CN110818709B - 一种co2参与下合成嘧啶酮类化合物的方法 - Google Patents

一种co2参与下合成嘧啶酮类化合物的方法 Download PDF

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种CO2参与下合成嘧啶酮类化合物的方法，所述嘧啶酮类化合物的结构式如式<Ⅰ>所示，所述反应底物如式<Ⅱ>所示；其中，式<Ⅰ>所示化合物和式<Ⅱ>所示化合物中的R1、R2和R3相互独立的包括烷基、芳基、取代烷基、取代芳基中的一种。本发明方法以在二氧化碳氛围下在标准大气压下发生羰基化反应，在无过渡金属和中性氧化还原条件下合成嘧啶酮类化合物，该方法具有很好的应用前景。

Description

一种CO2参与下合成嘧啶酮类化合物的方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种CO2参与下合成嘧啶酮类化合物的方法。
背景技术
嘧啶酮类是许多药物分子中重要的基序，在药物化学中已被广泛研究。目前，已有许多研究小组致力于开发一些新的合成方法来有效合成出嘧啶酮结构类化合物。例如，“Y.Xie,T.Chen,S.Fu,H.Jiang and W.Zeng,Chem.Commun.2015,51,9377”即报道了一种在钯催化下促进CO与酮亚胺发生内酰胺化反应来合成嘧啶酮，该反应显示出了更宽泛的底物范围和高度的经济性，但是这种方法由于使用有毒气体CO和金属氧化剂Cu(OAc)2，容易存在重金属残留和安全问题，并影响其工业化推广应用。
绿色和可持续化有机合成新方法的发展受到人们越来越多的关注，绿色无公害和可以循环利用的基本构成要素在这类方法中发挥着关键的作用。其中CO2因其具备无毒、含量丰富、可循环利用的特点而作为理想的碳源组份，因此，以可持续的方式利用CO2合成高附加值的化学产品具有重要的意义。在CO2的各种有机转化中，利用CO2进行羰基化合成含有羰基的杂环结构已引起越来越多的关注，以期采用CO2取代毒性大、对使用者安全有隐患的CO和光气等碳源气体。近年来，C-H键与CO2的羰基化反应因其高原子性和高经济性特点而取得了显著的进展，更为重要的是，由于CO2的碳价比CO高，可以理想化认为是CO与氧化剂(CO2＝CO+[O])的结合，因而可以满足中性条件下在氧化还原反应中实现此类羰基化，从而实现降低生产成本、降低重金属残留、解决安全隐患等目的。
然而，目前这一领域的研究大多集中在CO2参与下sp2杂化C-H 键的羰基化上，相比之下，sp3杂化的C-H键与CO2的羰基化反应尚未得到发展。仅仅只有“W.-Z.Zhang,S.Liu andX.-B.Lu,Beilstein J. Org.Chem.,2015,11,906”这一文献中报道了sp3杂化的C-H键与CO2发生内酰胺化反应的一个例子，该文献中的方法是在高压(3MPa) CO2下发生内酰胺化反应从而生成4-羟基-2(1H)-喹诺酮类化合物。以 sp3杂化C-H键与CO2发生内酰胺化反应来合成嘧啶酮类化合物的方法有待进一步的研究，但目前仍未见相关报道。
由于利用CO2的可持续有机合成方法是绿色化学的热点，涉及以含C-H键的吡啶胺与二氧化碳发生有效羰基化合成重要的嘧啶酮类化合物，正面临着以下几方面的挑战：一是能否在中性氧化还原条件下发生反应，而并非是在高压下发生发应；二是CO2的热力学稳定性和动力学惰性使其很难实现有效的转化，尤其是在低压下；三是反应过程中容易发生脱芳化和再芳构化反应，使得反应过程更具挑战性。
因此，寻求一种在CO2参与下合成嘧啶酮类化合物的新方法，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
在上述背景下，本发明的目的就是提供一种CO2参与下合成嘧啶酮类化合物的方法。本发明方法以含C(sp3)-H键的吡啶胺与二氧化碳在标准大气压下发生羰基化反应，在无过渡金属和中性氧化还原条件下合成重要的嘧啶酮类化合物的新方法，以很好解决上述技术问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种CO2参与下合成嘧啶酮类化合物的方法，所述嘧啶酮类化合物的结构式如式<Ⅰ>所示，所述反应底物如式<Ⅱ>所示：
Figure BDA0002294206930000031
其中，式<Ⅰ>所示化合物和式<Ⅱ>所示化合物中的R1、R2和R3相互独立的包括烷基、芳基、取代烷基、取代芳基中的一种。
相对于现有技术而言，本发明在合成过程使用了安全性高的CO2且无需相应氧化剂及重金属盐进行催化，本发明基于C(sp3)-H羰基化一步反应，获得了嘧啶酮类化合物。
进一步的是，所述方法包括：将式<Ⅱ>所示物质与中强碱混合，再加入溶剂，于CO2氛围中，在80℃以上进行反应，得到式<Ⅰ>所示化合物。
进一步的是，所述CO2氛围的建立方法为在加入溶剂前通入 CO2，或在加入溶剂后将CO2气体进行鼓泡供给。
进一步的是，所述中强碱包括叔丁醇盐、甲醇盐、乙醇盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、有机碱中的任意一种，优选为叔丁醇盐。
进一步的是，所述溶剂包括DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、丙酮、乙腈、二乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基甲氢呋喃、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、乙二醇二甲醚中的任一种，优选为DMF。
进一步的是，所述叔丁醇盐包括LiOtBu、NaOtBu、KOtBu和 Cs2CO3中的一种，优选为LiOtBu。
进一步的是，所述叔丁醇盐与式<Ⅱ>所示物质的摩尔比为1-6:1，优选为4.5:1。
进一步的是，所述CO2氛围的气压为一个大气压；和/或，所述反应时间为24h；和/或，所述反应温度为130℃。
进一步的是，所述方法还包括对所述式<Ⅰ>所示化合物进行纯化处理，所述纯化处理是利用硅胶闪光层析进行纯化。
进一步的是，进行所述纯化处理时，所用的洗脱液为体积比为 10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
本发明的上述方法诸如用于合成吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其是以化合物N-(2-吡啶基)酮亚胺(1a)在强碱LiOtBu存在下进行脱质子形成1a-1，1a-1与CO2反应生成中间体1a-2和1a-3。在标准条件下，1a-3可被tBuO-基团吸引生成1a-4，并可转化为2a。此外，1a-3也可以在失去CO3 2-和1个质子后转化为1a-5。然后，1a-5经过环化反应得到所需的产物吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2a)。
上述反应的具体路线如下：
Figure BDA0002294206930000051
为了探讨上述反应的最佳反应条件，本发明以N-(2-吡啶基)酮亚胺1a作为反应物在1个大气压的CO2下进行上述反应，所得结果如表1所示。其中反应条件为：1a(0.2mmol)，CO2气体的压力为1 标准大气压，DMF 2mL，反应时间24h。GC产率是以十二烷为内标物进行计算，括号内为分离产率。其中，entry15-10中的上标小写字母代表如下含义：c为用DMA(2ml)替换DMF、d为用DMSO(2ml) 替换DMF、e为用二甘醇二甲醚(2ml)替换DMF、f为用四氢呋喃(2ml) 替换DMF、g为用1,4-二氧六环(2ml)替换DMF、h为用氮气代替二氧化碳。
最佳反应条件的筛选情况如下：
Figure BDA0002294206930000052
Figure BDA0002294206930000061
其中，1a表示反应底物，2a表示产物，“base”表示所用的中强碱，“x”表示叔丁醇的用量，“eq”表示摩尔当量。
从上述实验结果可以看出，从entry1-4来看，以基底叔丁醇锂 LiOtBu在DMF中120℃反应24h，2a的产率是61％，但以基底 NaOtBu，KOtBu和Cs2CO3反应的产率很低，不到35％。以entry5-10 来看，基底LiOtBu的最佳摩尔用量为4.5mmol，产率达到77％，可以看出其不仅是作为基底，而且还参与反应形成中间体。以entry10-14 来看，entry13的反应条件为最佳，即反应温度为130℃下，最高产率达87％，而在较低温度下(enryt11，80℃)存在脱芳构化和环化等不利反应。从entry15-19来看，在替换其他溶剂如DMA、DMSO、二甘醇二甲醚、THF、1,4-二氧六环均效果较差，产率很低，说明了 DMF在该反应中的独特作用。从entry20来看，在没有CO2参与的情况下，没有得到理想的产物，说明其作为羰基化源具有关键作用。
在上述最佳反应条件下，我们开始扩大N-(2-吡啶基)酮亚胺(1) 的底物范围，研究如下：
Figure BDA0002294206930000071
Figure BDA0002294206930000081
上述实验中，反应底物筛选为1a—1x，对应的产物为2a—2x。首先，我们考察了苯环上含单取代基的底物，包含在苯环邻位、间位和对位的各种官能团，如供电子基团(EDGs、-OMe、-OCF3)和吸电子基团(EWGs、-CF3、-Cl、-SO2Me)均不会影响反应的发生，而具有强吸电子基团的底物，如在对位的硝基，反应活性较低，不适合此反应(产物见2n)。除了单取代基外，苯环上带有二个或三个取代基的底物也可以进行这种转化，以获得理想的产品(如2o和2p)。另外上述方案也适用于烷基取代的N-(2-吡啶基)酮亚胺底物，可获得产率达73％的产物(2q)。此外，本发明还研究了吡啶环上带有取代基的底物，其中吡啶环(2s，2u)上带有EDGs的底物比带有EWG (2t)和电子中性基(2r)的底物表现出更好的反应活性。值得注意的是，所得产品2r显示出了更为显著的生物活性，并可以作为 ERR-alpha抗体的反向激动剂。除了单取代的嘧啶酮外，本发明还可以生成高收率的二取代嘧啶酮(2w和2x)。
在上述研究的基础上，本发明进一步论证了上述方法在有机合成中的应用。
首先，本发明进行了1a的克级反应，得到了73％收率的目标产物2a(方案2)。
Figure BDA0002294206930000091
其次，2a还可以进行功能化得到3和4的定量产量(方案3A)。这些结果表明，本发明的方法在有机合成中具有巨大的应用潜力。除了获得上述提及的产物2r外，本发明还可以通过产物2v对应的底物发生羰基化和去甲基化从而快速获得产率高的群体感应抑制剂5(方案3B)。
Figure BDA0002294206930000101
本发明的有益效果在于：开发出了一种高效的无过渡金属和外部无氧化剂的方法，通过sp3杂化的C-H键的羰基化反应生成有价值的嘧啶酮类化合物。该反应具有底物范围广、功能基团耐受性好、易扩展、产品衍生性好等特点，在有机合成和制药等领域具有潜在的应用前景。
本发明专利是由四川省科技计划支助“2019YJ0669”，和国家重点研发计划子课题支助(保健食品重点原料高风险物质的监测识别方法和关键技术研究，2018YFC1602101)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一种CO2参与下合成嘧啶酮类化合物的方法，所述嘧啶酮类化合物的结构式如式<Ⅰ>所示，所述反应底物如式<Ⅱ>所示：
Figure BDA0002294206930000111
其中，式<Ⅰ>所示化合物和式<Ⅱ>所示化合物中的R1、R2和R3相互独立的包括烷基、芳基、取代烷基、取代芳基中的一种。
其反应式如下：
Figure BDA0002294206930000112
现对基于上述反应式的具体化合物的合成研究如下：
为了探讨上述反应的最佳反应条件，本发明以N-(2-吡啶基)酮亚胺1a作为反应物在1个大气压的CO2下进行上述反应，所得结果如表1所示。其中反应条件为：1a(0.2mmol)，CO2气体的压力为1 标准大气压，DMF 2mL，反应时间24h。GC产率是以十二烷为内标物进行计算，括号内为分离产率。其中，entry15-10中的上标小写字母代表如下含义：c为用DMA(2ml)替换DMF、d为用DMSO(2ml) 替换DMF、e为用二甘醇二甲醚(2ml)替换DMF、f为用四氢呋喃(2ml) 替换DMF、g为用1,4-二氧六环(2ml)替换DMF、h为用氮气代替二氧化碳。
表1最佳反应条件的筛选
Figure BDA0002294206930000121
其中，1a表示反应底物，2a表示产物，“base”表示所用的中强碱，“x”表示叔丁醇的用量，“eq”表示摩尔当量。
从表1可以看出，从entry1-4来看，以基底叔丁醇锂LiOtBu在 DMF中120℃反应24h，2a的产率是61％，但以基底NaOtBu，KOtBu 和Cs2CO3反应的产率较低，不到35％。以entry5-10来看，基底LiOtBu 的最佳摩尔用量为4.5mmol，产率达到77％，可以看出其不仅是作为基底，而且还参与反应形成中间体。以entry10-14来看，entry13 的反应条件为最佳，即反应温度为130℃下，最高产率达87％，而在较低温度下(enryt11，80℃以下)存在脱芳构化和环化等不利反应。从entry15-19来看，在替换其他溶剂如DMA、DMSO、二甘醇二甲醚、THF、1,4-二氧六环等均效果较差，产率较低，说明了溶剂DMF 在该反应中具有更大的优势。从entry20来看，在没有CO2参与的情况下，没有得到理想的产物，说明其作为羰基化源具有关键作用。
在上述最佳反应条件下，我们开始扩大N-(2-吡啶基)酮亚胺(1) 的底物范围(见表2)。
Figure BDA0002294206930000141
Figure BDA0002294206930000151
以表2中1a—1x为底物进行反应合成对应的产物2a—2x。首先，我们考察了苯环上含单取代基的底物，包含在苯环邻位(1c)、间位 (1d-e)和对位(1f-m)的各种官能团，如供电子基团(EDGs、-OMe、-OCF3)和吸电子基团(EWGs、-CF3、-Cl、-SO2Me)均不会影响反应的发生，而具有强吸电子基团的底物，如在对位的硝基(1n)，反应活性较低，不适合此反应(产物见2n)。除了单取代基外，苯环上带有二个(1o)或三个(1p)取代基的底物也可以进行这种转化，以获得理想的产品(如2o和2p)。另外上述方案也适用于烷基取代的N- (2-吡啶基)酮亚胺底物(1q)，可获得产率达73％的产物(2q)。此外，本发明还研究了吡啶环上带有取代基的底物，其中吡啶环(1s， 1u)上带有EDGs的底物比带有EWG(1t)和电子中性基(1r)的底物表现出更好的反应活性。值得注意的是，所得产品2r显示出了更为显著的生物活性，并可以作为ERR-alpha抗体的反向激动剂。除了单取代的嘧啶酮外，本发明还可以生成高收率的二取代嘧啶酮(2w 和2x)。
在上述研究的基础上，本发明进一步论证了上述方法在有机合成中的应用。
首先，本发明进行了1a的克级反应，得到了73％收率的目标产物2a(方案2)。
Figure BDA0002294206930000161
其次，2a还可以进行功能化得到3和4的定量产量(方案3A)。这些结果表明，本发明的方法在有机合成中具有巨大的应用潜力。除了获得上述提及的产物2r外，本发明还可以通过产物2v对应的底物发生羰基化和去甲基化从而快速获得产率高的群体感应抑制剂5(方案3B)。
Figure BDA0002294206930000171
综上所述，本发明开发出了一种高效的无过渡金属和外部无氧化剂的方法，通过sp3杂化的C-H键的羰基化反应生成有价值的嘧啶酮类化合物。该反应具有底物范围广、功能基团耐受性好、易扩展、产品衍生性好等特点，在有机合成和制药等领域具有潜在的应用前景。

Claims (6)

1.一种CO2参与下合成嘧啶酮类化合物的方法，其特征在于，所述嘧啶酮类化合物的结构式如式<Ⅰ>所示，所述反应底物如式<Ⅱ>所示：
Figure FDA0003672830200000011
其中，式<Ⅰ>所示化合物和式<Ⅱ>所示化合物中的R1、R2和R3相互独立的为烷基、芳基、取代烷基、取代芳基中的一种；
所述方法包括：将式<Ⅱ>所示物质与碱混合，再加入溶剂，于CO2氛围中，在110～130℃进行反应24h，得到式<Ⅰ>所示化合物；其中，所述碱为LiOtBu、NaOtBu、KOtBu中的任一种，所述碱与式<Ⅱ>所示物质的摩尔比为2-4.5:1；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基甲氢呋喃、二氯甲烷、1,2二氯乙烷、乙二醇二甲醚中的任一种；
其中，所述式<Ⅰ>所示化合物不包括：
Figure FDA0003672830200000012
所述式<Ⅱ>所示化合物不包括：
Figure FDA0003672830200000013
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CO2氛围的建立方法为在加入溶剂前通入CO2，或在加入溶剂后将CO2气体进行鼓泡供给。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CO2氛围的气压为一个大气压。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括对式<Ⅰ>所示化合物进行纯化处理，所述纯化处理是利用硅胶闪光层析进行纯化。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，进行所述纯化处理时，所用的洗脱液为体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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