CN108424401A - 一种co2参与下噁嗪酮的合成方法 - Google Patents

一种co2参与下噁嗪酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公布了种CO2参与下噁嗪酮的合成方法，所述噁嗪酮的化学结构式如式<Ⅰ>所示，所述合成方法包括如下步骤：(1)将式<Ⅱ>所示物质与中强碱混合，再加入非质子偶极溶剂，于CO2氛围中，在‑10～120℃下进行反应；(2)向步骤(1)所得物加入酸和酸酐，于‑10～120℃下进行反应；(3)对步骤(2)进行纯化处理，即得。本发明避免使用毒性强的CO、光气或三光气且无需利用重金属盐催化和氧化剂便可以获得噁嗪酮，是一种噁嗪酮的绿色合成方法。本发明的反应条件温和，易于控制，且可获得良好的收率，具有非常好的实际应用价值。

Description

一种CO2参与下噁嗪酮的合成方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种CO2参与下噁嗪酮的合成方法。
背景技术
噁嗪酮(1,3-oxazin-6-ones)是一类杂环化合物，其可作为农用药物和医用药物的合成中间体，如德国巴斯福股份公司申请的专利CN 1344259A—《用于制备1,3-噁嗪-6-酮和尿嘧啶的方法以及中间体》。不过，针对该类化合物的研究目前还处于起步阶段。
西北大学的关正辉团队在《Palladium-Catalyzed Oxidative Carbonylation ofAlkenyl C-H Bonds of Enamides for Synthesis of1,3-Oxazin-6-ones》(DOI:10.1002/anie.201307942)以及《Aerobic Oxidative Carbonylation of Enamides by MergingPalladium with Photoredox Catalysis》(DOI:10.1021/acs.joc.6b00965)对此进行了相关的研究。不过，上述两种技术均不可避免的使用CO、过渡金属催化剂、氧化剂，而CO的毒性较强，整个反应合成成本高昂且存在安全性隐患。
因此，寻求一种可解决上述缺点的噁嗪酮的合成方法是亟需的。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种CO2参与下噁嗪酮的合成方法，所述噁嗪酮的化学结构式如式<Ⅰ>所示，所述合成方法包括如下步骤：
(1)将式<Ⅱ>所示物质与中强碱混合，再加入非质子偶极溶剂，于CO2氛围中，在-10～120℃下进行反应；所述CO2氛围的建立方法为在加入非质子偶极溶剂前通入CO2，或在加入偶极非质子溶剂后将CO2气体进行鼓泡供给；
(2)向步骤(1)所得物加入酸和物质A，于-10～120℃下进行反应；所述物质A为酸酐或脱水性试剂，所述脱水性试剂包括酰氯、分子筛、非金属氧化物中的一种；
(3)对步骤(2)进行纯化处理，即得；
其中，式<Ⅰ>所示化合物和式<Ⅱ>所示化合物中的R1和R2相互独立的为包括烷基、芳基、取代烷基、取代芳基中的一种。
本发明的发明人在为申报四川省科技厅的面上项目“基于偶氮类食品着色剂调控α-螺旋多肽构象的可行性研究及其应用”(申报编号18YYJC0106)进行研发准备工作过程中发现，可以利用本发明的方法实现所述噁嗪酮的绿色合成，避免了现有技术对于具有毒性或者安全性高的合成原料的使用。
一般而言，进行小批量合成时，CO2氛围的建立方法可以为在加入加入偶极非质子溶剂前通入CO2排除反应体系中的其它其它，使得反应体系呈CO2氛围。当进行大批量合成时，采用排除其它其它的方式较难实现，本发明还可以通过在加入偶极非质子溶剂后将CO2气体进行鼓泡供给的方式构建CO2氛围。
相对于现有技术而言，本发明的优势在于在合成过程使用了安全性高的CO2且无需相应氧化剂及重金属盐进行催化。本发明基于C-H羧化及一锅法环合，实现了对烯胺的内脂化。
本发明的反应过程为：
为了验证本发明的机制，本发明的发明人进行了下述反应：
其中，“7”、“8”和“9”分别是各化合物的代称，“79％”代表产率为79％。
从上述反应结果可知，进行上述反应并不能获得本发明的产物。
基于上述结果，以中强碱为钠盐为例，本发明可能的机制如下：
其中，“1”、“1’”、“2”和“10”分别是各化合物的代称。
对于本发明而言，所述中强碱包括叔丁醇盐、甲醇盐、乙醇盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、有机碱中的任意一种；和/或，所述偶极非质子溶剂包括DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、丙酮、乙腈、二乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基甲氢呋喃、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、乙二醇二甲醚、上中的任一种，优选为DMF。
作为本发明一个可选的方案，所述式<Ⅰ>所示化合物和式<Ⅱ>所示化合物中的R1和R2均为苯基。
优选的，所述中强碱为叔丁醇盐，所述叔丁醇盐包括NaOtBu、KOtBu、LiOtBu中的一种。
如本发明的一个试验例所示，当所述中强碱为丁叔醇盐时，所得的收率较高。作为其中较好的方案，当丁叔醇盐为NaOtBu或LiOtBu时，所得收率较高，当当丁叔醇盐为NaOtBu时，所得收率最高。
所述叔丁醇盐与式<Ⅱ>所示物质的摩尔比为大于1:1，优选为3:1。
步骤(1)中，加入DMF时还加入叔丁醇，叔丁醇与式<Ⅱ>所示物质的摩尔比小于1.0，优选为0.30～0.40。
如本发明的一个试验例所示，当在步骤(1)中，还加入上述添加量的叔丁醇时，所得的收率较高。最优的，叔丁醇与式<Ⅱ>所示物质的摩尔比为0.35。
作为本发明的一个可选实施方案，所述酸为4-甲苯磺酸，所述酸酐为乙酸酐。
作为本发明的一个优选方案，优选的，所述叔丁醇盐、4-甲苯磺酸和乙酸酐的摩尔比为1:1:1.5。
步骤(1)中，CO2氛围中的气压为一个大气压；和/或，步骤(1)中，反应时间为16h；和/或，步骤(2)中，反应时间为6h；和/或，步骤(1)中，反应温度为60℃；和/或，步骤(2)中，反应温度为60℃。
所述纯化处理是利用硅胶快速柱层析进行。作为本发明一个可选的方案，进行所述硅胶快速柱层析时，所用的洗脱液为体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。
本发明的有益效果：
本发明避免使用毒性强的CO、光气或三光气且无需利用重金属盐催化和氧化剂便可以获得噁嗪酮，是一种噁嗪酮的绿色合成方法。本发明的反应条件温和，易于控制，且可获得良好的收率，具有非常好的实际应用价值。
附图说明
图1和图2为本发明实施例1所得物2a的结构图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
在手套箱环境中，于搅拌环境下，将化合物1a(0.2mmol)和NaOtBu(0.6mmol,58mg)放入无水Schlenk管(10mL规格)中；之后从手套箱中取出Schlenk管，向其充入CO2，然后在室温下，加入3mL DMF和0.07mmol的HOtBu，之后，于CO2氛围气压为1个大气压，反应温度为60℃的条件下，反应16小时；反应完毕，冷却至室温，迅速加入TsOH(0.6mmol,104mg)和Ac2O(0.9mmol,92mg)，于60℃下反应6小时；之后冷却至室温，加入2ml水停止反应，再于真空中进行浓缩；最后利用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱液进行硅胶快速柱层析以纯化所得产物，得到化合物2a，产量为90％。
其中，化合物1a的结构式为化合物2a的结构式为
试验例1
在实施例1的基础上，对中强碱、叔丁醇的有无、叔丁醇的添加量分别进行了考察。进行上述考察时，采用的反应式为：
其中，“1)”表示反应第一步，“base”表示所用的中强碱，“x”表示叔丁醇的用量。
所得结果如表1所示：
表1
其中，“base”表示所用的中强碱，“x”表示叔丁醇的用量。
由表1可知，当所用的中强碱为叔丁醇盐时，所得的收率较高；当在加入DMF时还加入叔丁醇，所得的收率较高；当叔丁醇盐为叔丁醇钠且叔丁醇的加入量为化合物1a的0.30倍和0.35倍当量时，所得收率较高，以后者为最高。

Claims (10)

1.一种CO2参与下噁嗪酮的合成方法，所述噁嗪酮的化学结构式如式<Ⅰ>所示，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
(1)将式<Ⅱ>所示物质与中强碱混合，再加入非质子偶极溶剂，于CO2氛围中，在-10～120℃下进行反应；所述CO2氛围的建立方法为在加入非质子偶极溶剂前通入CO2，或在加入偶极非质子溶剂后将CO2气体进行鼓泡供给；
(2)向步骤(1)所得物加入酸和物质A，于-10～120℃下进行反应；所述物质A为酸酐或脱水性试剂，所述脱水性试剂包括酰氯、分子筛、非金属氧化物中的一种；
(3)对步骤(2)进行纯化处理，即得；
其中，式<Ⅰ>所示化合物和式<Ⅱ>所示化合物中的R1和R2相互独立的为包括烷基、芳基、取代烷基、取代芳基中的一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中强碱包括叔丁醇盐、甲醇盐、乙醇盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、有机碱中的任意一种；和/或，所述偶极非质子溶剂包括DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、丙酮、乙腈、二乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基甲氢呋喃、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、乙二醇二甲醚、上中的任一种，优选为DMF。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述R1和R2均为苯基。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述中强碱为叔丁醇盐。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述叔丁醇盐包括NaOtBu、KOtBu、LiOtBu中的一种，优选为NaOtBu或LiOtBu，更优选为NaOtBu。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述叔丁醇盐与式<Ⅱ>所示物质的摩尔比为大于1:1，优选为3:1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，加入DMF时还加入叔丁醇，叔丁醇与式<Ⅱ>所示物质的摩尔比小于1.0，优选为0.30～0.40，最好为0.35。
8.根据权利要求1、6或7所述的合成方法，其特征在于，所述酸为4-甲苯磺酸，所述酸酐为乙酸酐；优选的，所述中强碱、酸和酸酐的摩尔比为1:1:1.5。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，CO2氛围中的气压为一个大气压；和/或，步骤(1)中，反应时间为16h；和/或，步骤(2)中，反应时间为6h；和/或，步骤(1)中，反应温度为60℃；和/或，步骤(2)中，反应温度为60℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述纯化处理是利用硅胶闪光层析进行；优选的，进行所述硅胶闪光层析时，所用的洗脱液为体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。
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