CN114555570A - 口服补体因子d抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)‑(IV)的化合物和其药学上可接受的盐，其为补体系统的抑制剂。还提供了包含此种化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患的方法。

Description

口服补体因子D抑制剂
相关申请
本申请要求2019年10月9日提交的美国临时专利申请第62/913,021号的优先权权益。
发明背景
补体系统是生物体的免疫系统的分支，其增强抗体和吞噬细胞破坏外来粒子(例如病原体)并将其从生物体去除的能力。补体系统包含一组血浆蛋白，其在一起起作用以攻击病原体的细胞外形式并诱导一系列炎性反应以帮助对抗感染。补体激活可经由若干途径进行。例如，补体激活可响应于某些病原体自发地进行或通过结合至病原体的抗体进行。当补体蛋白被激活时，触发级联，由此一个补体蛋白诱导序列中下一个蛋白的激活。每个连续的酶促反应极大地扩大了途径开始时少量补体蛋白的激活，导致快速产生不成比例的大型补体反应。(Marrides,S.Pharmacological Reviews 1998,第50卷,第59-88页)。在健康生物体中，存在防止不受控制的补体激活的调节机制。
在被激活时，补体蛋白可结合至病原体，将其调理素化以被携有补体受体的吞噬细胞吞噬。然后，一些补体蛋白的小片段充当化学引诱剂以将更多吞噬细胞募集至补体激活位点，并且还激活这些吞噬细胞。接着，补体蛋白在入侵生物体中产生洞或孔，导致其被破坏。尽管补体在保护身体免受外来生物体侵害中发挥重要作用，但其还可破坏健康细胞和组织。补体的不当活化牵涉到一长串影响免疫、肾、心血管和神经系统的疾病病理学(Morgan,B.Eur J Clin Invest 1994,第24卷,第219-228页)。因此，存在开发另外的补体抑制剂的需求，所述补体抑制剂在治疗许多病症中具有治疗潜力。
发明内容
在某些方面，本发明提供了具有式(I)结构的化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003586815860000021
其中：
Figure BDA0003586815860000022
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000023
Figure BDA0003586815860000024
Figure BDA0003586815860000031
Figure BDA0003586815860000032
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000033
Figure BDA0003586815860000034
Figure BDA0003586815860000041
Figure BDA0003586815860000042
其中星号(*)指示与
Figure BDA0003586815860000043
的连接点；
Figure BDA0003586815860000044
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000045
Figure BDA0003586815860000046
并且
Figure BDA0003586815860000047
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000048
Figure BDA0003586815860000051
Figure BDA0003586815860000061
在其他实施方案中，本发明提供了式(II)化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003586815860000062
其中：
Figure BDA0003586815860000063
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000064
Figure BDA0003586815860000065
Figure BDA0003586815860000071
Figure BDA0003586815860000081
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000082
Figure BDA0003586815860000083
Figure BDA0003586815860000084
其中星号(*)指示与
Figure BDA0003586815860000085
的连接点；
Figure BDA0003586815860000086
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000087
Figure BDA0003586815860000088
并且
Figure BDA0003586815860000091
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000092
Figure BDA0003586815860000093
Figure BDA0003586815860000101
在其他实施方案中，本发明提供了式(III)化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003586815860000102
其中：
Figure BDA0003586815860000103
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000104
Figure BDA0003586815860000105
Figure BDA0003586815860000111
Figure BDA0003586815860000121
Figure BDA0003586815860000122
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000123
Figure BDA0003586815860000124
Figure BDA0003586815860000131
Figure BDA0003586815860000132
其中星号(*)指示与
Figure BDA0003586815860000133
的连接点；
Figure BDA0003586815860000134
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000135
Figure BDA0003586815860000136
并且
Figure BDA0003586815860000137
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000138
Figure BDA0003586815860000139
Figure BDA0003586815860000141
在其他实施方案中，本发明提供了式(IV)化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003586815860000142
其中：
Figure BDA0003586815860000151
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000152
Figure BDA0003586815860000153
Figure BDA0003586815860000161
Figure BDA0003586815860000162
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000163
Figure BDA0003586815860000164
Figure BDA0003586815860000171
Figure BDA0003586815860000172
其中星号(*)指示与
Figure BDA0003586815860000173
的连接点；
Figure BDA0003586815860000174
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000175
Figure BDA0003586815860000176
并且
Figure BDA0003586815860000181
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000182
Figure BDA0003586815860000183
Figure BDA0003586815860000191
在其他方面，本发明提供了选自下表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003586815860000192
Figure BDA0003586815860000201
Figure BDA0003586815860000211
Figure BDA0003586815860000221
Figure BDA0003586815860000231
Figure BDA0003586815860000241
Figure BDA0003586815860000251
Figure BDA0003586815860000261
Figure BDA0003586815860000271
Figure BDA0003586815860000281
Figure BDA0003586815860000291
Figure BDA0003586815860000301
Figure BDA0003586815860000311
Figure BDA0003586815860000321
Figure BDA0003586815860000331
Figure BDA0003586815860000341
在某些方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
在某些方面，本发明提供了治疗以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是免疫病症。在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是中枢神经系统疾病。在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是神经退行性疾病或神经疾病。在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是肾病。在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是心血管疾病。在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患选自由以下组成的组：阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密沉积物病、冷凝集素病和灾难性抗磷脂综合征。在某些其他方面，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、温型自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球肾炎和局部区段性肾小球硬化。在其他方面，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是血液病症。在其他方面，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是眼部病症或眼病症。在其他方面，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎(Behcet's uveitis)、增生性糖尿病性视网膜病变、非增生性糖尿病性视网膜病变、青光眼、高血压性视网膜病变、角膜新生血管疾病、角膜移植后排斥反应、角膜营养不良性疾病、自身免疫性干眼病、史蒂芬-强森综合征(Stevens-Johnson syndrome)、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、环境性干眼病、福奇氏内皮营养不良(Fuchs'endothelial dystrophy)、视网膜静脉栓塞或术后炎症。
具体实施方式
补体系统的抑制剂可用于治疗方法和组合物中，所述治疗方法和组合物适用于治疗免疫、肾、心血管和神经系统的病症。本文提供了式(I)-(IV)的化合物和其药学上可接受的盐，其适用于治疗或预防以补体系统的异常活性为特征的疾病或疾患。
定义
冠词“一个”和“一种”在本文中用于指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)所述冠词的语法对象。举例来说，“一个/种要素”意指一个/种要素或多于一个/种要素。
本发明的组合物中所含的某些化合物可以特定几何或立体异构形式存在。另外，本发明化合物也可以是光学活性的。本发明涵盖在本发明范围内的所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、(R)和(S)对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其他混合物。其他不对称碳原子可存在于例如烷基的取代基中。所有此类异构体以及其混合物旨在包括于本发明中。
例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构混合物并且裂解辅基以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)的情况下，与适当光学活性酸或碱形成非对映异构盐，接着通过本领域中熟知的分步结晶或色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，并且随后回收纯对映异构体。
如本文所用，短语“保护基”意指保护潜在反应性官能团不发生非所需化学转化的临时取代基。此类保护基的实例分别包括羧酸酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。已综述保护基化学的领域(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis,第2版；Wiley:New York,1991)。本发明化合物的受保护形式包括于本发明的范围内。
出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，《化学和物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)》，第67版，1986-87内封来鉴别化学元素。
本文中的其他化学术语是根据本领域中的常规用法来使用，如由麦格劳-希尔化学术语词典(The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(Parker,S.编,1985),McGraw-Hill,San Francisco,通过引用并入本文)所示例。除非另外规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括从无机酸或有机酸衍生的盐，所述酸包括例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸。药学上可接受的盐形式可包括其中构成盐的分子比率不为1:1的形式。例如，盐可包含每个碱分子超过一种无机酸或有机酸分子，例如每个式I化合物分子两个盐酸分子。作为另一个实例，盐可包含每个碱分子少于一个无机酸或有机酸分子，例如每个酒石酸分子两个式I化合物分子。
如本文所用的术语“前药”是指可体内代谢以获得本发明化合物的化合物。因此，前药包括可通过修饰本发明化合物中的一个或多个官能团以提供对应化合物的化合物制备，所述对应化合物可体内代谢以获得本发明化合物。此类修饰是本领域中已知的。例如，本发明化合物中的一个或多个羟基或胺基团可用烷基-C(═O)-基团或来自氨基酸的残基酰化，以提供前药。
具有各种含氮官能团(氨基、羟氨基、酰胺等)的化合物的前药形式可包括以下类型的衍生物，其中每个Rp基团个别地可为氢、被取代或未被取代的烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基。
(a)表示为-NHC(O)Rp的甲酰胺
(b)表示为-NHC(O)ORp的氨基甲酸酯
(c)表示为NHC(O)OROC(O)Rp的氨基甲酸(酰氧基)烷基酯
(d)表示为-NHCR(═CHCO2Rp)或-NHCR(═CHCONRpRp)的烯胺
(e)表示为-N═CRpRp的希夫碱(Schiff Base)
(f)表示为RCONHCH2NRpRp的曼尼希碱(Mannich Base)(来自甲酰亚胺化合物)。
此类前药衍生物的制备论述于各种文献源中(实例为：Alexander等人,J.Med.Chem.1988,31,318；Aligas-Martin等人,PCT WO0041531,第30页)。
具有羧基的化合物的前药形式包括酯(-CO2Rm)，其中Rm基团对应于通过酶促或水解方法在体内的释放将处于药学上可接受的水平的任何醇。衍生自本公开的羧酸形式的另一种前药可为由Bodor等人,J.Med.Chem.1980,23,469描述的季盐型结构。
如本文所用，术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或针对施用配制的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，例如水、盐水和油；以及固体，例如阿拉伯胶(gum acacia)、明胶、淀粉、糊状物、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、脲等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。适合药物载体的其他实例描述于E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中，其通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“治疗”意指预防、中断或减缓受试者的疾病或疾患进展，或消除所述疾病或疾患。在一个实施方案中，“治疗”意指中断或减缓受试者的疾病或疾患进展或消除所述疾病或疾患。在一个实施方案中，“治疗”意指减轻受试者中疾病或疾患的至少一个客观表现。
如本文中所用的术语“有效量”是指足以产生所需生物学作用的量。
如本文中所用的术语“治疗有效量”是指足以产生所需治疗作用的量。
如本文所用，术语“抑制”意指降低可客观测量的量或程度。在多个实施方案中，“抑制”意指相较于相关对照降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一个实施方案中，“抑制”意指降低100％，即中断或消除。
如本文中所用的术语“受试者”是指哺乳动物。在多个实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、绵羊、马、牛或非人类灵长类动物。在一个实施方案中，受试者是人类。
化合物
本发明提供了具有式(I)结构的化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003586815860000391
其中：
Figure BDA0003586815860000392
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000393
Figure BDA0003586815860000394
Figure BDA0003586815860000401
Figure BDA0003586815860000402
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000403
Figure BDA0003586815860000404
Figure BDA0003586815860000411
Figure BDA0003586815860000412
其中星号(*)指示与
Figure BDA0003586815860000413
的连接点；
Figure BDA0003586815860000414
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000415
Figure BDA0003586815860000416
并且
Figure BDA0003586815860000417
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000418
Figure BDA0003586815860000419
Figure BDA0003586815860000421
在式(I)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000431
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000432
Figure BDA0003586815860000441
在式(I)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000442
是
Figure BDA0003586815860000443
在式(I)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000444
是
Figure BDA0003586815860000445
在式(I)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000446
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000447
在优选实施方案中，
Figure BDA0003586815860000448
是
Figure BDA0003586815860000449
本发明提供了具有式(II)的结构的化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure BDA00035868158600004410
其中：
Figure BDA00035868158600004411
选自由以下组成的组：
Figure BDA00035868158600004412
Figure BDA0003586815860000451
Figure BDA0003586815860000461
Figure BDA0003586815860000462
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000463
Figure BDA0003586815860000464
Figure BDA0003586815860000471
Figure BDA0003586815860000472
其中星号(*)指示与
Figure BDA0003586815860000473
的连接点；
Figure BDA0003586815860000474
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000475
Figure BDA0003586815860000476
并且
Figure BDA0003586815860000477
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000478
Figure BDA0003586815860000479
Figure BDA0003586815860000481
在式(II)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000482
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000483
Figure BDA0003586815860000491
Figure BDA0003586815860000492
其中星号(*)指示与
Figure BDA0003586815860000493
的连接点。
在式(II)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000494
是
Figure BDA0003586815860000495
在式(II)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000496
是
Figure BDA0003586815860000497
在式(II)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000498
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000499
在优选实施方案中，
Figure BDA00035868158600004910
是
Figure BDA00035868158600004911
本发明提供了具有式(III)的结构的化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure BDA00035868158600004912
其中：
Figure BDA0003586815860000501
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000502
Figure BDA0003586815860000503
Figure BDA0003586815860000511
Figure BDA0003586815860000512
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000513
Figure BDA0003586815860000514
Figure BDA0003586815860000521
Figure BDA0003586815860000522
其中星号(*)指示与
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的连接点；
Figure BDA0003586815860000524
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000525
Figure BDA0003586815860000531
并且
Figure BDA0003586815860000532
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000533
Figure BDA0003586815860000534
Figure BDA0003586815860000541
在式(III)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000542
是
Figure BDA0003586815860000543
在式(III)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000544
是
Figure BDA0003586815860000545
在式(III)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000546
是
Figure BDA0003586815860000547
本发明提供了具有式(IV)的结构的化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003586815860000548
其中：
Figure BDA0003586815860000549
选自由以下组成的组：
Figure BDA00035868158600005410
Figure BDA0003586815860000551
Figure BDA0003586815860000561
Figure BDA0003586815860000562
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000563
Figure BDA0003586815860000564
Figure BDA0003586815860000571
Figure BDA0003586815860000572
其中星号(*)指示与
Figure BDA0003586815860000573
的连接点；
Figure BDA0003586815860000574
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000575
Figure BDA0003586815860000576
并且
Figure BDA0003586815860000581
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000582
Figure BDA0003586815860000583
Figure BDA0003586815860000591
在式(IV)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000592
是
Figure BDA0003586815860000593
在式(IV)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000594
是
Figure BDA0003586815860000595
在式(IV)化合物的一些实施方案中，
Figure BDA0003586815860000596
选自由以下组成的组：
Figure BDA0003586815860000597
在优选实施方案中，
Figure BDA0003586815860000598
是
Figure BDA0003586815860000599
在某些实施方案中，本发明化合物选自下表化合物，和其药学上可接受的盐：
Figure BDA00035868158600005910
Figure BDA0003586815860000601
Figure BDA0003586815860000611
Figure BDA0003586815860000621
Figure BDA0003586815860000631
Figure BDA0003586815860000641
Figure BDA0003586815860000651
Figure BDA0003586815860000661
Figure BDA0003586815860000671
Figure BDA0003586815860000681
Figure BDA0003586815860000691
Figure BDA0003586815860000701
Figure BDA0003586815860000711
Figure BDA0003586815860000721
Figure BDA0003586815860000731
Figure BDA0003586815860000741
药物组合物
本发明提供了药物组合物，其各自包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，药物组合物包含多种本发明化合物，其可包括其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包含至少一种除本发明化合物以外的额外药物活性剂。所述至少一种额外药物活性剂可为可用于治疗以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患的药剂。
本发明的药物组合物可通过组合一种或多种本发明化合物与药学上可接受的载体和任选地一种或多种额外药物活性剂来制备。
使用方法
本发明提供了可用于治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患的化合物和其药学上可接受的盐。
在某些方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
在某些方面，本发明提供了治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患的步骤。通过降低受试者的补体系统活性，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患得以治疗。
或者，在某些方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患。
或者，在某些方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患的药物。
如本文所用，“以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患”是指其中期望降低补体系统活性的任何疾病或疾患。例如，可能需要在补体系统不当活化或过度活化的情况下降低补体系统活性。
在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是免疫病症。
在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是中枢神经系统疾病。
在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是肾病。
在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是心血管疾病。
在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是神经退行性疾病或神经疾病
在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患选自由以下组成的组：阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密沉积物病、冷凝集素病和灾难性抗磷脂综合征。
在某些实施方案中，疾病或疾患是阵发性夜间血红蛋白尿。
在某些实施方案中，疾病或疾患是非典型性溶血性尿毒综合征。
在某些实施方案中，疾病或疾患是器官移植排斥反应。
在某些实施方案中，疾病或疾患是重症肌无力。
在某些实施方案中，疾病或疾患是视神经脊髓炎。
在某些实施方案中，疾病或疾患是膜增生性肾小球肾炎。
在某些实施方案中，疾病或疾患是致密沉积物病。
在某些实施方案中，疾病或疾患是冷凝集素病。
在某些实施方案中，疾病或疾患是灾难性抗磷脂综合征。
在其他实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、肺炎症、超急性排斥反应(移植排斥反应)、败血症、心肺分流术、烧伤、哮喘、再狭窄、多器官功能障碍综合征、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、出血性休克、阵发性夜间血红蛋白尿、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、不育症、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、器官排斥反应(移植)、重症肌无力、多发性硬化、血小板贮积病或血液透析。
在其他实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、温型自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球肾炎和局部区段性肾小球硬化。
在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是血液病症。
在其他实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是眼部病症或眼病症。
在某些实施方案中，以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎、增生性糖尿病性视网膜病变、非增生性糖尿病性视网膜病变、青光眼、高血压性视网膜病变、角膜新生血管疾病、角膜移植后排斥反应、角膜营养不良性疾病、自身免疫性干眼病、史蒂芬-强森综合征、干燥综合征、环境性干眼病、福奇氏内皮营养不良、视网膜静脉栓塞或术后炎症。
制剂、施用途径和给药
本发明化合物和其药学上可接受的盐可配制为药物组合物并且以适于所选施用途径的各种形式，例如经口或肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部或皮下途径向哺乳动物宿主，例如人类患者施用。本发明还涵盖额外施用途径。
因此，本发明化合物可全身性地施用，例如与药学上可接受的媒介物(例如惰性稀释剂或可吸收可食载体)组合经口施用。其可包封于硬或软壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或者可直接与患者饮食的食物一起并入。对于口服治疗性施用，活性化合物可与一种或多种赋形剂组合并以可摄取片剂、经颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化并且宜在给定单位剂型重量的约2％至约60％之间。此类治疗上有用的组合物中活性化合物的量是将获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可含有以下稀释剂和载体：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或调味剂，例如胡椒薄荷、冬青油，或者可添加樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料以外，其可含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或糖等包覆。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃或橙味调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应为药学上可接受并且在所用量下基本上无毒。另外，活性化合物可并入持续释放制剂和装置中。
活性化合物还可通过输注或注射经静脉内或腹膜内施用。可在水或生理学上可接受的水溶液中，任选地与无毒表面活性剂混合，制备活性化合物或其盐的溶液。分散液还可于甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯和其混合物中和油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射或输注的药物剂型可包括适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液的包含活性成分的无菌水性溶液或分散液或无菌散剂，其任选地囊封于脂质体中。在所有情况下，最终剂型在制造和储存条件下应为无菌、流体且稳定的。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯和其适合的混合物。适当流动性可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂来维持。微生物作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，将优选包括等渗剂，例如，糖、缓冲剂或氯化钠。延长可注射组合物的吸收可通过在组合物中使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液是通过将所需量的活性化合物视需要与上文列举的各种其他成分一起并入适当溶剂中，接着过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法可包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生预先无菌过滤的溶液中所存在的活性成分加任何额外所需成分的粉末。
对于局部施用，本发明化合物可以纯形式施用，即当它们是液体时。然而，通常将期望将其以与皮肤病学上可接受的载体(其可为固体或液体)组合的组合物或制剂形式向皮肤施用。
适用固体载体包括细粉状固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇掺合物，在其中本发明化合物可任选地借助于无毒表面活性剂以有效水平溶解或分散。可添加佐剂(例如芳香剂和额外抗微生物剂)以优化用于给定用途的特性。所得液体组合物可从吸收垫施用，用于浸渍绷带和其他敷料，或使用泵型或气雾喷雾器喷涂至感染区域上。
增稠剂(例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质材料)还可与液体载体一起用以形成用于直接向使用者皮肤施用的可展涂糊剂、凝胶、软膏、皂等。
可用于向皮肤递送本发明化合物的适用皮肤组合物的实例是本领域中已知的；例如参见Jacquet等人(美国专利第4,608,392号；通过引用并入本文)、Geria(美国专利第4,992,478号；通过引用并入本文)、Smith等人(美国专利第4,559,157号；通过引用并入本文)以及Wortzman(美国专利第4,820,508号；通过引用并入本文)。
可至少初始地通过比较本发明化合物在动物模型中的体外活性和体内活性来测定本发明化合物的适用剂量。将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域中已知的；例如参见美国专利第4,938,949号(通过引用并入本文)。
用于治疗所需的化合物或其药学上可接受的盐的量将不仅随着所选特定化合物或盐而变化，而且还随着施用途径、所治疗的疾患的性质以及患者的年龄和疾患而变化，并且最终由主治医师或临床医师酌情处理。
然而，一般而言，适合剂量将在每天每千克接受者体重约0.5至约100mg范围内，例如每天每千克体重约3至约90mg、每天每千克体重约6至约75mg、每天每千克体重约10至约60mg，或每天每千克体重约15至约50mg。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可适宜地以单位剂型配制；例如每单位剂型含有5至1000mg、10至750mg或50至500mg活性成分。在一个实施方案中，本发明提供了以此种单位剂型配制的包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合物。可适宜地以单次剂量或以适当间隔施用的分次剂量(例如每天两次、三次、四次或更多次的子剂量)提供所需剂量。子剂量本身可进一步分成例如多个离散的松散间隔施用。
本发明化合物或其药学上可接受的盐还可与其他治疗剂组合施用，例如可用于治疗或预防局部缺血、失血或再灌注损伤的其他试剂。在某些实施方案中，本发明化合物和其药学上可接受的盐还可与可用于治疗或预防眼部病症或眼病症的一种或多种其他治疗剂组合施用。
其他递送系统可包括例如本领域中熟知的定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。此类系统可避免重复施用活性化合物，提高受试者和医师的便利性。许多类型的释放递送系统是可用的并且是本领域普通技术人员所已知。使用长期持续释放植入物可为合乎需要的。如本文所用的长期释放意指递送系统或植入物经构建和配置以递送治疗性水平的活性成分持续至少30天，并且优选60天。
在某些实施方案中，本发明化合物经配制以供眼内施用，例如直接注射或插入眼内医疗装置中或与眼内医疗装置结合。在某些实施方案中，本发明化合物被配制为眼用溶液。在某些实施方案中，可经由经眼递送，例如通过局部经眼施用，包括局部、玻璃体内、眼周、经巩膜、眼球后、近巩膜、脉络膜上腔或球筋膜囊下施用来施用本发明化合物。本发明化合物可单独或与一种或多种额外治疗剂组合而经由眼部递送施用。
本发明化合物可配制以放置于医疗装置中，所述医疗装置可包括多种常规移植物、支架(包括支架移植物)、导管、气囊、篮形物或可部署或永久地植入体腔内的其他装置中的任一者。作为一个特定实例，期望具有可将本发明的化合物递送至已通过介入技术治疗的身体区域的装置和方法。
在示例性实施方案中，本发明化合物可放置于医疗装置(例如支架)中，并递送至治疗部位用于治疗身体的一部分。
支架已用作治疗剂(即，药物)的递送媒介物。血管内支架通常永久地植入冠状动脉或周边血管中。支架设计包括美国专利第4,733,655号(Palmaz)、美国专利第4,800,882号(Gianturco)或美国专利第4,886,062号(Wiktor)的那些支架设计。此类设计包括金属和聚合支架两者，以及自扩张支架和球囊可扩张支架。支架还可用于在与血管结构接触的部位递送药物，例如美国专利第5,102,417号(Palmaz)、美国专利第5,419,760号(Narciso,Jr.)、美国专利第5,429,634号(Narciso,Jr.)和国际专利申请第WO 91/12779号(Medtronic,Inc.)和WO 90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)中所公开。
术语“放置”意指化合物通过本领域中已知的方法涂布、吸附、放置或以其他方式并入装置中。例如，化合物可嵌入涂布或跨越医疗装置的聚合物材料内和从所述聚合物材料释放(“基质型”)或由所述聚合物材料包围并且经由所述聚合物材料释放(“储集型”)。在后一情形中，化合物可使用一种或多种本领域中已知的用于产生聚合物材料的技术夹带于此类材料内或偶联至此类材料。在其他制剂中，化合物可连接至医疗装置的表面而无需涂布，例如借助于可分离键，并随时间释放或者可通过现用机械或化学方法去除。在其他制剂中，化合物可以呈将化合物提供于植入部位的永久固定形式。
在某些实施方案中，化合物可在形成用于医疗装置(例如支架)的生物相容性涂层期间与聚合物组合物一起并入。由这些组分产生的涂层通常是均匀的并且可用于涂布多个经设计以供植入的装置。
聚合物可根据所需释放速率或所需聚合物稳定性程度而为生物稳定或生物可吸收聚合物，但生物可吸收聚合物通常对此实施方案是优选的，因为与生物稳定聚合物不同，其不会在植入后长期存在以引起任何不良长期局部反应。可使用的生物可吸收聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧环己酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亚甲酯)(PGA/PTMC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚二氧环己酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亚甲酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如PEO/PLA)、聚乙二酸烷二酯、聚磷氮烯和生物分子，例如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白和玻尿酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两性嵌段共聚物和本领域中已知的其他适合的生物可吸收聚合物。另外，可使用具有相对低慢性组织反应的生物稳定聚合物，例如聚氨基甲酸酯、硅酮和聚酯，并且还可使用在医疗装置上可溶解和固化或聚合的其他聚合物，例如聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸系聚合物和共聚物、乙烯基卤化物聚合物和共聚物，例如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，例如聚乙烯甲基醚；聚偏二乙烯卤化物，例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳族物，例如聚苯乙烯；聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体与彼此和烯烃的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚；被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸；聚酰胺，例如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨基甲酸酯；人造丝(rayon)；人造丝-三乙酸酯；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；赛璐玢(cellophane)；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；和羧甲基纤维素。
聚合物和半透性聚合物基质可形成为成形制品，例如瓣膜、支架、导管、辅具等。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物与形成为支架或支架-移植物装置的聚合物或半透性聚合物基质偶联。
通常，聚合物通过旋涂、浸渍或喷雾施用于可植入装置的表面。出于此目的，还可利用本领域中已知的额外方法。喷涂方法包括传统方法以及使用喷墨型施配器的微沉积技术。另外，聚合物可使用光图案化沉积于可植入装置上以将聚合物仅置放于装置的特定部分上。装置的此涂层在装置周围提供均匀的层，其允许改进多种分析物经由装置涂层的扩散。
在本发明的某些实施方案中，配制化合物以从聚合物涂层释放至放置医疗装置的环境中。优选地，使用涉及控制洗脱的聚合物载体或层的若干熟知技术中的至少一者，化合物是以受控方式在长时间范围(例如数月)内释放。这些技术中的一些描述于美国专利申请2004/0243225A1中，其全部公开内容通过全文整体并入本文。
此外，如例如整体并入本文的美国专利第6,770,729号中所描述，聚合物组合物的试剂和反应条件可经操纵以使得可控制化合物从聚合物涂层的释放。例如，可调节一个或多个聚合物涂层的扩散系数以控制化合物从聚合物涂层的释放。在此主题的变化形式中，可控制一个或多个聚合物涂层的扩散系数来调节置放医疗装置的环境中存在的分析物(例如促进聚合物的一些部分分解或水解的分析物)进入聚合物组合物内的一种或多种组分中(和例如由此调节化合物从聚合物涂层释放)的能力。本发明的另一个实施方案包括具有多个聚合物涂层的装置，所述涂层各自具有多个扩散系数。在本发明的此类实施方案中，可通过多个聚合物涂层调节化合物从聚合物涂层的释放。
在本发明的另一个实施方案中，通过调节聚合物组合物的一种或多种特性(例如一种或多种内源性或外源性化合物的存在，或者聚合物组合物的pH)控制化合物从聚合物涂层的释放。例如，特定聚合物组合物可设计成响应于聚合物组合物的pH降低来释放化合物。
药盒
本发明还提供一种药盒，所述药盒包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗剂、包装材料和用于向哺乳动物施用本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其他治疗剂以治疗或预防以异常补体活性为特征的疾病或疾患的说明书。在一个实施方案中，哺乳动物是人类。
相关领域的普通技术人员应理解，鉴于普通技术人员已知的信息，对本文所述的组合物和方法的其他适合的修饰和修改根据本文所含的本发明的描述显而易见并且可在不脱离本发明或其任何实施方案的范围的情况下做出。
实施例
现已详细描述本发明，参考以下实施例将更清楚地理解本发明，所述实施例仅出于说明的目的包括在此并且不旨在限制本发明。
方案1
Figure BDA0003586815860000851
制备2-(2-((7-(5-(1-氨基丙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(1j)
步骤-1：制备(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(1b)
在-5℃下向7-溴苯并呋喃-5-甲酸(1a)(10g，41.5mmol；CAS#286836-25-7)和N-甲基吗啉(5.47mL，49.8mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸异丁酯(6.54mL，49.8mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，经硅藻土垫过滤并用THF(3×20mL)洗涤沉淀物。将滤液冷却至0℃并且小心地加入(气体快速释放)NaBH4(4.71g，124mmol)于水(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3×)洗涤。将有机层合并，干燥，过滤并在真空中浓缩，获得呈白色固体状的(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(1b)(9g，96％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(t,J＝5.8Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1d)
在0℃下向(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(1b)(9g，39.6mmol)、三苯膦(11.44g，43.6mmol)和2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(7.86g，43.6mmol；CAS#41873-65-8)于DCM(180mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(16.01g，43.6mmol；CAS#:916320-82-6)于DCM(40mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟并过滤以除去固体。在真空中浓缩滤液并通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1d)(11.5g，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.18(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)
向2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1d)(8.9g，22.87mmol)、双(频哪醇合)二硼(8.71g，34.3mmol，CAS#:73183-34-3)和乙酸钾(6.73g，68.6mmol)于无水二噁烷(150mL)中的脱气溶液中加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.87g，2.29mmol)。将所得混合物脱气，用Ar填充并在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc(400mL)稀释并用水(100mL)洗涤。用EtOAc(100mL×2)再萃取水层。将有机层合并，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈灰白色固体状的2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(9g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.34-7.17(m,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.98-6.87(m,2H),5.17(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.34(s,12H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(5-甲酰基噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1f)
向2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(2g，4.58mmol)于二噁烷(24mL)中的脱气溶液中加入4-溴噻吩-2-甲醛(0.876g，5.01mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.527g，0.751mmol)、K2CO3(2.076g，15.02mmol)于水(8mL)中的溶液，并在90℃下在氮气气氛下于油浴上加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)和水(15mL)稀释。分离有机层，并用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。合并的有机层经干燥，过滤并蒸发至干燥。通过快速柱色谱[硅胶12g，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化获得的残余物，得到呈黄色糖浆状的2-(2-((7-(5-甲酰基噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1f)(2.022g，100％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.11-10.02(m,1H),8.70(s,2H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.14-7.09(m,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.24(s,2H),3.98-3.92(m,2H),3.65(s,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1g)
向2-(2-((7-(5-甲酰基噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1f)(2.02g，9.32mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.258g，18.63mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入四乙氧基钛(3.91mL，18.63mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应物用盐水(40mL)淬灭，并搅拌20分钟。通过过滤器去除分离的固体，并用乙酸乙酯(400mL)洗涤滤饼。将有机层分离，用盐水(2×50mL)洗涤，干燥并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[(硅胶，40g，用乙酸乙酯/己烷(0至20％)洗脱]纯化粗残余物，获得呈棕色糖浆状的2-(2-((7-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1g)(1.596g，54％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.52(d,J＝1.3Hz,2H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.24(s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),1.19(s,9H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1h)
在-78℃下向2-(2-((7-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1g)(0.3g，0.573mmol)于THF(10mL)中的溶液中小心地加入溴化乙基镁(0.430mL，0.859mmol)，并在-78℃下搅拌3小时。将反应物小心地用饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到2-(2-((7-(5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1h)(0.318g，100％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.11(m,1H),8.09-8.01(m,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),5.23(s,2H),4.00-3.92(m,3H),3.64(s,2H),1.95-1.75(m,2H),1.15(s,9H),1.05-0.98(m,3H),0.95-0.88(m,3H)。
步骤-7：制备2-(2-((7-(5-(1-氨基丙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1i)
向2-(2-((7-(5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1h)(318mg，0.574mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入2NHCl水溶液(0.861mL，1.723mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥并且不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,3H),8.22(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.71(d,J＝9.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝6.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.11-7.07(m,2H),6.93(s,1H),5.23(s,2H),4.02-3.89(m,3H),3.64(s,2H),2.04-1.79(m,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤-8：制备2-(2-((7-(5-(1-氨基丙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(1j)
向2-(2-((7-(5-(1-氨基丙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1i)(255mg，0.510mmol，来自上一步骤)于四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中加入单水合氢氧化锂(48.9mg，2.042mmol)，并在室温下搅拌10小时。将反应物在真空中浓缩，用5mL水稀释并使用1M HCl酸化至pH 5。将分离的固体倾析并溶解于DMSO中，并通过反相柱色谱[C-18柱，40g，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化，获得呈白色固体状的2-(2-((7-(5-(1-氨基丙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(1j)(61mg，28.4％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.53(s,3H,D2O可交换),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.29-7.19(m,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),5.26(s,2H),4.65-4.54(m,1H),3.61(s,2H),2.14-1.85(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；C24H23NO4S.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,59.44；H,5.61；Cl,7.31；N,2.89；实验值:C,59.56；H,5.26；Cl,7.52；N,3.09。
方案2
Figure BDA0003586815860000901
制备2-(2-((7-(3-(1-氨基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(2f)
步骤-1：制备N-(3-溴苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2b)
如下制备化合物2b：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含3-溴苯甲醛(2a)(2g，10.81mmol)的THF(30mL)，使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.62g，21.62mmol)、四乙氧基钛(4.53mL，21.62mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(40g)，用乙酸乙酯/己烷(0至20％)洗脱]纯化之后得到呈棕色糖浆状的N-(3-溴苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2b)(2.157g，69.2％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.11(t,J＝1.8Hz,1H),7.94(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.0,2.1,1.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),1.17(d,J＝3.1Hz,9H)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2c)
如下制备化合物2c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(1.665g，3.82mmol)的二噁烷(24mL)，使用N-(3-溴苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2b)(1.1g，3.82mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.402g，0.573mmol)、K2CO3(1.583g，11.45mmol)于水(8mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色糖浆状的2-(2-((7-(3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2c)(1.64g，3.17mmol，83％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.44(t,J＝1.7Hz,1H),8.14(dd,J＝5.5,2.2Hz,2H),8.06-8.01(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.14(s,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(td,J＝7.4,1.1Hz,2H),5.27(d,J＝1.9Hz,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(d,J＝2.6Hz,2H),1.21(s,9H),1.00-0.94(m,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)
如下制备化合物2d：根据方案1的步骤-6中报告的程序，在-78℃下由含2-(2-((7-(3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2c)(0.3g，0.580mmol)的THF(10mL)，使用溴化乙基镁(0.435mL，0.869mmol)，并在-78℃下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-(3-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(279mg，88％产率)；MS(ES+)548.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(1-氨基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2e)
向2-(2-((7-(3-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(279mg，0.509mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入2N HCl水溶液(0.764mL，1.528mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥并且不经进一步纯化即用于下一步骤；MS(ES+)444.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(1-氨基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(2f)
如下制备化合物2f：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(1-氨基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2e)(226mg，0.510mmol)的THF(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，使用单水合氢氧化锂(86mg，2.038mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(40g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(1-氨基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(2f)(46mg，21.73％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H,D2O可交换),8.45(s,3H,D2O可交换),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),5.28(s,2H),4.31-4.20(m,1H),3.60(s,2H),2.11-1.82(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ES+):416.1(M+1)；C26H25NO4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,65.82；H,6.05；Cl,7.47；N,2.95；实验值:C,65.89；H,5.83；Cl,7.61；N,3.17。
方案3
Figure BDA0003586815860000931
制备2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-甲基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(3c)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-甲基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(3a)
如下制备化合物3a：根据方案1的步骤-6中报告的程序，在-78℃下由含2-(2-((7-(3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2c)(0.400g，0.773mmol)的THF(10mL)，使用异丙基溴化镁(2.318mL，4.64mmol)，并在-78℃下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-(3-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-甲基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(3a)(360mg，83％产率)；MS(ES+):562.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-甲基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(3b)
向2-(2-((7-(3-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-甲基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(3a)(360mg，0.641mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入2NHCl水溶液(0.764mL，1.528mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-甲基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(3b)，其不经进一步纯化即用于下一步骤；MS(ES+):458.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-甲基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(3c)
如下制备化合物3c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-甲基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(3b)(297mg，0.649mmol)的THF(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，使用单水合氢氧化锂(62.2mg，2.60mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(40g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-甲基丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(3c)(16mg，6％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H,D2O可交换),8.49-8.43(m,3H,D2O可交换),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.79-7.76(m,1H),7.68-7.58(m,2H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(m,J＝7.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),5.28(s,2H),4.17-4.00(m,1H),3.60(s,2H),2.31-2.15(m,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ES+):430.2(M+1)。
方案4
Figure BDA0003586815860000951
制备2-(2-((7-(5-(1-氨乙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(4c)
步骤-1：制备2-(2-((7-(5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4a)
如下制备化合物4a：根据方案1的步骤-6中报告的程序，在-78℃下由含2-(2-((7-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1g)(0.4g，0.773mmol)的THF(10mL)，使用甲基氯化镁(1.528mL，4.58mmol)，并在-78℃下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-(5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4a)(301mg，0.530mmol，69.4％产率)。MS(ES+):540.2(M+1)
步骤-2：制备2-(2-((7-(5-(1-氨乙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4b)
向2-(2-((7-(5-(1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4a)(301mg，0.558mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入2NHCl水溶液(0.837mL，1.673mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(5-(1-氨乙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4b)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+):437.0(M+1)；
步骤-3：制备2-(2-((7-(5-(1-氨乙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(4c)
如下制备化合物4c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(5-(1-氨乙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4b)(243mg，0.558mmol)的THF(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，使用单水合氢氧化锂(53.4mg，2.232mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(40g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(5-(1-氨乙基)噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(4c)(28mg，12％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,3H),8.22-8.17(m,1H),8.17-8.13(m,1H),7.95(d,J＝11.0Hz,1H),7.75(d,J＝10.5Hz,1H),7.69(d,J＝5.4Hz,1H),7.31-7.13(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.96-6.88(m,1H),5.27-5.15(m,2H),4.82(s,1H),3.73(s,2H),1.66(dd,J＝6.9,2.3Hz,3H)。MS(ES-):405.1(M-1)；C23H21NO4S.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,60.99；H,5.12；Cl,7.83；N,3.09；实验值:C,61.10；H,5.45；Cl,7.47；N,2.98。
方案5
Figure BDA0003586815860000971
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(5e)
步骤-1：制备2-(2-((7-(2-甲酰基噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5a)
如下制备化合物5a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(1g，2.292mmol)的二噁烷(12mL)，使用2-溴噻唑-4-甲醛(0.440g，2.292mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.241g，0.344mmol)、K2CO3(0.950g，6.88mmol)于水(4mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色糖浆状的2-(2-((7-(2-甲酰基噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5a)(664mg，1.575mmol，68.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.08(d,J＝1.3Hz,1H),8.84(d,J＝1.3Hz,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(t,J＝2.5Hz,1H),7.57-7.47(m,1H),7.40(dd,J＝14.1,7.0Hz,1H),7.23(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.96-6.88(m,1H),5.28(d,J＝2.4Hz,2H),4.03-3.93(m,2H),3.63(s,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):422.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5b)
如下制备化合物5b：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-甲酰基噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5a)(950mg，2.254mmol)的THF(15mL)，使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(546mg，4.51mmol)、四乙氧基钛(0.945mL，4.51mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(40g)，用乙酸乙酯/己烷(0至20％)洗脱]纯化之后得到呈棕色糖浆状的2-(2-((7-(2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5b)(1.142g，2.177mmol，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.0Hz,1H),8.68(d,J＝1.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,2H),7.13(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.32(s,2H),4.03-3.95(m,2H),3.63(s,2H),1.08(s,9H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):525.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5c)
在-56℃以下经2分钟的时段向2-(2-((7-(2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5b)(862mg，1.643mmol)于THF(10mL)和水(1mL)中的溶液中逐份加入硼氢化钠(186mg，4.93mmol)。然后将反应物在同一温度下搅拌30分钟并且经30分钟的时段升温至-12℃。将反应物通过加入丙酮(1mL)淬灭，搅拌10分钟，用水(10mL)稀释并浓缩以去除丙酮和四氢呋喃。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩，得到透明油。通过快速柱色谱[(硅胶(25g)，用乙酸乙酯/己烷(0至100％)洗脱]纯化粗残余物，获得呈白色固体状的2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5c)(236mg，0.448mmol，27.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.42(t,J＝6.2Hz,1H),5.25(s,2H),4.57(t,J＝6.6Hz,2H),4.02-3.95(m,2H),3.62(s,2H),1.23(s,9H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):527.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5d)
向2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5c)(234mg，0.444mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入2NHCl水溶液(0.666mL，1.333mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(2-(氨甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5d)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；(ES+):423.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(5e)
如下制备化合物5e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(5d)(188mg，0.445mmol)的THF(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，使用单水合氢氧化锂(42.6mg，1.780mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(40g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(5e)(83mg，47％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.63(m,3H,D2O可交换),8.41(s,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.95-6.88(m,1H),5.27(s,2H),4.60-4.51(m,2H),3.60(s,2H)；MS(ES+):395.1(M+1)；C21H18N2O4S.1.3HCl.1.5H2O的分析计算值：C,53.79；H,4.79；Cl,9.83；N,5.97；实验值:C,53.83；H,4.69；Cl,9.93；N,5.88。
方案6
Figure BDA0003586815860001001
制备2-(2-((7-(4-(氨甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(6e)
步骤-1：制备2-(2-((7-(4-甲酰基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6a)
如下制备化合物6a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(1g，2.292mmol)的二噁烷(12mL)，使用2-溴噻唑-4-甲醛(0.440g，2.292mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.241g，0.344mmol)、K2CO3(0.950g，6.88mmol)于水(4mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色糖浆状的2-(2-((7-(4-甲酰基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6a)(664mg，68.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.94(s,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),5.30(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):422.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6b)
如下制备化合物6b：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含2-(2-((7-(4-甲酰基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6a)(664mg，1.575mmol)的THF(15mL)，使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(382mg，3.15mmol)、四乙氧基钛(0.661mL，3.15mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(40g)，用乙酸乙酯/己烷(0至20％)洗脱]纯化之后得到呈棕色糖浆状的2-(2-((7-(4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6b)(528mg，63.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.30(s,2H),4.02-3.95(m,2H),3.62(s,2H),1.22(s,9H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):525.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(4-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6c)
如下制备化合物6c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含2-(2-((7-(4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6b)(528mg，1.006mmol)的THF(10mL)和水(1mL)，使用硼氢化钠(114mg，3.02mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(25g)，用乙酸乙酯/己烷(0至100％)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(4-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6c)(484mg，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,2H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.94(t,J＝6.0Hz,1H),5.27(s,2H),4.40(dd,J＝6.2,3.5Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),3.62(s,2H),1.19(s,9H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):527.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(4-(氨甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6d)
向2-(2-((7-(4-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6c)(484mg，0.919mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入2NHCl水溶液(1.378mL，2.76mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(4-(氨甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6d)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；(ES+):423.1(M+1)
步骤-5：制备2-(2-((7-(4-(氨甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(6e)
如下制备化合物6e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(4-(氨甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6d)(388mg，0.918mmol)的THF(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，使用单水合氢氧化锂(154mg，3.67mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(40g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色盐酸盐的2-(2-((7-(4-(氨甲基)噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(6e)(41mg，11.32％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,3H,D2O可交换),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(d,J＝1.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(t,J＝7.1Hz,1H),5.30(s,2H),4.37-4.22(m,2H),3.61(s,2H)。MS(ES+):395.1(M+1)；C21H18N2O4S.1.25HCl.2H2O的分析计算值：C,52.98；H,4.92；Cl,9.31；N,5.88；实验值:C,52.80；H,4.98；Cl,9.79；N,5.93。
方案7
Figure BDA0003586815860001031
制备2-(2-((7-(2-(1-氨乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(7e)
步骤-1：制备2-(2-((7-(2-乙酰基噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7a)
如下制备化合物7a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(1g，2.292mmol)的二噁烷(12mL)，使用1-(4-溴噻唑-2-基)乙酮(0.472g，2.292mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.241g，0.344mmol)、K2CO3(0.950g，6.88mmol)于水(4mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色糖浆状的2-(2-((7-(2-乙酰基噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7a)(950mg，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.16(s,1H),7.12(t,J＝2.2Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.28(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),2.78(s,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):436.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7b)
如下制备化合物7b：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-乙酰基噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7a)(950mg，2.181mmol)的THF(10mL)，使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(529mg，4.36mmol)、四乙氧基钛(0.915mL，4.36mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶，(40g)，用乙酸乙酯/己烷(0至20％)洗脱]纯化之后得到呈棕色糖浆状的2-(2-((7-(2-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7b)(714mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.21-8.18(m,1H),7.77(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.27(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.64(s,2H),2.90(s,3H),1.28(s,9H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):539.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7c)
如下制备化合物7c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7b)(714mg，1.325mmol)的THF(10mL)和水(1mL)，使用硼氢化钠(150mg，3.98mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(25g)，用乙酸乙酯/己烷(0至100％)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7c)(712mg，99％产率)；MS(ES+):541.2(M+1)
步骤-4：制备2-(2-((7-(2-(1-氨乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7d)
向2-(2-((7-(2-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7c)(715mg，1.322mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入2N HCl水溶液(1.984mL，3.97mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(2-(1-氨乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7d)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；MS(ES+):437.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(2-(1-氨乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(7e)
如下制备化合物7e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(1-氨乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7d)(554mg，1.269mmol)的THF(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，使用单水合氢氧化锂(213mg，5.08mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(40g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(1-氨乙基)噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(7e)(193mg，37％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),8.77(s,3H),8.35(s,1H),8.16(d,J＝1.7Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.84(t,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.96-4.80(m,1H),3.54(s,2H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ES+):409.1(M+1)；C22H20N2O4S.HCl.H2O的分析计算值：C,57.08；H,5.01；Cl,7.66；N,6.05；实验值:C,56.88；H,5.02；Cl,7.56；N,6.00。
方案8
Figure BDA0003586815860001061
制备2-(2-((7-(5-(氨甲基)-1H-吡咯-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(8g)
步骤-1：制备N-((4-溴-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8b)
如下制备化合物8b：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含4-溴-1H-吡咯-2-甲醛(8a)(1g，5.75mmol)的THF(30mL)，使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.393g，11.49mmol)、四乙氧基钛(2.410mL，11.49mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(40g)，用乙酸乙酯/己烷(0至20％)洗脱]纯化之后得到呈棕色糖浆状的N-((4-溴-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8b)(1.37g，4.94mmol，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.22(s,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),1.15(s,9H)；MS(ES+):278.9(M+1)。
步骤-2：制备N-((4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8c)
在0℃下向N-((4-溴-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8b)(650mg，2.345mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(281mg，7.04mmol)，搅拌15分钟，接着在0℃下加入4-甲基苯-1-磺酰氯(1341mg，7.04mmol)。使反应混合物升温至室温后维持过夜并倒入至EtOAc中。将反应混合物用3M HCl酸化，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc:MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈黄色固体状的N-((4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8c)(222mg，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.86-7.76(m,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),2.39(s,3H),1.10(s,9H)；MS(ES+):432.9(M+1)。
步骤-3：制备N-((4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8d)
如下制备化合物8d：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含N-((4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8c)(222mg，0.515mmol)的THF(3mL)和水(0.3mL)，使用硼氢化钠(58.4mg，1.544mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(25g)，用乙酸乙酯/己烷(0至100％)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的N-((4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8d)(200mg，90％产率)；MS(ES+):434.9(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(5-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8e)
如下制备化合物8e：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(224mg，0.512mmol)的二噁烷(12mL)，使用N-((4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8d)(222mg，0.512mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](53.9mg，0.077mmol)、K2CO3(212mg，1.537mmol)于水(4mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色糖浆状的2-(2-((7-(5-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8e)(208mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.86(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(dd,J＝7.6,3.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),5.21(s,2H),4.31-4.20(m,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),2.38(s,3H),1.12(s,9H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):663.0(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(5-(氨甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8f)
向2-(2-((7-(5-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8e)(208mg，0.314mmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入2N HCl水溶液(0.471mL，0.941mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(5-(氨甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8f)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；(ES+):559.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(5-(氨甲基)-1H-吡咯-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(8g)
如下制备化合物8g：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(5-(氨甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8f)(166mg，0.297mmol)的THF(1mL)、甲醇(0.1mL)和水(0.1mL)，使用单水合氢氧化锂(28.5mg，1.189mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(40g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈浅粉红色固体状的2-(2-((7-(5-(氨甲基)-1H-吡咯-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(8g)(25mg，22％)盐酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(bs,1H),11.20(bs,1H),8.17(s,3H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(s,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.87(s,1H),5.22(s,2H),4.05(s,2H),3.60(s,2H)。MS(ES+):377.1(M+1)；C22H20N2O4.1.1HCl.2.25H2O的分析计算值：C,57.81；H,5.65；Cl,8.53；N,6.13；实验值:C,57.77；H,5.29；Cl,8.97；N,6.01。
方案9
Figure BDA0003586815860001101
制备3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(羧甲基)苯甲酸(9d)
步骤-1：制备3-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(9b)
如下制备化合物9b：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(1b)(191mg，0.842mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(265mg，1.011mmol)和4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基苯甲酸乙酯(9a)(170mg，0.674mmol)、偶氮二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(371mg，1.011mmol)于DCM(10mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1:0至3:1)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(9b)(217mg，70％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝1.4Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):483.00&485.00(M+Na)。
步骤-2：制备3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(9c)
如下制备化合物9c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含3-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(9b)(202mg，0.438mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(123mg，0.657mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](61.5mg，0.088mmol)、K2CO3(182mg，1.314mmol)于水(1.5mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0至19:1)洗脱]纯化之后得到呈无色胶状的3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(9c)(126mg，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),5.33(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,2H),3.72(s,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):488.20(M+1)。
步骤-3：制备3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(羧甲基)苯甲酸(9d)
如下制备化合物9d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(9c)(120mg，0.246mmol)的THF(5mL)、甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(105mg，2.461mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(羧甲基)苯甲酸(9d)(65mg，61％)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(dt,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.49(m,4H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.13(s,2H),3.68(s,2H)；MS(ES+):432.05(M+1)；C25H21NO6.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,60.12H,5.15；N,2.80；Cl,7.10；实验值:C,60.23；H,5.17；N,2.96；Cl,7.14。
方案10
Figure BDA0003586815860001121
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(10d)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(10b)
如下制备化合物10b：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(1b)(173mg，0.762mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(240mg，0.914mmol)和2-(2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(10a)(161mg，0.609mmol；CAS#1261673-71-5)、偶氮二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(336mg，0.914mmol)于DCM(10mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1:0至4:1)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(10b)(180mg，62％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.96-6.90(m,1H),5.22(s,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.67；MS(ES+):494.90&496.90(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(10c)
如下制备化合物10c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(10b)(170mg，0.359mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(101mg，0.539mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](50.4mg，0.072mmol)、K2CO3(149mg，1.078mmol)于水(1.5mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热11小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用二氯甲烷/甲醇(1:0至9:1)洗脱]纯化之后得到呈无色胶状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(10c)(115mg，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.75-7.67(m,2H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),5.28(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.65(s,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.64；MS(ES+):500.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(10d)
如下制备化合物10d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(10c)(110mg，0.220mmol)的THF(5mL)、甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(56.6mg，1.321mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(10d)(68mg，66％)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.92(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),5.30(s,2H),4.13(s,2H),3.61(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.65；MS(ES+):472.00(M+1)；MS(ES-):470.00(M-1)；C25H20F3NO5.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,57.59；H,4.35；Cl,6.80；N,2.69；实验值:C,57.69；H,4.25；Cl,6.68；N,2.70。
方案11
Figure BDA0003586815860001151
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(11m)
步骤-1：制备(S)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11b)
向4-氯-3-氟吡啶甲醛(11a)(6.73g，42.2mmol；CAS#1260878-78-1)和Cs2CO3(27.5g，84mmol)于DCM(350mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.88g，48.5mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释并用盐水(3×200mL)洗涤。将有机层干燥，过滤并真空浓缩，获得(S)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11b)(11.08g,100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一反应；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝5.1Hz,1H),8.56(s,1H),7.97(dd,J＝5.6,5.0Hz,1H),1.21(s,9H)。
步骤-2：制备(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11c)
在0℃下向(S)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11b)(11.08g，42.2mmol)于甲醇(211mL)中的溶液中加入NaBH4(1.595g，42.2mmol)，并搅拌0.5小时。将反应物用丙酮(20mL)淬灭并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc和饱和NH4Cl水溶液中。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用乙酸乙酯和甲醇于己烷中的9:1混合物洗脱]纯化获得的残余物，获得呈浓稠透明糖浆状的(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11c)(9.34g，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),5.86(t,J＝5.9Hz,1H),4.34(dd,J＝5.9,2.2Hz,2H),1.09(s,9H)；旋光度[α]D＝+53.88(c＝0.49,MeOH)。
步骤-3：制备7-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(11e)
在0℃下向2,2,2-三氟乙胺HCl(1.71g，17.26mmol；CAS#373-88-6)于DCM(15mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(1.27g，18.41mmol)于水(1.5mL)中的溶液。将混合物保持于冰浴中1小时，冷却至-78℃并加入3-溴-5-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(11d)(0.522g，2.015mmol；CAS#706820-79-3)，并加入醚合三氟化硼(1.2mL，9.47mmol)。将混合物在-78℃下搅拌12小时，经12小时时段升温至室温。将反应物用甲醇(8mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，获得呈白色固体状的7-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(11e)(503mg，73％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(dd,J＝1.7,0.6Hz,1H),7.91(dt,J＝1.8,0.9Hz,1H),6.28(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H),4.67-4.46(m,1H),3.85(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-69.45。
步骤-4：制备7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(11f)
将7-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(11e)(495mg，1.451mmol)于硫酸(5mL，94mmol)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将混合物倒入至冰水中并通过过滤收集获得的白色固体，在真空中干燥，得到7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(11f)(462mg，99％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(t,J＝1.7Hz,1H),8.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(dt,J＝1.5,0.9Hz,1H),3.92(s,3H)。
步骤-5：制备(7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(11g)
在-78℃下向7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(11f)(927mg，2.87mmol)于THF(12mL)中的溶液中加入LiBH4(2.20mL，8.80mmol，2M溶液于THF中)和MeOH(385μl,9.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，获得呈白色固体状的(7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(11g)(836mg，99％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(q,J＝1.6Hz,2H),4.69(s,2H)。
步骤-6：制备2-(2-((7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(11i)
如下制备化合物11i：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(11g)(1g，3.39mmol)的DCM(35mL)，使用三苯膦(0.978g，3.73mmol)、2-(5-氟-2-羟苯基)乙酸乙酯(11h)(0.806g，4.07mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(1.369g，3.73mmol)于DCM(35mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(40g)，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(11i)(1.16g，72.0％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.97(q,J＝1.6Hz,1H),7.79(s,2H),7.23-6.98(m,3H),5.23(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.23,-123.71。
步骤-7：制备2-(5-氟-2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(11j)
如下制备化合物11j：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(11i)(1.8g，3.79mmol)的无水二噁烷(30mL)，使用双(频哪醇合)二硼(1.443g，5.68mmol)、乙酸钾(1.115g，11.36mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.309g，0.379mmol)，并在90℃下在氩气气氛下加热18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-15％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(5-氟-2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(11j)(1.87g，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.82(m,1H),7.90(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.18-7.04(m,3H),5.21(s,2H),4.10-3.89(m,2H),3.61(s,2H),1.35(s,12H),1.06-1.00(m,3H)。
步骤-8：制备2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(11k)
如下制备化合物11k：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(5-氟-2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(11j)(1.00g，1.915mmol)的二噁烷(30mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11c)(0.507g，1.915mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.269g，0.383mmol)、K2CO3(0.794g，5.74mmol)于水(3.6mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热14小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至50％MeOH/乙酸乙酯(10％)于己烷中洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(11k)(245mg，21％产率)；MS(ES+):625.20(M+1)。
步骤-9：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(11l)
向2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(11k)(220mg，0.352mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入2N HCl水溶液(0.352mL，1.057mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(11l)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中。
步骤-10：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(11m)
如下制备化合物11m：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(11l)(183mg，.352mmol)的THF(7mL)、甲醇(7mL)，使用单水合氢氧化锂(121mg，2.82mmol)于水(7mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(11m)(97mg，56.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H,D2O可交换),8.96-8.92(m,1H),8.66(d,J＝4.9Hz,1H),8.51(s,3H,D2O可交换),7.99(s,1H),7.82(t,J＝5.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.17-7.04(m,3H),5.32(s,2H),4.39(s,2H),3.60(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.01,-123.77,-128.49；MS(ES+):493.1(M+1)；(ES-):491.1(M-1)；C24H17F5N2O4·HCl·0.25H2O的分析计算值：C,54.05；H,3.50；Cl,6.65；N,5.25；实验值:C,54.08；H,3.50；Cl,6.61；N,5.22。
方案12
Figure BDA0003586815860001201
制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(12j)
步骤-1：制备7-碘-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(12b)
向4-羟基-3,5-二碘苯甲酸甲酯(12a)(7g，17.33mmol，CAS#3337-66-4)于吡啶(15mL)中的溶液中加入甲基炔丙基醚(1.22g，17.33mmol)和氧化铜(I)(1.24g，8.66mmol)。将混合物脱气，用Ar填充，在室温下搅拌10分钟并在125℃下在密封烧瓶中加热3小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液(4×100mL)、水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的7-碘-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(12b)(3.45g，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(d,J＝0.8Hz,1H),4.60(s,2H),3.88(s,3H),3.36(s,3H)。
步骤-2：制备7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(12d)
如下制备化合物12d：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含7-碘-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(12b)(500mg，1.44mmol)的1,4-二噁烷(10.0mL)，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(12c)(625mg，1.87mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.15g，0.216mmol)、K3PO4(919mg，4.33mmol)，并在90℃下在氮气气氛下于油浴上加热12小时。由此在处理、通过快速柱色谱(硅胶，用0-30％EtOAc/正庚烷洗脱)纯化之后得到呈灰白色固体状的7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(12d)(200mg，32％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),4.59(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.33(s,3H),1.40(s,9H)。
步骤-3：制备7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸(12e)
如下制备化合物12e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(12d)(1.3g，3.05mmol)的THF(13mL)和MeOH(39mL)，使用氢氧化钠的水溶液(13.0mL，0.36g，9.16mmol)。由此在处理之后得到呈灰白色固体状的7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸(12e)(1.2g，95.45％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.26(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.50(dd,J＝8.7,6.7Hz,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),4.59(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.33(s,3H),1.40(s,9H)。
步骤-4：制备3-(5-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(12f)
如下制备化合物12f：根据方案1的步骤-1中报告的程序，由7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸(12e)(1.2g，2.91mmol)，使用含N-甲基吗啉(0.35g，3.49mmol)的THF(24mL)、氯甲酸异丁酯(0.47g，3.49mmol)和含NaBH4(0.33g，8.74mmol)的水(10mL)。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶，用0-30％EtOAc/正庚烷洗脱)纯化之后得到呈油状的3-(5-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(12f)(1.0g，86％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.53-7.39(m,3H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(s,1H),5.28(t,J＝5.7Hz,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H),4.55(s,2H),4.31-4.18(m,2H),3.32(s,3H),1.40(s,9H)。
步骤-5：制备2-(4-溴-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12g)
如下制备化合物12g：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-(5-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(12f)(1.2g，3.02mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(1.029g，3.92mmol)、2-(4-溴-2-羟苯基)乙酸乙酯(12k)(0.782g，3.02mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(1.441g，3.92mmol)于DCM(30mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(80g)，用0至30％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化之后得到2-(4-溴-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12g)(890mg，46％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.68(m,2H),7.66(s,1H),7.55-7.28(m,5H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.25(s,2H),4.57(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),3.33(s,3H),1.39(s,9H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-6：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12h)
向2-(4-溴-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12g)(800mg，1.253mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.558mL，1.566mmol)和Pd(Ph3P)4(145mg，0.125mmol)，将所得混合物在120℃下在氮气下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(150mL)和水(100mL)稀释，用3N HCl水溶液(1.253mL，3.76mmol)淬灭并搅拌10分钟，经由硅藻土垫过滤。分离有机层，并用额外乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-35％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈透明油状的2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12h)(285mg，38％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.67(m,3H),7.62(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝5.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),5.32(s,2H),4.57(s,2H),4.22(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,2H),3.32(s,3H),2.58(s,3H),1.38(s,9H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-7：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12i)
向2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12h)(250mg，0.415mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(0.617mL，8.31mmol)，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12i)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；MS(ES+):502.20(M+1)。
步骤-8：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(12j)
如下制备化合物12j：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12i)(208mg，.415mmol)的THF(5mL)、甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(142mg，3.32mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(12j)(11mg，51％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H,D2O可交换),8.42(s,3H,D2O可交换),7.97-7.95(m,1H),7.92(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.64-7.53(m,4H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),5.35(s,2H),4.58(s,2H),4.19-4.09(m,2H),3.69(s,2H),3.33(s,3H),2.57(s,3H)；MS(ES+):474.1(M+1)；C28H27NO6·HCl·H2O的分析计算值：C,63.69；H,5.73；Cl,6.71；N,2.65；实验值:C,63.79；H,5.60；Cl,6.42；N,2.79。
方案13
Figure BDA0003586815860001251
制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(13f)
步骤-1：制备(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(13a)
如下制备化合物13a：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由含(7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(11g)(3g，10.17mmol)的无水二噁烷(60mL)，使用双(频哪醇合)二硼(3.87g，15.25mmol)、乙酸钾(2.99g，30.5mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.830g，1.017mmol)，并在90℃下在氩气气氛下加热18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(13a)(2.4g，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.76(m,1H),7.76(s,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),5.40-5.31(m,1H),4.63(d,J＝5.9Hz,2H),1.34(s,12H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.01。
步骤-2：制备N-((3-氟-4-(5-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13b)
如下制备化合物13b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(13a)(1.8g，5.26mmol)的二噁烷(75mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11c)(1.393g，5.26mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.739g，1.052mmol)、K2CO3(2.181g，15.78mmol)于水(9mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热14小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0至75％9:1乙酸乙酯/甲醇于己烷中洗脱]纯化之后得到N-((3-氟-4-(5-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13b)(1.45g，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.83(m,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.67(t,J＝5.2Hz,1H),7.59(s,1H),5.85(t,J＝5.9Hz,1H),5.47(t,J＝5.7Hz,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H),4.44-4.39(m,2H),1.11(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.11,-128.31；MS(ES+):445.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-溴-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(13c)
如下制备化合物13c：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含N-((3-氟-4-(5-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13b)(1.4g，3.15mmol)的DCM(40mL)，使用三苯膦(1.074g，4.10mmol)、2-(4-溴-2-羟苯基)乙酸乙酯(12k)(0.816g，3.15mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(1.504g，4.10mmol)于DCM(40mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(120g)，用0至50％9:1乙酸乙酯/甲醇于己烷中洗脱)纯化之后得到呈白色半固体状的2-(4-溴-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸酯(13c)(1.91g，88％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.74-7.52(m,2H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.24-7.09(m,2H),5.86(t,J＝5.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.46-4.38(m,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.11(s,9H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.08,-128.19。
步骤-4：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(13d)
如下制备化合物13d：根据方案12的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-溴-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸酯(13c)(1.2g，1.750mmol)的甲苯(40mL)，使用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.780mL，2.188mmol)、Pd(Ph3P)4(0.202g，0.175mmol)，并在120℃下在氮气下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶，0至35％乙酸乙酯/己烷)纯化之后得到呈透明油状的2-(4-乙酰基-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(13d)(154mg，14％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.88(m,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.70(t,J＝5.2Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),7.59(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),5.86(t,J＝5.8Hz,1H),5.42(s,2H),4.45-4.40(m,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),2.59(s,3H),1.11(s,9H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.09,-128.13；MS(ES+):649.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(13e)
向2-(4-乙酰基-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(13d)(140mg，0.216mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入2N HCl水溶液(0.216mL，0.647mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(13e)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；MS(ES+):545.20(M+1)。
步骤-6：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(13f)
如下制备化合物13f：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(13e)(118mg，0.216mmol)的THF(5mL)、甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(74.0mg，1.728mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(13f)(5.5mg，5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H,D2O可交换),8.96-8.93(m,1H),8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.45(s,3H,D2O可交换),8.05(s,1H),7.86-7.80(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),5.45(s,2H),4.45-4.36(m,2H),3.68(s,2H),2.58(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-58.04,-128.43；MS(ES+):517.1(M+1)。
方案14
Figure BDA0003586815860001291
制备(+)-2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(14k)
步骤-1：制备(+)-N-(1-(3-溴苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14b)
如下制备化合物14b：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含1-(3-溴苯基)-2-氟乙酮(14a)(3g，13.82mmol；CAS#1219632-64-0)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.35g，27.6mmol)的四氢呋喃(50mL)，使用四乙氧基钛(6.31g，27.6mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(40g)，用乙酸乙酯/己烷(0至20％)洗脱]纯化之后得到呈棕色糖浆状的(+)-N-(1-(3-溴苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14b)(2.08g，47％产率)；MS(ES+):320.0,322.0(M+1)；旋光度[α]D＝+2.76(c＝1.02,MeOH)
步骤-2：制备(-)-N-(1-(3-溴苯基)-2-氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14c)
如下制备化合物14c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含(+)-N-(1-(3-溴苯基)-2-氟亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14b)(2.0g，6.25mmol)的四氢呋喃(40mL)和水(1mL)，使用硼氢化钠(0.709g，18.74mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0至100％)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(-)-N-(1-(3-溴苯基)-2-氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14c)(1.5g，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.71(t,J＝1.9Hz,1H),7.56-7.41(m,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),6.05(d,J＝8.9Hz,1H),4.65-4.50(m,2H),4.42(d,J＝6.3Hz,1H),1.13(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-217.83；旋光度[α]D＝-7.16(c＝1.01,MeOH)。
步骤-3：制备7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃(14e)
在0℃下经15分钟的时段向(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(1b)(3.00g，13.21mmol)、CBr4(8.76g，26.4mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入三苯膦(6.93g，26.4mmol)于DCM(50mL)中的溶液，并在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(200mL)稀释并用DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈淡黄色固体的7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃(14e)(2.38g，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),4.84(s,2H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14g)
向7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃(14e)(1.379g，4.76mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(1.972g，14.27mmol)，接着加入2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14f)(1g，4.76mmol；CAS#76322-29-7)、K2CO3(1.972g，14.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，并用EtOAc(100mL)和盐水(100mL)稀释。将有机层干燥，过滤，蒸发至干燥，获得呈白色固体状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14g)(1.95g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.17-7.04(m,2H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.53(s,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(4-甲氧基-2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14h)
如下制备化合物14h：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14g)(4.00g，9.54mmol)的无水二噁烷(100mL)，使用双(频哪醇合)二硼(3.63g，14.31mmol)、乙酸钾(2.81g，28.6mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.779g，0.954mmol)，并在90℃下在氩气气氛下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-15％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(4-甲氧基-2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14h)(3.61g，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝2.3Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.50(s,2H),1.34(s,12H),1.10-1.00(m,3H)；MS(ES+):489.20(M+Na)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14i)
如下制备化合物14i：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14h)(1.20g，2.57mmol)的二噁烷(25mL)，使用(-)-N-(1-(3-溴苯基)-2-氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14c)(0.995g，3.09mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.271g，0.386mmol)、K2CO3(1.067g，7.72mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14i)(1.06g，71％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝4.7Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.03(d,J＝8.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.73-4.62(m,2H),4.52(d,J＝6.3Hz,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.54(s,2H),1.14(s,9H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-217.05；MS(ES+):582.20(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14j)
向2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14i)(1.00g，1.719mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入3N HCl水溶液(1.719mL，5.16mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14j)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；MS(ES+):478.20(M+1)。
步骤-8：制备(+)-2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(14k)
如下制备化合物14k：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14j)(821mg，1.719mmol)的THF(10mL)、甲醇(10mL)，使用单水合氢氧化锂(589mg，13.75mmol)于水(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(+)-2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(14k)(450mg，58％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,3H,D2O可交换),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),8.09-8.06(m,1H),7.98(dt,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.70-7.59(m,3H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(d d,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.26(s,2H),5.01-4.73(m,3H),3.73(s,3H),3.52(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-222.90；MS(ES+):450.1(M+1)；(ES-):448.15(M-1)；C26H24FNO5·HCl·H2O的分析计算值：C,61.97；H,5.40；Cl,7.04；N,2.78；实验值:C,62.08；H,5.50；Cl,6.85；N,2.81；旋光度[α]D＝+17.692(c＝0.26,MeOH)。
方案15
Figure BDA0003586815860001341
制备(+)-2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(15f)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(15b)
如下制备化合物15b：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃(14e)(2.63g，9.08mmol)，使用含2-(4-氟-2-羟苯基)乙酸乙酯(15a)(1.8g，9.08mmol；CAS#1261751-44-3)、K2CO3(3.77g，27.2mmol)的DMF(10mL)，并在室温下搅拌12小时。由此在处理和通过快速柱色谱(SiO2(40g)，用0至50％EtOAc/己烷洗脱)纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(15b)(3.224g，87％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8.3,6.9Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),6.75(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.61。
步骤-2：制备2-(4-氟-2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(15c)
如下制备化合物15c：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(15b)(1.5g，3.68mmol)，在氩气气氛下使用含双(频哪醇合)二硼(1.403g，5.53mmol)、乙酸钾(1.084g，11.05mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.301g，0.368mmol)的无水二噁烷(50mL)，并在90℃下加热过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(4-氟-2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(15c)(1.44g，86％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.03(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(d,J＝1.7Hz,2H),1.34(s,12H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.67。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(15d)
如下制备化合物15d：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(4-氟-2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(15c)(680mg，1.497mmol)的二噁烷(25mL)，使用(-)-N-(1-(3-溴苯基)-2-氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14c)(579mg，1.796mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](158mg，0.225mmol)、K2CO3(621mg，4.49mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)]纯化之后得到2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(15d)(553mg，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.54(s,1H),7.52(s,1H),7.29-7.21(m,1H),7.10-7.02(m,2H),6.79-6.70(m,1H),6.03(d,J＝8.3Hz,1H),5.25(s,2H),4.77-4.48(m,3H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.13(s,9H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):570.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(15e)
向2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(15d)(520mg，0.913mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入3N HCl水溶液(0.913mL，2.74mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(15e)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；MS(ES+):466.15(M+1)。
步骤-5：制备(+)-2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(15f)
如下制备化合物15f：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(15e)(425mg，.913mmol)的THF(8mL)、甲醇(8mL)，使用单水合氢氧化锂(313mg，7.30mmol)于水(8mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(+)-2-(2-((7-(3-(1-氨基-2-氟乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(15f)(216mg，54％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),7.97(dt,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.70-7.58(m,3H),7.25(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),6.74(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.28(s,2H),5.00-4.71(m,3H),3.57(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.95,-222.84；MS(ES+):438.1(M+1)；(ES-):436.1(M-1)；C25H21F2NO4·HCl·H2O的分析计算值：C,61.04；H,4.92；Cl,7.21；N,2.85实验值:C,60.93；H,4.77；Cl,7.21；N,2.94；旋光度[α]D＝+13.89(c＝0.36,MeOH)。
方案16
Figure BDA0003586815860001371
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(16f)
步骤-1：制备7-溴-2-氟苯并呋喃-5-甲酸甲酯(16b)
在-78℃下于N2下向7-溴苯并呋喃-5-甲酸甲酯(16a)(5g，19.60mmol；CAS#286836-79-1)于无水THF(90mL)中的搅拌溶液中滴加LDA(19.6mL，1.5M,29.4mmol)。将混合物保持于-78℃下1.5小时，接着加入N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(12.5g，39.6mmol)于THF(60mL)中的溶液。将混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-40％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化残余物，获得呈黄色固体状的7-溴-2-氟苯并呋喃-5-甲酸甲酯(16b)(453mg，9％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),6.64(d,J＝6.5Hz,1H),3.89(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-109.09。
步骤-2：制备(7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(16c)
如下制备化合物16c：根据方案11的步骤-5中报告的程序，由含7-溴-2-氟苯并呋喃-5-甲酸甲酯(16b)(495mg，1.813mmol)的THF(15mL)，使用LiBH4(1.45mL，5.80mmol)和MeOH(0.225mL，5.56mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化，接着使用反相柱色谱[C18(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(16c)(90mg，20％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.46-7.25(m,2H),5.89(d,J＝6.6Hz,1H),4.65(s,2H),2.84(s,1H)；19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-109.55。
步骤-3：制备2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(16d)
如下制备化合物16d：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(16c)(1.5g，6.12mmol)的DCM(60mL)，使用三苯膦(1.897g，7.23mmol))和2-(5-氟-2-羟苯基)乙酸乙酯(11h)(1.103g，5.56mmol)、偶氮二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(2.66g，7.23mmol)于DCM(60mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(80g)，用0-20％己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(16d)(1.50g，63.4％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),6.54(d,J＝6.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-110.41,-123.85；MS(ES+):446.90(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(16e)
如下制备化合物16e：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(16d)(200mg，0.470mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(132mg，0.706mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](49.5mg，0.071mmol)、K2CO3(195mg，1.411mmol)于水(4mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至5％MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(16e)(158mg，74.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.73(m,1H),7.65(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.17-7.06(m,3H),6.44(d,J＝6.4Hz,1H),5.20(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.65(s,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):452.10(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(16f)
如下制备化合物16f：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(16e)(150mg，0.332mmol)的THF(5mL)、甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(47.7mg，1.994mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(16f)(104mg，74％)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.93(m,1H),7.89-7.77(m,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.17-6.98(m,3H),6.44(d,J＝6.4Hz,1H),5.23(s,2H),4.13(s,2H),3.61(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.52,-124.07；MS(ES+):424.1(M+1)；C24H19F2NO4·HCl·H2O的分析计算值：C,60.32；H,4.64；Cl,7.42；N,2.93；实验值:C,60.46；H,4.80；Cl,7.17；N,2.96。
方案17
Figure BDA0003586815860001401
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(17d)
步骤-1：制备2-(5-氟-2-((2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17a)
如下制备化合物17a：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(16d)(1.04g，2.446mmol)，在氩气气氛下使用含双(频哪醇合)二硼(0.932g，3.67mmol)、乙酸钾(0.720g，7.34mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.200g，0.245mmol)的无水二噁烷(30mL)，并在90℃下加热18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(5-氟-2-((2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17a)(954mg，83％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝1.9Hz,1H),7.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.20-7.00(m,3H),6.35(d,J＝6.4Hz,1H),5.13(s,2H),4.10-3.96(m,2H),3.61(s,2H),1.33(s,12H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):495.15(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(17b)
如下制备化合物17b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(5-氟-2-((2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17a)(450mg，0.953mmol)的二噁烷(25mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11c)(303mg，1.143mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](100mg，0.143mmol)、K2CO3(395mg，2.86mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至2.5％甲醇/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(17b)(239mg，0.416mmol，43.7％产率)；MS(ES+):575.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(17c)
向2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(17b)(220mg，0.383mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入3N HCl水溶液(0.383mL，1.149mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(17c)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；MS(ES+):471.15(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(17d)
如下制备化合物17d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(17c)(180mg，0.383mmol)的THF(2mL)、乙腈(1mL)，使用1N单水合氢氧化锂的溶液(1.149mL，1.149mmol)，并在室温下搅拌24小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(17d)(7mg，4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H,D2O可交换),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.48-8.38(m,3H,D2O可交换),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(t,J＝5.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.17-7.03(m,3H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.49-4.29(m,2H),3.60(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.15,-123.93,-128.48；MS(ES+):443.1(M+1)。
方案18
Figure BDA0003586815860001421
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(18c)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(18b)
如下制备化合物18b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(16d)(200mg，0.470mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(18a)(119mg，0.706mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](49.5mg，0.071mmol)、K2CO3(195mg，1.411mmol)于水(4mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至5％MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(18b)(152mg，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.39(s,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.05(m,3H),6.45(d,J＝6.4Hz,1H),5.19(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,2H),3.63(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):470.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(18c)
如下制备化合物18c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(18b)(140mg，0.298mmol)的THF(2mL)、乙腈(2mL)，使用单水合氢氧化锂(21.43mg，0.895mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌14小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(18c)(54mg，41％)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,3H),7.75-7.62(m,3H),7.50-7.38(m,2H),7.16-7.02(m,3H),6.45(d,J＝6.4Hz,1H),5.22(s,2H),4.18(s,2H),3.59(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.54,-118.50,-124.00；MS(ES+):442.1(M+1)；C24H18F3NO4·HCl·H2O的分析计算值：C,58.13；H,4.27；Cl,7.15；N,2.82；实验值:C,57.76；H,4.22；Cl,6.95；N,2.99。
方案19
Figure BDA0003586815860001441
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸(19i)
步骤-1：制备2-(2-甲氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(19b)
向2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(19a)(750mg，2.75mmol；CAS#1261570-38-0)于甲苯(30mL)中的脱气溶液中加入二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(131mg，0.275mmol)、氨基甲酸甲酯(309mg，4.12mmol)、Pd2(dba)3(126mg，0.137mmol)、碳酸铯(895mg，2.75mmol)，并在90℃下在氮气下加热19小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(60mL)、盐水(60mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(硅胶(24g)，用0至25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化获得的残余物，得到呈黄色固体状的2-(2-甲氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(19b)(452mg，61.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.20-7.17(m,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),3.66(s,3H),3.49(s,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):268.1(M+1)
步骤-2：制备2-(2-羟基-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(19c)
向冷却至-78℃的2-(2-甲氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(19b)(200mg，0.748mmol)于DCM(15mL)中的溶液中加入三溴化硼(0.283mL，2.99mmol)，并且经14小时的时段使其缓慢升温至室温。将反应混合物冷却至0℃，用乙醇(10mL)淬灭并浓缩至干燥。将混合物在乙醇(10mL)中重配并浓缩至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯和水中。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱(硅胶(40g)，用0至25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(2-羟基-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(19c)(47mg，24.80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51-9.47(m,2H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,3H),3.44(s,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):254.00(M+1)
步骤-3：制备7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-甲酸(19e)
如下制备化合物19e：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含7-溴苯并呋喃-5-甲酸(1a)(3g，12.45mmol)的二噁烷(100mL)，使用(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(19d)(4.38g，17.42mmol)、碳酸氢钾(5.16g，37.3mmol)于水(10mL)中的溶液和双(三苯膦)氯化钯(II)(1.310g，1.867mmol)，并在100℃下在氮气气氛下于油浴上加热3小时。由此在处理、通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-甲酸(19e)(2.7g，7.35mmol，59.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.12-8.05(m,2H),7.76-7.68(m,2H),7.56-7.43(m,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝2.2Hz,1H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),1.39(s,9H)；MS(ES-)366.3(M-1)。
步骤-4：制备3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(19f)
如下制备化合物19f：根据方案1的步骤-1中报告的程序，由7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-甲酸(19e)(1.7g，4.63mmol)，使用含N-甲基吗啉(0.610mL，5.55mmol)的THF(40mL)、氯甲酸异丁酯(0.729mL，5.55mmol)和含NaBH4(0.525g，13.88mmol)的水(5mL)。由此在处理之后得到呈白色固体状的3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(19f)(1.1g，67.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(m,2H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.52-7.38(m,3H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),5.23(t,J＝5.7Hz,1H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),1.40(s,9H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(19g)
如下制备化合物19g：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(19f)(55.8mg，0.158mmol)的DCM(5mL)，使用三苯膦(49.7mg，0.190mmol)和2-(2-羟基-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(19c)(40mg，0.158mmol)、偶氮二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(69.6mg，0.190mmol)于DCM(5mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(4g)纯化之后得到2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(19g)(88mg，95％产率)；MS(ES+):611.10(M+Na)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(19h)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(19g)(80mg，0.136mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(0.209mL，2.72mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(19h)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；MS(ES+):489.1(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸(19i)
如下制备化合物19i：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(19h)(66.4mg，.136mmol)的THF(5mL)、甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(34.9mg，0.816mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((甲氧羰基)氨基)苯基)乙酸(19i)(3mg，5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H,D2O可交换),8.21(s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.77(s,1H),7.67-7.49(m,3H),7.41-7.30(m,2H),7.13-7.03(m,2H),5.20(s,2H),4.23-4.05(m,2H),3.65(s,3H),3.51(s,2H)；MS(ES+):461.1(M+1)；(ES-):459.05(M-1)。
方案20
Figure BDA0003586815860001481
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸(20h)
步骤-1：制备2-(2-(苯甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(20b)
向2-(4-溴-2-羟苯基)乙酸乙酯(12k)(8.8g，34mmol；CAS#1261585-89-0)和(溴甲基)苯(5.81g，34.0mmol)于DMF(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(14.08g，102mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱(硅胶(220g)，用0至8％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化获得的残余物，得到2-(2-(苯甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(20b)(10.92g，92％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.29(m,5H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),5.13(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):348.95(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-(苯甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20c)
如下制备化合物20c：根据方案19的步骤-1中报告的程序，由含2-(2-(苯甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(20b)(750mg，2.148mmol)的甲苯(50mL)，使用二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(102mg，0.215mmol)、氨基甲酸异丙酯(339mg，3.22mmol)、Pd2(dba)3(98mg，0.107mmol)、碳酸铯(700mg，2.148mmol)，并在90℃下在氮气下加热19小时。由此在处理、通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至15％乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-(苯甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20c)(428mg，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),7.46-7.25(m,6H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.01(s,2H),4.95-4.79(m,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):372.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-羟基-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20d)
在室温下向2-(2-(苯甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20c)(400mg，1.077mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入Pd/C(92mg，0.086mmol)，并使用气囊氢化过夜。经由硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过快速柱色谱(硅胶(12g)，用0至25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(2-羟基-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20d)(245mg，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.40(s,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.96-4.74(m,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.43(s,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES-):280.00(M-1)。
步骤-4：制备7-溴-5-(氯甲基)苯并呋喃(20e)
向(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(1b)(5.00g，22.02mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入SOCl2(3.21mL，44.0mmol)、一滴DMF(0.3mL)，并且将反应物在室温下搅拌5小时。真空浓缩反应混合物，获得呈灰白色固体状的7-溴-5-(氯甲基)苯并呋喃(20e)(4.88g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),4.88(s,2H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20f)
如下制备化合物20f：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由7-溴-5-(氯甲基)苯并呋喃(20e)(201mg，0.818mmol)，使用含2-(2-羟基-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20d)(230mg，0.818mmol)、K2CO3(339mg，2.453mmol)的DMF(10mL)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过快速柱色谱(SiO2(24g)，用0至20％EtOAc/己烷洗脱)纯化之后得到2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20f)(311mg，78％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.99-6.94(m,1H),5.10(s,2H),4.96-4.77(m,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):489.90(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20g)
如下制备化合物20g：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20f)(300mg，0.612mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(139mg，0.918mmol)、碳酸氢钾(254mg，1.835mmol)于水(1mL)中的溶液和双(三苯膦)氯化钯(II)(64.4mg，0.092mmol)，并在100℃下在氮气气氛下于油浴上加热4小时。由此在处理、通过快速柱色谱[硅胶]纯化之后得到2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20g)(181mg，57％)；MS(ES+):517.10(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸(20h)
如下制备化合物20h：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(20g)(160mg，0.310mmol)的THF(5mL)、甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(80mg，1.858mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)乙酸(20h)(84mg，55.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换),9.55(s,1H),8.36(s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.95(dt,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.39(s,1H),7.11-7.04(m,2H),6.94(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.19(s,2H),4.96-4.79(m,1H),4.14(s,2H),3.51(s,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H)；MS(ES+):489.2(M+1)；(ES-):487.2(M-1)；C28H28N2O6·HCl·1.5H2O的分析计算值：C,60.92；H,5.84；Cl,6.42；N,5.07；实验值:C,61.09；H,5.69；Cl,6.55；N,5.16。
方案21
Figure BDA0003586815860001521
制备2-(2-((7-(3-((乙氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(21c)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-((乙氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21b)
如下制备化合物21b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(300mg，0.688mmol)的二噁烷(5mL)，使用N-(3-溴苯甲基)乙胺(21a)(221mg，1.031mmol；CAS#90389-91-6)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](72.4mg，0.103mmol)、K2CO3(285mg，2.063mmol)于水(3mL)中的溶液，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-(3-((乙氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21b)(122mg，40％产率)。MS(ES+):444.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-((乙氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(21c)
如下制备化合物21c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-((乙氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21b)(122mg，0.275mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(87mg，2.063mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(40g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-((乙氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(21c)(22mg，6.81％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),9.12(s,2H,D2O可交换),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.93-7.83(m,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.06-6.97(m,2H),6.84(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.16(s,2H),3.54(s,2H),2.93(q,J＝7.3Hz,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+):416.1(M+1)。
方案22
Figure BDA0003586815860001531
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3,4-二甲基苯基)乙酸(22h)
步骤-1：制备N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22b)
如下制备化合物22b：根据方案11的步骤-1中报告的程序，由含4-氯吡啶甲醛(22a)(15g，106mmol)的DCM(100mL)，使用Cs2CO3(51.8g，159mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.77g，122mmol)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理之后得到N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22b)(25.9g，106mmol，100％产率)，其按原样用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝5.3,0.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.13(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),7.76(dd,J＝5.3,2.1Hz,1H),1.22(s,9H)。
步骤-2：制备(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22c)
如下制备化合物22c：根据方案11的步骤-2中报告的程序，由含N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22b)(18.5g，76mmol)的甲醇(300mL)，使用NaBH4(2.86g，76mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用乙酸乙酯和甲醇于己烷中的9:1混合物洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22c)(15.7g，84％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(dd,J＝5.3,0.6Hz,1H),7.58(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),7.43(dd,J＝5.4,2.1Hz,1H),5.97(t,J＝6.3Hz,1H),4.29(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),1.16(s,9H)；旋光度[α]D＝+45.4(0.81,MeOH)。
步骤-3：制备(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(22i)
如下制备化合物22i：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(1b)(6.5g，28.6mmol)，在氩气气氛下使用含双(频哪醇合)二硼(10.9g，42.9mmol)、乙酸钾(8.43g，86mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.34g，2.86mmol)的无水二噁烷(200mL)，并在90℃下加热18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(22i)(6.81g，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),5.22(t,J＝5.8Hz,1H),4.58(dt,J＝5.8,0.7Hz,2H),1.34(s,12H)。
步骤-4：制备(+)-N-((4-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22d)
如下制备化合物22d：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(22i)(1.5g，5.47mmol)的二噁烷(60mL)，在氮气气氛下使用(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22c)(1.620g，6.57mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.576g，0.821mmol)和碳酸钾(2.269g，16.42mmol)于水(7mL)中的溶液，在100℃下于油浴上加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-7％的甲醇/DCM洗脱]纯化之后得到呈灰白色胶质固体状的(+)-N-((4-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22d)(875mg，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.04-8.03(m,1H),7.78(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.98(t,J＝6.1Hz,1H),5.31(t,J＝5.7Hz,1H),4.65(dt,J＝5.7,0.7Hz,2H),4.45-4.28(m,2H),1.19(s,9H)；MS(ES+):359.10(M+1)；旋光度[α]D＝+32.77(c＝0.47,MeOH)。
步骤-5：制备(+)-2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3,4-二甲基苯基)乙酸乙酯(22f)
如下制备化合物22f：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(+)-N-((4-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22d)(0.861g，2.401mmol)的DCM(40mL)，使用三苯膦(0.945g，3.60mmol)、2-(2-羟基-3,4-二甲基苯基)乙酸乙酯(22e)(CAS#:1806292-81-8,0.5g，2.401mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(1.322g，3.60mmol)于DCM(40mL)中的溶液，并在室温下搅拌22小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(40g)，用0至100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化之后得到呈透明油状的(+)-2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3,4-二甲基苯基)乙酸乙酯(22f)(145mg，11.01％产率)。MS(ES+):549.2(M+1)；旋光度[α]D＝+15.238(c＝0.105,MeOH)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3,4-二甲基苯基)乙酸乙酯(22g)
在室温下将(+)-2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3,4-二甲基苯基)乙酸乙酯(22f)(140mg，0.255mmol)于THF(150mL)中的溶液中用HCl(3N)(0.255mL，0.765mmol)处理并搅拌6小时。将反应混合物浓缩以产生呈透明油状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3,4-二甲基苯基)乙酸乙酯(22g)(140mg，0.315mmol，123％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中，MS(ES+)445.2(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3,4-二甲基苯基)乙酸(22h)
如下制备化合物22h：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3,4-二甲基苯基)乙酸乙酯(22g)(140mg，0.315mmol)的THF(6mL)、甲醇(1mL)，使用单水合氢氧化锂(108mg，2.52mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌19小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3,4-二甲基苯基)乙酸(22h)(50mg，38％产率)HCl盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.38(s,3H,D2O可交换),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.98(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),4.91(s,2H),4.37-4.27(m,2H),3.60(s,2H),2.24(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ES+):417.2(M+1)；(ES-):415.2(M-1)；C25H24N2O4.1.5HCl.2H2O的分析计算值：C,59.20；H,5.86；Cl,10.49；N,5.52；实验值:C,59.05；H,5.59；Cl,10.21；N,5.44。
方案23
Figure BDA0003586815860001571
制备2-(2-((2-(乙酰氧基甲基)-7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(23h)
步骤-1：制备2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23a)
如下制备化合物23a：根据方案12的步骤-1中报告的程序，由含4-羟基-3,5-二碘苯甲酸甲酯(12a)(5g，12.38mmol)的吡啶(10mL)，使用叔丁基二甲基(丙-2-炔氧基)硅烷(2.11g，12.38mmol；CAS#76782-82-6)和氧化铜(I)(0.89g，6.19mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23a)(3.2g，58％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(s,1H),4.72(s,2H),3.74(s,3H),0.76(s,9H),-0.00(s,6H)；MS(ES+):469.1(M+Na)。
步骤-2：制备(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(23b)
如下制备化合物23b：根据方案11的步骤-5中报告的程序，由含2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23a)(12g，26.9mmol)的THF(150mL)，使用LiBH4(26.9mL，53.8mmol，2M溶液于THF中)和MeOH(2.2mL，53.8mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(23b)(10.4g，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,1H),6.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.25(t,J＝5.8,1.2Hz,1H,D2O可交换),4.81(s,2H),4.53(d,J＝5.8Hz,2H),0.89(s,9H),0.12(s,6H)；MS(ES+):441.2(M+Na)；(ES-):417.2(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23d)
如下制备化合物23d：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(23b)(5g，11.95mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(3.45g，13.15mmol)、2-(2-羟苯基)乙酸叔丁酯(23c)(2.74g，13.15mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(4.83g，13.15mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(40g)，用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23d)(3.58g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.26-7.15(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.96-6.86(m,2H),5.14(s,2H),4.83(s,2H),3.53(s,2H),1.29(s,9H),0.89(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23e)
如下制备化合物23e：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23d)(3.25g，5.34mmol)的二噁烷(35mL)，使用3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基硼酸(19d)(2.011g，8.01mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.562g，0.801mmol)、K2CO3(1.476g，10.68mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23e)(3.4g，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.70(m,2H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.17(m,2H),7.09(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.91(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),5.22(s,2H),4.83(s,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),3.54(s,2H),1.39(s,9H),1.23(s,9H),0.89(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23f)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23e)(3.4g，4.94mmol)于THF(35mL)中的溶液中加入TBAF(1M于THF中)(4.94mL，4.94mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱)纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23f)(2.6g，92％产率)。MS(ES+):596.3(M+Na)。
步骤-6：制备2-(2-((2-(乙酰氧基甲基)-7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23g)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23f)(650mg，1.133mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.137mL，1.700mmol)、乙酸酐(0.107mL，1.133mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应物用KHSO4(1N)溶液淬灭，用EtOAc萃取，干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-80％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]，接着通过反相柱色谱[C18柱，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化获得的残余物，得到呈透明油状的2-(2-((2-(乙酰氧基甲基)-7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23g)(352mg，0.572mmol，50.5％产率)，MS(ES+):516.1(M-Boc+1)
步骤-7：制备2-(2-((2-(乙酰氧基甲基)-7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(23h)
向2-(2-((2-(乙酰氧基甲基)-7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23g)(352mg，0.572mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(0.087mL，1.133mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩至干燥。通过反相柱色谱[C18(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((2-(乙酰氧基甲基)-7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(23h)(157mg，30.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,2H,D2O可交换),8.05-7.99(m,1H),7.97-7.89(m,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.23(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.27(d,J＝2.7Hz,4H),4.13(s,2H),3.60(s,2H),2.08(s,3H)；MS(ES+):460.1(M+1)；(ES-):458.1(M-1)；C27H25NO6.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.55；H,5.54；Cl,6.84；N,2.70；实验值:C,62.43；H,5.56；Cl,7.00；N,2.80。
方案24
Figure BDA0003586815860001611
制备2-(2-((2-(((2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)甲基)-7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(24b)
步骤-1，制备2-(2-((2-(((2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)甲基)-7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(24a)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(23f)(700mg，1.220mmol)和Boc-L-Val-OH(318mg，1.464mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入DCC(302mg，1.464mmol)、DMAP(22.36mg，0.183mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，经由硅藻土过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-80％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈透明油状的2-(2-((2-(((2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)甲基)-7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(24a)(544mg，0.704mmol，57.7％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.67(m,3H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.26-7.15(m,3H),7.12-7.02(m,2H),6.90(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.41-5.26(m,2H),5.23(s,2H),4.23(d,J＝6.1Hz,2H),3.88(t,J＝7.2Hz,1H),3.54(s,2H),2.04-1.98(m,1H),1.39(s,9H),1.33(s,9H),1.23(s,9H),0.87-0.80(m,6H)。
步骤-2，制备2-(2-((2-(((2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)甲基)-7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(24b)
向2-(2-((2-(((2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)甲基)-7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(24a)(544mg，0.704mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(0.940mL，12.20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，在真空中浓缩并通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的2-(2-((2-(((2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)甲基)-7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(24b)(240mg，38.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,5H,D2O可交换),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.89(m,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),7.26-7.14(m,3H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),5.47(q,J＝13.4Hz,2H),5.27(s,2H),4.12(s,2H),3.95(d,J＝4.6Hz,1H),3.60(s,2H),2.29-2.09(m,1H),0.93(dd,J＝16.9,6.9Hz,6H)；MS(ES+):517.2(M+1)；(ES-)515.6(M-1)；C30H32N2O6.2HCl.2.25H2O的分析计算值：C,57.19；H,6.16；Cl,11.25；N,4.45；实验值:C,57.48；H,6.01；Cl,11.08；N,4.48。
方案25
Figure BDA0003586815860001631
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(((乙氧羰基)氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(25h)
步骤-1：制备2-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25i)
如下制备化合物25i：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(23b)(2.6g，6.22mmol)的DCM(50mL)，使用含三苯膦(1.79g，6.84mmol)、2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(1.23g，6.84mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，2.51g，6.84mmol)的DCM(20mL)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25i)(2.86g，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.95-6.87(m,1H),5.13(s,2H),4.82(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25a)
如下制备化合物25a：根据方案23的步骤-5中报告的程序，由含2-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25i)(4g，6.89mmol)的THF(60mL)，使用TBAF(2.25g，8.61mmol)。由此在处理、通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25a)(2.5g，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.95-6.87(m,2H),5.54(t,J＝5.9Hz,1H),5.14(s,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):489.1(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((2-甲酰基-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25b)
向2-(2-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25a)(500mg，1.07mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(546mg，1.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤，并在真空中蒸发。通过快速柱色谱[硅胶(24g)]纯化粗产物，获得呈白色固体状的2-(2-((2-甲酰基-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25b)(410mg，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.12(s,1H),8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.31-7.18(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.03(q,J＝7.1,1.7Hz,2H),3.63(s,2H),1.09(t,J＝7.1,1.7Hz,3H)。
步骤-4：制备(+)-2-(2-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25c)
如下制备化合物25c：根据方案258的步骤-1中报告的程序，由含2-(2-((2-甲酰基-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25b)(1.2g，2.58mmol)和(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.394g，3.23mmol)的四氢呋喃(15mL)，使用四乙氧基钛(1.084mL，5.17mmol)，并在回流下加热14小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用乙酸乙酯/己烷(1:0至2:1)洗脱]纯化之后得到呈黄色胶状的(+)-2-(2-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25c)(965mg，66％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.96(s,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),7.07(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.18(s,2H),4.15-3.94(m,2H),3.63(s,2H),1.21(s,9H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；旋光度[α]D＝+61.76(c＝0.34,MeOH)
步骤-5：制备(-)-2-(2-((2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25d)
如下制备化合物25d：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含(+)-2-(2-((2-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25c)(0.92g，1.621mmol)的四氢呋喃(25mL)，使用硼氢化钠(0.125g，3.24mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/含10％甲醇的乙酸乙酯(1:0至1:1)洗脱]纯化之后得到呈无色胶状的(-)-2-(2-((2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25d)(722mg，78％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.30-7.17(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-6.86(m,2H),5.99(t,J＝5.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.48-4.23(m,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.15(s,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):570.00(M+1)；旋光度[α]D＝-10.34(c＝0.29,MeOH)
步骤-6：制备2-(2-((2-(氨甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25e)
向(-)-2-(2-((2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25d)(2.68g，4.71mmol，95％产率)于DCM(30mL)中的溶液中加入HCl(4N于二噁烷中)(4mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。通过快速柱色谱(硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈透明油状的2-(2-((2-(氨甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25e)(2.01g，88％产率)；MS(ES+):488.0(M+Na)。
步骤-7：制备2-(2-((2-((乙氧羰基氨基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25f)
在0℃下向2-(2-((2-(氨甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25e)(1g，2.149mmol)于THF/H2O(1:1，8mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.271g，3.22mmol)和氯甲酸乙酯(0.308mL，3.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的2-(2-((2-((乙氧羰基氨基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25f)(521mg，45.1％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.78(m,1H),7.70(q,J＝1.9,1.1Hz,1H),7.62(t,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.84(d,J＝4.3Hz,1H),5.14(d,J＝2.7Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),4.07-3.98(m,4H),3.63(d,J＝7.8Hz,2H),1.18(td,J＝7.1,1.2Hz,4H),1.09(t,J＝7.0Hz,2H)。
步骤-8：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((乙氧羰基氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25g)
向2-(2-((2-((乙氧羰基氨基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25f)(500mg，0.93mmol)于二噁烷(10mL)中的脱气溶液中加入3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(262mg，1.40mmol)、K3PO4(2M)(0.79mL，1.58mmol)、三环己基膦(78mg，0.28mmol)和Pd2(dba)3(128mg，0.14mmol)。将混合物脱气并用Ar填充，然后加热至100℃维持3小时。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化残余物，得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((乙氧羰基氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25g)(166mg，35％产率)；MS(ES+):517.2(M+1)。
步骤-9：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(((乙氧羰基)氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(25h)
如下制备化合物25h：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((乙氧羰基氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25g)(166mg，0.321mmol)的THF(3mL)，使用单水合氢氧化锂(78mg，1.86mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(((乙氧羰基)氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(25h)(107mg，24％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H,D2O可交换),8.52(s,2H,D2O可交换),8.03(s,1H),7.98-7.91(m,1H),7.85(t,J＝5.9Hz,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.27-7.18(m,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.95-6.86(m,1H),6.77(s,1H),5.25(s,2H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),4.14(s,2H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)489.2(M+1)；C28H28N2O6.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,61.42；H,5.80；Cl,6.48；N,5.12；实验值:C,61.58；H,5.57；Cl,6.40；N,5.20。
方案26
Figure BDA0003586815860001681
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(庚酰胺基甲基)苯基)乙酸(26f)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(26b)
如下制备化合物26b：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃(14e)(0.79g，2.73mmol)，使用含2-(4-氰基-2-羟苯基)乙酸乙酯(26a)(0.56g，2.73mmol；CAS#1261647-89-5)、K2CO3(1.13g，8.19mmol)的DMF(10mL)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(40)g，用0至60％EtOAc/己烷洗脱)纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(26b)(1g，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,2H),1.11-1.00(m,3H)；MS(ES+):436.00&438.00(M+Na)；MS(ES-):412.00&414.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)
经10分钟的时段向冷却至0℃的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(26b)(1g，2.41mmol)于无水甲醇(15mL)中的搅拌溶液中以小份加入六水合氯化镍(II)(0.14g，0.60mmol)，然后加入硼氢化钠(0.27g，7.24mmol)。将反应混合物搅拌3小时，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.522mL，4.83mmol)淬灭，搅拌1小时并真空浓缩。将残余物溶于盐水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱[(硅胶(40g)，用0至60％的MeOH/DCM洗脱)]纯化残余物，得到呈浅黄色蜡状的2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)(0.3g，30％产率)；MS(ES+):418.00&420.05(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(庚酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(26d)
向2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)(0.3g，0.72mmol)于DCM(8mL)中的溶液中加入庚酰氯(0.13g，0.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩至干燥。通过快速柱色谱(硅胶(12g)，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(庚酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(26d)(0.25g，66％产率)；MS(ES+):530.10&532.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(庚酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(26e)
如下制备化合物26e：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(庚酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(26d)(0.25g，0.471mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(0.088g，0.471mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.050g，0.071mmol)、K2CO3(0.195g，1.414mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(庚酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(26e)(0.11g，42％产率)，其通过反相柱色谱[C18(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物(26e)(0.11g，42％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,3H),8.33(t,J＝6.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dt,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.53(m,3H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.79(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.24(d,J＝5.9Hz,2H),4.13(q,J＝5.8Hz,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),2.11(t,J＝7.4Hz,2H),1.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.24(q,J＝4.9,4.0Hz,6H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H),0.87-0.77(m,3H)；MS(ES+):557.30(M+1)；MS(ES-):591.30(M+Cl)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(庚酰胺基甲基)苯基)乙酸(26f)
如下制备化合物26f：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(庚酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(26e)(110mg，0.198mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(66.3mg，1.581mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(庚酰胺基甲基)苯基)乙酸(26f)(78mg，75％产率)HCl盐；δ8.30(t,J＝5.9Hz,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(t,J＝1.8Hz,1H),7.94(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(d,J＝1.6Hz,1H),6.78(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.22(s,2H),4.23(d,J＝5.9Hz,2H),4.13(s,2H),3.55(s,2H),2.10(t,J＝7.4Hz,2H),1.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(m,6H),0.88-0.76(m,3H)；MS(ES+):529.30(M+1)；MS(ES-):527.25(M-1)；C32H36N2O5.HCl.H2O的分析计算值：C,65.91；H,6.74；Cl,6.08；N,4.80；实验值:C,66.12；H,6.46；Cl,5.83；N,4.87。
方案27
Figure BDA0003586815860001711
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸(27c)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(27a)
如下制备化合物27a：根据方案25的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)(400mg，0.96mmol)的THF/H2O(1:1，8mL)，使用NaHCO3(121mg，1.43mmol)、氯甲酸异丙酯(1.43mL，1.43mmol)于甲苯中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶柱(12g)，用0-80％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(27a)(375mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(t,J＝6.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),6.80(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.74(h,J＝6.2Hz,1H),4.15(d,J＝6.2Hz,2H),4.00(d,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).；MS(ES+):526.10&528.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(27b)
如下制备化合物27b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(27a)(375mg，0.74mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(209mg，1.12mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](78mg，0.11mmol)、K2CO3(308mg，2.23mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(27b)(240mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,3H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(t,J＝1.6Hz,1H),7.92(m,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(td,J＝4.6,4.1,2.8Hz,3H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.80(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.75(hept,J＝6.2Hz,1H),4.22-4.05(m,4H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.16(d,J＝6.2Hz,6H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):531.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸(27c)
如下制备化合物27c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(27b)(150mg，0.28mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(95mg，2.26mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((异丙氧基羰基氨基)甲基)苯基)乙酸(27c)(115mg，81％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,2H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.51(m,3H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.79(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.23(s,2H),4.74(p,J＝6.2Hz,1H),4.18-4.10(m,4H),3.55(s,2H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H)；MS(ES+):503.20(M+1)；MS(ES-):501.20(M-1)；C29H30N2O6.HCl.H2O的分析计算值：C,62.53；H,5.97；Cl,6.36；N,5.03；实验值:C,62.77；H,6.18；Cl,6.44；N,5.16。
方案28
Figure BDA0003586815860001741
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)苯基)乙酸(28c)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)苯基)乙酸乙酯(28a)
如下制备化合物28a：根据方案25的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)(300mg，0.72mmol)的DCM(4mL)，使用三乙胺(0.15mL，1.08mmol)、3-甲基丁酰基氯(130mg，1.076mmol)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶柱(12g)，用0-80％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)苯基)乙酸乙酯(28a)(300mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(t,J＝5.9Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6,2.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.13(d,J＝4.0Hz,2H),4.24(d,J＝5.9Hz,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),2.04-1.96(m,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H),0.89-0.85(m,6H).；MS(ES+):502.10&504.10(M+1)；524.10&526.10(M+Na)；MS(ES-):536.10&538.10(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)苯基)乙酸乙酯(28b)
如下制备化合物28b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)苯基)乙酸乙酯(28a)(270mg，0.54mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(151mg，0.81mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](56.6mg，0.08mmol)、K2CO3(223mg，1.61mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)苯基)乙酸乙酯(28b)(0.2g，70％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),8.36(m,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(dt,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.53(m,3H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.25(d,J＝5.9Hz,2H),4.13(d,J＝5.7Hz,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),2.04-1.94(m,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H),0.91-0.81(m,6H)；MS(ES+):529.30(M+1)；MS(ES-):563.30(M+Cl)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)苯基)乙酸(28c)
如下制备化合物28c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)苯基)乙酸乙酯(28b)(100mg，0.19mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(63.5mg，1.51mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((3-甲基丁酰胺基)甲基)苯基)乙酸(28c)(75mg，79％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(br s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(t,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(d,J＝1.5Hz,1H),6.79(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.22(s,2H),4.24(d,J＝5.9Hz,2H),4.14(s,2H),3.56(s,2H),2.05-1.91(m,3H),0.90-0.82(m,6H)；MS(ES+):501.20(M+1)；MS(ES-):999.20(2M-1)；C30H32N2O5.1.05HCl.1.25H2O的分析计算值：C,64.18；H,6.38；Cl,6.63；N,4.99；C,64.34；H,6.31；Cl,6.84；N,5.08。
方案29
Figure BDA0003586815860001761
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((乙氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸(29c)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((乙氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(29a)
如下制备化合物29a：根据方案25的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)(400mg，0.96mmol)的THF/H2O(1:1，8mL)，使用NaHCO3(121mg，1.43mmol)、氯甲酸乙酯(156mg，1.43mmol)的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶柱(12g)，用0-80％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((乙氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(29a)(300mg，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.15(dd,J＝7.6,3.1Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.80(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),5.14(s,2H),4.17-4.14(m,2H),4.01-3.98(m,2H),3.58(d,J＝3.6Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):512.05&514.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((乙氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(29b)
如下制备化合物29b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((乙氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(29a)(300mg，0.612mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(172mg，0.918mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](64.4mg，0.092mmol)、K2CO3(254mg，1.835mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((乙氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(29b)(0.2g，63％产率)。提交的样品通过反相柱[C18(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]进一步纯化，得到55mg呈白色固体状的所需化合物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,3H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.80(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.21(s,2H),4.23-4.09(m,4H),4.06-3.84(m,4H),3.59(s,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):517.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((乙氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸(29c)
如下制备化合物29c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((乙氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(29b)(120mg，0.23mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(78mg，1.86mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((乙氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸(29c)(95mg，84％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(dt,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),7.60-7.52(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.05-6.98(m,1H),6.79(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.23(s,2H),4.20-4.08(m,4H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):489.20(M+1)；C28H28N2O6.HCl.H2O的分析计算值：C,61.93；H,5.75；Cl,6.53；N,5.16；实验值:C,61.52；H,5.77；Cl,6.87；N,5.23。
方案30
Figure BDA0003586815860001791
制备2-(4-(乙酰胺基甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(30c)
步骤-1：制备2-(4-(乙酰胺基甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30a)
如下制备化合物30a：根据方案25的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)(300mg，0.72mmol)的DCM(4mL)，使用NEt3(0.20mL，1.43mmol)、乙酸酐(0.14mL，1.43mmol)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶柱(12g)，用0-80％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(4-(乙酰胺基甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30a)(280mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(t,J＝5.9Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6,2.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.98(t,J＝1.8Hz,1H),6.83-6.77(m,1H),5.14(d,J＝3.1Hz,2H),4.22(d,J＝5.9Hz,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.59-3.58(m,2H),1.86(s,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).；MS(ES+):460.05&462.00(M+1)；482.05&484.00(M+Na)；MS(ES-):494.00&496.00(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(4-(乙酰胺基甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30b)
如下制备化合物30b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(4-(乙酰胺基甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30a)(280mg，0.608mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(171mg，0.912mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](64.0mg，0.091mmol)、K2CO3(252mg，1.825mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-(乙酰胺基甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30b)(70mg，23％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,2H),8.40(t,J＝5.9Hz,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dt,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.7Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.83-6.75(m,1H),5.22(s,2H),4.23(d,J＝5.9Hz,2H),4.13(q,J＝5.8Hz,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.85(s,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):487.20(M+1)；MS(ES-):521.50(M+Cl)；LC,1.99min,99.80％。
步骤-3：制备2-(4-(乙酰胺基甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(30c)
如下制备化合物30c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(4-(乙酰胺基甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30b)(120mg，0.25mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(83mg，1.97mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-(乙酰胺基甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(30c)(95mg，84％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H,D2O可交换),8.45-8.23(m,4H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),6.79(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.24(s,2H),4.22(d,J＝5.8Hz,2H),4.14(q,J＝5.8Hz,2H),3.56(s,2H),1.84(s,3H)；MS(ES+):459.10(M+1)；C27H26N2O5.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,61.60；H,5.84；Cl,6.73；N,5.32；实验值:C,61.56；H,5.72；Cl,6.95；N,5.35。
方案31
Figure BDA0003586815860001811
制备2-(4-(氨甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(31d)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(31a)
如下制备化合物31a：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲醇(11g)(0.8g，2.71mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(0.78g，2.98mmol)、2-(4-氰基-2-羟苯基)乙酸乙酯(26a)(0.61g，2.98mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(1.10g，2.98mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(40g)，用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(31a)(0.4g，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(q,J＝1.7Hz,1H),7.89-7.74(m,2H),7.60(d,J＝1.3Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),5.33(s,2H),4.04-3.96(m,2H),3.70(s,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H).；MS(ES-):480.40(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31b)
如下制备化合物31b：根据方案26的步骤-2中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(31a)(0.38g，0.79mmol)的无水甲醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(0.05g，0.20mmol)、硼氢化钠(0.089g，2.364mmol)和N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.17mL，1.58mmol)用于淬灭。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(40g)，用0至60％的MeOH/DCM洗脱)]纯化之后得到呈浅黄色蜡状的2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31b)(50mg，13％产率)；MS(ES+):486.00&488.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-(氨甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31c)
如下制备化合物31c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31b)(50mg，0.103mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(38.5mg，0.206mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](10.83mg，0.015mmol)、K2CO3(42.6mg，0.308mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(4-(氨甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31c)(30mg，57％产率)；MS(ES+):513.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-(氨甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(31d)
如下制备化合物31d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31c)(30mg，0.059mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(19.65mg，0.468mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈淡黄色固体状的2-(4-(氨甲基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(31d)(19mg，67％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H,D2O可交换),8.93(t,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,6H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(dt,J＝6.6,2.2Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.33(s,2H),4.15(s,2H),4.00(s,2H),3.61(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-57.96；MS(ES+):485.10(M+1)。
方案32
Figure BDA0003586815860001841
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((二乙氧基磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸(32c)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((二乙氧基磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(32a)
如下制备化合物32a：根据方案25的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)(300mg，0.72mmol)的DCM(4mL)，使用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.25mL，1.43mmol)、氯磷酸二乙酯(0.21mL，1.43mmol)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶柱(24g)，用0-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((二乙氧基磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(32a)(35mg，9％产率)；MS(ES+):554.10&556.05(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((二乙氧基磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(32b)
如下制备化合物32b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((二乙氧基磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(32a)(70mg，0.13mmol)的二噁烷(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(47.3mg，0.25mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](13.29mg，0.02mmol)、K2CO3(52.4mg，0.38mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((二乙氧基磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(32b)(40mg，55％产率)；MS(ES+):581.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((二乙氧基磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸(32c)
如下制备化合物32c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((二乙氧基磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(32b)(40mg，0.07mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(23.13mg，0.55mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈淡黄色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((二乙氧基磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸(32c)(22mg，58％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),8.40(s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),7.18-7.10(m,2H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.86(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.48(dt,J＝11.9,7.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.14(s,2H),3.93(dd,J＝11.8,7.2Hz,2H),3.88-3.73(m,4H),3.57(s,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H)；MS(ES+):553.20(M+1)；C29H33N2O7P.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,56.13；H,6.09；N,4.51；实验值:C,56.11；H,5.82；N,4.62。
方案33
Figure BDA0003586815860001861
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)乙酸(33c)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(33a)
如下制备化合物33a：根据方案25的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)(300mg，0.72mmol)的DCM(4mL)，使用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.25mL，1.43mmol)、甲磺酰氯(0.11mL，1.43mmol)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶柱(24g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(33a)(0.26g，73％产率)；MS(ES-):494.40(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(33b)
如下制备化合物33b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(33a)(0.26g，0.524mmol)的二噁烷(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(0.196g，1.048mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.055g，0.079mmol)、K2CO3(0.217g，1.571mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(33b)(0.11g，40％产率)。提交的样品通过反相柱色谱[C18(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物33b(80mg)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,3H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(dt,J＝6.5,2.2Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.54(m,4H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),5.24(s,2H),4.21-4.07(m,4H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),2.82(s,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):523.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)乙酸(33c)
如下制备化合物33c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)乙酸乙酯(33b)(0.11g，0.21mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(0.07g，1.68mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)乙酸(33c)(0.10g，94％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H,D2O可交换),8.33(s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.94(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.51(m,3H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.90(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.26(s,2H),4.19-4.08(m,4H),3.58(s,2H),2.82(s,3H)；MS(ES+):495.10(M+1)；C26H26N2O6S.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,56.42；H,5.37；Cl,6.40；N,5.06；实验值:C,56.25；H,5.15；Cl,6.48；N,5.15。
方案34
Figure BDA0003586815860001881
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((双(苯甲氧基)磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸(34c)
步骤-1：制备2-(4-((双(苯甲氧基)磷酰基氨基)甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(34a)
如下制备化合物34a：根据方案25的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26c)(0.4g，0.956mmol)的DCM(4mL)，使用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.25mL，1.43mmol)、二磷酸四苯甲酯(0.618g，1.148mmol)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶柱(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(4-((双(苯甲氧基)磷酰基氨基)甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(34a)(0.45g，69％产率)；MS(ES+):678.10(M+1)；700.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((双(苯甲氧基)磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(34b)
如下制备化合物34b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(4-((双(苯甲氧基)磷酰基氨基)甲基)-2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(34a)(0.45g，0.66mmol)的二噁烷(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(0.249g，1.33mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.07g，0.10mmol)、K2CO3(0.28g，1.99mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((双(苯甲氧基)磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(34b)(0.2g，43％产率)；MS(ES+):705.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((双(苯甲氧基)磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸(34c)
如下制备化合物34c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((双(苯甲氧基)磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸乙酯(34b)(0.48g，0.68mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(0.11g，2.72mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-((双(苯甲氧基)磷酰基氨基)甲基)苯基)乙酸(34c)(0.26g，56％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),8.39(s,3H,D2O可交换),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(dt,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.52(m,3H),7.38-7.24(m,10H),7.18-7.11(m,2H),7.03(d,J＝2.2Hz,1H),6.87(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.82(dt,J＝13.5,7.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.98-4.81(m,4H),4.14(s,2H),3.99(dd,J＝12.4,7.2Hz,2H),3.56(s,2H)；MS(ES+):677.20(M+1)；C39H37N2O7P.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,63.67；H,5.55；Cl,4.82；N,3.81；实验值:C,63.99；H,5.48；Cl,5.02；N,3.83。
方案35
Figure BDA0003586815860001901
制备2-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2-(2-(羧甲基)苯氧基)乙酸(35e)
步骤-1：制备2-溴-2-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙酸乙酯(35b)
将2-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙酸乙酯(35a)(0.5g，1.77mmol；CAS#1260774-41-1)、NBS(0.35g，1.94mmol)和苯甲酸过氧酸酐(0.06g，0.27mmol)的溶液在CCl4(10mL)中加热至回流维持4小时。将混合物冷却至室温并且过滤。真空浓缩滤液，得到呈浅黄色油状的2-溴-2-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙酸乙酯(35b)(0.2g，31％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤；MS(ES+):360.90&362.90(M+1)。
步骤-2：制备2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙酸乙酯(35c)
如下制备化合物35c：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含2-溴-2-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙酸乙酯(35b)(0.2g，0.55mmol)的乙腈(5mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(0.11g，0.61mmol)、K2CO3(0.23g，1.66mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶，(24)g，用0至60％EtOAc/己烷洗脱)纯化之后得到呈白色油状的2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙酸乙酯(35c)(0.14g，55％产率)；MS(ES+):483.90&485.90(M+Na)。
步骤-3：制备2-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙酸乙酯(35d)
如下制备化合物35d：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙酸乙酯(35c)(0.14g，0.30mmol)的二噁烷(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(0.11g，0.61mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.03g，0.05mmol)、K2CO3(0.13g，0.91mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙酸乙酯(35d)(0.06g，41％产率)；MS(ES+):488.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2-(2-(羧甲基)苯氧基)乙酸(35e)
如下制备化合物35e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙酸乙酯(35d)(50mg，0.10mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(34.4mg，0.82mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2-(2-(羧甲基)苯氧基)乙酸(35e)(40mg，90％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,2H,D2O可交换),8.37(s,2H,D2O可交换),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.65-7.52(m,2H),7.22(m,2H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.04-6.87(m,2H),6.02(s,1H),4.15(s,2H),3.85-3.56(m,2H)；MS(ES+):432.05(M+1)；MS(ES-):430.10(M-1)；C25H21NO6.HCl.2H2O的分析计算值：C,59.59；H,5.20；Cl,7.03；N,2.78；实验值:C,59.85；H,5.17；Cl,7.33；N,2.90。
方案36
Figure BDA0003586815860001921
制备2-(2-((7-(3-氟-2-(甲酰胺基甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(36f)
步骤-1：制备((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(36b)
如下制备化合物36b：根据方案26的步骤-2中报告的程序，由含4-氯-3-氟吡啶甲腈(36a)(0.26g，1.661mmol；CAS#1155847-43-0)的甲醇(15mL)，使用BOC-酸酐(0.54g，2.49mmol)、水合氯化镍(II)(0.025g，0.17mmol)、硼氢化钠(0.19g，4.98mmol)和N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.9mL，8.30mmol)用于淬灭。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用0至60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈结晶固体状的((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(36b)(0.26g，60％产率)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36c)
如下制备化合物36c：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(243mg，0.56mmol)的二噁烷(6mL)，在Ar气氛下使用((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(36b)(145mg，0.56mmol)、磷酸三钾(3M水溶液，0.32mL，0.95mmol)、三环己基膦(47mg，0.17mmol)和Pd2(dba)3(51mg，0.056mmol)，并在120℃下微波加热90分钟。由此在处理、通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36c)(185mg，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(t,J＝5.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.28-7.19(m,2H),7.15-7.08(m,2H),6.91(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.25(s,2H),3.95-3.86(m,2H),3.62(s,2H),3.34(s,2H),1.39(s,9H),1.00-0.92(m,3H)；MS(ES+):535.4(M+1)；557.4(M+Na)；(ES-):534.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36d)
如下制备化合物36d：根据方案23的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36c)(182mg，0.34mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(0.26mL，3.40mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]，然后通过反相柱纯化[C18(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36d)(136mg，92％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝5.0Hz,4H,部分D2O可交换),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(t,J＝5.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.31-7.19(m,2H),7.16-7.09(m,2H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.27(s,2H),4.36(s,2H),3.94(q,J＝7.1,1.3Hz,2H),3.63(s,2H),1.00(t,J＝7.1,1.3Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-128.52；MS(ES+):435.3(M+1)；(ES-):469.3(M+Cl)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(36e)
如下制备化合物36e：根据方案1的步骤-6中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36d)(61mg，0.14mmol)的MeOH/THF(10mL)，使用单水合氢氧化锂(18mg，0.42mmol)于水(1mL)中的溶液。由此在处理和通过反相柱[C18(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(36e)(32mg，56％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.58(m,4H,部分D2O可交换),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(t,J＝5.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.28-7.19(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),5.29(s,2H),4.39-4.33(m,2H),3.59(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-128.34；MS(ES+):407.2(M+1)；429.2(M+Na)；(ES-):405.3(M-1)；441.3(M+Cl)。将化合物36e的HCl盐(3.0g)悬浮于NaHCO3饱和溶液(60.0mL)中并搅拌30分钟。将悬浮液过滤并用水洗涤并干燥，获得2.2g，基于元素分析未测定到氯化物含量。通过加入少量氢氧化铵水溶液将样品(1g)溶解于甲醇中，并通过快速柱色谱[硅胶100g，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化，得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(36e)(0.82g，82％)游离碱。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.69-7.55(m,2H),7.28-7.14(m,2H),7.12-7.01(m,2H),6.89(t,J＝7.3Hz,1H),5.27(s,2H),4.00-3.95(m,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):407.3(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-氟-2-(甲酰胺基甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(36f)
在正氮气流下向密封管中的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(36e)(游离碱0.200g，492μmol)的搅拌溶液中加入DMF(2.5mL)，接着加入乙酸钴(24.5mg，98.4μmol)，并在150℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用最少量的DMSO稀释并过滤。通过反相柱色谱[EZ-PREP，C-18柱，50g，用0-100％的乙腈/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化获得的残余物，获得呈灰白色固体状的2-(2-((7-(3-氟-2-(甲酰胺基甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(36f)(0.0150g，7.02％)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(t,J＝5.3Hz,1H),8.17-8.08(m,2H),7.90(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.74(dt,J＝40.5,5.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(ddd,J＝9.1,7.5,1.6Hz,2H),7.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.28(d,J＝2.7Hz,2H),4.59(dd,J＝5.9,2.0Hz,2H),3.58(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-128.85,-128.87；MS(ES+):435.3(M+1),(ES-)433.3(M-1)；C24H19FN2O5.0.5H2O的分析计算值：C,65.01；H,4.55；N,6.32；实验值:C,64.80；H,4.75；N,6.27。
方案37
Figure BDA0003586815860001961
制备2-(2-((7-(2-((乙氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(37d)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-氟-2-甲酰基吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(37b)
如下制备化合物37b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(23.0g，52.71mmol)的DME(345mL)，使用4-氯-3-氟吡啶甲醛(37a)(CAS#1260878-78-1；10.34g，64.82mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](5.5g，7.83mmol)、K3PO4(24.17g，113.86mmol)于水(46mL)中的溶液，并在70℃下于油浴上加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用30％EtOAc/正庚烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((7-(3-氟-2-甲酰基吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(37b)(8.5g，37％产率)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-((乙氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(37c)
在室温下向2-(2-((7-(3-氟-2-甲酰基吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(37b)(8.0g，18.45mmol)于THF(160mL)中的搅拌溶液中加入乙胺(0.83g，18.45mmol)、三乙胺(0.56g，5.53mmol)并搅拌1小时。在室温下向此反应混合物中逐份加入NaBH4(1.04g，27.68mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物用水(80mL)淬灭并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用50％EtOAc/正庚烷洗脱]纯化所获得的残余物，获得呈黄色液体状的2-(2-((7-(2-((乙氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(37c)(8.0g，94％产率)。
步骤-3：2-(2-((7-(2-((乙氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(37d)
如下制备化合物37d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-((乙氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(37c)(4.5g，9.7mmol)的THF(45mL)、甲醇(45mL)，并且使用单水合氢氧化锂(1.22g，29.18mmol)于水(45mL)中的溶液，并在40℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用10％MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((7-(2-((乙氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(37d)(0.96g，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.67(t,J＝5.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.27-7.17(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.05(d,J＝2.3Hz,2H),3.57(s,2H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-128.85；MS(ES+):435.3(M+1)；(ES-)433.3(M-1)；C25H23FN2O4.1.5H2O的分析计算值：C,65.07；H,5.68；N,6.07；实验值:C,65.34；H,5.75；N,5.76。
方案38
Figure BDA0003586815860001981
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丁酸(38c)
步骤-1：制备2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丁酸乙酯(38a)
在0℃下在氮气气氛下向DMF(80.0mL)和NaH(2.23gm,93.18mmol)的搅拌溶液中加入2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36c)(20.0g，37.41mmol)于DMF(80.0mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在0℃下滴加溴乙烷(3.26gm，29.93mmol)并且在0℃下在氮气下搅拌1小时。将反应混合物在搅拌下倒入水(2.0L)中并通过过滤收集获得的沉淀物。将获得的残余物溶解于EtOAc(200mL)中，干燥，过滤并在真空中浓缩，获得呈黄色粘性半固体状的2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丁酸乙酯(38a)(15.0g，71％产率)；MS(ES+):563.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丁酸(38b)
在室温下向2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丁酸乙酯(38a)(12.0g，21.32mmol)于THF(120mL)中的搅拌溶液中加入MeOH(96mL)和NaOH(2.55gm,63.98mmol)于水(96mL)中的溶液，并在55℃下加热3小时。将反应混合物冷却，真空浓缩并用100mL水稀释。将反应混合物冷却至0℃并使用10％KHSO4的溶液酸化至pH 2-3。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并通过过滤收集所得固体，获得呈黄色固体状的2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丁酸(38b)(9.1gm,80％产率)；MS(ES+):535.2(M+1)。
步骤-3：2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丁酸(38c)
在室温下向2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丁酸(38b)(6.0g，11.22mmol)于EtOAc(72mL)中的搅拌溶液中加入15％MTBE.HCl(60mL)，并在40℃下加热1小时。通过倾析过量溶剂并用EtOAc(30mL)湿磨来分离形成的固体，获得呈黄色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丁酸(38c)(3.8g，68％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝5.4Hz,4H),8.20-8.05(m,1H),7.94(s,1H),7.81(t,J＝5.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.30-7.19(m,2H),7.18-7.06(m,2H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.36(q,J＝6.0Hz,2H),3.84(t,J＝7.4Hz,1H),1.95(dp,J＝14.6,7.2Hz,1H),1.67(dt,J＝13.9,7.3Hz,1H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+):435.5(M+1)；C25H23FN2O4.1.35HCl.H2O的分析计算值：C,59.85；H,5.29；Cl,9.54；N,5.58；实验值:C,59.59；H,5.33；Cl,9.87；N,5.57。
方案39
Figure BDA0003586815860002001
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(39e)
步骤-1：制备3-氟-4-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶甲腈(39b)
如下制备化合物39b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(22i)的二噁烷，使用3-氟-4-碘吡啶甲腈(39a)(CAS#669066-35-7)、PdCl2(PPh3)2和碳酸钾于水中的溶液。由此在处理和纯化之后得到3-氟-4-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶甲腈(39b)；1HNMR(300MHz,DMSO)δ1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(ddd,J＝6.1,4.8,1.1Hz,1H),8.11-8.06(m,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.11-7.06(m,1H),5.36(td,J＝5.7,1.1Hz,1H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H)；MS(ES+):269.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-氰基-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(39d)
如下制备化合物39d：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-氟-4-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶甲腈(39b)(5.0g，18.64mmol)的THF(75mL)，使用三苯膦(7.8g，29.73mmol)、2-(2-羟苯基)乙酸叔丁酯(39c)(CAS#:258331-10-1；4.0g，19.23mmol)和DIAD(6.0g，29.67mmol)于THF(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(2-((7-(2-氰基-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(39d)(5.6g，66％产率)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(39e)
在室温下向2-(2-((7-(2-氰基-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(39d)(5.5g，11.32mmol)于THF(75.0mL)中的搅拌溶液中加入TEA(8.6g，7.5mmol)和湿式雷尼镍(16.5g)，并且将反应混合物在室温下在氢气(1.5巴压力)下搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并用水(50mL)和THF(50mL)洗涤。用EtOAc(2×55mL)萃取滤液并且将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-50％的DCM/DMA-80洗脱]纯化获得的残余物，获得呈黄色糖浆状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(39e)(0.750g，17％)。(附注：在运行样品之前用8mL氢氧化铵水溶液使柱饱和)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(s,3H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(t,J＝5.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.18(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.13(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.07-7.00(m,2H),6.84(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.30(d,J＝5.4Hz,2H),3.47(s,2H),1.16(s,9H)；MS(ES+):463.10(M+1)。
方案40
Figure BDA0003586815860002021
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(40g)
步骤-1：制备(7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇(40b)
如下制备化合物40b：根据方案1的步骤-1中报告的程序，由含7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(40a)(500g，2057mmol；CAS#335671-77-7)和N-甲基吗啉(500g，2057mmol)的THF(10L)，使用氯甲酸异丁酯(337.12g，2468.4mmol)、Na2CO3(981.0g，9256.46mmol)于水(6.6L)中的水溶液、NaBH4(326.8g，8639.7mmol)。由此在处理之后得到呈浅粉红色固体状的(7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇(40b)(490g)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.20(m,1H),7.16-7.13(m,1H),5.15(td,J＝5.8,0.7Hz,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),4.38(d,J＝5.7Hz,2H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤-2：制备3-氟-4-(5-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶甲腈(40c)
在室温下在氮气下向(7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇(40b)(480g，2095.52mmol)于甲苯(3.36L)中的搅拌溶液中加入BISPIN(643.8g，2535.5mmol)、TPP(3.07g，11.73mmol)、PdCl2(PPh3)2(14.7g，20.95mmol)和乙酸钾(343.4g，3499.51mmol)，并在110℃下加热4.0小时。将反应混合物冷却至室温并在室温下在氮气下加入3-氟-4-碘吡啶甲腈(39a)(478.1g，1927.87mmol)、PdCl2(PPh3)2(23.53g，33.52mmol)和Na2CO3(1108g，10456.6mmol)于水(3.6L)中的溶液，并在100℃下搅拌14小时。由此在处理之后得到呈灰白色固体状的3-氟-4-(5-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶甲腈(40c)(135.0g，24％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),7.96(dd,J＝6.3,4.9Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.24(s,1H),5.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H)；MS(ES+):271.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-氰基-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40d)
如下制备化合物40d：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-氟-4-(5-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶甲腈(40c)(125.0g，462.53mmol)的THF(1.87L)，使用三苯膦(194.10g，740.02mmol)、2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(116.79g，648.11mmol)、DIAD(150.15g，740.01mmol)于THF(0.25L)中的溶液。由此在处理之后得到呈灰白色固体状的2-(2-((7-(2-氰基-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40d)(131.0g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.67(d,J＝4.9Hz,1H),7.99(dd,J＝6.2,4.9Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.38(s,1H),7.28-7.16(m,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.98-6.85(m,1H),5.06(s,2H),4.64(t,J＝8.7Hz,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),3.32-3.21(m,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40e)
在室温下向2-(2-((7-(2-氰基-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40d)(130.0g，300.61mmol)于THF(2.6L)中的溶液中加入Boc酸酐(180.0g，4824.74mmol)、TEA(190.0g，1877.6mmol)和雷尼镍(200.0g)。将反应混合物在38℃下在7Kg/cm2氢气压力下氢化。由此在处理之后得到2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40e)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(40f)
向2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40e)(160.0g，298.18mmol)于THF(2.4L)中的搅拌溶液中加入NaOH(80.0g，2000mmol)于水(0.800L)、MeOH(0.800L)中的溶液，并在40℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以去除挥发性溶剂，冷却至0℃并用KHSO4溶液(480.0g于1.2L中)酸化。通过过滤收集所得固体，获得呈灰白色固体状的2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(40f)(75.0g，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.36(s,1H),7.29-7.21(m,3H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),5.11(s,2H),4.64(t,J＝8.7Hz,2H),4.41(s,2H),3.59(s,2H),3.38-3.23(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(40g)
向2-(2-((7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(40f)(75.0g，147.48mmol)于M TBE(1.5L)中的搅拌溶液中加入15％MTBE.HCl(375.0mL)，并在40℃下加热5小时。在室温下将TEA(80.0mL)加入至反应混合物中并搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体，获得呈灰白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(40g)(37.0g)三乙胺盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(t,J＝5.3Hz,1H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.26-7.15(m,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.15(s,2H),3.52(s,2H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H),2.77(q,J＝7.2Hz,5H),1.07(t,J＝7.2Hz,8H)；MS(ES+):409.10,(ES-):407.3(M-1)；C23H21FN2O4.1.25H2O.HCl.N(CH2CH3)3的分析计算值：C,61.26；H,7.00；Cl,6.24；N,7.39；实验值:C,61.07；H,6.76；Cl,6.55；N,7.39。
方案41
Figure BDA0003586815860002051
制备2-(2-((7-(3-(1-氨基-3,3,3-三氟丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(41e)
步骤-1：制备N-(1-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(41b)
如下制备化合物41b：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含1-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟丙-1-酮(41a)(0.77g，2.88mmol；CAS#13541-14-5)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.699g，5.77mmol)的四氢呋喃(15mL)，使用四乙氧基钛(1.973g，8.65mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶，0-30％EtOAc/己烷)纯化之后得到呈浓稠黄色油状的N-(1-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(41b)(0.33g，30.9％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.99-7.85(m,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),4.92-4.67(m,1H),4.68-4.39(m,1H),1.28(s,9H)。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-59.46。
步骤-2：制备(R)-N-(1-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(41c)
如下制备化合物41c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含N-(1-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(41b)(330mg，0.891mmol)的四氢呋喃(10mL)，使用硼氢化钠(169mg，4.46mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶，用乙酸乙酯/己烷(0至30％)洗脱]纯化之后得到呈透明无色油状的(R)-N-(1-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(41c)(260mg，0.698mmol，78％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.31(td,J＝7.7,2.4Hz,1H),5.92(d,J＝10.1Hz,1H),4.53(td,J＝9.5,4.7Hz,1H),3.10-2.57(m,2H),1.12(s,9H)。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-61.36。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-3,3,3-三氟丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41d)
如下制备化合物41d：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(366mg，0.838mmol)的二噁烷(5mL)，使用(R)-N-(1-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(41c)(260mg，0.698mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](49.0mg，0.070mmol)、3.3M K2CO3水溶液(0.635mL，2.095mmol)，并在100℃下于油浴上加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-3％MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈橙色油状的2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-3,3,3-三氟丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41d)(248mg，59.0％产率)，其按原样用于下一反应；MS(ES+)602(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(1-氨基-3,3,3-三氟丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(41e)
向2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-3,3,3-三氟丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41d)(248mg，0.412mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(0.206mL，0.824mmol)，并在室温下搅拌1小时。向反应物中加入2MLiOH水溶液(0.561mL，1.122mmol)，并在室温下搅拌16小时，经3M HCl水溶液中和至pH 7。通过反相柱色谱[C-18柱(100g)，用0-100％的含0.1％HCl水溶液的H2O和MeCN洗脱]纯化中性溶液，得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(1-氨基-3,3,3-三氟丙基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(41e)(135mg，77％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝2.2Hz,2H),7.93(dt,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.50(m,3H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),6.84(t,J＝7.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.66(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),3.53(s,2H),3.14(d,J＝10.0Hz,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.80；MS(ES+):470.0(M+1),(ES-):467.0(M-1)；C26H22F3NO4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,59.10；H,4.86；Cl,6.71；N,2.65；实验值:C,59.11；H,4.67；Cl,6.75；N,2.78。
方案42
Figure BDA0003586815860002081
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(42e)
步骤-1：制备(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(42b)
如下制备化合物42b：根据方案1的步骤-1中报告的程序，由7-溴-4-氟苯并呋喃-5-甲酸(42a)(900mg，3.47mmol，购自PharmaBlock，PB95207)，使用含N-甲基吗啉(0.44mL，3.97mmol)的THF(10mL)、氯甲酸异丁酯(0.55mL，4.17mmol)和含NaBH4(394mg，10.42mmol)的水(5mL)。由此在处理和通过快速色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(42b)(760mg，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(dt,J＝2.2,0.5Hz,1H),7.60(dt,J＝6.4,0.6Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),5.39(t,J＝5.8Hz,1H),4.65-4.57(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-126.62。
步骤-2：制备2-(2-((7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(42c)
如下制备化合物42c：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(42b)(594mg，2.424mmol)的DCM(75mL)，使用含三苯膦(699mg，2.67mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(14f)(612mg，2.91mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(979mg，2.67mmol)的DCM(20mL)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(42c)(703mg，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝6.1Hz,1H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.20(d,J＝1.4Hz,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.48(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.53。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(42d)
如下制备化合物42d：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(42c)(150mg，0.343mmol)的二噁烷(5mL)，使用(3-(氨甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(18a)(87mg，0.515mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](36.1mg，0.051mmol)、K2CO3(142mg，1.029mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(42d)(165mg，100％产率)。MS(ES+):482.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(42e)
如下制备化合物42e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(42d)(163mg，0.339mmol)的THF(6mL)、乙腈(6mL)，使用单水合氢氧化锂(86mg，2.050mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(42e)(55mg，36％产率)HCl盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.77-7.61(m,2H),7.58(d,J＝6.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.28(s,2H),4.17(s,2H),3.75(s,3H),3.43(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-118.46,-123.53；MS(ES+):454.1(M+1)；MS(ES-):452.1(M-1)；C25H21F2NO5.0.95HCl.1.5H2O的分析计算值：C,58.29；H,4.88；Cl,6.54；N,2.72；实验值:C,57.91；H,4.82；Cl,6.44；N,2.61。
方案43
Figure BDA0003586815860002101
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(43d)
步骤-1：制备2-(2-((7-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)吡啶-4-基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(43b)
如下制备化合物43b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(42c)(137mg，0.313mmol)的二噁烷(5mL)，使用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(43a)(136mg，0.407mmol；CAS#1425334-54-8)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](33.0mg，0.047mmol)、K2CO3(130mg，0.940mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)吡啶-4-基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(43b)(177mg，0.313mmol，100％产率)。MS(ES+):565.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(43c)
向2-(2-((7-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)吡啶-4-基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(43b)(177mg，0.313mmol)于乙醇(6mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(0.8mL，3.20mmol)，并在室温下搅拌48小时。在真空中去除溶剂，获得呈黄色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(43c)(146mg，100％产率)。MS(ES+):465.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(43d)
如下制备化合物43d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(43c)(146mg，0.314mmol)的THF(6mL)、乙腈(6mL)，使用单水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(43d)(105mg，77％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝5.3Hz,1H),8.60(s,3H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(s,1H),8.04-7.87(m,2H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.31(d,J＝5.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.48(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.51；MS(ES+):437.1(M+1)；MS(ES-):435.1(M-1)；C24H21FN2O5.1.35HCl.2.5H2O的分析计算值：C,54.32；H,5.19；Cl,9.02；N,5.28；实验值:C,54.18；H,5.13；Cl,9.24；N,5.28。
方案44
Figure BDA0003586815860002121
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(44d)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44b)
如下制备化合物44b：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(44a)(PharmaBlock，目录#:PB98116，202mg，0.824mmol)的DCM(6mL)，使用含三苯膦(281mg，1.072mmol)、2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(193mg，1.072mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，393mg，1.072mmol)的DCM(2mL)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44b)(196mg，58％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝4.4Hz,1H),7.75(dd,J＝12.2,1.5Hz,2H),7.31-7.17(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.22(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-174.46。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44c)
如下制备化合物44c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44b)(155mg，0.381mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(86mg，0.571mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](40.1mg，0.057mmol)、K2CO3(158mg，1.142mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44c)(146mg，88％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝4.4Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.75-7.65(m,3H),7.51-7.38(m,2H),7.31-7.19(m,2H),7.15-7.07(m,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.28(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.65(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-176.97；MS(ES+):434.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(44d)
如下制备化合物44d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44c)(143mg，0.330mmol)的THF(6mL)、乙腈(6mL)，使用单水合氢氧化锂(72mg，1.716mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌40小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(44d)(101mg，76％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.60(s,2H),8.46-8.29(m,1H),8.01(s,1H),7.96-7.85(m,1H),7.78(d,J＝9.8Hz,2H),7.69-7.48(m,2H),7.33-7.17(m,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.13(s,2H),3.62(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-176.63。MS(ES+):406.1(M+1)；MS(ES-):404.1(M-1)；C24H20FNO4.HCl.H2O的分析计算值：C,62.68；H,5.04；Cl,7.71；N,3.05；实验值:C,63.03；H,5.02；Cl,7.59；N,3.09。
方案45
Figure BDA0003586815860002141
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(45b)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(45a)
如下制备化合物45a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44b)(146mg，0.359mmol)的二噁烷(5mL)，使用(3-(氨甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(18a)(91mg，0.538mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](37.7mg，0.054mmol)、K2CO3(149mg，1.076mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(45a)(149mg，92％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝4.4Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.67-7.50(m,4H),7.45(td,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.38-7.17(m,3H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.27(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.63(s,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-121.74,-176.64。MS(ES+):452.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(45b)
如下制备化合物45b：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(45a)(146mg，0.323mmol)的THF(6mL)、乙腈(6mL)，使用单水合氢氧化锂(91mg，2.169mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(45b)(102mg，75％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.64(s,3H),8.36(d,J＝4.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.82-7.53(m,3H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.17(s,2H),3.60(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-118.38,-176.29。MS(ES+):424.1(M+1)；MS(ES-):422.1(M-1)；C24H19F2NO4.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,60.89；H,4.58；Cl,7.49；N,2.96；实验值:C,61.19；H,4.64；Cl,7.68；N,3.06。
方案46
Figure BDA0003586815860002161
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(46d)
步骤-1：制备2-(2-((3-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46a)
如下制备化合物46a：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由2-(2-((7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44b)(420mg，1.031mmol)，在氮气气氛下使用含双(频哪醇合)二硼(393mg，1.547mmol)、乙酸钾(304mg，3.09mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(126mg，0.155mmol)的无水二噁烷(12mL)，并在95℃下加热过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((3-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46a)(436mg，93％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝4.3Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.31-7.17(m,2H),7.14-7.05(m,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.22(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.34(s,12H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-177.50。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46b)
如下制备化合物46b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((3-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46a)(219mg，0.482mmol)的二噁烷(5mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11c)(191mg，0.723mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](50.8mg，0.072mmol)、K2CO3(200mg，1.446mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至15％的甲醇/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46b)(268mg，100％产率)。MS(ES+):557.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46c)
在0℃下向2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46b)(268mg，0.481mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(1.5mL，6.00mmol)，并且经1小时的时段升温至室温。真空浓缩反应混合物，获得呈黄色油状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46c)(218mg，100％产率)。MS(ES+):453.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(46d)
如下制备化合物46d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46c)(218mg，0.482mmol)的THF/乙腈(各6mL)，使用LiOH(150mg，3.57mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌48小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈黄白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(46d)(40mg，19.56％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.62(q,J＝6.4,5.7Hz,4H),8.42(d,J＝4.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(t,J＝5.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.38(t,J＝5.9Hz,2H),3.60(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-128.26,-176.19。MS(ES+):425.1(M+1)；MS(ES-):423.1(M-1)；C23H18F2N2O4.1.1HCl.1.4H2O的分析计算值：C,56.41；H,4.51；Cl,7.96；N,5.72；实验值:C,56.44；H,4.16；Cl,7.73；N,6.09。
方案47
Figure BDA0003586815860002181
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(47c)
步骤-1：制备2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(47a)
如下制备化合物47a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((3-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46a)(199mg，0.438mmol)的二噁烷(5mL)，使用(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22c)(162mg，0.657mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](46.1mg，0.066mmol)、K2CO3(182mg，1.314mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-15％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(47a)(236mg，0.438mmol，100％产率)。MS(ES+):539.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(47b)
在0℃下向2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(47a)(236mg，0.438mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(1.5mL，6.00mmol)，并且使其经1小时时段升温至室温。真空浓缩反应混合物，获得呈黄色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(47b)(190mg，100％产率)。MS(ES+):435.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(47c)
如下制备化合物47c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(47b)(190mg，0.437mmol)的THF(6mL)、乙腈(6mL)，使用单水合氢氧化锂(132mg，3.15mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌48小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(47c)(67mg，38％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.57(s,3H),8.47(d,J＝4.3Hz,1H),8.13-8.04(m,1H),8.00-7.94(m,1H),7.92(s,2H),7.32-7.18(m,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),5.33(s,2H),4.31(d,J＝5.6Hz,2H),3.62(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-176.55。MS(ES+):407.1(M+1)；MS(ES-):405.1(M-1)；C23H19FN2O4.1.5HCl.2H2O的分析计算值：C,55.57；H,4.97；Cl,10.70；N,5.64；实验值:C,55.52；H,4.91；Cl,10.82；N,5.67。
方案48
Figure BDA0003586815860002201
制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(48g)
步骤-1：制备3-(4-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(48c)
如下制备化合物48c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(42b)(413mg，1.685mmol)的1,4-二噁烷(8mL)，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(12c)(674mg，2.022mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(177mg，0.253mmol)、K2CO3(699mg，5.06mmol)于水(0.8mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热3小时。由此在处理、通过快速柱色谱(硅胶(24g)，用0-80％EtOAc/己烷洗脱)纯化之后得到呈黄色油状的3-(4-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(48c)(454mg，72.5％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.68(dd,J＝5.7,1.5Hz,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),1.40(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-127.07。
步骤-2：制备2-(4-溴-2-((7-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48d)
如下制备化合物48d：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-(4-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(48c)(450mg，1.212mmol)的DCM(6mL)，使用三苯膦(413mg，1.575mmol)、2-(4-溴-2-羟苯基)乙酸乙酯(12k)(471mg，1.817mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(578mg，1.575mmol)于DCM(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(4-溴-2-((7-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48d)(483mg，65.1％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.52-7.42(m,3H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),5.30(s,2H),4.22(d,J＝6.1Hz,2H),3.83(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.39(s,9H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-125.01。
步骤-3：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48e)
如下制备化合物48e：根据方案12的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-溴-2-((7-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48d)(480mg，0.784mmol)的甲苯(20mL)，使用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.349mL，0.980mmol)、Pd(Ph3P)4(91mg，0.078mmol)，并在120℃下加热24小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(4-乙酰基-2-((7-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48e)(240mg，53.2％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.75-7.63(m,4H),7.59(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),3.85(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),2.61(s,3H),1.39(s,9H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-125.07。
步骤-4：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48f)
向2-(4-乙酰基-2-((7-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48e)(235mg，0.408mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.629mL，8.17mmol)，并在室温下搅拌70分钟。将反应混合物真空浓缩至干燥，得到呈浅黄色油状的2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48f)(194mg，100％产率)。MS(ES+):476.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(48g)
如下制备化合物48g：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48f)的THF(5mL)、甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(109mg，2.60mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(48g)(116mg，0.259mmol，63.5％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H,D2O可交换),8.51(s,3H,D2O可交换),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.94-7.83(m,1H),7.77(d,J＝6.7Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.51(m,3H),7.44-7.30(m,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),5.40(s,2H),4.12(s,2H),3.64(s,2H),2.60(s,3H)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.93-7.81(m,2H),7.68(d,J＝6.7Hz,1H),7.58(dd,J＝15.2,7.4Hz,3H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.10(s,2H),3.60(s,2H),2.55(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-124.49。MS(ES+):448.1(M+1)；C26H22FNO5.1.1HCl.1.25H2O的分析计算值：C,61.22；H,5.06；N,2.75；Cl,7.65；实验值:C,61.59；H,5.04；N,2.81；Cl,7.72。
方案49
Figure BDA0003586815860002241
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(49d)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(49b)
如下制备化合物49b：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(44a)(PharmaBlock，目录#:PB98116，202mg，0.824mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(471mg，1.796mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(49a)(CAS#1261451-91-5,380mg，1.959mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(659mg，1.796mmol)的DCM(5mL)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(49b)(510mg，74％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝4.4Hz,1H),7.77(d,J＝1.4Hz,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),2.30(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-174.41。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(49c)
如下制备化合物49c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(49b)(0.5g，1.187mmol)的二噁烷(15mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(0.267g，1.424mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.125g，0.178mmol)、K2CO3(0.492g，3.56mmol)于水(1.5mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(49c)(430mg，81％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.75-7.64(m,3H),7.47(dt,J＝13.8,7.5Hz,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),5.26(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.59(s,2H),2.31(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-176.93。MS(ES+):448.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(49d)
如下制备化合物49d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(49c)(181mg，0.404mmol)的THF(6mL)、乙腈(6mL)，使用单水合氢氧化锂(118mg，2.81mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-3-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(49d)(28mg，17％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.64-8.42(m,3H),8.39(d,J＝4.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.95-7.84(m,1H),7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J＝4.9Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(s,2H),4.13(s,2H),3.55(s,2H),2.29(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-176.58；MS(ES+):420.1(M+1)；MS(ES-):418.1(M-1)；C25H22FNO4.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,61.60；H,5.48；N,2.87；Cl,7.27；实验值:C,61.47；H,5.40；N,3.14；Cl,6.96。
方案50
Figure BDA0003586815860002261
制备2-(2-((7-(5-(氨甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(50e)
步骤-1：制备2-(2-((7-(5-甲酰基呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)
如下制备化合物50a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(500mg，1.146mmol)的二噁烷(6mL)，加入4-溴呋喃-2-甲醛(CAS#21921-76-6；201mg，1.146mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](121mg，0.172mmol)、K2CO3(475mg，3.44mmol)于水(2mL)中的溶液，并在90℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶12g，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色糖浆状的2-(2-((7-(5-甲酰基呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)(400mg，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,J＝0.8Hz,1H),8.77(d,J＝0.9Hz,1H),8.21(d,J＝0.9Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.23(s,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((7-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50b)
如下制备化合物50b：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含2-(2-((7-(5-甲酰基呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)(390mg，0.964mmol)的THF(10mL)，使用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(234mg，1.929mmol)、四乙氧基钛(0.404mL，1.929mmol)，并在60℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(24g)，用乙酸乙酯/己烷(0至50％)洗脱]纯化之后得到呈黄色胶状的(S)-2-(2-((7-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50b)(321mg，65.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.31-7.19(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),5.23(s,2H),4.00-3.89(m,2H),3.65(s,2H),1.19(s,9H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((7-(5-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50c)
如下制备化合物50c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含(S)-2-(2-((7-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50b)(317mg，0.625mmol)的MeOH(10mL)，使用硼氢化钠(23.63mg，0.625mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶,24g，用乙酸乙酯/己烷(0至100％)洗脱]纯化之后得到呈透明胶状的(S)-2-(2-((7-(5-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50c)(226mg，0.443mmol，71.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝0.9Hz,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.30-7.19(m,2H),7.13-7.07(m,1H),7.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.91(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.86(t,J＝5.7Hz,1H),5.21(s,2H),4.22(dd,J＝5.6,2.3Hz,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,2H),1.14(s,9H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(5-(氨甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50d)
向(S)-2-(2-((7-(5-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50c)(220mg，0.432mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中加入4N HCl于二噁烷中的水溶液(0.216mL，0.863mmol)，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干燥，得到2-(2-((7-(5-(氨甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50d)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤-5：制备2-(2-((7-(5-(氨甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(50e)
将来自上述步骤-4的残余物溶解于四氢呋喃(4.00mL)、乙腈(2mL)中，加入单水合氢氧化锂(1N水溶液，2.158mL，2.158mmol)，并在室温下搅拌18小时。将反应物真空浓缩，用水(2mL)稀释并使用1M HCl酸化至pH 4。通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化分离的固体，获得呈白色固体状的2-(2-((7-(5-(氨甲基)呋喃-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(50e)(55mg，26.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H,D2O可交换),8.53(s,3H,D2O可交换),8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(s,2H),7.28-7.18(m,3H),7.10-7.01(m,2H),6.90(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.25(s,2H),4.18(d,J＝5.3Hz,2H),3.60(s,2H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.45(d,J＝0.9Hz,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(q,J＝1.7Hz,2H),7.29-7.17(m,3H),7.15-7.00(m,2H),6.98-6.83(m,1H),5.25(s,2H),4.19(s,2H),3.60(d,J＝4.5Hz,18H)。MS(ES+):755.2(2M+1)；(ES-):376.1(M-1)；C22H19NO5.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,60.55；H,5.20；Cl,8.12；N,3.21；实验值:C,60.57；H,4.89；Cl,7.99；N,3.19。
方案51
Figure BDA0003586815860002291
制备(-)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸(51f)
步骤-1：制备(R)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸(51b)
向(R)-2-氨基-2-(2-羟苯基)乙酸(51a)(0.5g，2.456mmol；CAS#185339-06-4)于冷却至0℃的水(10mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.825g，9.82mmol)、环丙烷碳酰氯(0.337mL，3.68mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，并使其升温至室温。将溶液用3N HCl酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，获得呈浓稠糖浆状的(R)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸(51b)(0.56g，97％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,4H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.05(m,2H),6.93-6.71(m,2H),5.63(d,J＝7.8Hz,1H),1.83-1.71(m,1H),0.70-0.55(m,4H)。
步骤-2：制备(R)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(51c)
向(R)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸(51b)(0.5g，2.126mmol)于乙醇(9mL)中的搅拌溶液中加入H2SO4(0.227mL，4.25mmol)，并在回流下加热2.5小时。将反应物冷却至室温并且倒入至冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，获得呈白色固体状的(R)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(51c)(237mg，42.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.09(m,2H),6.89-6.75(m,2H),5.67(d,J＝7.5Hz,1H),4.17-3.91(m,2H),1.84-1.68(m,1H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),0.67(td,J＝7.4,6.2,4.4Hz,4H)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(51d)
如下制备化合物51d：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(19f)(303mg，0.857mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(246mg，0.939mmol)、(R)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(51c)(215mg，0.817mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(360mg，0.980mmol)于DCM(7mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(24g)，用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化之后得到呈透明粘性物质的(R)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(51d)(320mg，65.5％产率)；MS(ES+):621.3(M+Na)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.80-7.72(m,3H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.26(m,3H),7.19(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),5.87(d,J＝7.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.98(qd,J＝7.1,5.2Hz,2H),1.75(td,J＝7.5,3.7Hz,1H),1.40(s,9H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H),0.63(ddt,J＝15.3,13.2,8.9Hz,4H)。
步骤-4：制备(R)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(51e)
向(R)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(51d)(280mg，0.468mmol)于DCM(3.74mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.360mL，4.68mmol)，在室温下搅拌2小时并浓缩至干燥，获得(R)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(51e)，其按原样用于下一步骤；MS(ES+)499.20(M+1)。
步骤-5：制备(-)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸(51f)
将来自上述步骤-4的残余物溶解于THF(3.74mL)、乙腈(1.87mL)中，加入单水合氢氧化锂(1N水溶液，1.871mL，1.871mmol)并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过反相柱[C18(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(-)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸(51f)(95mg，43.2％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H,D2O可交换),8.73(d,J＝8.1Hz,1H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(s,J＝2.0Hz,1H),7.95(dt,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.64-7.50(m,2H),7.39-7.26(m,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.15(s,2H),1.77(dq,J＝8.0,6.0,5.6Hz,1H),0.77-0.48(m,4H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(ddd,J＝7.3,4.3,1.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.05-6.93(m,2H),5.85(d,J＝4.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.11(s,2H),1.68(p,J＝6.4Hz,1H),0.62(dt,J＝29.2,7.1Hz,4H)；MS(ES+):471.2(M+1)；C28H26N2O5.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,62.45；H,5.71；Cl,6.58；N,5.20；实验值:C,62.68；H,5.54；Cl,6.46；N,5.09；旋光度[α]D＝-49.091(c＝0.11,MeOH)。
方案52
Figure BDA0003586815860002321
制备(+)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸(52f)
步骤-1：制备(S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸(52b)
向(S)-2-氨基-2-(2-羟苯基)乙酸(52a)(0.25g，1.228mmol；CAS#185339-08-6)于冷却至0℃的水(5mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.413g，4.91mmol)、环丙烷碳酰氯(0.168mL，1.842mmol)于四氢呋喃(2.5mL)中的溶液，并使其升温至室温。由此在处理之后得到呈浓稠糖浆状的(S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸(52b)(233mg，81％产率)。粗物质不经进一步纯化即用于下一反应；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.06(m,2H),6.81(ddd,J＝16.4,7.8,1.2Hz,2H),5.64(d,J＝7.8Hz,1H),1.83-1.72(m,1H),0.65(dd,J＝8.1,5.2Hz,4H)。
步骤-2：制备(S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(52c)
如下制备化合物52c：根据方案51的步骤-2中报告的程序，由含(S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸(52b)(0.22g，0.935mmol)的乙醇(5mL)，使用H2SO4(0.100mL，1.870mmol)，并在回流下加热2.5小时。由此在处理之后得到呈白色固体状的(S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(52c)(97mg，0.368mmol，39.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(ddd,J＝7.3,6.1,1.9Hz,2H),6.96-6.66(m,2H),5.67(d,J＝7.5Hz,1H),4.07(qq,J＝7.0,3.8Hz,2H),1.75(q,J＝6.1Hz,1H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),0.66(t,J＝5.9Hz,4H)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(52d)
如下制备化合物52d：根据方案51的步骤-3中报告的程序，由含3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(19f)(89mg，0.251mmol)的DCM(5mL)，使用三苯膦(78mg，0.296mmol)、(S)-2-(环丙烷甲酰胺基)-2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(52c)(60mg，0.228mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(109mg，0.296mmol)于DCM(3mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(12g)，用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后通过反相柱色谱[C-18柱(26g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(52d)(49mg，35.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.75(d,J＝6.7Hz,3H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,3H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),5.87(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),4.05-3.91(m,2H),1.77(d,J＝5.2Hz,1H),1.41(d,J＝4.5Hz,9H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H),0.62(dd,J＝16.3,8.7Hz,4H)。
步骤-4：制备(S)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(52e)
向(S)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(52d)(49mg，0.082mmol)于DCM(1.2mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.063mL，0.818mmol)，在室温下搅拌2小时并浓缩至干燥，获得(S)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸乙酯(52e)，其按原样用于下一步骤；MS(ES+)499.20(M+1)。
步骤-5：制备(+)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸(52f)
将来自上述步骤-4的残余物溶解于THF(2mL)、乙腈(0.6mL)中，加入单水合氢氧化锂(1N水溶液，0.327mL，0.327mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过反相柱[C18(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(+)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)乙酸(52f)(35mg，91％产率)HCl盐；1H NMR(300M Hz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H,D2O可交换),8.72(d,J＝8.1Hz,1H,D2O可交换),8.31(s,3H,D2O可交换),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dt,J＝14.6,7.6Hz,2H),7.32(t,J＝8.9Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),5.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.15(s,2H),1.75(q,J＝6.3Hz,1H),0.78-0.49(m,4H)；MS(E S+):471.1(M+1)；(ES-):469.1(M-1)；C28H26N2O5.1.125HCl.3H2O的分析计算值：C,59.46；H,5.90；Cl,7.05；N,4.95；实验值:C,59.62；H,5.63；Cl,6.83；N,4.98；旋光度[α]D＝+45.714(c＝0.105,M eOH)。
方案53
Figure BDA0003586815860002351
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(53d)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(53b)
如下制备化合物53b：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(16c)(1.3g，5.31mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(1.600g，6.10mmol)、2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(53a)(CAS#1261500-50-8,1.448g，5.84mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(2.240g，6.10mmol)的DCM(30mL)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色固体状的2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(53b)(2.25g，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),6.57(d,J＝6.4Hz,1H),5.28(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)；19FNMR(282MHz,DMSO)δ-60.76,-110.33。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(53c)
如下制备化合物53c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(53b)(200mg，0.421mmol)的二噁烷(8mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(95mg，0.505mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](44.3mg，0.063mmol)、K2CO3(174mg，1.263mmol)于水(1mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(53c)(62mg，29.4％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.53-7.39(m,4H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),6.47(d,J＝6.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.74(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-60.74,-111.59。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(53d)
如下制备化合物53d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(53c)(60mg，0.120mmol)的THF(0.72mL)、乙腈(0.36mL)，使用单水合氢氧化锂的溶液(1N,0.359mL，0.359mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(53d)(43mg，76％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,3H,D2O可交换),7.94(s,1H),7.86(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.54(m,3H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),6.48(d,J＝6.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.15(s,2H),3.70(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-60.71,-111.43；MS(ES+):474.0(M+1)；C25H19F4NO4.HCl.2.25H2O的分析计算值：C,54.55；H,4.49；Cl,6.44；N,2.54；实验值:C,54.51；H,4.11；Cl,6.56；N,2.65。
方案54
Figure BDA0003586815860002371
制备(+)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-(乙氧羰基氨基)乙基)苯基)乙酸(54g)
步骤-1：制备2-(4-溴-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54a)
如下制备化合物54a：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(19f)(2.68g，7.58mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(3.98g，15.17mmol)、2-(4-溴-2-羟苯基)乙酸乙酯(12k)(2.014g，7.77mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(5.57g，15.17mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈油状的2-(4-溴-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54a)(3.77g，84％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.78-7.66(m,3H),7.59-7.44(m,3H),7.34(d,J＝9.0Hz,2H),7.19(s,1H),7.14(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),5.27(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.40(s,9H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)
如下制备化合物54b：根据方案12的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-溴-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54a)(3.66g，6.16mmol)的甲苯(10mL)，使用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.74mL，7.70mmol)、Pd(PPh3)4(0.711g，0.616mmol)，并在100℃下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)(1.9g，55.3％产率)，其在空气中静置时固化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.80-7.70(m,3H),7.67-7.55(m,3H),7.54-7.44(m,3H),7.39(t,J＝4.1Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),2.59(s,3H),1.40(s,9H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ES+):580.1(M+Na)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54c)
如下制备化合物54c：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)(700mg，1.255mmol)的THF(15mL)，使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(304mg，2.51mmol)、四乙氧基钛(859mg，3.77mmol)，并在65℃下加热24小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(24g)，用乙酸乙酯/己烷(0至30％)洗脱]纯化之后得到呈浓稠黄色油状的(R)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54c)(432mg，52.1％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.77-7.66(m,3H),7.55(d,J＝5.3Hz,2H),7.49(t,J＝7.3Hz,3H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),2.70(s,3H),1.40(s,9H),1.13(s,9H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+):683.1(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54d)
如下制备化合物54d：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含(R)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54c)(420mg，0.636mmol)的THF(10mL)，使用硼氢化钠(120mg，3.18mmol)。由此在处理之后得到呈透明无色油状的2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54d)(410mg，97％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.79-7.70(m,3H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),5.60(d,J＝7.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.37(t,J＝6.7Hz,1H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.48-1.31(m,12H),1.10(s,9H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ES+):685.1(M+Na)。
步骤-5：制备2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54e)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54d)(405mg，0.611mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入盐酸(4M于1-4-二噁烷中，0.306mL，1.222mmol)，并搅拌30分钟。将反应物浓缩至干燥，获得呈透明凝胶状的2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54e)(320mg，94％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.80-7.68(m,3H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.48(q,J＝7.5Hz,2H),7.38(s,1H),7.36-7.22(m,2H),7.14-6.97(m,2H),5.26(s,2H),4.38(d,J＝7.4Hz,1H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(p,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,2H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H),1.38(d,J＝10.8Hz,9H),0.99-0.91(m,3H)。MS(ES+):559.1(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((乙氧羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54f)
如下制备化合物54f：根据方案25的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54e)(310mg，0.555mmol)的THF/H2O(1:1，6mL)，使用NaHCO3(140mg，1.665mmol)、氯甲酸乙酯(0.080mL，0.832mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(24g)，用乙酸乙酯/己烷(0至50％)洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((乙氧羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54f)(240mg，68.6％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(s,2H),7.73(d,J＝1.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.21(s,2H),4.66(t,J＝7.5Hz,1H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),4.05-3.86(m,4H),3.57(s,2H),1.40(s,9H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ES+):653.1(M+Na)。
步骤-7：制备(+)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-(乙氧羰基氨基)乙基)苯基)乙酸(54g)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((乙氧羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54f)(120mg，0.190mmol)于DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.147mL，1.903mmol)，并搅拌2小时。将反应物真空浓缩至干燥。将获得的残余物溶解于THF(1.5mL)、乙腈(0.75mL)中，加入单水合氢氧化锂(1N水溶液，0.761mL，0.761mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(30g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(+)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-(乙氧羰基氨基)乙基)苯基)乙酸(54g)(71mg，74.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H,D2O可交换),8.47(s,3H,D2O可交换),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.95(dt,J＝7.0,1.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.73-7.51(m,4H),7.19-7.04(m,3H),6.85(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.64(p,J＝7.3Hz,1H),4.14(s,2H),4.04-3.85(m,2H),3.55(s,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):503.1(M+1)；(ES-):501.1(M-1)；C29H30N2O6.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.03；H,6.01；Cl,6.31；N,4.99；实验值:C,62.13；H,5.92；Cl,6.16；N,4.97。手性HPLC：AD-H柱85/15[(含0.1％DEA的正庚烷于含0.1％DEA的乙醇中)]1.0mL/min UV检测272nm，20min运行时间(温度40℃)：86.20％ee；旋光度[α]D＝+28.571(c＝0.105,MeOH)。
方案55
Figure BDA0003586815860002421
制备(-)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((乙氧羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸(55e)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55a)
如下制备化合物55a：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)(700mg，1.255mmol)的THF(15mL)，使用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(152mg，1.255mmol)、四乙氧基钛(859mg，3.77mmol)，并在65℃下加热24小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(24g)，用乙酸乙酯/己烷(0至30％)洗脱]纯化之后得到呈浓稠黄色油状的(S)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55a)(396mg，47.7％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.80-7.64(m,3H),7.62-7.53(m,2H),7.47(d,J＝7.3Hz,3H),7.33(dd,J＝17.2,7.7Hz,2H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),2.70(s,3H),1.40(s,9H),1.13(s,9H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+):683.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55b)
如下制备化合物55b：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含(S)-2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55a)(380mg，0.575mmol)的THF(10mL)，使用硼氢化钠(109mg，2.88mmol)。由此在处理之后得到呈透明无色油状的2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55b)(370mg，97％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.80-7.64(m,3H),7.62-7.53(m,2H),7.47(d,J＝7.3Hz,3H),7.33(dd,J＝17.2,7.7Hz,2H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),2.70(s,3H),1.40(s,9H),1.13(s,9H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+):685.1(M+Na)。
步骤-3：制备2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(55c)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55b)(365mg，0.551mmol)于THF(9mL)中的溶液中加入盐酸(4M于1-4-二噁烷中，0.275mL，1.101mmol)，并搅拌30分钟。将反应物浓缩至干燥，获得呈透明凝胶状的2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(55c)(300mg，98％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,2H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(d,J＝5.6Hz,3H),7.56(s,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.38-7.24(m,3H),7.10-6.98(m,2H),5.25(s,2H),4.40(s,1H),4.23(d,J＝6.1Hz,2H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),3.57(s,2H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(d,J＝10.7Hz,9H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ES+):559.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((乙氧羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55d)
如下制备化合物55d：根据方案25的步骤-6中报告的程序，由含2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(55c)(300mg，0.537mmol)的THF/H2O(1:1，6mL)，使用NaHCO3(135mg，1.611mmol)、氯甲酸乙酯(0.077mL，0.805mmol)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(24g)，用乙酸乙酯/己烷(0至50％)洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((乙氧羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55d)(251mg，74.1％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.78-7.70(m,3H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝3.9Hz,2H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.21(s,2H),4.66(t,J＝7.4Hz,1H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),4.14-3.96(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.57(s,2H),1.40(s,9H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H),1.22-1.15(m,3H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ES+):653.1(M+Na)。
步骤-5：制备(-)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((乙氧羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸(55e)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((乙氧羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55d)(120mg，0.190mmol)于DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.147mL，1.903mmol)，并搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩至干燥。将获得的残余物溶解于THF(1.5mL)、乙腈(0.75mL)中，加入单水合氢氧化锂(1N水溶液，0.761mL，0.761mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(30g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(-)-2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((乙氧羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸(55e)(49mg，51.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,2H,D2O可交换),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.95(dt,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.71-7.52(m,4H),7.18-7.03(m,3H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.64(p,J＝7.2Hz,1H),4.14(s,2H),4.03-3.82(m,2H),3.55(s,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ES+):503.1(M+1)；(ES-):501.1(M-1)；C29H30N2O6.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.03；H,6.01；Cl,6.31；N,4.99；实验值:C,62.06；H,5.96；Cl,6.35；N,4.97。手性HPLC：AD-H柱85/15[(含0.1％DEA的正庚烷于含0.1％DEA的乙醇中)]1.0mL/min UV检测272nm，20min运行时间(温度40℃)：79.33％ee；旋光度[α]D＝-28.8(c＝0.125,MeOH)。
方案56
Figure BDA0003586815860002461
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(56f)
步骤-1：制备2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(56a)
如下制备化合物56a：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃(14e)(2.95g，10.17mmol)的DMF(10mL)，使用2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛(56g)(1.934g，10.17mmol)、K2CO3(4.22g，30.5mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和用DCM/己烷重结晶之后得到呈白色固体状的2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(56a)(3.35g，82％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.97-7.85(m,2H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),5.49(s,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-61.72。
步骤-2：制备7-溴-5-((2-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃(56b)
如下制备化合物56b：根据方案59的步骤-1中报告的程序，由含2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(56a)(3.3g，8.27mmol)的THF(30mL)，使用甲基(甲基亚磺酰基甲基)硫烷(1.347mL，13.23mmol)、Triton-B(40％甲醇溶液)(1.879mL，4.13mmol)并在回流下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱(SiO2(40g)，用0至40％EtOAc/己烷洗脱)纯化之后得到呈白色固体状的7-溴-5-((2-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃(56b)(1.837g，44.0％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),6.75(s,1H),5.33(s,2H),2.42(s,3H),2.32(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-60.77。
步骤-3：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56c)
如下制备化合物56c：根据方案59的步骤-2中报告的程序，由含7-溴-5-((2-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃(56b(1.82g，3.60mmol)的EtOH(45mL)，使用盐酸4N于1,4-二噁烷中(1.801mL，7.20mmol)，并在回流下加热15小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶，40g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱)纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56c)(1.47g，89％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-60.76。
步骤-4：制备2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56d)
如下制备化合物56d：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56c)(1g，2.187mmol)，在氮气气氛下使用含双(频哪醇合)二硼(0.833g，3.28mmol)、乙酸钾(0.644g，6.56mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.179g，0.219mmol)的无水二噁烷(25mL)，并在90℃下加热过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56d)(960mg，87％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(s,2H),1.34(s,12H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-60.76。
步骤-5：制备2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56e)
如下制备化合物56e：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56d)(240mg，0.476mmol)的二噁烷(10mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11c)(126mg，0.476mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](50.1mg，0.071mmol)、K2CO3(197mg，1.428mmol)于水(1mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-30％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈棕色油状的2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56e)(261mg，90％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.56(t,J＝2.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.36-7.25(m,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),5.87(t,J＝5.6Hz,1H),5.36(s,2H),4.42(d,J＝5.8Hz,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),3.57(s,2H),1.12(s,9H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-60.75,-128.01。MS(ES+):607.1(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(56f)
向2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56e)(255mg，0.420mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入盐酸(4M于1-4-二噁烷中，0.210mL，0.841mmol)，并搅拌30分钟。将反应物真空浓缩至干燥。将获得的残余物溶解于THF(4mL)、乙腈(2mL)中，加入1N单水合氢氧化锂(2.102mL，2.102mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(56f)(96mg，48.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H,D2O可交换),8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(d,J＝5.9Hz,3H,D2O可交换),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(t,J＝5.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.54-7.39(m,2H),7.31(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.13(d,J＝2.2Hz,1H),5.40(s,2H),4.39(d,J＝5.8Hz,2H),3.69(s,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO)δ-60.73,-128.41；MS(ES+):475.0(M+1),(ES-):947.1(2M-1)；C24H18F4N2O4.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,55.45；H,3.88；Cl,6.82；N,5.39；实验值:C,55.27；H,3.76；Cl,7.06；N,5.39。
方案57
Figure BDA0003586815860002501
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(57b)
步骤-1：制备2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(57a)
如下制备化合物57a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56d)(240mg，0.476mmol)的二噁烷(10mL)，使用(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22c)(117mg，0.476mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](50.1mg，0.071mmol)、K2CO3(197mg，1.428mmol)于水(1mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-30％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈棕色油状的2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(57a)(232mg，83％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.62(m,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.79(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.7Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.2Hz,1H),5.99-5.98(m,1H),5.36(s,2H),4.38(t,J＝5.4Hz,2H),3.92-3.85(m,2H),3.74(s,2H),1.18(s,9H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)。19FNMR(282MHz,DMSO)δ-60.74。MS(ES+):589.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(57b)
如下制备化合物57b：根据方案56的步骤-6中报告的程序，由2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(57a)(220mg，0.374mmol)，使用盐酸(4M于1-4-二噁烷中)(0.187mL，0.747mmol)来水解亚磺酰胺基保护基和使用1N单水合氢氧化锂(1.869mL，1.869mmol)来水解酯。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(57b)(79mg，46.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.49(s,3H,D2O可交换),8.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),5.40(s,2H),4.32(q,J＝5.6Hz,2H),3.71(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-60.73；MS(ES+):457.0(M+1)；C24H19F3N2O4.1.6HCl.1.25H2O的分析计算值：C,53.65；H,4.33；Cl,10.56；N,5.21；实验值:C,53.40；H,4.09；Cl,10.58；N,5.19。
方案58
Figure BDA0003586815860002511
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(58b)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(58a)
如下制备化合物58a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(56c)(235mg，0.514mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(18a)(132mg，0.642mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](54.1mg，0.077mmol)、K2CO3(213mg，1.542mmol)于水(4mL)中的溶液，并在100℃下于油浴上加热4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至50％DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(58a)(114mg，44.2％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,4H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,2H),3.72(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-60.74,-121.78；MS(ES+):502.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(58b)
如下制备化合物58b：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(58a)(110mg，0.219mmol)的THF(1.3mL)、乙腈(0.65mL)，使用单水合氢氧化锂的1N溶液(0.658mL，0.658mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(58b)(87mg，84％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(tt,J＝8.8,1.8Hz,2H),7.58-7.34(m,4H),7.34-7.22(m,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.19(s,2H),3.68(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-60.73,-118.39；MS(ES+):474.0(M+1)；C25H19F4NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,56.88；H,4.20；Cl,6.72；N,2.65；实验值:C,57.14；H,3.93；Cl,6.96；N,2.78。
方案59
Figure BDA0003586815860002531
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(59i)
步骤-1：制备(2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(59b)
在室温下向4-乙基-2-甲氧基苯甲醛(59a)(1.82g，11.08mmol；CAS#142224-35-9)于THF(20mL)中的溶液中加入甲基(甲基亚磺酰基甲基)硫烷(2.203g，17.73mmol)、Triton-B(40％甲醇溶液；2.317g，5.54mmol)，并在70℃下加热16小时。将所得黑色溶液冷却至室温，用H2O(30mL)和EtOAc(30mL)稀释。在30分钟搅拌之后，分离两个层。用EtOAc(2×25mL)萃取水层。合并的有机萃取物用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(SiO2(24g)，用0-40％EtOAc/己烷洗脱)纯化获得的残余物，获得呈浅黄色油状的(2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(59b)(2.66g，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.93-6.83(m,1H),3.84(s,3H),2.71(s,3H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ES+):271(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(59c)
向(2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(59b)(2.66g，9.84mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(12.30mL，49.2mmol)，并在80℃下加热16小时。将冷却的黄色溶液蒸发以去除EtOH。用饱和NaHCO3(20mL)和EtOAc(20mL)稀释浓缩物。在30分钟搅拌之后，分离两个层。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。合并的有机萃取物用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(SiO2(24g)，用0-2％EtOAc/己烷洗脱)纯化获得的残余物，获得呈无色液体状的2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(59c)(1.61g，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.73(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.51(s,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.22-1.13(m,6H)；MS(ES+):245(M+Na)。
步骤-3：制备2-(4-乙基-2-羟苯基)乙酸乙酯(59d)
如下制备化合物59d：根据方案19的步骤-2中报告的程序，由含2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(59c)(1.61g，7.24mmol)的二氯甲烷(15mL)，使用三溴化硼(14.49mL，14.49mmol；1M溶液于DCM中)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶，用0-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化之后得到呈黄色油状的产物2-(4-乙基-2-羟苯基)乙酸乙酯(59d)(472mg，2.266mmol，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝1.7Hz,1H),6.58(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.48(s,2H),2.49-2.43(m,2H),1.15(dt,J＝10.4,7.3Hz,6H)；MS(ES+):209(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(59e)
如下制备化合物59e：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含(7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(16c)(555mg，2.266mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(892mg，3.40mmol)、2-(4-乙基-2-羟苯基)乙酸乙酯(59d)(472mg，2.266mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(1248mg，3.40mmol)于DCM(20mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱(硅胶(24g)，用0至5％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(59e)(575mg，58％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.76(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.54(d,J＝6.4Hz,1H),5.16(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.58(q,J＝7.7Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-110.50；MS(ES+):435/437(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-乙基-2-((2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59f)
如下制备化合物59f：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由2-(2-((7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(59e)(350mg，0.804mmol)，在氮气气氛下使用含双(频哪醇合)二硼(306mg，1.206mmol)、乙酸钾(237mg，2.412mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(66mg，0.080mmol)的无水二噁烷(5mL)，并在100℃下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-5％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈不透明油状的2-(4-乙基-2-((2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59f)(326mg，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(d,J＝6.4Hz,1H),5.15(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.58(q,J＝7.7Hz,2H),1.19-1.13(m,15H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.75；MS(ES+):505.2(M+Na)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(59g)
如下制备化合物59g：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(4-乙基-2-((2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59f)(185mg，0.384mmol)的二噁烷(4mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11c)(112mg，0.422mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](26.9mg，0.038mmol)、3.3M K2CO3水溶液(0.349mL，1.151mmol)，并在100℃下于油浴上加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至3％甲醇/DCM洗脱]纯化之后得到呈橙色油状的2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(59g)(173mg，77％产率)；MS(ES+):585(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(59h)
向2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(59g)(173mg，0.296mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(0.222mL，0.888mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(59h)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；MS(ES+):481(M+1)。
步骤-8：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(59i)
如下制备化合物59i：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(59h)(102mg，0.212mmol)的THF(4mL)，使用2.0M LiOH水溶液(1.061mL，2.123mmol)，并在40℃下加热16小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈浅黄色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(59i)(14mg，15％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H,D2O可交换),8.64(d,J＝4.9Hz,1H),8.54(s,3H,D2O可交换),7.84(s,1H),7.80(t,J＝5.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.76(d,1H),6.51(d,J＝6.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.39(d,J＝5.7Hz,2H),3.53(s,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.22,-128.55；MS(ES+):453(M+1),(ES-):451(M-1)。
方案60
Figure BDA0003586815860002571
制备(+)-2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(60a)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)苯基)乙酸乙酯(54d)(350mg，0.528mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(0.264mL，1.056mmol)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2.0M LiOH水溶液(1.254mL，2.508mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用3M HCl(1mL)酸化并用EtOH(2mL)稀释。通过反相柱色谱[EZ-PREP，C-18柱(100g)，用0-100％的含0.1％HCl水溶液的H2O和MeCN洗脱]纯化混合物，得到呈白色固体状的(+)-2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(60a)HCl盐(148mg，68.5％产率)；1H NMR(300M Hz,DMSO-d6)δ8.94-8.32(m,6H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(dt,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.45-4.27(m,1H),4.14(s,2H),3.60(s,2H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ES+):431(M+1),(ES-):429(M-1)；C26H26N2O4.2HCl.2.25H2O的分析计算值：C,57.41；H,6.02；Cl,13.04；N,5.15；实验值:C,57.41；H,5.84；Cl,13.21；N,5.31；旋光度[α]D＝+5.455(c＝0.11,M eOH)。
方案61
Figure BDA0003586815860002581
制备(-)-2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(61a)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)苯基)乙酸乙酯(55b)(307mg，0.463mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(0.232mL，0.926mmol)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2.0M LiOH水溶液(1.156mL，2.312mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用3M HCl(1mL)酸化并用EtOH(2mL)稀释。通过反相柱色谱[EZ-PREP，C-18柱(100g)，用0-100％的含0.1％HCl水溶液的H2O和MeCN洗脱]纯化混合物，得到呈白色固体状的(-)-2-(4-(1-氨乙基)-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(61a)(199mg，100％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,6H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2H z,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(dt,J＝6.6,2.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.30(s,2H),4.43-4.27(m,1H),4.14(s,2H),3.59(s,2H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ES+):431(M+1),(ES-):429(M-1)；C26H26N2O4.2H Cl.2.25H2O的分析计算值：C,57.41；H,6.02；Cl,13.04；N,5.15；实验值:C,57.48；H,5.90；Cl,13.06；N,5.14；旋光度[α]D＝-1.6(c＝0.125,MeOH)。
方案62
Figure BDA0003586815860002601
制备3-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(羧甲基)苯氧基)丙酸(62g)
步骤-1：制备7-溴苯并呋喃-5-甲酸乙酯(62a)
如下制备化合物62a：根据方案51的步骤-2中报告的程序，由含7-溴苯并呋喃-5-甲酸(1a)(5g，20.74mmol)的乙醇(60mL)，使用H2SO4(1.11mL，20.74mmol)，并在90℃下加热5小时。由此在处理之后得到呈白色固体状的7-溴苯并呋喃-5-甲酸乙酯(62a)(5g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):268.90&270.90(M+1)。
步骤-2：制备3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-氧代丙酸叔丁酯(62b)
在0℃下向1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(1.87mL，8.92mmol)中滴加n-BuLi(3.57mL，8.92mmol)，在0℃下搅拌10分钟并在-10℃下经由注射器加入至7-溴苯并呋喃-5-甲酸乙酯(62a)(1g，3.72mmol)和乙酸叔丁酯(0.552mL，4.09mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在-10℃至0℃之间搅拌45分钟，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。用水、1MHCl洗涤有机层，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱[硅胶(40g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-氧代丙酸叔丁酯(62b)(1.1g，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),4.14(s,2H),1.38(s,9H)；MS(ES+):360.90&362.90(M+Na)。
步骤-3：制备3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-羟基丙酸叔丁酯(62c)
如下制备化合物62c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-氧代丙酸叔丁酯(62b)(0.2g，0.59mmol)的乙醇(10mL)，使用硼氢化钠(0.03g，0.88mmol)。由此在处理和通过快速色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-羟基丙酸叔丁酯(62c)(0.15g，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.61(d,J＝4.8Hz,1H),5.07-4.91(m,1H),3.17(d,J＝5.3Hz,2H),1.33(s,9H)；MS(ES+):363.00&365.00(M+Na)。
步骤-4：制备3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙酸叔丁酯(62d)
如下制备化合物62d：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-羟基丙酸叔丁酯(62c)(260mg，0.76mmol)的DCM(15mL)，使用含三苯膦(400mg，1.524mmol)和2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(165mg，0.91mmol)、偶氮二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD)(560mg，1.52mmol)的DCM(5mL)。由此在处理和通过快速柱色谱[(硅胶(24g)，用0-30％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙酸叔丁酯(62d)(0.3g，78％产率)；MS(ES+):525.10&527.10(M+Na)；MS(ES-):501.00&503.00(M-1)。
步骤-5：制备3-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙酸叔丁酯(62e)
如下制备化合物62e：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙酸叔丁酯(62d)(0.3g，0.60mmol)的二噁烷(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(0.22g，1.19mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](0.06g，0.09mmol)、K2CO3(0.25g，1.79mmol)于水(1mL)中的溶液，并在90℃下于油浴上加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的3-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙酸叔丁酯(62e)(45mg，14％产率)；MS(ES+):530.30(M+1)；
步骤-6：制备3-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙酸(62f)
向3-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙酸叔丁酯(62e)(45mg，0.09mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.13mL，1.70mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化获得的残余物，获得呈黄色油状的3-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙酸(62f)(40.2mg，100％产率)；MS(ES+):474.20(M+1)；
步骤-7：制备3-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(羧甲基)苯氧基)丙酸(62g)
如下制备化合物62g：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含3-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丙酸(62f)(40mg，0.08mmol)的THF(4mL)、甲醇(4mL)，使用单水合氢氧化锂(28.4mg，0.68mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱，用0-100％的含0.1％水性HCl的水和乙腈洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-3-(2-(羧甲基)苯氧基)丙酸(62g)(5mg，13％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,2H,D2O可交换),8.26(s,3H,D2O可交换),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),8.03-7.94(m,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.65-7.47(m,3H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.10-6.98(m,2H),6.87-6.75(m,2H),5.95-5.68(m,1H),4.14(s,2H),3.70-3.49(m,2H),2.98-2.81(m,2H)；MS(ES+):446.15(M+1)；MS(ES-):444.10(M-1)。
方案63
Figure BDA0003586815860002631
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(63f)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63b)
向1H-吡咯-3-甲醛(63a)(0.212g，2.227mmol)和2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1d)(1.3g，3.34mmol)于二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中加入K3PO4(1.418g，6.68mmol)、碘化铜(I)(0.424g，2.227mmol)、(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(0.267mL，2.227mmol)，并且将混合物在130℃下微波加热4小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色油状的2-(2-((7-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63b)(259mg，29％产率)；MS(ES+):426.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63c)
如下制备化合物63c：根据方案1的步骤-5中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63b)(259mg，0.642mmol)的THF(5mL)，使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(156mg，1.284mmol)、四乙氧基钛(0.269mL，1.284mmol)，并在室温下搅拌18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至20％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈棕色糖浆状的2-(2-((7-(3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63c)(319mg，98％产率)；MS(ES+):507.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63d)
如下制备化合物63d：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63c)(402mg，0.794mmol)的THF(10mL)和水(1mL)，使用硼氢化钠(90mg，2.381mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(25g)，用0至100％的乙酸乙酯/己烷]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63d)(55mg，14％产率)；MS(ES+):531.2(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63e)
如下制备化合物63e：根据方案1的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63d)(55mg，0.108mmol)的THF(1mL)，使用HCl的2M溶液(0.162mL，0.324mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(2-((7-(3-(氨甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63e)(43mg)，并且按原样用于下一步骤；MS(ES+):427.20(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(63f)
如下制备化合物63f：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(63e)(43mg，0.106mmol)的THF(50mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)，使用单水合氢氧化锂(10.18mg，0.425mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)-1H-吡咯-1-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(63f)(3mg，8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(s,2H),7.55(d,1H),7.53(t,J＝2.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.21(s,1H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.08(s,2H),3.67(s,2H)；MS(ES+):360.1(M-NH2)。
方案64
Figure BDA0003586815860002661
制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(64h)
步骤-1：制备2-(4-乙酰基-2-(苯甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64a)
如下制备化合物64a：根据方案12的步骤-6中报告的程序，由含2-(2-(苯甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(20b)(12.5g，35.8mmol)的甲苯(120mL)，使用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(15.94mL，44.7mmol)、Pd(PPh3)4(4.14g，3.58mmol)，并在100℃下在氮气下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(220g)，用0至30％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的2-(4-乙酰基-2-(苯甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64a)(7.76g，69％产率)；MS(ES+):313.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-乙酰基-2-羟苯基)乙酸乙酯(64b)
如下制备化合物64b：根据方案20的步骤-3中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-(苯甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64a)(7.6g，24.33mmol)的乙酸乙酯(150mL)，使用Pd/C(2.071g，1.946mmol)，并在室温下使用气囊氢化4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0至35％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-2-羟苯基)乙酸乙酯(64b)(3.70g，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.40(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),2.52(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备(2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(64c)
如下制备化合物64c：根据方案1的步骤-3中报告的程序，由含(7-溴-2-氟苯并呋喃-5-基)甲醇(16c)(1.00g，4.08mmol)的无水二噁烷(30mL)，使用双(频哪醇合)二硼(1.554g，6.12mmol)、乙酸钾(1.202g，12.24mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.333g，0.408mmol)，并在90℃下在氩气气氛下加热18小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-35％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到(2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(64c)(1.16g，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),6.31(d,J＝6.4Hz,1H),5.26(q,J＝6.0Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),1.34(s,12H)。
步骤-4：制备N-(3-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64e)
如下制备化合物64e：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含(2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(64c)(1g，3.42mmol)的二噁烷(20mL)，使用含(R)-N-(3-溴苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64d)(0.994g，3.42mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.360g，0.514mmol)、K2CO3(1.419g，10.27mmol)的水(2.5mL)，并在100℃下在氮气气氛下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的N-(3-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64e)(598mg，46.5％产率)；MS(ES+):376.10(M+1)。
步骤-5：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64f)
如下制备化合物64f：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含N-(3-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64e)(450mg，1.199mmol)的DCM(15mL)，使用三苯膦(472mg，1.798mmol)、2-(4-乙酰基-2-羟苯基)乙酸乙酯(64b)(266mg，1.199mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，660mg，1.798mmol)于DCM(15mL)中的溶液，并在室温下搅拌4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(4-乙酰基-2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64f)(490mg，0.845mmol，70.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.47(m,5H),7.42(t,J＝8.1Hz,2H),6.47(d,J＝6.4Hz,1H),5.88(t,J＝6.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.36-4.22(m,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,2H),2.59(s,3H),1.17(s,9H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):580.20(M+1)。
步骤-6：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64g)
如下制备化合物64g：根据方案1的步骤-7中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64f)(470mg，0.811mmol)的THF(35mL)，使用3M HCl水溶液(0.811mL，2.432mmol)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理之后得到2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64g)，并且按原样用于下一步骤；MS(ES+):476.20(M+1)。
步骤-7：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(64h)
如下制备化合物64h：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64g)(190mg，0.4mmol)的THF(3mL)、乙腈(1.5mL)和水(1mL)，使用单水合氢氧化锂(28.7mg，1.2mmol)，并在室温下搅拌14小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-70％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(64h)(58mg，32％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,3H,D2O可交换),7.97-7.92(m,1H),7.86(dt,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.54(m,4H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(d,J＝6.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.14(s,2H),3.69(s,2H),2.57(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.49；MS(ES+):448.1(M+1)；C26H22FNO5·HCl·1.25H2O的分析计算值：C,61.66；H,5.08；Cl,7.00；N,2.77；实验值:C,61.82；H,5.06；Cl,6.74；N,2.77。
方案65
Figure BDA0003586815860002701
制备2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸锂(65g)
步骤-1：制备2-((7-溴-5-甲酰基苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65b)
如下制备化合物65b：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-甲醛(65a)(277mg，1.149mmol；CAS#2173203-52-4)的丙酮(6mL)，使用2-溴乙酸叔丁酯(448mg，2.298mmol)、K2CO3(476mg，3.45mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-((7-溴-5-甲酰基苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65b)(377mg，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),5.13(s,2H),1.40(s,9H)。
步骤-2：制备2-((7-溴-5-(羟甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65c)
如下制备化合物65c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含2-((7-溴-5-甲酰基苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65b)(375mg，1.056mmol)的THF(4mL)和MeOH(4mL)，使用硼氢化钠(80mg，2.11mmol)，并在室温下搅拌20分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-((7-溴-5-(羟甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65c)(321mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.21(d,J＝2.3Hz,1H),5.20(t,J＝5.7Hz,1H),4.87(s,2H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤-3：制备2-((7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65d)
在0℃下向2-((7-溴-5-(羟甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65c)(319mg，0.893mmol)于无水二乙醚(8mL)中的溶液中滴加PBr3(0.101mL，1.072mmol)，并且经180分钟升温至室温。将反应混合物用二乙醚(20mL)稀释，并且小心地用水淬灭。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状的2-((7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65d)(352mg，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)旋转异构体的混合物δ8.13(t,J＝2.5Hz,1H),7.67和7.57(s,1H),7.28(t,J＝2.3Hz,1H),5.12和4.98(2s,1H),4.91(d,J＝17.6Hz,2H),1.41(2s,9H)。
步骤-4：制备2-((7-溴-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65e)
如下制备化合物65e：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含2-((7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65d)(0.35g，0.833mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(0.3g，1.666mmol)和碳酸钾(461mg，3.33mmol)，并在室温下搅拌48小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-((7-溴-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65e)(206mg，48％产率)；MS(ES+):541.1和543.1(M+Na)。
步骤-5：制备2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65f)
如下制备化合物65f：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含2-((7-溴-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65e)(203mg，0.391mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(110mg，0.586mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(41.2mg，0.059mmol)、K2CO3(162mg，1.173mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下搅拌4.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-90％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65f)(134mg，63％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.31-7.18(m,3H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),5.32(s,2H),4.94(s,2H),3.94-3.77(m,4H),3.61(s,2H),1.40(s,9H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):546.3(M+1)。
步骤-6：制备2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸锂(65g)
如下制备化合物65g：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(65f)(131mg，0.240mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用氢氧化锂(50.4mg，1.2mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)乙酸锂(65g)(73mg，66％产率)锂盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.04-7.89(m,2H),7.82(s,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.12(m,2H),7.12-6.88(m,3H),6.76(t,J＝7.3Hz,1H),5.41(s,2H),4.56(s,2H),3.94(s,2H),3.41(s,2H)；MS(ES+):462.2(M+1)；(ES-):460.1(M-1)；C26H22LiNO7.0.1HCl.2.25H2O的分析计算值：C,61.04；H,5.24；N,2.74；Cl,0.69；实验值:C,60.98；H,4.98；N,2.74；Cl,0.64。
方案66
Figure BDA0003586815860002731
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(66f)
步骤-1：制备7-溴-4-异丙基苯并呋喃-5-甲醛(66a)
如下制备化合物66a：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-甲醛(65a)(159mg，0.660mmol)的DCM(6mL)，使用丙-2-醇(79mg，1.319mmol)、三苯膦(346mg，1.319mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，484mg，1.319mmol)于DCM(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的7-溴-4-异丙基苯并呋喃-5-甲醛(66a)(48mg，26％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),5.05-4.78(m,1H),1.37(d,J＝6.1Hz,6H)。
步骤-2：制备(7-溴-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲醇(66b)
如下制备化合物66b：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含7-溴-4-异丙基苯并呋喃-5-甲醛(66a)(318mg，1.123mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)，使用硼氢化钠(127mg，3.37mmol)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(7-溴-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲醇(66b)(289mg，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),5.19(t,J＝5.7Hz,1H),4.66-4.59(m,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),1.27(d,J＝6.1Hz,6H)。
步骤-3：制备7-溴-5-(溴甲基)-4-异丙氧基苯并呋喃(66c)
如下制备化合物66c：根据方案65的步骤-3中报告的程序，由含(7-溴-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲醇(66b)(198mg，0.694mmol)的无水二乙醚(8mL)，使用PBr3(0.068mL，0.724mmol)。由此在处理之后得到呈白色固体状的7-溴-5-(溴甲基)-4-异丙氧基苯并呋喃(66c)(239mg，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),4.88(p,J＝6.0Hz,1H),4.76(s,2H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66d)
如下制备化合物66d：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-5-(溴甲基)-4-异丙氧基苯并呋喃(66c)(237mg，0.681mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(245mg，1.362mmol)、碳酸钾(376mg，2.72mmol)，并在室温下搅拌过夜，接着加热至回流维持2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-溴-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66d)(194mg，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.33-7.19(m,3H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.98-6.85(m,1H),5.12(s,2H),4.70(p,J＝6.1Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.29(d,J＝6.1Hz,6H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66e)
如下制备化合物66e：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66d)(95mg，0.212mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(48.1mg，0.319mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(22.36mg，0.032mmol)、K2CO3(88mg，0.637mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下搅拌4.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66e)(91mg，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.56(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.21(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),5.19(s,2H),4.70(p,J＝6.1Hz,1H),3.90-3.82(m,2H),3.81(s,2H),3.59(s,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(66f)
如下制备化合物66f：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66e)(89mg，0.188mmol)的MeOH/THF(4mL，1:1)，使用氢氧化锂(27mg，0.643mmol)于水(1.5mL)中的溶液，并在室温下搅拌24小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-异丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(66f)(52mg，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.11-7.97(m,2H),7.87(s,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.02(m,3H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),5.25(s,2H),4.75-4.65(m,1H),3.97(s,2H),3.38(s,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)；MS(ES+):446.2(M+1)；(ES-):444.1(M-1)；C27H27NO5.0.75H2O的分析计算值：C,70.65；H,6.26；N,3.05；实验值:C,70.63；H,6.45；N,3.08。
方案67
Figure BDA0003586815860002771
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(67f)
步骤-1：制备7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(67a)
如下制备化合物67a：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-甲醛(65a)(249mg，1.033mmol)的DMF(5mL)，使用碘甲烷(0.388mL，6.20mmol)、K2CO3(428mg，3.10mmol)，并在60℃下搅拌16小时。由此在处理之后得到呈黄白色固体状的7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(67a)(260mg，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),4.27(s,3H)；MS(ES+):255.0,257.0(M+H)。
步骤-2：制备(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲醇(67b)
如下制备化合物67b：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(67a)(258mg，1.012mmol)的THF(4mL)和MeOH(4mL)，使用硼氢化钠(115mg，3.03mmol)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲醇(67b)(236mg，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),5.17(t,J＝5.7Hz,1H),4.55(d,J＝5.7Hz,2H),4.04(s,3H)。
步骤-3：制备7-溴-5-(溴甲基)-4-甲氧基苯并呋喃(67c)
如下制备化合物67c：根据方案65的步骤-3中报告的程序，由含(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲醇(67b)(232mg，0.902mmol)的无水二乙醚(8mL)，使用PBr3(0.102mL，1.083mmol)。由此在处理之后得到呈白色晶体状的7-溴-5-(溴甲基)-4-甲氧基苯并呋喃(67c)(289mg，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),4.75(s,2H),4.17(s,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(67d)
如下制备化合物67d：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-5-(溴甲基)-4-甲氧基苯并呋喃(67c)(288mg，0.900mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(324mg，1.800mmol)、碳酸钾(498mg，3.60mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(67d)(271mg，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.11(s,2H),4.10(s,3H),4.02-3.94(m,2H),3.60(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(67e)
如下制备化合物67e：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(67d)(135mg，0.322mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(91mg，0.483mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(33.9mg，0.048mmol)、K2CO3(134mg，0.966mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(67e)(110mg，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),5.19(s,2H),4.12(s,3H),3.91-3.79(m,4H),3.59(s,2H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):466.2(M+H)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(67f)
如下制备化合物67f：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(67e)(108mg，0.242mmol)的MeOH/THF(4mL，1:1)，使用氢氧化锂(40.7mg，0.970mmol)于水(1.5mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(67f)(54mg，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21-8.14(m,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.86(s,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(t,J＝7.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.73(m,1H),5.24(s,2H),4.15(s,3H),3.95(s,2H),3.39(s,2H)；MS(ES+):418.2(M+1)；(ES-):416.1(M-1)；C25H23NO5.0.25HCl.0.5H2O的分析计算值：C,68.94；H,5.61；N,3.22；Cl,2.03；实验值:C,69.09；H,5.74；N,3.28；Cl,1.98。
方案68
Figure BDA0003586815860002801
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-环丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(68g)
步骤-1：制备3-(5-甲酰基-4-羟基苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(68a)
如下制备化合物68a：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-甲醛(65a)(1.86g，7.72mmol)的二噁烷(9mL)，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(12c)(3.60g，10.80mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(0.812g，1.157mmol)、K2CO3(3.20g，23.15mmol)于水(1mL)中的溶液，并在100℃下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的3-(5-甲酰基-4-羟基苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(68a)(2.21g，6.02mmol，78％产率)；MS(ES+):390.1(M+Na)。
步骤-2：制备三氟甲烷磺酸7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-5-甲酰基苯并呋喃-4-酯(68c)
向3-(5-甲酰基-4-羟基苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(68a)(982mg，2.67mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(68b)(974mg，2.67mmol；CAS#37595-74-7)、三乙胺(0.745mL，5.35mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，获得呈无色油状的三氟甲烷磺酸7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-5-甲酰基苯并呋喃-4-酯(68c)(815mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.85-7.76(m,2H),7.60-7.47(m,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),4.25(d,J＝6.2Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤-3：制备3-(4-环丙基-5-甲酰基苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(68d)
向三氟甲烷磺酸7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-5-甲酰基苯并呋喃-4-酯(68c)(155mg，0.310mmol)、环丙基硼酸(32.0mg，0.372mmol)、Pd(PPh3)4(17.93mg，0.016mmol)、氟化钾(59.5mg，1.024mmol)和溴化钠(31.9mg，0.310mmol)的混合物中加入甲苯(6mL)，接着加入一滴水，并且将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中去除溶剂。使用[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化残余物，得到呈黄色油状的3-(4-环丙基-5-甲酰基苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(68d)(99mg，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.77-7.66(m,2H),7.50(q,J＝7.7,6.7Hz,2H),7.37-7.23(m,2H),4.23(d,J＝6.3Hz,2H),2.62-2.54(m,1H),1.41(s,9H),1.28-1.19(m,2H),0.93-0.81(m,2H)。
步骤-4：制备3-(4-环丙基-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(68e)
如下制备化合物68e：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含3-(4-环丙基-5-甲酰基苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(68d)(267mg，0.682mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)，使用硼氢化钠(77mg，2.046mmol)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的3-(4-环丙基-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(68e)(196mg,73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.56(s,1H),7.54-7.40(m,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),5.15(t,J＝5.5Hz,1H),4.83(d,J＝5.4Hz,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.06(t,J＝5.6Hz,1H),1.40(s,9H),1.12-0.98(m,2H),0.81-0.61(m,2H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-4-环丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(68f)
如下制备化合物68f：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-(4-环丙基-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(68e)(192mg，0.488mmol)的DCM(6mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸叔丁酯(23c)(152mg，0.732mmol)、三苯膦(192mg，0.732mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，269mg，0.732mmol)于DCM(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-4-环丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(68f)(178mg，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.34-7.23(m,2H),7.23-7.12(m,3H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),5.38(s,2H),4.21(d,J＝6.2Hz,2H),3.50(s,2H),2.27-2.09(m,1H),1.39(s,9H),1.12(s,9H),1.09-1.01(m,2H),0.82-0.75(m,2H)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-环丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(68g)
向2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-4-环丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(68f)(65mg，0.111mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(121mg，1.259mmol)、水(14mg，0.777mmol)，并且将混合物在67℃下加热66小时。在真空中去除溶剂，将获得的残余物溶解于水中，并使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化，得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-环丙基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(68g)(26mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.90(s,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.06(m,3H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(t,J＝7.3Hz,1H),5.44(s,2H),3.99(s,2H),3.42(s,2H),2.23-2.06(m,1H),1.19-1.04(m,2H),0.85-0.64(m,2H)；MS(ES+):428.2(M+1)；(ES-):426.2(M-1)。
方案69
Figure BDA0003586815860002841
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(69g)
步骤-1：制备7-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(69b)
如下制备化合物69b：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-甲醛(65a)(254mg，1.054mmol)的DMF(6mL)，使用2-(溴甲基)四氢呋喃(69a)(522mg，3.16mmol；CAS#1192-30-9)、碘化钾(175mg，1.054mmol)、K2CO3(437mg，3.16mmol)，并在60℃下搅拌40小时。由此在处理之后得到呈黄色固体状的7-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(69b)(317mg，93％产率)；MS(ES+):325.0,327.0(M+1)。
步骤-2：制备(7-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(69c)
如下制备化合物69c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含7-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(69b)(317mg，0.975mmol)的THF(4mL)和MeOH(4mL)，使用硼氢化钠(111mg，2.92mmol)，并在室温下搅拌10分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-90％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的(7-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(69c)(270mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),5.16(t,J＝5.7Hz,1H),4.59(d,J＝4.9Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.19-4.09(m,2H),3.88-3.75(m,1H),3.75-3.63(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.93-1.78(m,2H),1.78-1.63(m,1H)。
步骤-3：制备7-溴-5-(溴甲基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃(69d)
如下制备化合物69d：根据方案65的步骤-3中报告的程序，由含(7-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(69c)(268mg，0.819mmol)的无水二乙醚(8mL)，使用PBr3(0.093mL，0.983mmol)。由此在处理之后得到呈无色油状的7-溴-5-(溴甲基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃(69d)(320mg)，其按原样用于下一步骤。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69e)
如下制备化合物69e：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-5-(溴甲基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃(69d)(320mg，0.820mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(296mg，1.641mmol)、碳酸钾(454mg，3.28mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69e)(283mg，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.31-7.19(m,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(dd,J＝7.9,6.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.34-4.26(m,1H),4.26-4.12(m,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.81-3.63(m,2H),3.61(s,2H),1.98-1.90(m,1H),1.90-1.76(m,2H),1.76-1.61(m,1H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69f)
如下制备化合物69f：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69e)(140mg，0.286mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(80mg，0.429mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(30.1mg，0.043mmol)、K2CO3(119mg，0.858mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下搅拌4.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69f)(123mg，83％产率)；MS(ES+):516.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(69g)
如下制备化合物69g：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69f)(123mg，0.239mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用氢氧化锂(40.0mg，0.954mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(69g)(61mg，52％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,J＝1.9Hz,1H),8.15-7.99(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),7.15-7.00(m,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.84-6.74(m,1H),5.42-5.26(m,2H),4.42-4.36(m,1H),4.29-4.24(m,2H),3.97(s,2H),3.90-3.82(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.49-3.27(m,2H),2.15-1.65(m,4H)；MS(ES+):488.2(M+1)；(ES-):486.2(M-1)；C26H21NO5.1.05HCl.1.1H2O的分析计算值：C,64.31；H,5.03；N,2.88；Cl,7.67；实验值:C,64.24；H,4.96；N,2.97；Cl,7.84。
方案70
Figure BDA0003586815860002871
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸(70f)
步骤-1：制备2-(2-(苯甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70a)
如下制备化合物70a：根据方案19的步骤-1中报告的程序，由含2-(2-(苯甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(20b)(1.5g，4.30mmol)的甲苯(100mL)，使用异丁酰胺(0.374g，4.30mmol)、Pd2(dba)3(0.197g，0.215mmol)、XPhos(0.205g，0.430mmol)、碳酸铯(1.399g，4.30mmol)，并在90℃下在氮气下加热19小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/正庚烷洗脱]纯化之后得到2-(2-(苯甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70a)(519mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.48(s,1H),7.46-7.29(m,5H),7.10(s,2H),5.03(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),2.65-2.53(m,1H),1.13-1.06(m,9H)。
步骤-2：制备2-(2-羟基-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70b)
如下制备化合物70b：根据方案20的步骤-3中报告的程序，由含2-(2-(苯甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70a)(500mg，1.407mmol)的乙酸乙酯(40mL)，使用Pd/C(120mg，0.113mmol)，并在室温下使用气囊氢化16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-羟基-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70b)(297mg，80％产率)；MS(ES+):266.10(M+1)。
步骤-3：制备N-(3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70c)
如下制备化合物70c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(1d)(4g，14.59mmol)的二噁烷(80mL)，使用(R)-N-(3-溴苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(64d)(4.23g，14.59mmol)、碳酸钾(6.05g，43.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.536g，2.189mmol)，并在100℃下在氮气气氛下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(220g)，用0-60％的EtOAc/MeOH于己烷中洗脱]纯化之后得到呈胶质白色固体状的N-(3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70c)(1.81g，35％产率)；MS(ES+):380.10(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70d)
如下制备化合物70d：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含N-(3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70c)(364mg，1.018mmol)的DCM(15mL)，使用三苯膦(400mg，1.527mmol)、2-(2-羟基-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70b)(270mg，1.018mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，561mg，1.527mmol)于DCM(15mL)中的溶液，并在室温下搅拌4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]，然后通过[硅胶(40g)，用0-5％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70d)(259mg，42％产率)；MS(ES+):605.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70e)
如下制备化合物70e：根据方案1的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70d)(250mg，0.413mmol)的THF(20mL)，使用3M HCl水溶液(0.413mL，1.24mmol)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理之后得到2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70e)，并且按原样用于下一步骤；MS(ES+):501.25(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸(70f)
如下制备化合物70f：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸乙酯(70e)(207mg，0.413mmol)的THF(5mL)、乙腈(5mL)和水(5mL)，使用水合氢氧化锂(106mg，2.478mmol)的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-异丁酰胺基苯基)乙酸(70f)(91mg，47％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),9.94(s,1H),8.43(s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.05-8.02(m,1H),7.96(dt,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.65-7.52(m,3H),7.14-7.08(m,2H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),5.21(s,2H),4.27-4.00(m,2H),3.53(s,2H),2.69-2.53(m,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+):473.2(M+1)；(ES-):471.2(M-1)；C28H28N2O5·HCl·1.5H2O的分析计算值：C,62.74；H,6.02；Cl,6.61；N,5.23；实验值:C,62.77；H,6.07；Cl,6.31；N,5.17。
方案71
Figure BDA0003586815860002901
制备2-(2-(4-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)苯基)乙酸(71e)
步骤-1：制备4-溴-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸(71b)
如下制备化合物71b：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含4-溴-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(71a)(1g，3.03mmol；CAS#2378274-35-0)的THF(10mL)、MeOH(10mL)，使用单水合氢氧化锂(0.435g，18.17mmol)于水(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌14小时。由此在处理之后得到呈白色固体状的4-溴-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸(71b)(922mg，96％产率)；MS(ES+):316.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-(4-溴-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(71c)
如下制备化合物71c：根据方案82的步骤-2中报告的程序，由含4-溴-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸(71b)(900mg，2.85mmol)的DMF(25mL)，使用2-(2-氨基苯基)乙酸乙酯(82c)(561mg，3.13mmol)、HATU(2165mg，5.69mmol)、DIPEA(2.479mL，14.23mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈粘性棕色胶状的2-(2-(4-溴-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(71c)(820mg，60％产率)；MS(ES+):477.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-(4-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(71d)
如下制备化合物71d：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-(4-溴-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(71c)(800mg，1.676mmol)的二噁烷(15mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(471mg，2.51mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(235mg，0.335mmol)、碳酸钾(695mg，5.03mmol)于水(1.8mL)中的溶液，并在100℃下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-10％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-(4-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(71d)(204mg，24％产率)；MS(ES+):504.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-(4-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)苯基)乙酸(71e)
如下制备化合物71e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-(4-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(71d)(190mg，0.377mmol)的THF(5mL)和甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(54.2mg，2.264mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌14小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-70％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(4-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺基)苯基)乙酸(71e)(92mg，51％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H,D2O可交换),10.23(s,1H,D2O可交换),8.47(s,3H,D2O可交换),8.20(s,1H),8.04-7.88(m,3H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.74-7.67(m,3H),7.67-7.61(m,2H),7.61-7.53(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.39-7.26(m,2H),7.26-7.15(m,1H),7.01(d,J＝3.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.67(s,2H)；MS(ES+):476.2(M+1)；(ES-):474.2(M-1)。
方案72
Figure BDA0003586815860002921
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸(72e)
步骤-1：制备2-(2-羟基-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72a)
如下制备化合物72a：根据方案20的步骤-3中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-(苯甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64a)(4.3g，13.77mmol)的乙酸乙酯(100mL)，使用Pd/C(1.172g，1.101mmol)，并在室温下使用气囊氢化4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0至25％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-羟基-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72a)(2.05g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.06(d,J＝4.0Hz,1H),4.70-4.50(m,1H),4.11-4.00(m,2H),3.49(s,2H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),1.21-1.12(m,3H)；MS(ES+):247.05(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72b)
如下制备化合物72b：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-5-(氯甲基)苯并呋喃(20e)(2.189g，8.92mmol)的DMF(50mL)，使用2-(2-羟基-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72a)(2.00g，8.92mmol)、K2CO3(3.70g，26.8mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72b)(1.95g，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),5.19-5.14(m,3H),4.75-4.62(m,1H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),3.58(s,2H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):455.90(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72c)
如下制备化合物72c：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72b)(1.85g，4.27mmol)的二噁烷(50mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(0.967g，6.40mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(0.450g，0.640mmol)、K2CO3(1.770g，12.81mmol)于水(5mL)中的溶液，并在100℃下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-10％的MeOH/DCM洗脱]，接着通过[硅胶(24g)，用0-10％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈胶质灰白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72c)(1.07g，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.76-7.67(m,2H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.17-7.11(m,2H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.23(s,2H),4.70(q,J＝6.4Hz,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,2H),3.59(s,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):460.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-氰基苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72d)
如下制备化合物72d：根据方案25的步骤-2中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72c)(1.05g，2.285mmol)的DCM(20mL)，使用戴斯-马丁高碘烷(2.040g，4.57mmol)，并在室温下搅拌20小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到2-(4-乙酰基-2-((7-(3-氰基苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72d)(353mg，34％产率)；MS(ES+):476.15(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72c)
如下制备化合物72c：根据方案26的步骤-2中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(3-氰基苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72d)(320mg，0.706mmol)的甲醇(25mL)，使用六水合氯化物镍(II)(41.9mg，0.176mmol)、硼氢化钠(160mg，4.23mmol)和N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.152mL，1.411mmol)用于淬灭。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至10％的MeOH/DCM洗脱)]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72c)(109mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.78-7.68(m,2H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),5.23(s,2H),4.75-4.63(m,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,2H),3.59(s,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):460.20(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸(72e)
如下制备化合物72e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸乙酯(72c)(95mg，0.207mmol)的THF(5mL)和甲醇(5mL)，使用单水合氢氧化锂(53.1mg，1.240mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-70％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-4-(1-羟乙基)苯基)乙酸(72e)(25mg，28％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H,D2O可交换),8.42(s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.94(dt,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.17-7.10(m,2H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.87(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),5.25(s,2H),5.18(d,J＝4.2Hz,1H,D2O可交换),4.76-4.62(m,1H),4.14(s,2H),3.56(s,2H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ES+):432.2(M+1)。
方案73
Figure BDA0003586815860002961
制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(73c)
步骤-1：制备2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(73a)
如下制备化合物73a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(5-氟-2-((2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17a)(300mg，0.635mmol)的二噁烷(12mL)，使用含(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22c)(188mg，0.762mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(66.9mg，0.095mmol)、K2CO3(263mg，1.906mmol)的水(1.5mL)，并在100℃下在氮气气氛下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-5％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到(S)-2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(73a)(84mg，24％产率)；MS(ES+):557.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(73b)
如下制备化合物73b：根据方案1的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(73a)(75mg，0.135mmol)的THF(10mL)，使用3M HCl水溶液(0.135mL，0.404mmol)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-25％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(73b)(33mg，54％产率)；MS(ES+):453.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(73c)
如下制备化合物73c：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(73b)(30mg，0.066mmol)的THF(1mL)和乙腈(0.5mL)，使用单水合氢氧化锂(4.76mg，0.199mmol)的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-70％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(73c)(22mg，78％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝5.3Hz,1H),8.40(s,4H,D2O可交换),7.98(s,1H),7.90(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.05(m,2H),6.50(d,J＝6.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.37-4.26(m,2H),3.62(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.11,-123.97；MS(ES+):425.15(M+1)。
方案74
Figure BDA0003586815860002981
制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(74d)
步骤-1：制备N-((4-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(74a)
如下制备化合物74a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含(2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(64c)(500mg，1.712mmol)的二噁烷(15mL)，使用含(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22c)(422mg，1.712mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(180mg，0.257mmol)、K2CO3(710mg，5.14mmol)的水(2mL)，并在100℃下在氮气气氛下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-5％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的N-((4-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(74a)(405mg，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.97-7.95(m,1H),7.71(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),6.45(d,J＝6.4Hz,1H),6.01(t,J＝6.2Hz,1H),5.36(t,J＝5.7Hz,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,2H),4.46-4.23(m,2H),1.19(s,9H)；MS(ES+):377.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(74b)
如下制备化合物74b：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含N-((4-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(74a)(380mg，1.009mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(397mg，1.514mmol)、2-(4-乙酰基-2-羟苯基)乙酸乙酯(64b)(224mg，1.009mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，556mg，1.514mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-5％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈粘性白色固体状的2-(4-乙酰基-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(74b)(489mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.80-7.69(m,3H),7.63-7.54(m,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.99(t,J＝6.1Hz,1H),5.33(s,2H),4.50-4.24(m,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,2H),2.58(s,3H),1.18(s,9H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):581.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(74c)
如下制备化合物74c：根据方案1的步骤-7中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(74b)(460mg，0.792mmol)的THF(35mL)，使用3M HCl水溶液(0.792mL，2.377mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(74c)，其按原样用于下一步骤；MS(ES+):477.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(74d)
如下制备化合物74d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(74c)(来自上述步骤-3，0.792mmol)的THF(6mL)和乙腈(3mL)，使用单水合氢氧化锂(56.9mg，2.376mmol)于水(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌14小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-70％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(74d)(109mg，31％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(s,3H,D2O可交换),8.00(s,1H),7.91(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.84-7.78(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.38-4.22(m,2H),3.70(s,2H),2.57(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.09；MS(ES+):449.2(M+1)；C25H21FN2O5·1.5HCl·2.5H2O的分析计算值：C,54.78；H,5.06；N,5.11；Cl,9.70；实验值:C,54.51；H,4.80；N,5.11；Cl,9.86。
方案75
Figure BDA0003586815860003001
制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(75d)
步骤-1：制备N-((3-氟-4-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75a)
如下制备化合物75a：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含(2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(64c)(500mg，1.712mmol)的二噁烷(15mL)，使用含(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11c)(453mg，1.712mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(180mg，0.257mmol)、K2CO3(710mg，5.14mmol)的水(2mL)，并在100℃下在氮气气氛下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-5％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到N-((3-氟-4-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75a)(366mg，54％产率)；MS(ES+):395.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(75b)
如下制备化合物75b：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含N-((3-氟-4-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75a)(330mg，0.837mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(329mg，1.255mmol)、2-(4-乙酰基-2-羟苯基)乙酸乙酯(64b)(186mg，0.837mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，461mg，1.255mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(4-乙酰基-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(75b)(236mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.81-7.79(m,1H),7.66(t,J＝5.3Hz,1H),7.63-7.53(m,3H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.88(t,J＝5.7Hz,1H),5.33(s,2H),4.45-4.37(m,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),2.59(s,3H),1.11(s,9H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):599.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(75c)
如下制备化合物75c：根据方案1的步骤-7中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(75b)(220mg，0.367mmol)的THF(20mL)，使用3M HCl水溶液(0.367mL，1.102mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，获得2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(75c)，其按原样用于下一步骤；MS(ES+):495.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(75d)
如下制备化合物75d：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(75c)(来自上述步骤-3，0.367mmol)的THF(2mL)和乙腈(1mL)和水(1mL)，使用单水合氢氧化锂(28.7mg，1.2mmol)的溶液，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-70％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-2-((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(75d)(73mg，43％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(t,J＝5.3Hz,1H),7.65-7.54(m,3H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.38(s,2H),3.68(s,2H),2.58(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.13,-128.50；MS(ES+):467.1(M+1)；C25H20F2N2O5·HCl·1.5H2O的分析计算值：C,56.66；H,4.56；N,5.29；Cl,6.69；实验值:C,56.52；H,4.60；N,5.22；Cl,6.39。
方案76
Figure BDA0003586815860003031
制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(76e)
步骤-1：制备N-(2-氟-3-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(76b)
如下制备化合物76b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含(2-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲醇(64c)(1.0g，3.42mmol)的二噁烷(30mL)，使用含(+)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(76a)(0.903g，3.42mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.360g，0.514mmol)、K2CO3(1.419g，10.27mmol)的水(4mL)，并在100℃下在氮气气氛下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到N-(2-氟-3-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(76b)(40mg，3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.45(m,3H),7.37-7.26(m,2H),6.40(d,J＝6.5Hz,1H),5.87(t,J＝6.0Hz,1H),5.32(t,J＝5.8Hz,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,2H),4.40-4.15(m,2H),1.14(s,9H)；MS(ES+):394.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(76c)
如下制备化合物76c：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含N-(2-氟-3-(2-氟-5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(76b)(35mg，0.089mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(35.0mg，0.133mmol)、2-(4-乙酰基-2-羟苯基)乙酸乙酯(64b)(19.77mg，0.089mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，49.0mg，0.133mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用5％MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到2-(4-乙酰基-2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(76c)(12mg，23％产率)；MS(ES+):598.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(76d)
如下制备化合物76d：根据方案1的步骤-7中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(3-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(76c)(10mg，0.017mmol)的THF(5mL)，使用3M HCl水溶液(0.017mL，0.05mmol)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理之后得到2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(76d)，其按原样用于下一步骤；MS(ES+):494.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(76e)
如下制备化合物76e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(76d)(来自上述步骤-3，0.017mmol)的THF(1mL)和乙腈(0.5mL)，使用单水合氢氧化锂(1.221mg，0.051mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在室温下搅拌14小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-70％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-乙酰基-2-((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-氟苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(76e)(2.8mg，35％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.62-7.55(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.46-7.35(m,2H),6.46(d,J＝6.5Hz,1H),5.34(s,2H),4.19(s,2H),3.67(s,2H),2.57(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.53,-118.43；MS(ES+):466.15(M+1)。
方案77
Figure BDA0003586815860003051
制备(+)-2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77f)和(-)-2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77g)
步骤-1：制备1-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙醇(77b)
如下制备化合物77b：根据方案1的步骤-6中报告的程序，由含7-溴苯并呋喃-5-甲醛(77a)(800mg，3.55mmol)的THF(20mL)，使用甲基溴化镁(1.4M于THF中)(2.79mL，3.91mmol)，并在-78℃下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的1-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙醇(77b)(630mg，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),5.31(d,J＝4.2Hz,1H),4.82(qd,J＝6.4,4.2Hz,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-(1-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(77c)
如下制备化合物77c：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含1-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙醇(77b)(630mg，2.61mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(720mg，2.74mmol)、2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(494mg，2.74mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，1008mg，2.74mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-(1-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(77c)(500mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝7.5,6.4Hz,2H),5.61(q,J＝6.3Hz,1H),4.15-4.06(m,2H),3.67(s,2H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(77d)
如下制备化合物77d：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-(1-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(77c)(250mg，0.620mmol)的二噁烷(5mL)，使用含3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(0.232g，1.240mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(65.3mg，0.093mmol)、K2CO3(257mg，1.860mmol)的水(1mL)，并在90℃下在氮气气氛下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(77d)(150mg，56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.84-6.76(m,1H),5.66(q,J＝6.2Hz,1H),4.16-4.02(m,2H),3.82(s,2H),3.69(s,2H),1.60(d,J＝6.3Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ES+):430.20(M+1)；MS(ES-):428.20(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77e)
如下制备化合物77e：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(77d)(150mg，0.349mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(88mg，2.095mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77e)(85mg，61％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H,D2O可交换),8.53(s,3H,D2O可交换),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(m,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.18(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.07(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝2.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),5.65(q,J＝6.2Hz,1H),4.12(s,2H),3.64(s,2H),1.61(d,J＝6.2Hz,3H)；MS(ES+):402.15(M+1)；(ES-):400.15(M-1)。
步骤-5：制备(+)-2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77f)和(-)-2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77g)
使用以下方法对化合物2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77e)(2.5g)进行制备型正相手性分离。
手性制备方法：
柱：Chiralpak IA 250×30mm，5微米；流动相A：含0.1％异丙胺的己烷/MTBE(50:50)；流动相B：DCM:甲醇(50:50)；等度A:B：80:20；流动速率：25mL/min；稀释剂：异丙胺+DCM+甲醇(50:25:25)。
手性分析方法：
柱：DIACEL CHIRALPAK-IA，250mm×4.6mm，5u
流动相：A：正己烷+MTBE(50:50)+0.1％IPA，B：DCM:MeOH(50:50)；流动速率：1.0mL/min；等度：20％B；注射体积：10μl；检测器PDA 271nm 4nm。
由此得到以下每一者：
(-)-2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77g)形式的异构体I[保留时间＝9.567min(手性分析方法)，985mg，39％分离产率，98.59％手性纯度，99.16非手性纯度，97.18％ee{异构体-1保留时间9.567(98.59％)；异构体-2保留时间14.920(1.410％)}]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.10-7.98(m,2H),7.81-7.68(m,2H),7.50-7.38(m,1H),7.37-7.25(m,1H),7.14-7.06(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.85(m,1H),6.84-6.76(m,1H),6.75-6.61(m,1H),5.77-5.62(m,1H),3.97(s,2H),3.80(d,J＝14.6Hz,1H),3.08(d,J＝14.4Hz,1H),1.58(d,J＝5.4Hz,3H)；MS(ES+):402.40(M+1)；(ES-):399.95(M-1)；旋光度[α]D＝-75.77(c＝0.5,DMF)；使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]将330mg此异构体I转化为HCl盐，得到260mg呈白色固体状的(-)-2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77g)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H,D2O可交换),8.27(s,3H,D2O可交换),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.90(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.18(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.11-7.03(m,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H),6.87-6.74(m,2H),5.65(q,J＝6.1Hz,1H),4.14(s,2H),3.63(s,2H),1.61(d,J＝6.3Hz,3H)；MS(ES+):402.10(M+1)；(ES-):400.10(M-1)；旋光度[α]D＝-70.00(c＝0.3,1:1H2O/MeOH)；C25H23NO4.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,67.19；H,5.64；Cl,7.93；N,3.13；实验值:C,67.22；H,5.75；Cl,8.02；N,3.21。
(+)-2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77f)形式的异构体II[保留时间＝14.471min(手性分析方法)，830mg，33％分离产率，98.40％手性纯度，97.69非手性纯度，96.82％ee{异构体-1保留时间10.128(1.592％)；异构体-2保留时间14.392(98.408％)}]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.12-7.98(m,2H),7.81-7.69(m,2H),7.49-7.38(m,1H),7.38-7.26(m,1H),7.15-6.98(m,2H),6.98-6.86(m,1H),6.85-6.75(m,1H),6.75-6.63(m,1H),5.79-5.59(m,1H),3.98(s,2H),3.84-3.73(m,1H),3.12-3.01(m,1H),1.64-1.52(m,3H)；MS(ES+):402.50(M+1)；(ES-):399.95(M-1)；旋光度[α]D＝+77.03(c＝0.5,DMF)；使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]将270mg此异构体II转化为HCl盐，得到220mg呈白色固体状的(+)-2-(2-(1-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)乙氧基)苯基)乙酸(77f)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H,D2O可交换),8.28(s,3H,D2O可交换),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.18(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.07(td,J＝7.9,7.3,1.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),5.65(q,J＝6.3Hz,1H),4.14(s,2H),3.63(s,2H),1.61(d,J＝6.3Hz,3H)；MS(ES+):MS(ES+):402.10(M+1)；(ES-):400.10(M-1)；旋光度[α]D＝+67.08(c＝0.325,1:1H2O/MeOH)；C25H23NO4.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,67.19；H,5.64；Cl,7.93；N,3.13；实验值:C,67.12；H,5.81；Cl,8.01；N,3.24。
方案78
Figure BDA0003586815860003101
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(78e)
步骤-1：制备3-(5-甲酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(78b)
如下制备化合物78b：根据方案1的步骤-4中报告的程序，由含三氟甲烷磺酸7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-5-甲酰基苯并呋喃-4-酯(68c)(190mg，0.380mmol)的二噁烷(6mL)，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(78a)(158mg，0.761mmol；CAS#761446-44-0)、Pd(PPh3)4(44mg，0.038mmol)、磷酸钾(161mg，0.761mmol)，并在85℃下搅拌170分钟。由此在处理和纯化[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]之后得到呈黄色固体状的3-(5-甲酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(78b)(142mg，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.27-8.19(m,2H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),4.25(d,J＝6.2Hz,2H),3.99(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ES+):432.20(M+1)。
步骤-2：制备3-(5-(羟甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(78c)
如下制备化合物78c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含3-(5-甲酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(78b)(142mg，0.329mmol)的THF(2.5mL)和MeOH(2.5mL)，使用硼氢化钠(37.4mg，0.987mmol)，并在室温下搅拌5分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]纯化之后得到呈无色泡沫状的3-(5-(羟甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(78c)(130mg，91％产率)；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.04(m,2H),7.81-7.72(m,3H),7.66(s,1H),7.55-7.44(m,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),5.26(t,J＝5.3Hz,1H),4.60(d,J＝5.3Hz,2H),4.24(d,J＝6.3Hz,2H),3.96(s,3H),1.41(s,9H)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(78d)
如下制备化合物78d：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含3-(5-(羟甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-7-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(78c)(95mg，0.219mmol)的DCM(8mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸叔丁酯(23c)(91mg，0.438mmol)、三苯膦(115mg，0.438mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，161mg，0.438mmol)于DCM(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(78d)(90mg，66％产率)；MS(ES+):646.2(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(78e)
如下制备化合物78e：根据方案68的步骤-6中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(78d)(90mg，0.144mmol)的THF(4mL)，使用叔丁醇钠(100mg，1.041mmol)和水(10.00μL，0.555mmol)，并且加热至67℃维持5天。由此在处理和使用快速柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(78e)(21mg，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,3H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.17-6.94(m,3H),6.80(t,J＝7.3Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),5.29(s,2H),3.99(s,5H),3.39(s,2H)；MS(ES+):468.2(M+1)；(ES-):466.2(M-1)。
方案79
Figure BDA0003586815860003131
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(79g)
步骤-1：制备7-溴-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(79b)
如下制备化合物79b：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-甲醛(65a)(256mg，1.062mmol)的丙酮(6mL)，使用3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(79a)(360mg，2.057mmol；CAS#102846-13-9)、K2CO3(440mg，3.19mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的7-溴-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(79b)(333mg，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),5.44(s,2H),3.80(s,3H)。
步骤-2：制备(7-溴-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(79c)
如下制备化合物79c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含7-溴-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(79b)(165mg，0.492mmol)的THF(4mL)和MeOH(4mL)，使用硼氢化钠(55.9mg，1.477mmol)，并在室温下搅拌10分钟。由此在处理之后得到呈白色固体状的(7-溴-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(79c)(166mg，100％产率)；MS(ES+):359.0,361.0(M+Na)。
步骤-3：制备3-(((7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑(79d)
如下制备化合物79d：根据方案65的步骤-3中报告的程序，由含(7-溴-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(79c)(166mg，0.492mmol)的无水DCM(8mL)，使用PBr3(0.056mL，0.591mmol)，并搅拌90分钟。由此在处理之后得到3-(((7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑(79d)(197mg)，其按原样用于下一步骤中；MS(ES+):420.9,422.9,424.9(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79e)
如下制备化合物79e：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含3-(((7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑(79d)(197mg，0.492mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(177mg，0.985mmol)和碳酸钾(272mg，1.970mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的乙酸乙酯/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-溴-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79e)(172mg，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.31-7.11(m,2H),7.03-6.84(m,2H),6.26(d,J＝2.2Hz,1H),5.25(s,2H),5.05(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.60(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):521.1,523.0(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79f)
如下制备化合物79f：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79e)(86mg，0.172mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(48.4mg，0.258mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(18.13mg，0.026mmol)、K2CO3(71.4mg，0.517mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下搅拌4.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79f)(74mg，82％产率)；MS(ES+):526.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(79g)
如下制备化合物79g：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79f)(74mg，0.141mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用氢氧化锂(67mg，1.597mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(79g)(50mg，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.13-7.98(m,2H),7.82(s,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.22(m,2H),7.16-6.96(m,2H),6.78(t,J＝7.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.1Hz,1H),6.36(d,J＝2.2Hz,1H),5.30(s,2H),5.15(s,2H),3.97(s,2H),3.83(s,3H),3.39(s,2H)；MS(ES+):498.2(M+1)；(ES-):496.2(M-1)；C29H27N3O5.0.2HCl的分析计算值：C,69.00；H,5.43；N,8.32；Cl,1.40；实验值:C,69.02；H,5.40；N,8.45；Cl,1.19。
方案80
Figure BDA0003586815860003161
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(80g)
步骤-1：制备7-溴-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(80b)
如下制备化合物80b：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-甲醛(65a)(295mg，1.224mmol)的丙酮(8mL)，使用4-(溴甲基)吡啶，HBr(80a)(619mg，2.448mmol；CAS#54751-01-8)、K2CO3(1015mg，7.34mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-90％的EtOAc/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]纯化之后得到呈黄白色固体状的7-溴-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(80b)(172mg，42％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.66-8.56(m,2H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),5.67(s,2H)；MS(ES+):331.9,334.0,(M+H)。
步骤-2：制备(7-溴-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(80c)
如下制备化合物80c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含7-溴-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(80b)(170mg，0.512mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)，使用硼氢化钠(58.1mg，1.535mmol)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理之后得到呈白色固体状的(7-溴-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(80c)(171mg)；MS(ES+)334.0,336.0(M+1)。
步骤-3：制备4-(((7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶(80d)
如下制备化合物80d：根据方案65的步骤-3中报告的程序，由含(7-溴-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(80c)(171mg，0.512mmol)的无水DCM(8mL)，使用PBr3(0.058mL，0.614mmol)，并搅拌90分钟。由此在处理之后得到4-(((7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶(80d)(203mg)，并且按原样用于下一步骤；MS(ES+):395.9,397.9,399.9(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80e)
如下制备化合物80e：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含4-(((7-溴-5-(溴甲基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡啶(80d)(203mg，0.511mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(184mg，1.023mmol)、碳酸钾(283mg，2.045mmol)，并在室温下搅拌72小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((7-溴-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80e)(54mg，21％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.50(m,2H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.45(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.29-7.18(m,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.47(s,2H),5.18(s,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):496.1,498.0(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80f)
如下制备化合物80f：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80e)(52mg，0.105mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(29.4mg，0.157mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(11.03mg，0.016mmol)、K2CO3(43.4mg，0.314mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下搅拌4.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80f)(54mg，99％产率)；MS(ES+):523.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(80g)
如下制备化合物80g：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80f)(53mg，0.101mmol)的MeOH/THF(4mL，1:1)，使用氢氧化锂(42mg，1.001mmol)于水(1.5mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(80g)(22mg，44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.58(m,2H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.59(d,J＝5.4Hz,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.14-7.01(m,2H),6.80(t,J＝7.9Hz,2H),5.51(s,2H),5.30(s,2H),3.98(s,2H),3.40(s,2H)；MS(ES+):495.2(M+1)；(ES-):493.1(M-1)。
方案81
Figure BDA0003586815860003191
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(81h)
步骤-1：制备7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(81b)
在0℃下向7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-甲醛(65a)(1.62g，6.72mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入氯(甲氧基)甲烷(81a)(1.082g，13.44mmol)，接着缓慢加入三乙胺(TEA)(2.81mL，20.16mmol)，并且使反应混合物经3小时的时段升温至室温。将混合物用DCM(30mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并在室温下搅拌10分钟。有机相经分离并用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，获得呈黄色固体状的7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(81b)(1.91g)，其按原样用于下一步骤；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),5.50(s,2H),3.53(s,3H)。
步骤-2：制备(7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(81c)
如下制备化合物81c：根据方案5的步骤-3中报告的程序，由含7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-甲醛(81b)(1.89g，6.63mmol)的THF(8mL)和MeOH(8mL)，使用硼氢化钠(502mg，13.26mmol)，并在室温下搅拌15分钟。由此在处理之后得到呈无色油状的(7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(81c)(1.75g，92％产率)，其在静置时固化为白色固体；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),5.28(s,2H),5.23(t,J＝5.7Hz,1H),4.69-4.54(m,2H),3.49(s,3H)。
步骤-3：制备7-溴-5-(碘甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(81d)
在室温下向三苯膦(1.317g，5.02mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入咪唑(0.342g，5.02mmol)、碘(1.275g，5.02mmol)，接着加入(7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲醇(81c)(1.03g，3.59mmol)于DCM(10ml)中的溶液，并在室温下搅拌45分钟。将反应物用DCM(40mL)稀释并用NaS2O3的20％水溶液(40mL)洗涤，并且用DCM(30mL)萃取水层。将合并的有机物洗涤，干燥，过滤并在真空中部分浓缩，得到含7-溴-5-(碘甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(81d)(约20mL)的DCM，其按原样用于下一步骤。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81e)
如下制备化合物81e：根据方案14的步骤-4中报告的程序，由含7-溴-5-(碘甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃(81d)(来自上述步骤-3的约20mL于DCM中的溶液)的丙酮(30mL)，使用2-(2-羟苯基)乙酸乙酯(1c)(752mg，4.17mmol)、K2CO3(1.441g，10.43mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81e)(1.25g，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.32-7.19(m,3H),7.11(d,J＝3.8Hz,1H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.33(s,2H),5.17(s,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),3.49(s,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81f)
在0℃下向2-(2-((7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81e)(900mg，2.003mmol)于DCM(45mL)中的搅拌溶液中加入溴化锌(II)(677mg，3.00mmol)和丙烷-1-硫醇(229mg，3.00mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌28分钟。在0℃下将所得混合物用DCM(50mL)和饱和NaHCO3(40mL)稀释。分离有机层，并用DCM(60mL)萃取水层。将合并的有机物干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈黄色固体状的2-(2-((7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81f)(262mg，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.34-7.17(m,3H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.98-6.87(m,1H),5.11(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81g)
如下制备化合物81g：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-((7-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81e)(246mg，0.548mmol)和2-(2-((7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81f)(186mg，0.459mmol)的混合物的二噁烷(15mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(9e)(281mg，1.5mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(105mg，0.15mmol)、K2CO3(415mg，3mmol)于水(1.5mL)中的溶液，并在100℃下搅拌3.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-90％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈棕色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81g)(176mg，68％产率)；MS(ES+):476.20(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(81h)
如下制备化合物81h：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81g)(88mg，0.185mmol)的MeOH/THF(4mL，1:1)，使用氢氧化锂(31.1mg，0.740mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(81h)(36mg，44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.19(m,1H),8.11-8.01(m,2H),7.90(s,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.13-7.01(m,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(t,J＝7.4Hz,1H),5.39(s,2H),5.32(s,2H),3.98(s,2H),3.58(s,3H),3.39(s,2H)；MS(ES+):448.2(M+1)；MS(ES-):446.2(M-1)；C26H25NO6.0.35HCl.1.25H2O的分析计算值：C,64.69；H,5.81；N,2.90；Cl,2.57；实验值:C,64.41；H,5.76；N,2.97；Cl,2.44。
方案82
Figure BDA0003586815860003231
制备2-(2-(2-(4-(氨甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酰胺基)苯基)乙酸(82g)
步骤-1：制备2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酸(82b)
如下制备化合物82b：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酸乙酯(82a)(0.700g，3.10mmol；CAS#2255366-50-6)的THF(5mL)，使用氢氧化锂的溶液，2M(2.327mL，4.65mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理之后得到呈红色固体状的2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酸(82b)(0.48g，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.26(m,1H),7.44-7.30(m,1H),7.22(dd,J＝4.8,2.5Hz,1H)；MS(ES+):198/200(M+1)；(ES-):196/198(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(82d)
向2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酸(82b)(0.48g，2.429mmol)、2-(2-氨基苯基)乙酸乙酯(82c)(0.435g，2.429mmol；CAS#64460-85-1)和HATU(1.386g，3.64mmol)于DMF(15mL)中的溶液中滴加DIPEA(1.570g，12.15mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将所得溶液用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机物用0.5M NaOH(25mL)、H2O(25mL×3)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[SiO2凝胶(24g)，用0-8％的EtOAc/己烷洗脱]纯化所获得的残余物，获得呈黄色固体状的2-(2-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(82d)(0.66g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.44(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.73-7.62(m,1H),7.59(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.34-7.23(m,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):359/361(M+1)；(ES-):357/359(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-(2-(4-(氨甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(82f)
如下制备化合物82f：根据方案25的步骤-7中报告的程序，由含2-(2-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(82d)(100mg，0.279mmol)的二噁烷(4mL)，使用(4-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(82e)(62.7mg，0.334mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(22.73mg，0.028mmol)、Pd2(dba)3(25.5mg，0.028mmol)、PCy3(15.63mg，0.056mmol)、K3PO4的2M水溶液(0.418mL，0.836mmol)，并在100℃下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-(2-(4-(氨甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(82f)(95mg，79％产率)；MS(ES+):430.2(M+1)；(ES-):428.10(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-(2-(4-(氨甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酰胺基)苯基)乙酸(82g)
如下制备化合物82g：根据方案1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-(2-(4-(氨甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(82f)(95mg，0.221mmol)的EtOH(5mL)，使用氢氧化锂的溶液，2M(0.553mL，1.106mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(100g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-(2-(4-(氨甲基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-甲酰胺基)苯基)乙酸(82g)(64mg，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H,D2O可交换),8.49(d,J＝8.2Hz,2H),8.40(bs,2H,D2O可交换),8.34-8.28(m,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(dd,J＝4.6Hz,1H),7.39-7.28(m,2H),7.25-7.14(m,2H),4.07(s,2H),3.72(s,2H)；MS(ES+):402(M+1)；(ES-):400(M-1)。
方案83
Figure BDA0003586815860003251
制备(3-(5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-7-基)苯基)甲胺(83b)
步骤-1：制备2-甲基-N-(3-(5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(83a)
如下制备化合物83a：根据方案1的步骤-2中报告的程序，由含N-(3-(5-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70f)(300mg，0.839mmol)的DCM(15mL)，使用三苯膦(330mg，1.259mmol)、苯酚(79mg，0.839mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲基)酯(DCAD，462mg，1.259mmol)于DCM(15mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)于己烷中洗脱]，接着通过[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-甲基-N-(3-(5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(83a)(152mg，42％产率)；MS(ES+):434.20(M+1)。
步骤-2：制备(3-(5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-7-基)苯基)甲胺(83b)
如下制备化合物83b：根据方案1的步骤-7中报告的程序，由含2-甲基-N-(3-(5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(83a)(100mg，0.231mmol)的THF(15mL)，使用3M HCl水溶液(0.231mL，0.693mmol)，并在室温下搅拌14小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(3-(5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-7-基)苯基)甲胺(83b)(12mg，16％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,3H,D2O可交换),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.92(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.11-7.02(m,3H),6.94(tt,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.25(s,2H),4.13(s,2H)；MS(ES+):330.15(M+1)。
方案-84
Figure BDA0003586815860003261
制备2-(2-((7-(5-氨甲酰基噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(84c)
步骤-1：制备2-(2-((7-(5-氨甲酰基噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84b)
如下制备化合物84b：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，由含2-(2-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1e)(500mg，1.146mmol)的二噁烷(6mL)，使用4-溴噻吩-2-甲酰胺(84a)(236mg，1.146mmol；CAS#83933-17-9)、双(三苯膦)氯化钯(II)(121mg，0.172mmol)、K2CO3(475mg，3.44mmol)于水(2mL)中的溶液，并在90℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色糖浆状的2-(2-((7-(5-氨甲酰基噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84b)(499mg，100％产率)；MS(ES+):458.05(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(5-氨甲酰基噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(84c)
如下制备化合物84c：根据方案-1的步骤-8中报告的程序，由含2-(2-((7-(5-氨甲酰基噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84b)(0.5g，1.148mmol)的THF(3mL)和甲醇(3mL)，使用含水合氢氧化锂(0.385g，9.19mmol)的水(2mL)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(5-氨甲酰基噻吩-3-基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(84c)(0.02g，4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.67-7.60(m,1H),7.27-7.18(m,2H),7.12-7.06(m,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.90(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.25(s,2H),3.60(s,2H)；MS(ES-):406.05(M-1)。
实施例85
根据美国专利6,653,340B1，例如第74栏(通过引用并入)中报告的程序计算化合物的IC50值(即，抑制50％的酶活性的化合物浓度)。
特定言之，化合物是以10.0或100mM溶解于DMSO的储备溶液中。将一部分此储备溶液加入至测定缓冲液中，最终体积为50μL。对照包括单独的缓冲液和其中加入有DMSO的酶溶液。立即或在室温下培育之后将底物加入至反应孔中。通过持续600秒在405nm处产生产物而以分光光度法测量反应速率。对于每个孔测量690nm处的背景吸光度，并从405nm处的吸光度减除。
将单独的酶的反应速率与在抑制剂存在下的酶的速率相比，并且如下文所示计算抑制百分比：
抑制百分比＝[无抑制剂的速率-有抑制剂的速率)/(无抑制剂的速率)]×100
因子D酯水解测定：
使用已确立的用于测量因子D活性和抑制因子D活性的酯水解测定(Kam,C.M.；McRae,B.J.；Harper,J.W.；Niemann,M.A.；Volanakis,J.E.；Powers,J.C.Humancomplement proteins D,C2,and B Active site mapping with peptide thioestersubstrates.J Biol.Chem.1987,262,3444-3451)。对于此测定，Z-Lys-SBzl，1.29mM(Kim,S.；Narayana,S.V.L；Volanakis,J.E.Mutational analysis of the substrate bindingsite of human complement Factor D.Biochemistry.1994,33,14393-14399.)被用作因子D的底物(104mM)。通过因子D水解此化合物会释放游离硫氢基，其然后与5,5'-二硫基双(2硝基苯甲酸)反应，产生强烈黄色(Habeeb,A.F.S.A.Reaction of protein sulfhydrylgroups with Ellman's Reagent.Methods in Enzymol.1976,25,457-464.)。在96孔微量滴定板中进行测定，并在Biotek Synergy H1板读取器上在405nm处监测水解速率。将水解速率报告为mOD/min的变化。在含有10％DMSO的100mM HEPES、500mM NaCl，pH 7.5中以50微升/孔的最终体积进行测定。
计算IC50，其为抑制50％酶活性的化合物浓度。对实施例中的化合物测试最少三次。在下表中，三个加号(+++)用于指示IC50值小于1微摩尔的化合物；两个加号(++)指示IC50值在1与10微摩尔之间的化合物；并且一个加号(+)指示IC50值大于10微摩尔的化合物。
表1.化合物的测量Ki(IC50)值。
三个(+++)用于表示IC50值小于1微摩尔浓度的化合物；两个(++)表示IC50值在1与10微摩尔浓度之间的化合物；一个(+)表示IC50值大于10微摩尔浓度的化合物。
化合物 IC<sub>50</sub> 化合物 IC<sub>50</sub> 化合物 IC<sub>50</sub>
42e +++ 16f +++ 51f +++
43d +++ 28c +++ 4c +
59i +++ 29c +++ 18c +++
11m +++ 30c +++ 7e ++
22h +++ 24b +++ 9d +++
38c +++ 31d +++ 52f +++
12j +++ 1j ++ 49d +++
26f +++ 32c +++ 53d +++
27c +++ 2f +++ 8g ++
44d +++ 41e ++ 35e +++
14k +++ 21c +++ 19i +++
13f +++ 25h +++ 58b +++
45b +++ 33c +++ 56f +++
46d +++ 3c ++ 57b +++
47c +++ 5e +++ 10d +++
50e + 36f +++ 40g +++
23h +++ 39e ++ 54g +++
48g +++ 37d +++ 55e +++
15f +++ 6e +++ 20h +++
61a +++ 34c +++ 62g +++
60a +++ 17d +++ 63f ++
66f +++ 73c +++ 69g +++
64h +++ 74d +++ 79g +++
70f +++ 65g +++ 80g +++
83b + 75d +++ 81h +++
72e +++ 76e +++ 82g +
67f +++ 78e +++ 71e +++
68g +++ 77e +++ 77g +++
84c + 77f +++
通过引用并入
本文引用的所有美国专利以及美国和PCT公开专利申请均通过引用并入本文。
等同物
前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施本发明。本发明的范围不限于所提供的实施例，因为所述实施例旨在作为本发明的一个方面的单一说明，并且其他功能上等同的实施方案均在本发明的范围内。本领域技术人员将根据前文描述显而易知除本文所示和描述的修改之外的本发明的各种修改，并且所述修改在所附权利要求的范围内。本发明的优点和目的未必涵盖于本发明的每个实施方案中。

Claims (32)

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003586815850000011
其中：
Figure FDA0003586815850000012
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000013
Figure FDA0003586815850000014
Figure FDA0003586815850000021
Figure FDA0003586815850000022
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000023
Figure FDA0003586815850000024
Figure FDA0003586815850000031
Figure FDA0003586815850000032
其中星号(*)指示与
Figure FDA0003586815850000033
的连接点；
Figure FDA0003586815850000034
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000035
Figure FDA0003586815850000036
并且
Figure FDA0003586815850000037
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000038
Figure FDA0003586815850000039
Figure FDA0003586815850000041
2.如权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000051
是
Figure FDA0003586815850000052
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000053
是
Figure FDA0003586815850000054
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000055
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000056
5.如权利要求4所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000057
是
Figure FDA0003586815850000058
6.一种式(II)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003586815850000059
其中：
Figure FDA00035868158500000510
选自由以下组成的组：
Figure FDA00035868158500000511
Figure FDA00035868158500000512
Figure FDA0003586815850000061
Figure FDA0003586815850000071
Figure FDA0003586815850000072
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000073
Figure FDA0003586815850000074
Figure FDA0003586815850000081
Figure FDA0003586815850000082
其中星号(*)指示与
Figure FDA0003586815850000083
的连接点；
Figure FDA0003586815850000084
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000085
Figure FDA0003586815850000086
并且
Figure FDA0003586815850000087
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000088
Figure FDA0003586815850000089
Figure FDA0003586815850000091
7.如权利要求6所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000092
是
Figure FDA0003586815850000093
8.如权利要求6或7所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000094
是
Figure FDA0003586815850000095
9.如权利要求6-8中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000101
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000102
10.如权利要求9所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000103
是
Figure FDA0003586815850000104
11.一种式(III)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003586815850000105
其中：
Figure FDA0003586815850000106
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000107
Figure FDA0003586815850000108
Figure FDA0003586815850000111
Figure FDA0003586815850000121
Figure FDA0003586815850000122
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000123
Figure FDA0003586815850000124
Figure FDA0003586815850000131
Figure FDA0003586815850000132
其中星号(*)指示与
Figure FDA0003586815850000133
的连接点；
Figure FDA0003586815850000134
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000135
Figure FDA0003586815850000136
并且
Figure FDA0003586815850000137
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000138
Figure FDA0003586815850000139
Figure FDA0003586815850000141
12.如权利要求11所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000142
是
Figure FDA0003586815850000143
13.如权利要求11或12所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000144
是
Figure FDA0003586815850000145
14.如权利要求11-13中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000146
是
Figure FDA0003586815850000147
15.一种式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003586815850000151
其中：
Figure FDA0003586815850000152
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000153
Figure FDA0003586815850000154
Figure FDA0003586815850000161
Figure FDA0003586815850000162
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000163
Figure FDA0003586815850000164
Figure FDA0003586815850000171
Figure FDA0003586815850000172
其中星号(*)指示与
Figure FDA0003586815850000173
的连接点；
Figure FDA0003586815850000174
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000175
Figure FDA0003586815850000181
并且
Figure FDA0003586815850000182
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000183
Figure FDA0003586815850000184
Figure FDA0003586815850000191
16.如权利要求15所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000192
是
Figure FDA0003586815850000193
17.如权利要求15或16所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000194
是
Figure FDA0003586815850000195
18.如权利要求15-17中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000196
选自由以下组成的组：
Figure FDA0003586815850000197
19.如权利要求18所述的化合物，其中
Figure FDA0003586815850000198
是
Figure FDA0003586815850000199
20.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自下表：
Figure FDA0003586815850000201
Figure FDA0003586815850000211
Figure FDA0003586815850000221
Figure FDA0003586815850000231
Figure FDA0003586815850000241
Figure FDA0003586815850000251
Figure FDA0003586815850000261
Figure FDA0003586815850000271
Figure FDA0003586815850000281
Figure FDA0003586815850000291
Figure FDA0003586815850000301
Figure FDA0003586815850000311
Figure FDA0003586815850000321
Figure FDA0003586815850000331
Figure FDA0003586815850000341
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
22.一种治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是免疫病症。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是中枢神经系统疾病。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是神经退行性疾病或神经疾病。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是肾病。
27.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是心血管疾病。
28.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患选自由以下组成的组：阵发性夜间血红蛋白尿、非典型性溶血性尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密沉积物病、冷凝集素病和灾难性抗磷脂综合征。
29.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)、温型自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球肾炎和局部区段性肾小球硬化。
30.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是血液病症。
31.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是眼部病症或眼病症。
32.如权利要求22所述的方法，其中所述以异常补体系统活性为特征的疾病或疾患是黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎、增生性糖尿病性视网膜病变、非增生性糖尿病性视网膜病变、青光眼、高血压性视网膜病变、角膜新生血管疾病、角膜移植后排斥反应、角膜营养不良性疾病、自身免疫性干眼病、史蒂芬-强森综合征、干燥综合征、环境性干眼病、福奇氏内皮营养不良、视网膜静脉栓塞或术后炎症。
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