CN114573588A - 一类轴手性苯并吡嗪类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类轴手性苯并吡嗪类化合物及其制备方法与应用。所述轴手性苯并吡嗪类化合物具有如下式所示的结构：
其中，R1包括H、Me、OMe、BnO、F、Br中的任意一种，R2包括OMe、Br、Cl中的任意一种。本发明制备的新型的轴手性苯并吡嗪类化合物产率高、立体选择性高；本发明提供的制备方法反应条件温和，没有强酸强碱和高温高压，易于工业化生产，对设备要求低；同时本发明的制备方法反应不需要金属催化剂，符合绿色化学和可持续发展的要求，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一类轴手性苯并吡嗪类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
轴手性骨架，特别是基于芳环的轴手性骨架不仅是众多手性配体、手性催化剂的核心骨架，同时也广泛存在于天然产物和药物活性分子之中。因此，基于芳环的轴手性骨架的催化不对称构建吸引了众多科研工作者的强烈关注。近年来，构建轴手性联芳环骨架、杂芳环骨架、苯甲酰胺骨架等众多轴手性骨架的策略相继被开发出来。其中，催化不对称构建轴手性联芳环、杂芳环骨架的策略发展地尤为迅速。
苯并吡嗪类化合物，又称喹喔啉类化合物，是一类重要的杂环母核，是许多天然生物碱和药物分子的核心结构单元。但是，基于喹喔啉类化合物的轴手性骨架却鲜为人知，虽然喹喔啉类母核很有可能给轴手性骨架带来一些独特的性质。
由于新型的轴手性苯并吡嗪类化合物在药物学和材料中的良好应用前景，其合成方法一直备受关注。因此高效、高立体选择性的合成手性苯并吡嗪类化合物一直是广大科研工作者追求的目标。
常见的合成喹喔啉类化合物的方法有：由邻苯二胺与1,2-二羰基化合物缩合而成。对于不同衍生物的合成，1,2-二酮可由α-酮酸，α-氯代酮，α-醛醇或α-酮醇代替。受反应的原料所限，合成分子结构的多样性受到反应底物的限制，并且合成的大部分为非手性喹喔啉化合物。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一类轴手性苯并吡嗪类化合物及其制备方法与应用，以克服现有技术的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一类轴手性苯并吡嗪类化合物，它具有如式(I)所示的结构：
其中，R1包括H、Me、OMe、BnO、F、Br中的任意一种，R2包括OMe、Br、Cl中的任意一种，且不限于此。
本发明实施例还提供了一类轴手性苯并吡嗪类化合物的制备方法，其包括：
使包含邻位取代苯胺类化合物、二羰基类化合物、反应助剂和溶剂的混合反应体系于-20～25℃反应8-12h，制得轴手性苯并吡嗪类化合物。
本发明中，邻位取代苯胺类化合物的同系物替换邻位取代苯胺类化合物也同样适用于上述反应方法制备轴手性苯并吡嗪类化合物，并能取得同样的技术效果。
本发明实施例还提供了由前述方法制备的轴手性苯并吡嗪类化合物。
本发明实施例还提供了前述的轴手性苯并吡嗪类化合物于药物学或材料领域中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明通过将邻位取代苯胺类化合物或其同系物为原料，与二羰基类化合物反应，制得新型的轴手性苯并吡嗪类化合物；
(2)本发明制备的新型的轴手性苯并吡嗪类化合物产率高、立体选择性高；
(3)本发明提供的制备方法反应条件温和，没有强酸强碱和高温高压，易于工业化生产，同时对设备要求低；
(4)本发明提供的制备方法反应不需要金属催化剂，符合绿色化学和可持续发展的要求，具有良好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1制备(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉的1H-NMR表征图谱；
图2是本发明实施例1制备的(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉13C-NMR表征图谱；
图3是本发明实施例1制备的(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉的所对映的消旋品拆分HPLC谱图；
图4是本发明实施例1制备的(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉的手性HPLC谱图。
具体实施方式
鉴于现有技术的缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，其主要是通过将邻位取代苯胺类化合物或其同系物与二羰基类化合物反应制得新型的轴手性苯并吡嗪类化合物。
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例的一个方面提供了一类轴手性苯并吡嗪类化合物，它具有如式(I)所示的结构：
其中，R1包括H、Me、OMe、BnO、F、Br中的任意一种，R2包括OMe、Br、Cl中的任意一种，且不限于此。
进一步的，所述轴手性苯并吡嗪类化合物包括(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-8-甲氧基-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-8-苄氧基-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-8-氯-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-8-溴-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2,7-二甲氧基萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-甲氧基-7-溴萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-二甲氧基-6-溴萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2,3-二甲氧基-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-甲氧基-3-溴-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-氯-6-甲氧基-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-溴-6-甲氧基-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
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本发明实施例的另一个方面还提供了一类轴手性苯并吡嗪类化合物的制备方法，其包括：
使包含邻位取代苯胺类化合物、二羰基类化合物、反应助剂和溶剂的混合反应体系于-20～25℃反应8-12h，制得轴手性苯并吡嗪类化合物。
在一些较为具体的实施方案中，所述邻位取代苯胺类化合物包括2-(8-甲氧基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(8-苄氧基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(8-氟-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(8-溴-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(7-(N,N-二甲基)2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
在一些较为具体的实施方案中，所述二羰基化合物包括2-甲氧基-1-萘甲醛、2,7-二甲氧基-1-萘甲醛、2-二甲氧基-7-溴-1-萘甲醛、2-二甲氧基-6-溴-1-萘甲醛、2,3-二甲氧基-1-萘甲醛、2-二甲氧基-3-溴-1-萘甲醛、2-氯-6-甲氧基-1-萘甲醛、2-溴-6-甲氧基-1-萘甲醛中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
本发明中，邻位取代苯胺类化合物的同系物替换邻位取代苯胺类化合物也同样适用于上述反应方法制备轴手性苯并吡嗪类化合物，并能取得同样的技术效果。
进一步的，所述反应助剂具有如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示的结构：
其中，R包括3,5-2iPrPh、1-蒽醌、9-菲、芘基、1-萘基中的任意一种，且不限于此。
具体的，所述反应助剂为手性磷酸，所述手性磷酸A1-A6具有下式所示的结构；
进一步的，所述溶剂包括四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、乙醚、正己烷中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
在一些较为具体的实施方案中，所述苯胺类化合物、二羰基化合物与反应助剂的摩尔比为1.2～1.5:1:0.01。
在一些较为具体的实施方案中，所述制备方法还包括：在所述反应完成后，对所获混合物进行分离纯化处理。
进一步的，所述纯化处理采用的方法包括重结晶或柱层析中的任意一种，且不限于此。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述方法制备的轴手性苯并吡嗪类化合物。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述的轴手性苯并吡嗪类化合物于药物学或材料领域中的用途。
例如，所述轴手性苯并吡嗪类化合物于制备抗肿瘤药物或发光材料中的用途
下面结合若干优选实施例及附图对本发明的技术方案做进一步详细说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下面所用的实施例中所采用的实验材料，如无特殊说明，均可由常规的生化试剂公司购买得到。
实施例1
称取0.6mmol的2-(8-甲氧基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A3加入到反应瓶中，之后与对二甲苯与甲苯的混合溶剂5ml(体积比为2:1)混合，再于0℃下加入2-甲氧基-1-萘甲醛，并于此温度下反应12h，然后用真空减压的方法除去反应溶剂，通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，68.7mg，产率：98％，手性纯度：92％ee。
对上述得到的(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ8.8–8.5(m,1H),8.0–7.8(m,2H),7.6(d,J＝8.0Hz,1H),7.5–7.3(m,3H),7.0(dt,J＝31.0,7.5Hz,2H),6.8–6.6(m,2H),5.8(s,1H),4.0(d,J＝43.5Hz,4H),2.7(s,3H),1.2(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ155.5,138.9,133.3,130.6,129.7,128.2,127.4,125.9,125.4,125.3,123.9,123.6,118.9,117.2,115.4,113.5,113.3,112.9,56.9,48.3,16.3,10.5。
HPLC:Chiralpak IA,正己烷/异丙醇＝95/5,流速1.0mL/min,UV＝254nm,,tR(major)＝11.31mintR(minor)＝12.43min。
图1是本发明实施例1制备(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉的1H-NMR表征图谱；图2是本发明实施例1制备的(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉13C-NMR表征图谱；
图3是本发明实施例1制备的(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉的所对映的消旋品拆分HPLC谱图，对应的数据如表1所示：
表1消旋品拆分HPLC谱图数据
图4是本发明实施例1制备的(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉的手性HPLC谱图，对应的数据如表2所示：
表2手性HPLC谱图数据
实施例2
称取0.6mmol的2-(2,4-二甲基-1H-吡咯)-4-甲氧基苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A3加入到反应瓶中，之后与5ml溶剂四氢呋喃混合，再于-20℃下加入2-甲氧基-1-萘甲醛，并于此温度下反应8h，然后用真空减压的方法除去反应溶剂，通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-8-甲氧基-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，75.3mg，产率：98％，手性纯度：92％ee。
对上述得到的(S)-8-甲氧基-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ8.5–8.4(m,1H),7.8(d,J＝9.0Hz,1H),7.8–7.7(m,1H),7.3–7.2(m,3H),7.2(d,J＝2.6Hz,1H),6.6(d,J＝8.5Hz,1H),6.5(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.4(s,1H),5.7(s,1H),3.9(s,3H),3.8(s,4H),2.6(s,3H),1.0(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ155.6,153.1,133.4,132.9,130.5,129.8,128.4,128.1,126.3,125.8,125.7,125.3,123.6,120.5,115.9,113.6,113.5,113.0,108.3,104.9,57.0,55.9,48.8,16.2,10.5。
HPLC:Chiralpak IC,正己烷/异丙醇＝80/20,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(minor)＝5,53min,tR(major)＝6.65min。
实施例3
称取0.6mmol2-(2,4-二甲基-1H-吡咯)-4-苄氧基苯胺，和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A1，加入到反应瓶中，之后与5ml溶剂二氯甲烷中，再于25℃下加入2-甲氧基-1-萘甲醛，并在此温度下反应10h后，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-8-苄氧基-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，86.5mg，产率：94％，92％ee。
对上述得到的(S)-8-苄氧基-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ8.5–8.4(m,1H),7.8(d,J＝9.0Hz,1H),7.8–7.7(m,1H),7.5–7.4(m,2H),7.4–7.3(m,2H),7.3–7.2(m,4H),7.2(q,J＝1.2Hz,1H),6.6(d,J＝1.5Hz,2H),6.4(s,1H),5.7(s,1H),5.0(s,2H),3.8(s,3H),3.8(s,1H),2.5(s,3H),1.0(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ155.6,152.2,137.5,133.4,133.2,130.6,129.8,128.7,128.3,128.2,128.0,127.5,125.9,125.7,125.4,123.7,120.5,115.9,113.6,113.5,113.0,110.1,106.0,77.3,71.1,57.0,48.8,16.1,10.5。
HPLC:Chiralpak IA,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(major)＝6.61min,tR(minor)＝8.05min。
实施例4
称取0.6mmol的2-(2,4-二甲基-1H-吡咯)-4-氯苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A2加入到反应瓶中，之后与5ml四氯化碳混合，再于0℃下加入2-甲氧基-1-萘甲醛，并于此温度下反应12h，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-8-氯-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，73.8mg，产率：95％，手性纯度：90％ee。
对上述得到的(S)-8-氯-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)
HPLC:Chiralpak IA,正己烷/异丙醇＝95/5,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(major)＝4.93min,tR(minor)＝5.48min。
实施例5
称取0.6mmol的2-(2,4-二甲基-1H-吡咯)-4-溴苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A4，加入到反应瓶中，之后与5ml乙醚混合，再于0℃下加入2-甲氧基-1-萘甲醛，并于此温度下反应12h，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-8-溴-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体84.5mg，产率：98％，手性纯度：86％ee。
对上述得到的(S)-8-溴-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ8.4–8.3(m,1H),7.8(d,J＝9.0Hz,1H),7.8(dd,J＝6.2,3.4Hz,1H),7.6(d,J＝2.1Hz,1H),7.3–7.2(m,3H),7.0(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.6–6.4(m,2H),5.7(s,1H),4.0(s,1H),3.8(s,3H),2.6(s,3H),1.1(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ155.6,137.8,133.2,130.8,129.8,128.4,128.4,126.3,126.1,125.8,125.6,125.0,123.7,120.1,119.8,116.5,114.1,113.5,113.4,110.2,56.9,48.1,16.3,10.5。
HPLC:Chiralpak IA,正己烷/异丙醇＝95/5,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(major)＝11.97min,tR(minor)＝12.86min。
实施例6
称取0.6mmol的2-(8-甲氧基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A5加入到反应瓶中，之后与5ml正己烷混合，再于0℃下加入2,7-二甲氧基-1-萘甲醛，并于此温度下反应12h，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-4-(2,7-二甲氧基萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，80.3mg，产率：97％，手性纯度：83％ee。
对上述得到的(S)-4-(2,7-二甲氧基萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ7.7(d,J＝8.9Hz,1H),7.6–7.5(m,2H),7.2–7.1(m,2H),6.9(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),6.6(d,J＝8.5Hz,1H),6.5–6.4(m,2H),5.7(s,1H),3.9(s,4H),3.8(s,3H),3.5(s,3H),2.6(s,3H),1.1(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)
HPLC:Chiralpak IA,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(major)＝9.85min,tR(minor)＝11.99min。
实施例7
称取0.6mmol的2-(8-甲氧基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A6加入到反应瓶中，之后与5ml二甲苯混合，再于0℃下加入2-二甲氧基-7-溴-1-萘甲醛，并于此温度下反应12h，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-4-(2-甲氧基-7-溴萘-1-)-8-甲氧基1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，90.5mg，产率：98％，手性纯度：89％ee。
对上述得到的(S)-4-(2-甲氧基-7-溴萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ8.6(d,J＝1.9Hz,1H),7.8(d,J＝9.0Hz,1H),7.6(d,J＝8.7Hz,1H),7.3(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.2(d,J＝9.0Hz,1H),7.2(d,J＝2.7Hz,1H),6.6(d,J＝8.4Hz,1H),6.5(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.4(s,1H),5.7(s,1H),3.8(s,3H),3.8(s,3H),2.6(s,3H),1.1(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ156.2,153.3,134.6,132.7,130.5,129.8,128.5,128.1,127.1,125.6,125.1,120.6,120.1,116.1,113.7,113.5,113.1,108.3,104.9,56.8,56.0,48.7,16.1,10.6。
HPLC:ChiralpakOD-H正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(minor)＝10.42min,tR(major)＝12.83min。
实施例8
称取0.6mmol的2-(8-甲氧基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A3加入到反应瓶中，之后与对二甲苯与甲苯的混合溶剂5ml(体积比为2:1)混合，再于0℃下加入2-二甲氧基-6-溴-1-萘甲醛，并于此温度下反应12h，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-4-(2-二甲氧基-6-溴萘-1-)-8-甲氧基1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，90.5mg，产率：98％，手性纯度：90％ee。
对上述得到的(S)-4-(2-二甲氧基-6-溴萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ8.4(d,J＝9.3Hz,1H),7.9(d,J＝2.2Hz,1H),7.7(d,J＝9.1Hz,1H),7.3(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),7.3(d,J＝9.1Hz,1H),7.2(d,J＝2.6Hz,1H),6.6(d,J＝8.5Hz,1H),6.5(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.4–6.4(m,1H),5.7–5.7(m,1H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),3.7(s,1H),2.6(s,3H),1.0(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ155.7,153.2,132.7,131.9,130.9,129.9,129.6,129.0,128.3,125.5,125.4,120.8,117.5,115.8,114.2,113.7,113.1,108.3,105.0,56.9,55.9,48.7,16.1,10.5。
HPLC:Chiralpak IC,正己烷/异丙醇＝80/20,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(major)＝5.11min,tR(minor)＝6.15min。
实施例9
称取0.6mmol的2-(2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A3加入到反应瓶中，之后与5ml甲苯混合，再于0℃下加入2,3-二甲氧基-1-萘甲醛，并在此温度下反应12h，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-4-(2,3-二甲氧基-1-)-8-甲氧基1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，81.8mg，产率：98％，手性纯度：94％ee。
对上述得到的(S)-4-(2,3-二甲氧基-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ8.4(d,J＝8.6Hz,1H),7.7–7.6(m,1H),7.4–7.3(m,1H),7.2(d,J＝2.6Hz,2H),7.1(s,1H),6.6(d,J＝8.5Hz,1H),6.5(d,J＝2.5Hz,1H),6.4(s,1H),5.7(s,1H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),3.8(s,4H),2.6(s,3H),1.0(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ153.2,151.4,148.3,132.9,131.8,128.3,128.0,126.9,125.6,125.5,125.3,123.5,115.9,113.8,113.7,113.0,108.4,108.1,105.1,61.4,56.0,55.6,49.8,16.2,10.8。
HPLC:ChiralpakOD-H,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(minor)＝10.89min,tR(major)＝12.14min。
实施例10
称取0.6mmol的2-(2,4-二甲基-1H-吡咯)-4-甲氧基苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A3加入到反应瓶中，之后与对二甲苯与甲苯的混合溶剂5ml(体积比为2:1)混合，再于0℃下加入二2-二甲氧基-3-溴-1-萘甲醛，并于此温度下反应12h，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-4-(2-甲氧基-3-溴-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，90.5mg，产率：98％，手性纯度：94％ee。
对上述得到的(S)-4-(2甲氧基-3-溴-1-)-8-甲氧基1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ8.5(d,J＝8.7Hz,1H),8.1(s,1H),7.7(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.4(ddd,J＝8.1,6.7,1.2Hz,1H),7.3(t,J＝7.8Hz,1H),7.2(d,J＝2.6Hz,1H),6.6(d,J＝8.5Hz,1H),6.5(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.3(s,1H),5.7(s,1H),3.8(s,3H),3.8(s,3H),3.8(s,1H),2.6(s,3H),1.0(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ153.4,152.9,133.7,132.7,132.5,132.3,128.4,128.3,127.5,127.3,126.0,125.9,125.8,125.2,116.7,116.0,113.8,113.1,108.5,105.2,62.1,56.0,50.8,16.1,11.0。
HPLC:Chiralpak IC,正己烷/异丙醇＝95/5,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(minor)＝5.96min,tR(major)＝6.64min。
实施例11
称取0.6mmol的2-(2,4-二甲基-1H-吡咯)-4-甲氧基苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A3加入到反应瓶中，之后与对二甲苯与甲苯的混合溶剂5ml(体积比为2:1)混合，再于0℃下加入二2-氯-6-甲氧基-1-萘甲醛，并于此温度下反应12h，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-4-(2-氯-6-甲氧基1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，72.1mg，产率：98％，手性纯度：96％ee。
对上述得到的(S)-4-(2-氯-6-甲氧基1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ7.1(d,J＝2.6Hz,1H),7.1(t,J＝8.1Hz,1H),6.9(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.7(d,J＝8.2Hz,1H),6.5(d,J＝8.5Hz,1H),6.4(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.2(s,1H),5.8(s,1H),4.0(s,1H),3.8(s,3H),3.4(s,3H),2.6(s,3H),1.7(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ159.8,152.8,134.2,131.0,129.0,128.7,128.3,125.4,124.1,122.6,115.8,112.8,112.8,110.8,107.6,104.2,56.1,55.9,49.4,16.4,10.4.HRMS(ESI)calcd for C21H22ClN2O2[M+H]:369.1370,found:369.1371。
HPLC:ChiralpakOD-H,正己烷/异丙醇＝80/20,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(major)＝6.96min,tR(minor)＝7.79min。
实施例12
称取0.6mmol的2-(2,4-二甲基-1H-吡咯)-4-甲氧基苯胺和0.5mmol(2.0％)的手性磷酸A3加入到反应瓶中，之后与对二甲苯与甲苯的混合溶剂5ml(体积比为2:1)混合，再于0℃下加入二2-溴-6-甲氧基-1-萘甲醛，并于此温度下反应12h，然后通过色谱柱层析的方法纯化得最终产物，(S)-4-(2-溴-6-甲氧基1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉，黄色固体，79.8mg，产率：97％，手性纯度：97％ee。
对上述得到的(S)-4-(2-溴-6-甲氧基-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉进行表征测试：
1H-NMR的表征数据为：(400MHz,Chloroform-d)δ7.2–7.1(m,2H),7.0(t,J＝8.1Hz,1H),6.7(d,J＝8.2Hz,1H),6.5(d,J＝8.5Hz,1H),6.4(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.2(s,1H),5.8(s,1H),4.0(s,1H),3.8(s,3H),3.3(s,3H),2.6(s,3H),1.7(s,3H)。
13C-NMR的表征数据为：(100MHz,Chloroform-d)δ159.9,152.7,130.9,129.8,129.4,128.6,125.8,125.4,124.4,124.2,115.6,112.9,112.8,107.6,104.1,56.1,55.9,52.6,16.5,10.6。
HPLC:ChiralpakOD-H,正己烷/异丙醇＝80/20,流速1.0mL/min,UV＝254nm,tR(major)＝7.07min,tR(minor)＝8.29min。
此外，本案发明人还参照前述实施例，以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验，并均获得了较为理想的结果。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明，本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下，所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
在本发明案中标题及章节的使用不意味着限制本发明；每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。
在本发明案通篇中，在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处，预期本发明教示的组合物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成，且本发明教示的过程也基本上由所叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。
应理解，各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要，只要本发明教示保持可操作即可。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。此外，除非具体陈述，否则术语第一、第二等的任何使用不表示任何次序或重要性，而是使用术语第一、第二等来区分一个元素与另一元素。
Claims (10)
1.一类轴手性苯并吡嗪类化合物，其特征在于，它具有如式(I)所示的结构：
其中，R1包括H、Me、OMe、BnO、F、Br中的任意一种，R2包括OMe、Br、Cl中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的轴手性苯并吡嗪类化合物，其特征在于：所述轴手性苯并吡嗪类化合物包括(S)-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-8-甲氧基-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-8-苄氧基-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-8-氯-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-8-溴-4-(2-甲氧基萘-1-)-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2,7-二甲氧基萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-甲氧基-7-溴萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-二甲氧基-6-溴萘-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2,3-二甲氧基-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-甲氧基-3-溴-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-氯-6-甲氧基-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉、(S)-4-(2-溴-6-甲氧基-1-)-8-甲氧基-1,3-二甲基-4,5-二氢吡咯[1,2-α]喹喔啉中的任意一种或两种以上的组合。
3.一类轴手性苯并吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于包括：
使包含邻位取代苯胺类化合物、二羰基类化合物、反应助剂和溶剂的混合反应体系于-20～25℃反应8-12h，制得轴手性苯并吡嗪类化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述邻位取代苯胺类化合物包括2-(8-甲氧基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(8-苄氧基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(8-氟-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(8-溴-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺、2-(7-(N,N-二甲基)2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯胺中的任意一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述二羰基化合物包括2-甲氧基-1-萘甲醛、2,7-二甲氧基-1-萘甲醛、2-二甲氧基-7-溴-1-萘甲醛、2-二甲氧基-6-溴-1-萘甲醛、2,3-二甲氧基-1-萘甲醛、2-二甲氧基-3-溴-1-萘甲醛、2-氯-6-甲氧基-1-萘甲醛、2-溴-6-甲氧基-1-萘甲醛中的任意一种或两种以上的组合。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述反应助剂具有如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示的结构：
其中，R包括3,5-2iPrPh、1-蒽醌、9-菲、芘基、1-萘基中的任意一种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、乙醚、正己烷中的任意一种或两种以上的组合；
和/或，所述苯胺类化合物、二羰基类化合物与反应助剂的摩尔比为1.2～1.5:1:0.01。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于还包括：在所述反应完成后，对所获混合物进行分离纯化处理；
优选的，所述纯化处理采用的方法包括重结晶和/或柱层析。
9.由权利要求3-8中任一项所述方法制备的轴手性苯并吡嗪类化合物。
10.权利要求1、2或9中任一项所述轴手性苯并吡嗪类化合物于药物学或材料领域中的用途；优选为制备抗肿瘤药物或发光材料中的用途。
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| YOU, WEIJIE: "Structural Basis of Sirtuin 6 Activation by Synthetic Small Molecules", 《ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION》 * |
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