CN115605482B - 含氟稠环嘧啶化合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下述通式(1)所示的含氟稠环嘧啶化合物。通式(1)中，R表示碳原子数为1～12的烃基，X、Y和Z各自独立地表示碳原子或氮原子，X和Y能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q1，Y和Z能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q2，环Q1和环Q2表示构成的π电子数为6个、10个或14个的单环或稠环，能够含有杂原子。

Description

含氟稠环嘧啶化合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及含氟稠环嘧啶化合物及其制造方法。
背景技术
以往，报道了嘧啶化合物具有各种药理活性，其中，咪唑并嘧啶这样在嘧啶环上缩合有杂环的化合物受到关注。特别是，对于具有咪唑并[1,2-a]嘧啶结构的化合物，有望在医药/农药领域中使用。
更具体而言，对在嘧啶环的4位和6位具有取代基的咪唑并[1,2-a]嘧啶进行了研究。非专利文献1中报道了咪唑并[1,2-a]嘧啶显示出周期蛋白依赖性激酶2(cyclin-dependent kinases 2)的抑制活性，并公开了作为抗癌药物的研究。非专利文献2中报道了咪唑并[1,2-a]嘧啶显示出促肾上腺皮质激素释放因子1型受体(Corticotropin-Releasing Factor Type-1 Receptor)的抑制活性，并公开了作为抑郁症、焦虑障碍的治疗药的研究。
从这样的观点出发，期待生物活性等有用活性的提高，对于不仅在嘧啶环的4位和6位具有取代基、而且在嘧啶环的5位也具有含氟取代基的含氟稠环嘧啶化合物的开发产生了兴趣。
另一方面，作为在4位和6位具有取代基的嘧啶环的5位导入三氟甲基的方法，例如已知有非专利文献3～5和专利文献1～2中公开的方法。具体而言，非专利文献3中报道了使用三氟甲烷亚磺酸钠(Langlois试剂)的方法，非专利文献4中报道了使用三氟乙酸衍生物的方法，非专利文献5中报道了使用三氟甲磺酸酐的方法。另外，专利文献1中报道了使用三氟碘甲烷的方法，专利文献2中报道了使用三氟甲基三甲基硅烷(Ruppert-Prakash试剂)的方法。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：中国专利申请公开第108484508号说明书；
专利文献2：中国专利申请公开第107286146号说明书。
非专利文献
非专利文献1：药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，2017年，第60卷，1746～1767页；
非专利文献2：生物有机与药物化学(Bioorganic&Medicinal Chemistry)，2011年，第19卷，5955～5966页；
非专利文献3：科学(Science)，2019年，第365卷，360～366页；
非专利文献4：ACS催化(ACS Catalysis)，2018年，第8卷，2839～2843页；
非专利文献5：德国应用化学(Angewandte Chemie International Edition)，2018年，第57卷，6926～6929页。
发明内容
发明要解决的问题
然而，以往，从反应性和选择性方面考虑，分别在嘧啶环的4位和6位具有取代基、在5位具有含氟取代基的含氟稠环嘧啶化合物的制造是困难的，没有报道这样的含氟稠环嘧啶化合物。由于期待该含氟稠环嘧啶化合物具有各种生物活性，因此期望确立在嘧啶环的4位和6位具有取代基、在5位具有含氟取代基的新型含氟稠环嘧啶化合物及其制造方法。
另一方面，在非专利文献3～5和专利文献1中报道的制造方法中，由于需要光照射，因此有时难以扩大规模。另外，在非专利文献3的制造方法中，需要管理反应混合物中的氧浓度，在非专利文献4的制造方法中，与三氟乙酸衍生物反应的五氟碘苯昂贵，因此在管理、再利用时担心操作的复杂化。进一步地，在非专利文献5的制造方法中，三氟甲磺酸酐的吸湿性、因吸湿而产生的三氟磺酸的发烟性、腐蚀性可能会成为问题。
另外，在专利文献1的制造方法中，需要考虑由三氟碘甲烷的突变性引起的安全上的问题。进一步地，在专利文献2中报道的制造方法中，三氟甲基三甲基硅烷(Ruppert-Prakash试剂)昂贵，因此有时难以扩大规模，认为不适于实用。
因此，本发明人发现，通过使特定的原料反应，能够简单地构建在稠环嘧啶化合物中在嘧啶环上的5位具有含氟取代基、4位和6位被规定的取代基取代的结构，从而完成了本发明。
即，本发明提供在嘧啶环的4位和6位具有取代基、在5位具有含氟取代基的新型含氟稠环嘧啶化合物、以及能够简单地制造该含氟稠环嘧啶化合物的制造方法。
本发明的实施方式涉及的含氟稠环嘧啶化合物由下述通式(1)表示。
[化学式1]
上述通式(1)中，
R表示碳原子数为1～12的烃基，
X、Y和Z各自独立地表示碳原子或氮原子，
X和Y能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q1，
Y和Z能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q2，
环Q1和环Q2表示构成的π电子数为6个、10个或14个的单环或稠环，能够含有杂原子。
本发明的实施方式涉及的含氟稠环嘧啶化合物的制造方法包括如下工序：通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟稠环嘧啶化合物。
[化学式2]
上述通式(1)～(3)中，
R表示碳原子数为1～12的烃基，
X、Y和Z各自独立地表示碳原子或氮原子，
X和Y能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q1，
Y和Z能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q2，
环Q1和环Q2表示构成的π电子数为6个、10个或14个的单环或稠环，能够含有杂原子。
本发明的其他实施方式涉及的含氟稠环嘧啶化合物的制造方法包括如下工序：通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟稠环嘧啶化合物。
[化学式3]
上述通式(1)、(3)或(4)中，
R表示碳原子数为1～12的烃基，
W表示卤素原子、-OA1、-SOmA1(m为0～3的整数)、或-NA1A2，
X、Y和Z各自独立地表示碳原子或氮原子，
X和Y能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q1，
Y和Z能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q2，
环Q1和环Q2表示构成的π电子数为6个、10个或14个的单环或稠环，能够含有杂原子，
A1和A2各自独立地表示氢原子、或碳原子数为1～10的烃基。
在本发明的一个实施方式中，所述R为碳原子数为1～10的烷基。
发明效果
根据本发明，能够提供在嘧啶环的4位和6位具有取代基、在5位具有含氟取代基的新型含氟稠环嘧啶化合物以及能够简单地制造该含氟稠环嘧啶化合物的制造方法。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。然而，本发明的范围并不限定于以下说明的具体例。
(含氟稠环嘧啶化合物)
本实施方式中的含氟稠环嘧啶化合物由下述通式(1)表示，在嘧啶环上的4位、5位和6位分别具有特定的取代基(-OR、-CF3、-F)。进一步地，通式(1)所示的含氟稠环嘧啶化合物具有规定的环式成分缩合而成的稠环结构，具体而言，环式成分与嘧啶环上的一个氮原子和存在于两个氮原子之间的碳原子一起缩合。
[化学式4]
R只要是碳原子数为1～12的由碳原子和氢原子构成的烃基就不受到特别限定，可以举出链状烃基、芳香族烃基、脂环式烃基等。链状烃基只要总碳原子数为1～12就不受到特别限定，可以是直链状烃基，也可以是分支的链状烃基。R为芳香族烃基时，芳香族烃基只要总碳原子数为6～12就不受到特别限定，可以为具有取代基的芳香族烃基，也可以为不具有取代基的芳香族烃基。另外，芳香族烃基可以具有稠合多环结构。R为脂环式烃基时，脂环式烃基只要总碳原子数为3～12就不受到特别限定，可以为具有取代基的脂环式烃基，也可以为不具有取代基的脂环式烃基。另外，脂环式烃基可以具有桥环结构。
作为链状烃基，可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等烷基；
乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基等烯基；
乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基等炔基等。
作为芳香族烃基，可以举出苯基、萘基。
作为脂环式烃基，可以举出饱和或不饱和的环状烃基，作为环状烃基的例子，可以举出环丙基、环丁基、环己基、环戊基、金刚烷基、降冰片基等。
R优选为碳原子数为1～10的烷基。通过R为碳原子数为1～10的烷基，可以容易地制备作为含氟稠环嘧啶化合物的原料的通式(2)所示的氟异丁烯衍生物和通式(4)所示的氟异丁烷衍生物。
X、Y和Z各自独立地表示碳原子或氮原子。另外，X和Y能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q1，Y和Z能够与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q2。在X和Y不形成环Q1、Y和Z不形成环Q2时，优选的是，X、Y和Z中的至少一个为氮原子。另外，在X、Y和Z分别为碳原子时，各碳原子可以具有取代基，也可以不具有取代基。作为取代基，例如举出碳原子数为1～10的烷基、碳原子数为1～10的芳基、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、NH2、OH、SH等。
环Q1和环Q2表示构成的π电子数为6个、10个或14个的单环或稠环。此处，π电子数是指环中的π电子数，单环或稠环是指基于休克尔规则的π电子数为6个、10个或14个的显示芳香族性的环状化合物。作为这样的单环和稠环，可以举出苯、萘、甘菊环(Azulene)、蒽、菲等。另外，环Q1和环Q2中的一种或两种可以为包含杂原子的杂环。杂原子可以是氮原子、氧原子、硫原子中的任一种。另外，杂环可以具有它们中的任一杂原子，也可以具有相同或不同的多个杂原子。环Q1和环Q2中的一种或两种为杂环时，作为这样的杂环，可以举出呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹啉等，也可以是它们的异构体。其中，从能够容易地制备作为含氟稠环嘧啶化合物的原料的通式(3)所示的化合物或其盐的观点出发，优选的是，环Q1和环Q2中的一种或两种为苯，更优选的是，任一种为苯。
本实施方式中的含氟稠环嘧啶化合物由于在嘧啶环的4位、5位和6位上具有特定的取代基(-OR、-CF3、-F)，因此从结构扩展性的观点出发，可以具有优异的效果，特别是可以期待期望的生物活性(例如，各种酶、细胞的抑制活性、各种菌的抗菌活性)，例如可以期待稻瘟病等病原菌的防除活性。另外，由于嘧啶环上的4位和6位的取代基为不同的基团(-OR和-F)，因此可以容易地向非对称的结构进行衍生化，也可以期待作为中间体的使用。更具体而言，可以通过在酸性条件下使含氟稠环嘧啶化合物反应来修饰-OR而得到衍生物。另外，可以通过在碱性条件下使含氟稠环嘧啶化合物反应来修饰-F而得到衍生物。进一步地，本实施方式中的含氟稠环嘧啶化合物例如在有机半导体、液晶等电子材料的领域中也是有用的。
(含氟稠环嘧啶化合物的制备方法)
本实施方式中的含氟稠环嘧啶化合物的制造方法包括如下工序(a)：通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1)的含氟稠环嘧啶化合物。
[化学式5]
上述通式(1)～(3)中，
R表示碳原子数为1～12的烃基，
X、Y和Z各自独立地表示碳原子或氮原子，
X和Y可以与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q1，
Y和Z可以与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q2，
环Q1和环Q2表示构成的π电子数为6个、10个或14个的单环或稠环，也可以含有杂原子。
通式(2)中，R与上述通式(1)所示的化合物中定义的相同，通式(3)中，X、Y、Z、环Q1和环Q2分别与上述通式(1)所示的化合物中定义的相同。
上述通式(2)中，R优选为碳原子数为1～10的烷基。通式(2)中的R例如可以设为上述通式(1)中定义的R之中碳原子数为1～10的烷基。
通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与通式(3)所示的化合物之间的上述(a)的反应表示为下述反应式(A)。
[化学式6]
在反应式(A)中，通式(3)所示的化合物可以分别为盐的形态。在通式(3)所示的化合物为盐的形态的情况下，例如可以举出构成通式(3)所示的化合物的氨基的部分(-NH2和-NH-)中的至少一部分被阳离子化而成为(-NH3 +)和(-NH2 +-)，并与抗衡离子形成盐的形态。抗衡离子只要是1价的阴离子就不受到特别限定，例如可以举出F-、Cl-、Br-、I-等卤化物离子。
本实施方式中的含氟稠环嘧啶化合物的制造方法中，例如可以在卤化氢捕获剂的存在下以一步进行上述(a)的反应。因此，可以简单地得到上述通式(1)所示的含氟稠环嘧啶化合物。在上述(a)的反应中，在通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与通式(3)所示的化合物的氨基之间形成环状的嘧啶结构，同时通式(3)所示的化合物的环式成分与该嘧啶结构缩合，由此合成通式(1)所示的具有稠环结构的含氟稠环嘧啶化合物。另外，来自氟异丁烯衍生物的-OR、CF3和F分别位于该嘧啶结构的4位、5位和6位。
卤化氢捕获剂是具有捕获氟化氢(HF)的功能的物质，该氟化氢(HF)在上述(A)的反应式中由来自通式(3)所示的化合物中的氨基的氢原子与来自通式(2)所示的氟异丁烯衍生物的氟原子形成。作为卤化氢捕获剂，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、氟化钠及氟化钾等无机化合物；吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂双环壬烯、二氮杂双环十一碳烯、甲基三氮杂双环癸烯、二氮杂双环辛烷等有机氮衍生物；以及磷腈碱等磷衍生物。
通过上述(a)的反应得到含氟稠环嘧啶化合物的工序可以在氟化物离子捕获剂的存在下进行。优选的是，在作为氟化物离子捕获剂的锂、钠、镁、钾、钙或四甲基铵的阳离子、以及三氟乙酸、七氟丁酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、九氟丁磺酸、双(三氟甲烷磺酰)酰亚胺(Bis(trifluoromethanesulfonyl)imide)、双(九氟丁基磺酰基)酰亚胺(Bis(nonafluorobutanesulfonyl)imide)、N,N-六氟丙烷-1,3-二磺酰亚胺、四苯基硼酸、四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸或四(五氟苯基)硼酸的阴离子的盐的存在下，使通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与通式(3)所示的化合物或其盐反应。其中，优选使用钾盐或钠盐，更优选使用钠盐。来自氟化物离子捕获剂的阳离子捕获在反应中从通式(2)所示的氟异丁烯衍生物游离的氟离子，以在有机溶剂中的溶解性低的盐的形式析出，从而促进反应，由此，认为能够以高收率得到通式(1)所示的含氟稠环嘧啶化合物。
上述(a)的反应中的反应温度优选为0～100℃，更优选为5～50℃，进一步优选为10～20℃。另外，上述(a)的反应中的反应时间优选为0.5～48小时、更优选为1～36小时、进一步优选为2～12小时。
作为上述(a)的反应中使用的溶剂，可以举出四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基亚乙基脲(dimethyl ethylene urea)、四甲基脲、二甲基亚砜和环丁砜等非质子性极性溶剂，或者，水等质子性极性溶剂与二氯甲烷、甲苯和二乙醚等非水溶性溶剂的两相类溶剂等。另外，作为上述(a)的反应的催化剂，可以任意使用苄基三乙基氯化铵等季铵卤化物、季鏻卤化物、冠醚类等。
其他实施方式中的含氟稠环嘧啶化合物的制造方法包括如下工序(b)：通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1)所示的含氟稠环嘧啶化合物。
[化学式7]
上述通式(1)、(3)或(4)中，
R表示碳原子数为1～12的烃基，
W表示卤素原子、-OA1、-SOmA1(m为0～3的整数)、或-NA1A2，
X、Y和Z各自独立地表示碳原子或氮原子，
X和Y可以与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q1，
Y和Z可以与彼此键合的碳原子或氮原子一起形成环Q2，
环Q1和环Q2表示构成的π电子数为6个、10个或14个的单环或稠环，也可以含有杂原子，
A1和A2各自独立地表示氢原子、或碳原子数为1～10的烃基。
通式(4)中，R与上述通式(1)所示的化合物中定义的相同，通式(3)中，X、Y、Z、环Q1和环Q2分别与上述通式(1)所示的化合物中定义的相同。
通式(4)中，R优选为碳原子数为1～10的烷基。通式(4)中的R例如可以设为上述通式(1)所示的化合物中定义的R之中碳原子数为1～10的烷基。
W中，卤素原子为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
在W中，-OA1、-SOmA1中所含的A1是氢原子、或碳原子数为1～10的烃基。在A1是碳原子数为1～10的烃基时，例如可以设为上述R之中碳原子数为1～10的烃基。另外，m为0～3的整数，优选为0～1的整数。
在W中，-NA1A2中包含的A1和A2分别独立地为氢原子、或碳原子数为1～10的烃基。A1和A2可以彼此相同或不同。在A1和A2是碳原子数为1～10的烃基时，例如可以设为上述R之中碳原子数为1～10的烃基。
通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与通式(3)所示的化合物的上述(b)的反应表示为下述反应式(B)。
[化学式8]
在上述反应式(B)中，通式(3)所示的化合物可以分别为盐的形态。在通式(3)所示的化合物为盐的形态的情况下，例如可以举出构成通式(3)所示的化合物的氨基的部分(-NH2和-NH-)中的至少个部分被阳离子化而成为(-NH3 +)和(-NH2 +-)，并与抗衡离子形成盐的形态。抗衡离子只要是1价的阴离子就不受到特别限定，例如可以举出F-、Cl-、Br-、I-等卤化物离子。
在其他实施方式中的含氟稠环嘧啶化合物的制造方法中，例如可以以一步进行上述(b)的反应。因此，可以简单地得到上述通式(1)所示的含氟稠环嘧啶化合物。此外，上述(b)的反应中，在通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与通式(3)所示的化合物的氨基之间形成环状的嘧啶结构，同时通式(3)所示的化合物的环式成分与该嘧啶结构缩合，由此合成通式(1)所示的具有稠环结构的含氟稠环嘧啶化合物。另外，来自氟异丁烷衍生物的-OR、CF3和F分别位于该嘧啶结构的4位、5位和6位。
上述(b)的反应中的反应温度优选为0～100℃，更优选为5～50℃，进一步优选为10～20℃。上述(b)的反应中的反应时间优选为0.5～48小时、更优选为1～36小时、进一步优选为4～24小时。在上述(b)的反应中，可以使用与上述(a)相同的卤化氢捕获剂。
作为上述(b)的反应中使用的溶剂，可以举出四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基亚乙基脲(dimethyl ethylene urea)、四甲基脲、二甲基亚砜和环丁砜等非质子性极性溶剂，或者，水等质子性极性溶剂与二氯甲烷、甲苯和二乙醚等非水溶性溶剂的两相类溶剂等。另外，作为上述(b)的反应的催化剂，可以任意使用苄基三乙基氯化铵等季铵卤化物、季鏻卤化物、冠醚类等。
以上，对本发明的实施方式进行了说明，但本发明并不限定于上述实施方式，包括本发明的概念以及权利要求书所包含的所有方式，能够在本发明的范围内进行各种改变。
实施例
以下，对本发明的实施例进行说明，但本发明只要不超出其主旨，则并不限定于这些例子。另外，只要没有特别提及，室温设为20℃±5℃的范围内。
(实施例1)
5-氟-7-甲氧基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶的制备
在冰水冷却下，在四氢呋喃40g中溶解2-氨基咪唑硫酸盐1.0g(3.8mmol)、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺钾9.7g(30mmol)，添加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯2.1g(10mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺5.0g(39mmol)和四氢呋喃10g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(5)所示的化合物(化学式：C8H5F4N3O，分子量：235.14g/mol)0.7g。得到的化合物的分离收率为39％。
[化学式9]
分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：235([M]+])
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.68(d，1H)，7.06(d，1H)，3.78(s，3H)
(实施例2)
7-氟-5-甲氧基-6-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,2-a]嘧啶的制备
在冰水冷却下，在四氢呋喃40g中溶解4-氨基-1,2,3-三唑盐酸盐1.0g(8.3mmol)、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺钾9.7g(33mmol)，添加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯2.1g(10mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺5.6g(43mmol)和四氢呋喃10g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(6)所示的化合物(化学式：C7H5F4N4O，分子量：236.13g/mol)0.5g。得到的化合物的分离收率为25％。
[化学式10]
分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：236([M]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.52(s，1H)，3.79(s，3H)
(实施例3)
4-氟-2-甲氧基-3-(三氟甲基)嘧啶并[2,1-a]异吲哚的制备
在冰水冷却下，在四氢呋喃50g中溶解1H-异吲哚-3-胺盐酸盐1.0g(6.0mmol)，添加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯1.3g(6mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺5.0g(39mmol)和四氢呋喃10g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化，得到中间体。在冷却剂冷却下将得到的中间体0.4g(1.2mmol)溶解于四氢呋喃10g，添加双(三氟甲烷磺酰基)亚胺钾0.8g(2.4mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加含有叔丁基亚氨基-三(吡咯烷基)膦1.0g(3.1mmol)的四氢呋喃溶液5g。约10小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(7)所示的化合物(化学式：C13H8F4N2O，分子量：284.21g/mol)90mg。得到的化合物的分离收率为5％。
[化学式11]
分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：284([M]+]
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.55(m，3H)，7.35(m，2H)，3.65(s，3H)
(实施例4)
4-氟-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶的制备
在冰水冷却下，在四氢呋喃40g中溶解2-氨基苯并咪唑三氟乙酸盐1.0g(4.0mmol)、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺钾5.1g(16mmol)，添加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯1.0g(4.6mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺2.7g(21mmol)和四氢呋喃10g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(8)所示的化合物(化学式：C12H7F4N3O，分子量：285.20g/mol)0.2g。得到的化合物的分离收率为18％。
[化学式12]
分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：285([M]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.68(m，2H)，7.57(m，2H)，4.07(s，3H)
(实施例5)
代替实施例1的1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯而使用了1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷的5-氟-7-甲氧基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶的制备
在冰水冷却下，在四氢呋喃40g中溶解2-氨基咪唑硫酸盐1.0g(3.8mmol)、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺钾12g(38mmol)，1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷2.3g(10mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺6.4g(49mmol)和四氢呋喃10g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化。得到的化合物的分析结果与实施例1的产物相同。
(实施例6)
代替实施例2的1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯而使用了1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷的7-氟-5-甲氧基-6-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,2-a]嘧啶的制备
在冰水冷却下，在四氢呋喃40g中溶解4-氨基-1,2,3-三唑盐酸盐1.0g(8.3mmol)、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺钾13g(42mmol)，添加1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷2.3g(10mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺7.0g(54mmol)和四氢呋喃10g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化。得到的化合物的分析结果与实施例2的产物相同。
(实施例7)
代替实施例4的1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯而使用了1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷的4-氟-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶的制备
在冰水冷却下，在四氢呋喃40g中溶解2-氨基苯并咪唑三氟乙酸盐1.0g(4.0mmol)、双(三氟甲烷磺酰基)亚胺钾6.4g(20mmol)，添加1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷1.1g(4.6mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺3.4g(26mmol)和四氢呋喃10g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化。得到的化合物的分析结果与实施例4的产物相同。
另外，实施例5～7中，虽然没有计算出所得到的化合物的分离收率，但由于在体系中从1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷生成1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯的过程中可能会产生的副产物，预测杂质的种类及其量的增加。因此，认为实施例1、2和4的制法与对应的实施例5、6和7的制法相比，得到的产物的分离收率高。
＜生物活性的试验例＞
对稻瘟病的评价试验
将实施例4中制作的4-氟-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶溶解于丙酮中，制备成浓度为100000ppm的溶液。接着，在该丙酮溶液1mL中加入灭菌水，使其达到50ml，制备浓度2000ppm的被测液。另外，在另外准备的浓度2000ppm的被测液10ml中加入灭菌水，使其达到20ml，制备浓度1000ppm的被测液。将浓度2000ppm的被测液和浓度1000ppm的被测液向另外单独制备的燕麦培养基中分别滴加1000μl，并风干。接着，设置直径8mm的水稻稻瘟病盘，以使得菌丛与燕麦培养基的处理面接触。然后，将燕麦培养基静置于25℃的恒温室中7天后，调查菌丝的伸长长度。将其结果示于表1。另外，按照下述式计算出防除值。在下述式中，“无处理”表示将丙酮1ml用灭菌水稀释至50ml作为被测液，并对培养基进行滴加处理。另外，“已处理”表示将稀释调整处理至设定浓度的被测液滴加处理到培养基。
[表1]
被测液的浓度(ppm) 防除值
2000 96
1000 66
[数学式1]
防除值＝{(无处理的菌丝伸长长度的平均-已处理的菌丝伸长长度的平均)/无处理的菌丝伸长长度的平均}×100
如表1所示，可知本发明中的含氟稠环嘧啶化合物对稻瘟病的病原菌显示除菌活性，作为显示生物活性的化合物是有效的。

Claims (5)

1.一种由下述通式(1)表示的含氟稠环嘧啶化合物，其中，
[化学式1]
上述通式(1)中，
R表示碳原子数为1～12的烃基，
X和Z各自独立地表示碳原子或氮原子，
Y表示碳原子，
X和Y能够与彼此键合的碳原子一起形成环Q1，
Y和Z能够与彼此键合的碳原子一起形成环Q2，
环Q1和环Q2是苯基，
具有环Q1和环Q2中的任意一个。
2.根据权利要求1所述的含氟稠环嘧啶化合物，其中，所述R为碳原子数为1～10的烷基。
3.一种含氟稠环嘧啶化合物的制造方法，包括如下工序：
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟稠环嘧啶化合物，
[化学式2]
上述通式(1)～(3)中，
R表示碳原子数为1～12的烃基，
X和Z各自独立地表示碳原子或氮原子，
Y表示碳原子，
X和Y能够与彼此键合的碳原子一起形成环Q1，
Y和Z能够与彼此键合的碳原子一起形成环Q2，
环Q1和环Q2是苯基，
具有环Q1和环Q2中的任意一个。
4.一种含氟稠环嘧啶化合物的制造方法，包括如下工序：
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)的含氟稠环嘧啶化合物，
[化学式3]
上述通式(1)、(3)或(4)中，
R表示碳原子数为1～12的烃基，
W表示卤素原子，
X和Z各自独立地表示碳原子或氮原子，
Y表示碳原子，
X和Y能够与彼此键合的碳原子一起形成环Q1，
Y和Z能够与彼此键合的碳原子一起形成环Q2，
环Q1和环Q2是苯基，
具有环Q1和环Q2中的任意一个。
5.根据权利要求3或4所述的含氟稠环嘧啶化合物的制造方法，其中，所述R为碳原子数为1～10的烷基。
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