子数1～10的烃基。
一个实施方式中的含氟嘧啶化合物在嘧啶环的第2位上具有特定的取代基(吡唑环结构、三唑环结构等那样的所有杂原子为氮的唑类结构)、在嘧啶环的第4位、第5位以及第6位上具有特定的取代基(-OR、-CF3、-F)，因此从结构扩展性的观点考虑，能够具有优异的效果。特别是，可期待希望的生物活性(例如，各种病毒的增殖抑制活性、各种菌的抗菌活性、抗肿瘤活性)，例如，可期待稻瘟病等的病原菌的各种防除活性。位于嘧啶环的第2位上的所有杂原子为氮的唑类结构可以进一步具有取代基，也可以不具有取代基。通过该唑类结构具有取代基，能够对一个实施方式中的含氟嘧啶化合物赋予进一步的特性。另外，由于嘧啶环的第4位和第6位上的取代基为不同的基团(-OR和-F)，因此能够对非对称结构容易进行衍生化，也能够期待作为中间体的使用。更具体而言，可以通过在酸性条件下使含氟嘧啶化合物反应来修饰-OR而得到衍生物。另外，可以通过在碱性条件下使含氟嘧啶化合物反应来修饰-F而得到衍生物。一个实施方式中的含氟嘧啶化合物例如在有机半导体、液晶等电子材料领域中是有用的。
(含氟嘧啶化合物的制备方法)
一个实施方式中的含氟嘧啶化合物的制备方法包括：(a)通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟嘧啶化合物的工序。
[化学式5]
Figure BDA0003607425050000091
在上述通式(1)～(3)中，
R表示碳原子数1～12的烃基，
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，
V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。
在通式(2)中，R与在上述通式(1)的化合物中的定义相同，在通式(3)中，B1、B2、W、X、Y及Z分别与在上述通式(1)的化合物中的定义相同。
上述通式(2)中的R优选表示碳原子数1～10的烷基。通式(2)中的R例如可以是上述通式(1)的R之中碳原子数1～10的烷基。
通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与通式(3)所示的化合物的上述(a)的反应由下述反应式(A)表示。
[化学式6]
Figure BDA0003607425050000101
在上述反应式(A)中，上述通式(3)的化合物可以分别为盐的形态。在通式(3)的化合物为盐的形态的情况下，例如可以举出如下形态：构成通式(3)的化合物的脒基的氨基部分(-NH2)和亚氨基部分(＝NH)中的至少一个部分被阳离子化而成为(-NH3 +)和(＝NH2 +)，并与抗衡离子形成盐。作为抗衡离子，只要是一价阴离子即可，没有特别限定，例如可以举出F-、Cl-、Br-、I-等卤化物离子。
在一个实施方式中的含氟嘧啶化合物的制备方法中，例如，可以在卤化氢捕获剂的存在下以一步进行上述(a)的反应。因此，能够简单地得到上述通式(1)的含氟嘧啶化合物。此外，在上述(a)的反应中，在通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与通式(3)的化合物的脒基之间形成环状嘧啶结构。源自通式(3)的化合物中所有杂原子为氮的唑类结构的基团位于该嘧啶结构的第2位。此外，源自氟异丁烯衍生物的-OR、CF3和F分别位于该嘧啶结构的第4位、第5位和第6位。
卤化氢捕获剂是在上述(A)的反应式中具有捕获氟化氢(HF)的功能的物质，所述氟化氢(HF)由源自通式(3)的化合物中的脒基的氢原子和源自通式(2)的氟异丁烯衍生物的氟原子形成。作为卤化氢捕获剂，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、氟化钠以及氟化钾等无机化合物、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂双环壬烯、二氮杂双环十一碳烯、甲基三氮杂双环癸烯以及二氮杂双环辛烷等有机氮衍生物。
得到上述(A)的含氟嘧啶化合物的工序优选在氟化物离子捕获剂的存在下进行。优选在下述氟化物离子捕获剂的存在下使上述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与上述通式(3)所示的化合物或其盐反应：所述氟化物离子捕获剂是锂、钠、镁、钾、钙或四甲基铵的阳离子与三氟乙酸、七氟丁酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、九氟丁磺酸、双(三氟甲烷磺酰)酰亚胺、双(九氟丁烷磺酰)酰亚胺、N，N-六氟丙烷-1，3-二磺酰基亚胺、四苯基硼酸、四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸或四(五氟苯基)硼酸的阴离子的盐。其中，优选使用钾盐或钠盐，更优选使用钠盐。认为源自氟化物离子捕获剂的阳离子会捕获在反应中从通式(2)所示的氟异丁烯衍生物游离出的氟离子，作为在有机溶剂中的溶解性低的盐而被析出，由此促进反应，以高收率得到上述通式(1)所示的含氟嘧啶化合物。
上述(a)的反应时的反应温度优选为0～100℃，更优选为5～50℃，进一步优选为10～20℃。上述(a)的反应时的反应时间优选为0.5～48小时、更优选为1～36小时、进一步优选为2～12小时。
作为在上述(a)的反应中使用的溶剂，可以举出四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基亚乙基脲、四甲基脲、二甲基亚砜、环丁砜等非质子性极性溶剂；或者，水等质子性极性溶剂与二氯甲烷、甲苯、二乙醚等非水溶性溶剂的二相类溶剂等。另外，作为上述(a)的反应的催化剂，可以使用苄基三乙基氯化铵之类的季铵卤化物、季鏻卤化物、冠醚类等。
其他实施方式中的含氟嘧啶化合物的制备方法包括：(b)通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟嘧啶化合物的工序。
[化学式7]
Figure BDA0003607425050000121
在上述通式(1)、(3)或(4)中，
Q表示卤素原子、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)或-NA1A2，
R表示碳原子数1～12的烃基，
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，
V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n是1～10的整数)、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基。
在通式(4)中，R与上述通式(1)的化合物中的定义相同，卤素原子、-OA1、-SOmA1(m是0～3的整数)和-NA1A2与上述通式(1)的化合物中的定义相同。
上述通式(1)及(4)中的R优选表示碳原子数1～10的烷基。通式(4)中的R例如可以是在上述通式(1)的R之中碳原子数为1～10的烷基。
通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与通式(3)所示的化合物的上述(b)的反应由下述反应式(B)表示。
[化学式8]
Figure BDA0003607425050000131
在上述反应式(B)中，通式(3)的化合物可以分别为盐的形态。当通式(3)的化合物为盐的形态时，例如，可以举出如下形态：构成通式(3)的化合物的脒基的氨基部分(-NH2)和亚氨基部分(＝NH)中的至少一个部分被阳离子化而成为(-NH3 +)和(＝NH2 +)，并与抗衡离子形成盐。作为抗衡离子，只要是一价阴离子即可，没有特别限定，例如可以举出F-、Cl-、Br-、I-等卤化物离子。
在其他实施方式中的含氟嘧啶化合物的制备方法中，例如，能够以一步进行上述(B)的反应。因此，能够简单地得到上述通式(1)的含氟嘧啶化合物。此外，在上述(b)的反应中，在通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与通式(3)的化合物的脒基之间形成环状嘧啶结构。源自通式(3)的化合物中所有杂原子为氮的唑类结构的基团位于该嘧啶结构的第2位。另外，源自氟异丁烷衍生物的-OR、CF3和F分别位于该嘧啶结构的第4位、第5位和第6位。
上述(b)的反应时的反应温度优选为0～100℃，更优选为5～50℃，进一步优选为10～20℃。上述(b)的反应时的反应时间为0.5～48小时、更优选为1～36小时、进一步优选为4～24小时。在上述(b)的反应中，可以使用与上述(a)同样的卤化氢捕获剂。
作为在上述(b)的反应中使用的溶剂，可以举出四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基亚乙基脲、四甲基脲、二甲基亚砜、环丁砜等非质子性极性溶剂；或者，水等质子性极性溶剂与二氯甲烷、甲苯、二乙醚等非水溶性溶剂的二相类溶剂等。另外，作为上述(b)的反应的催化剂，可以使用苄基三乙基氯化铵之类的季铵卤化物、季鏻卤化物、冠醚类等。
以上，对本发明的实施方式进行了说明，但本发明并不局限于上述实施方式，包含本发明的概念以及权利要求书所包含的所有方式，能够在本发明的范围内进行各种改变。
实施例
以下，对本发明的实施例进行说明，但本发明只要不超出其主旨，就不局限于这些示例。另外，只要没有特别提及，则室温是指20℃±5℃的范围内。
(实施例1)
6-氟-4-甲氧基-2-(1-吡唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
在冰水冷却下，在33g四氢呋喃中加入2g(13.6mmol)1-脒基吡唑盐酸盐、17.4g(54.4mmol)双(三氟甲磺酰基)亚胺钾、3.3g(15.6mmol)1，3，3，3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯。接着，以内温不超过10℃的方式滴加9.2g(71mmol)二异丙基乙胺与10g四氢呋喃的混合溶液，并升温至室温。约64小时后，减压蒸馏除去四氢呋喃，接着溶解在乙酸乙酯中并进行柱纯化，得到2.4g的下述式(5)所示的化合物(化学式：C9H6F4N4O，分子量：262.17g/mol)。所得的化合物的分离收率为67％。
[化学式9]
Figure BDA0003607425050000141
分析结果为如下所述。
质谱(APCI，m/z)：262([M]+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.52(dd，1H)，7.88(d，1H)，6.54(m，1H)，4.25(s，3H)
19F-NMR(300MHz，C6F6)δppm：-58.51(dd，1F)，-58.57(d，3F)
(实施例2)
6-氟-4-甲氧基-2-(1-三唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
在冰水冷却下，在20g四氢呋喃中加入1g(6.8mmol)1-脒基三唑盐酸盐、8.7g(27mmol)双(三氟甲磺酰基)亚胺钾、1.7g(7.8mmol)1，3，3，3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯。接着，以内温不超过10℃的方式滴加4.6g(35mmol)二异丙基乙胺与10g四氢呋喃的混合溶液，并升温至室温。约16小时后，减压蒸馏除去四氢呋喃，接着溶解在乙酸乙酯中并进行柱纯化，得到70mg的下述式(6)所示的化合物(化学式：C8H5F4N5O，分子量：263.16g/mol)。所得的化合物的分离收率为4％。
[化学式10]
Figure BDA0003607425050000151
分析结果为如下所述。
质谱(APCI，m/z)：263([M]+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：9.19(s，1H)，8.20(s，1H)，4.29(s，3H)
19F-NMR(300MHz，C6F6)δppm：-57.40(dd，1F)，-58.86(d，3F)
(实施例3)
代替实施例1的1，3，3，3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯而使用了1，1，1，3，3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷的6-氟-4-甲氧基-2-(1-吡唑基)-5-三氟甲基嘧啶的制备
在冰水冷却下，在50g四氢呋喃中加入2g(13.6mmol)1-脒基吡唑盐酸盐、21.7g(68.0mmol)双(三氟甲磺酰基)亚胺钾、3.6g(15.6mmol)1，1，1，3，3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷。接着，以内温不超过10℃的方式滴加11.4g(88.4mmol)二异丙基乙胺与10g四氢呋喃的混合溶液，并升温至室温。约16小时后，减压蒸馏除去四氢呋喃，接着溶解在乙酸乙酯中并进行柱纯化。所得的化合物的分析结果与实施例1的产物相同。
(实施例4)
代替实施例2的1，3，3，3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯而使用了1，1，1，3，3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷的6-氟-4-甲氧基-2-(1-三唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
在冰水冷却下，在50g四氢呋喃中加入2g(13.6mmol)1-脒基三唑盐酸盐、21.7g(68.0mmol)双(三氟甲磺酰基)亚胺钾、3.6g(15.6mmol)1，1，1，3，3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷。接着，以内温不超过10℃的方式滴加11.4g(88.4mmol)二异丙基乙胺与10g四氢呋喃的混合溶液，并升温至室温。约16小时后，减压蒸馏除去四氢呋喃，接着溶解在乙酸乙酯中并进行柱纯化。所得的化合物的分析结果与实施例2的产物相同。
(实施例5)
代替实施例2的双(三氟甲磺酰基)亚胺钾而使用了四苯基硼酸钠的6-氟-4-甲氧基-2-(1-三唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
在冰水冷却下，在20g四氢呋喃中加入1g(6.8mmol)1-脒基三唑盐酸盐、9.2g(27mmol)四苯基硼酸钠、1.7g(7.8mmol)1，3，3，3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯。接着，以内温不超过10℃的方式滴加4.6g(35mmol)二异丙基乙胺与10g四氢呋喃的混合溶液，并升温至室温。约16小时后，减压蒸馏除去四氢呋喃，接着溶解在乙酸乙酯中并进行柱纯化。所得的化合物的分析结果与实施例2的产物相同。
此外，在实施例3～5中，虽然未计算所得的化合物的分离收率，但在实施例3和4中，预测在体系中从1，1，1，3，3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷生成1，3，3，3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯的过程中可能产生的副产物会引起杂质的种类及其量的增加。因此，认为实施例1、2的制法与对应的实施例3、4的制法相比，所得的产物的分离收率高。另一方面，认为：在实施例5中，由于使用氟化物离子的捕获能力比钾高的钠盐作为氟化物离子捕获剂，因此与实施例2的制法相比，所得的生成物的分离收率高。
(实施例6)
6-氟-2-(4-氟-1-吡唑基)-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
将0.5g(3.0mmol)4-氟-1H-吡唑-1-羧酰亚胺酰胺盐酸盐溶解于8ml四氢呋喃中，加入4.5g(14.0mmol)双(三氟甲磺酰基)亚胺钾、0.8g(3.8mmol)1，3，3，3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯和2.1g(16.2mmol)二异丙基乙胺，在室温下搅拌16.7小时。搅拌后，对反应液进行柱纯化，得到0.2g(0.9mmol)的下述式(7)所示的化合物(化学式：C9H5F5N4O，分子量：280.16g/mol)。所得的化合物的分离收率为28.0％。
[化学式11]
Figure BDA0003607425050000171
分析结果为如下所述。
质谱(APCI，m/z)：280.9([M+H]+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.35(dd，J＝4.0，0.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝4.3，0.6Hz，1H)，4.24(s，3H)
(实施例7)
6-氟-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-吡唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
将0.5g(3.1mmol)3-甲基-1H-吡唑-1-羧酰亚胺酰胺盐酸盐溶解于8.4ml四氢呋喃，加入4.0g(12.5mmol)双(三氟甲磺酰基)亚胺钾和0.8g(3.8mmol)1，3，3，3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯和2.1g(16.2mmol)二异丙基乙胺，在室温下搅拌16.2小时。搅拌后，对反应液进行柱纯化，得到0.6g(2.1mmol)的下述式(8)所示的化合物(化学式：C10H8F4N4O，分子量：276.19g/mol)。所得的化合物的分离收率为67.0％。
[化学式12]
Figure BDA0003607425050000172
分析结果为如下所述。
质谱(APCI，m/z)：277.1([M+H]+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.40(d，J＝2.6Hz，1H)，6.35(d，J＝2.8Hz，1H)，4.23(s，3H)，2.42(s，3H)
<生物活性的试验例>
对稻瘟病的评价试验
将实施例1中制作的6-氟-4-甲氧基-2-(1-吡唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶溶解于丙酮中，使其达到100000ppm浓度，由此制备了溶液。接着，向1ml该丙酮溶液中加入50ml灭菌水，制备浓度2000ppm的试验液。将浓度2000ppm的试验液1000μl滴加到另行制作的燕麦培养基中，使其风干。接着，使菌群与燕麦片培养基的处理面接触的方式设置4mm的稻瘟病盘。然后，将燕麦培养基在25℃的恒温室中静置6天后，调查菌丝的伸长长度。将其结果示于表1。此外，防除值按照下述式计算出。在下述式中，“未处理”是指，使用灭菌水来将1ml丙酮稀释至50ml作为试验液，并向培养基中进行滴加处理。另外，“已处理”表示将对设定浓度进行了稀释调整处理的试验液向培养基进行液滴加处理。
[表1]
试验液的浓度(ppm) 防除值
2000 100
[数学式1]
防除值＝{(未处理的菌丝伸长长度的平均值-已处理的菌丝伸长长度的平均值)/未处理的菌丝伸长长度的平均值}×100
如表1所示，可知本发明中的含氟嘧啶化合物对稻瘟病的病原菌显示防除活性，作为表示生物活性的化合物是有效的。

Claims (5)

1.一种含氟嘧啶化合物，其由下述通式(1)表示，
[化学式1]
Figure FDA0003607425040000011
在上述通式(1)中，
R表示碳原子数1～12的烃基，
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，
V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基，
其中，n是1～10的整数，m是0～3的整数。
2.根据权利要求1所述的含氟嘧啶化合物，其中，
所述R为碳原子数1～10的烷基。
3.一种含氟嘧啶化合物的制备方法，包括：
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟嘧啶化合物的工序，
[化学式2]
Figure FDA0003607425040000012
上述通式(1)～(3)中，
R表示碳原子数1～12的烃基，
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，
V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基，
其中，n是1～10的整数，m是0～3的整数。
4.一种含氟嘧啶化合物的制备方法，包括：
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟嘧啶化合物的工序，
[化学式3]
Figure FDA0003607425040000021
在上述通式(1)、(3)或(4)中，
Q表示卤素原子、-OA1、-SOmA1或-NA1A2，
R表示碳原子数1～12的烃基，
B1和B2分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
W、X、Y及Z分别独立地表示CV或N，
V表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1、硝基、硼酸基、-OA1、-SOmA1、-NA1A2、-COOA1或-CONA1A2，
A1和A2分别独立地表示氢原子、或碳原子数1～10的烃基，
其中，n是1～10的整数，m是0～3的整数。
5.根据权利要求3或4所述的含氟嘧啶化合物的制备方法，其中，
所述R为碳原子数1～10的烷基。
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