TW202330489A

TW202330489A - 稠合環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202330489A
Application number: TW111140086A
Authority: TW
Inventors: 李心; 董平; 蔣宏健; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2021-10-21
Filing date: 2022-10-21
Publication date: 2023-08-01
Also published as: CN118176187A; WO2023066357A1

Abstract

本揭露關於稠合環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的稠合環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為補體D因子抑制劑的用途和在製備用於治療和/或預防由補體D因子介導的疾病或病症的藥物中的用途。

Description

稠合環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種稠合環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的稠合環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為補體D因子抑制劑的用途和在製備用於治療和/或預防由補體D因子介導的疾病或病症的藥物中的用途。

補體系統是天然免疫的重要部分，在抵禦外源微生物入侵和清除老化損傷的細胞，維持機體穩態中發揮重要作用。根據激活物不同補體可以分為經典途徑、凝集素途徑和旁路途徑，這三條途徑可以彙聚於末端通路。旁路途徑因為存在正反饋環路，為整個補體激活貢獻80%的活性。補體D因子(Factor D)是這個環路中的重要成分，發揮啟動和放大活化信號的作用，它與和補體C3b結合的B因子結合後，發生構象改變，把B因子切割生成Ba和Bb，Bb仍然結合在C3b上形成C3轉化酶切割C3，生成新的C3b，C3b結合新的B因子重複上面被D因子酶切的過程，使活化信號不斷放大。

補體系統在正常情況下會受到調節因子的調控，既避免過度激活損傷機體，又能維持免疫穩態。但當補體過度激活時，會引起許多系統性或局部的涉及多個器官的病理過程。其中旁路途徑激活是主要驅動因素的疾病主要有陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)、C3腎小球病(Complement 3 Glomerulopathy，C3G)等罕見病，也包括一些患病人數較多的疾病如IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)、乾性年齡相關性黃斑變性(也稱為地圖樣萎縮(Geographic atrophy，GA)或萎縮性年齡相關性黃斑變性)等。因此，靶向旁路途徑中的關鍵蛋白，如開發補體D因子抑制劑從而抑制旁路途徑的活性可以為這些疾病提供有效的治療手段。

補體系統活性異常涉及的疾病還包括非典型溶血尿毒綜合症、腹主動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血、視神經脊髓炎、重症肌無力、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝炎、肝硬化、肝功能衰竭、皮肌炎、肌萎縮側索硬化、多發性硬化、風濕性關節炎和生物藥治療相關的細胞因子釋放或炎症反應。

已經公開的補體D因子抑制劑的相關專利申請包括WO2021072198A1、WO2021021909A1、WO2021072156A1、WO2019195720A1、WO2020051532A2、WO2020131974A1、WO2021168320A1、WO2017035360A1、WO2017136395A1、WO2012093101A1等。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

L¹為-(CR^a1R^b1)_q-；

L²選自-(CR^a2R^b2)_r-、-(CR^a2R^b2)_r-O-、-O-(CR^a2R^b2)_r-、-NR^c2-、-O-、-(CR^a2R^b2)_r-NR^c2-、-NR^c2-(CR^a2R^b2)_r-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O)_s-、-NR^c2-C(O)-、-C(O)-NR^c2-、-C(O)-NR^c2-(CR^a2R^b2)_r-、-(CR^a2R^b2)_r-C(O)-NR^c2-、-(CR^a2R^b2)_r-NR^c2-C(O)-和-NR^c2-C(O)-(CR^a2R^b2)_r-；

L³選自-(CR^a3R^b3)_t-、-(CR^a3R^b3)_t-O-、-O-(CR^a3R^b3)_t-、-NR^c3-、-O-、-(CR^a3R^b3)_t-NR^c3-、-NR^c3-(CR^a3R^b3)_t-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O)_s-、-NR^c3-C(O)-、-C(O)-NR^c3-、-C(O)-NR^c3-(CR^a3R^b3)_t-、-(CR^a3R^b3)_t-C(O)-NR^c3-、-(CR^a3R^b3)_t-NR^c3-C(O)-和-NR^c3-C(O)-(CR^a3R^b3)_t-；

L⁴選自-(CR^a4R^b4)_u-、-C(O)-、-(CR^a4R^b4)_u-C(O)-、-(CR^a4R^b4)_u-S(O)_s-和-(CR^a4R^b4)_u-NR^c4-C(O)-；

L⁵選自化學鍵、-NR^c5-、-O-、-(CR^a5R^b5)_v-和-S(O)_s-；

環A為苯基或6員雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環C選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

或者其中的兩個相鄰的R²和相連的原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者其中的兩個相鄰的R³和相連的原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁴選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷和-OR⁷；

R^a1、R^b1、R^a2、R^b2、R^a3、R^b3、R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基和雜環基；

或者R^a1和R^b1和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^a2和R^b2和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^a3和R^b3和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^a4和R^b4和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

R^a5和R^b5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基和雜環基；或者R^a5和R^b5一起形成側氧基；

或者R^a5和R^b5和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

R^c2、R^c3、R^c4和R^c5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁵、R⁶、R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁵和R⁶與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該形成的雜環基視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁸和R⁹與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該形成的雜環基視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁷選自氫原子、氘原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

m為0、1、2或3；

n為0、1、2、3、4或5；

p為0、1、2、3、4或5；

q為1、2、3、4或5；

r為1、2或3；

s為0、1或2；

t為1、2或3；

u為1、2或3；且

v為1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L⁵為-(CR^a5R^b5)_v-；R^a5、R^b5和v如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L⁵為-(CR^a5R^b5)_v-；v為1或2；R^a5和R^b5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、烯基、炔基、鹵C_1-6烷氧基；或者R^a5和R^b5一起形成側氧基；較佳地，L⁵為-CH₂-或-C(O)-；更佳地，L⁵為-CH₂-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

R^u、R^v和R^w相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環B、環C、L¹、L²、L³、L⁴、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a5、R^b5、n和p如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環C為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環C為6至10員芳基或5或6員雜芳基；更佳地，環C為苯基或吡啶基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

R^3a、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環B、L¹、L²、L³、L⁴、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a5、R^b5和n如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L¹為-(CR^a1R^b1)_q-；q為1或2；R^a1和R^b1如通式(I)中所定義；較佳地，L¹為-CR^a1R^b1-；R^a1和R^b1如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L¹為-(CR^a1R^b1)_q-；q為1或2；R^a1和R^b1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、羥基和羥C_1-6烷基；較佳地，L¹為-CR^a1R^b1；R^a1和R^b1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；更佳地，L¹為-CH₂-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L⁴為-(CR^a4R^b4)_u-、-C(O)-和-(CR^a4R^b4)_u-C(O)-；u為1或2；R^a4和R^b4如通式(I)中所定義；較佳地，L⁴為-CR^a4R^b4-；R^a4和R^b4如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L⁴為-(CR^a4R^b4)_u-、-C(O)-和-(CR^a4R^b4)_u-C(O)-；u為1或2；R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和羥C_1-6烷基；較佳地，L⁴為-CR^a4R^b4-；R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或羥C_1-6烷基；更佳地，L⁴為-CH₂-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

環B、L²、L³、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a1、R^b1、R^a4、R^b4、R^a5、R^b5和n如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

R^3a、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、氫原子、鹵素、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B選自3至12員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；較佳地，環B選自3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；更佳地，環B選自苯基、吡啶基、苯并呋喃基和苯并噁唑基；最佳地，環B選自

、

、

、

和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B選自

、

、

、

和

，環B'為5員雜芳基；較佳地，環B選佳

、

、

、

、

和

。在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a1和R^b1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、羥基和羥C_1-6烷基；較佳地，R^a1和R^b1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；更佳地，R^a1和R^b1均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

G為氮原子或CR^2a；

R^2a選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

或者其中的兩個相鄰的R^2b和相連的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

R^3a、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

n1為0、1、2或3；

L²、L³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a4、R^b4、R^a5和R^b5如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

G為氮原子或CR^2a；

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

n1為0、1、2或3；

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

G為氮原子或CR^2a；

環D選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^2a和R^2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

n1為0、1或2；

n2為0、1或2；

L²、L³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a1、R^b1、R^a4、R^b4、R^a5和R^b5如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環D選自3至8員環烷基、3至8員雜環基和5或6員雜芳基或苯基；較佳地，環D為5員雜芳基；更佳地，環D為呋喃基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

為

，其中G、R^2b、R^2c、n1和n2如通式(V)中所定義；較佳地，

為

，其中G、R^2b、R^2c、 n1和n2如通式(V)中所定義；更佳地，

為

，其中 G、R^2b和n1如通式(V)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；或者其中的兩個R²和相連的碳原子一起形成5至10員雜芳基；其中該5至10員雜芳基視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、硝基、氰基、胺基和羥C_1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；或者其中的兩個相鄰的R²和相連的碳原子一起形成5員雜芳基；其中該5員雜芳基視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、硝基、氰基、胺基和羥C_1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；或者其中的兩個相鄰的R²和相連的碳原子一起形成呋喃環或噁唑環；其中該呋喃環或噁唑環視需要被選自氘原子和C_1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，n為0、1、2或3；較佳為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；較佳選自氫原子、氘原子、鹵素、甲基和甲氧基；或者其中的兩個相鄰的R^2b和相連的碳原子一起形成5員雜芳基；其中該5員雜芳基視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、硝基、氰基、胺基和羥C_1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，n1為0、1或2，較佳為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R^2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；較佳為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，n2為0或1，較佳為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L²選自-(CR^a2R^b2)_r-、-(C^Ra2R^b2)_r-O-、-O-(CR^a2R^b2)_r-、-NR^c2-、-O-、-(CR^a2R^b2)_r-NR^c2-、-NR^c2-(CR^a2R^b2)_r-、-NR^c2-C(O)-和-C(O)-NR^c2-；較佳地；L²為-NR^c2-或-O-；R^a2、R^b2、r和R^c2如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L³選自-(CR^a3R^b3)_t-、-(CR^a3R^b3)_t-O-、-O-(CR^a3R^b3)_t-、-NR^c3-、-O-、-(CR^a3R^b3)_t-NR^c3-、-NR^c3-(CR^a3R^b3)_t-、-NR^c3-C(O)-和-C(O)-NR^c3-；較佳地；L³為-NR^c3-或-O-；R^a3、R^b3、t和R^c3如通式(I)中所定義；更佳地，L³為-O-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L²為-NR^c2-或-O-；和/或L³為-NR^c3-或-O-；R^c2和R^c3如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L²為-NR^c2-和L³為-O-；R^c2如通式(I)中所定義；或者；L²為O；L³為-O-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^c2、R^c3、R^c4和R^c5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；較佳地，R^c2、R^c3、R^c4和R^c5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至8員環烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^c2選自氫原子、甲基、乙基和環丙基；較佳地，R^c2選自氫原子、甲基和環丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，U為CR^u；V為CR^v；W為CR^w；R^u、R^v和R^w如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，U為CR^u；V為CR^v；W為CR^w；R^u、R^v和R^w相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、胺基、硝基和羥基；較佳地，U為CR^u；V為CR^v；W為CR^w；R^u、R^v和R^w相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；更佳地，U為CH；V為CH；W為CH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，X為CR^x；Y為CR^y；Z為氮原子或CR^z；R^x、R^y和R^z如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，X為CR^x；Y為CR^y；Z為氮原子或CR^z；R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、胺基、硝基和羥基；較佳地，R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；更佳地，R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地為氫原子或F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，U、V和W均為CH；和/或X為CR^x；Y為CR^y；Z為氮原子或CR^z；R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^3a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、胺基、硝基和羥基；較佳地，R^3a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；更佳地，R^3a選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^3a選自氫原子、F、Cl、甲基和甲氧基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和羥C_1-6烷基；較佳地，R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或羥C_1-6烷基；進一步佳地，R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或羥甲基；更佳地，R^a4和R^b4均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a5和R^b5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵C_1-6烷氧基；或者R^a5和R^b5一起形成側氧基；較佳地，R^a5和R^b5均為氫原子或R^a5和R^b5一起形成側氧基；更佳地，R^a5和R^b5均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R⁴為氫原子或C_1-6烷基；更佳地，R⁴為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、胺基、硝基和羥基；較佳地，各個R¹均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，r和t相同或不同，且各自獨立地為1或2，較佳為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I’)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，u為1或2，較佳為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，v為1或2，較佳為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B選自3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；L²為-NR^c2-或-O-；L³為-NR^c3-或-O-；R^c2和R^c3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至8員環烷基；R^a1和R^b1均為氫原子；R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和羥C_1-6烷基；R^a5和R^b5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵C_1-6烷氧基；或者R^a5和R^b5一起形成側氧基；R^3a選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；或者其中的兩個R²和相連的碳原子一起形成5員雜芳基；其中該5員雜芳基視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、硝基、氰基、胺基和羥C_1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；U為CR^u；V為CR^v；W為CR^w；R^u、R^v和R^w相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、胺基、硝基和羥基；X為CR^x；Y為CR^y；Z為氮原子或CR^z；R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、胺基、硝基和羥基；n為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B選自3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；L²為-NR^c2-或-O-；L³為-NR^c3-或-O-；R^c2和R^c3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至8員環烷基；R^a1和R^b1均為氫原子；R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和羥C_1-6烷基；R^a5和R^b5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵C_1-6烷氧基；或者R^a5和R^b5一起形成側氧基；R^3a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；或者其中的兩個R²和相連的碳原子一起形成5員雜芳基；其中該5員雜芳基視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、硝基、氰基、胺基和羥C_1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；U為CR^u；V為CR^v；W為CR^w；R^u、R^v和R^w相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、胺基、硝基和羥基；X為CR^x；Y為CR^y；Z為氮原子或CR^z；R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、胺基、硝基和羥基；n為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B選自苯基、吡啶基、苯并呋喃基和苯并噁唑基；L²為-NR^c2-或-O-；L³為-NR^c3-或-O-；R^c2和R^c3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至8員環烷基；R^a1和R^b1均為氫原子；R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和羥C_1-6烷基；R^a5和R^b5均為氫原子；或者R^a5和R^b5一起形成側氧基；R^3a選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；或者其中的兩個R²和相連的碳原子一起形成5員雜芳基；其中該5員雜芳基視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、硝基、氰基、胺基和羥C_1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁴為氫原子；U為CR^u；V為CR^v；W為CR^w；R^u、R^v和R^w相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；X為CR^x；Y為CR^y；Z為氮原子或CR^z；R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B選自苯基、吡啶基、苯并呋喃基和苯并噁唑基；L²為-NR^c2-或-O-；L³為-NR^c3-或-O-；R^c2和R^c3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和3至8員環烷基；R^a1和R^b1均為氫原子；R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和羥C_1-6烷基；R^a5和R^b5均為氫原子；或者R^a5和R^b5一起形成側氧基；R^3a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；或者其中的兩個R²和相連的碳原子一起形成5員雜芳基；其中該5員雜芳基視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、硝基、氰基、胺基和羥C_1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁴為氫原子；U為CR^u；V為CR^v；W為CR^w；R^u、R^v和R^w相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；X為CR^x；Y為CR^y；Z為氮原子或CR^z；R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；n為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B選自苯基、吡啶基、苯并呋喃基和苯并噁唑基；L²為-NR^c2-或-O-；L³為-O-；R^c2選自氫原子、C_1-6烷基和3至8員環烷基；R^a1和R^b1均為氫原子；R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地為氫原子或羥C_1-6烷基；R^a5和R^b5均為氫原子；或者R^a5和R^b5一起形成側氧基；R^3a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；R⁴為氫原子；U為CR^u；V為CR^v；W為CR^w；R^u、R^v和R^w相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；X為CR^x；Y為CR^y；Z為氮原子或CR^z；R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；n為0或1。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為C_1-6烷基；

R’為氫原子或胺基保護基，較佳為氫原子或Boc；

環A、環B、環C、R¹、R²、R³、R⁴、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、m、n和p如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(I’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為C_1-6烷基；

R’為氫原子或胺基保護基，較佳為氫原子或Boc；

環B、環C、U、V、W、L¹、L²、L³、L⁴、R²、R³、R⁴、R^a5、R^b5、n和p如通式(I’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為C_1-6烷基；

R’為氫原子或胺基保護基，較佳為氫原子或Boc；

環B、U、V、W、X、Y、Z、R²、R⁴、R^3a、R^a5、R^b5、L¹、L²、L³、L⁴和n如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為C_1-6烷基；

R’為氫原子或胺基保護基，較佳為氫原子或Boc；

環B、U、V、W、X、Y、Z、R²、R⁴、R^3a、R^a1、R^b1、R^a4、R^b4、R^a5、R^b5、L²、L³和n如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III-1A)或通式(III-2A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為C_1-6烷基；

R’為氫原子或胺基保護基，較佳為氫原子或Boc；

本揭露的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為C_1-6烷基；

R’為氫原子或胺基保護基，較佳為氫原子或Boc；

G、U、V、W、X、Y、Z、R^2b、R^3a、R^a4、R^b4、R^a5、R^b5、L²、L³和n1如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IV-1A)或通式(IV-2A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R’為氫原子或胺基保護基，較佳為氫原子或Boc；

本揭露的另一方面涉及通式(VA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為C_1-6烷基；

R’為氫原子或胺基保護基，較佳為氫原子或Boc；

環D、G、U、V、W、X、Y、Z、R^2b、R^2c、R^3a、R⁴、R^a1、R^b1、R^a4、R^b4、R^a5、R^b5、L²、L³、n1和n2如通式(V)中所定義。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IA)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IA)所示的化合物或其鹽I)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(I’A)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(I’A)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IIA)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IIA)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IIIA)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IIIA)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(III-1A)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(III-1A)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(III-2A)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(III-2A)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IVA)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IVA)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IV-2A)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IV-2A)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(VA)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(VA)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於抑制補體D因子的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由補體D因子介導的疾病或病症的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、再灌注損傷、多發性硬化症、肌萎縮側索硬化、自體免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、腹主動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血、癌症和免疫紊亂的疾病或病症的藥物中的用途；其中，該腎臟疾病較佳選自狼瘡性腎炎、腎小球病或溶血尿毒綜合症；該眼科疾病較佳為乾性年齡相關性黃斑變性；該腎小球病較佳為C3腎小球病或IgA腎病。

本揭露還涉及一種抑制補體D因子的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還涉及一種治療和/或預防由補體D因子介導的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還涉及一種治療和/或預防陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、再灌注損傷、多發性硬化症、肌萎縮側索硬化、自體免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、腹主動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血、癌症和免疫紊亂的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物；其中，該腎臟疾病較佳選自狼瘡性腎炎、腎小球病和溶血尿毒綜合症；該眼科疾病較佳為乾性年齡相關性黃斑變性；該腎小球病較佳為C3腎小球病或IgA腎病。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露還涉及通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作補體D因子抑制劑。

本揭露還涉及通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防由補體D因子介導的疾病或病症。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(I’)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(V)、通式(IV-1)、通式(IV-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、再灌注損傷、多發性硬化症、肌萎縮側索硬化、自體免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、腹主動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血、癌症和免疫紊亂的疾病或病症；該腎臟疾病較佳選自狼瘡性腎炎、腎小球病和溶血尿毒綜合症；該眼科疾病較佳為乾性年齡相關性黃斑變性；該腎小球病較佳為C3腎小球病或IgA腎病。

本揭露所述的由補體D因子介導的疾病或病症較佳選自陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、腎小球病、再灌注損傷、多發性硬化症、肌萎縮側索硬化、自體免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、腹主動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血、癌症和免疫紊亂；其中，該腎臟疾病較佳選自狼瘡性腎炎、腎小球病或溶血尿毒綜合症；該眼科疾病較佳為乾性年齡相關性黃斑變性；該腎小球病較佳為C3腎小球病或IgA腎病。

本揭露中所述的腎小球病較佳選自腎小球腎炎(包括膜增生性腎小球腎炎(MPGN)、免疫複合物膜性增生性腎小球腎炎(IC-MPGN)、C3腎小球腎炎(C3GN))、C3腎小球病、IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)、緻密沉積物病(DDD)、補體旁路途徑(AP)相關腎病，其中膜增生性腎小球腎炎較佳為膜增生性腎小球腎炎II型(MPGN II)；溶血尿毒綜合症較佳為非典型或典型溶血尿毒綜合症；炎性疾病較佳為關節炎或皮肌炎(DM)，其中關節炎較佳為風濕性關節炎；呼吸系統疾病較佳為慢性阻塞性肺疾病(COPD)；眼科疾病較佳選自年齡相關性黃斑變性(AMD)、視網膜變性、自體免疫性乾眼病和環境性乾眼病，其中年齡相關性黃斑變性較佳選自乾性年齡相關性黃斑變性、早期或新生血管性年齡相關性黃斑變性；肝臟疾病較佳選自脂肪肝、肝臟炎症、肝硬化和肝衰竭，其中脂肪肝較佳為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；自體免疫性疾病較佳選自視神經脊髓炎、類風濕性關節炎和重症肌無力(MG)。

作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)。非限制性的實例包括：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環全碳環(即單環環烷基)或多環系統(即多環環烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員環烷基)。該環烷基較佳具有3至12個環原子的環烷基(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個環原子的環烷基(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個環原子的環烷基(即3至6員環烷基)。

該單環環烷基，非限制性的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等。

該多環環烷基包括：螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個全碳環且連接點在該全碳環上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺環烷基)。該螺環烷基較佳具有6至14個環原子的螺環烷基(即6至14員螺環烷基)，更佳具有7至10個環原子的螺環烷基(即7至10員螺環烷基)。該螺環烷基包括單螺環烷基和多螺環烷基(如雙螺環烷基等)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“稠環烷基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環環烷基上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠環烷基)。該稠環烷基較佳具有6至14個環原子的稠環烷基(即6至14員稠環烷基)，更佳具有7至10 個環原子的稠環烷基(即7至10員稠環烷基)。該稠環烷基包括雙環稠環烷基和多環稠環烷基(如三環稠環烷基、四環稠環烷基等)，較佳雙環稠環烷基或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“橋環烷基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即5至20員橋環烷基)。該橋環烷基較佳具有6至14個碳原子的橋環烷基(即6至14員橋環烷基)，更佳具有7至10個碳原子的橋環烷基(即7至10員橋環烷基)。該橋環烷基包括雙環橋環烷基和多環橋環烷基(如三環橋環烷基、四環橋環烷基等)，較佳雙環橋環烷基或三環橋環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環雜環(即單環雜環基)或多環雜環系統(即多環雜環基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)。該雜環基較佳具有3至12個環原子的雜環基(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子的雜環基(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子的雜環基(即3至6員雜環基)；最佳具有5或6個環原子的雜環基(即5或6員雜環基)。

該單環雜環基，非限制性的實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。

該多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺雜環基)。該螺雜環基較佳具有6至14個環原子的螺雜環基(即6至14員螺雜環基)，更佳具有7至10個環原子的螺雜環基(即7至10員螺雜環基)。該螺雜環基包括單螺雜環基和多螺雜環基(如雙螺雜環基等)，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠雜環基)。該稠雜環基較佳具有6至14個環原子的稠雜環基(即6至14員稠雜環基)，更佳具有7至10個環原子的稠雜環基(即7至10員稠雜環基)。該稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基(如三環稠雜環基、四環稠雜環基等)，較佳雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員 /7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“橋雜環基”指環之間共用兩個不直接連接的原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，並且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員橋雜環基)。該橋雜環基較佳具有6至14個環原子的橋雜環基(即6至14員橋雜環基)，更佳具有7至10個環原子的橋雜環基(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環橋雜環基和多環橋雜環基(如三環橋雜環基、四環橋雜環基等)，較佳雙環橋雜環基或三環橋雜環基。非限制性的實例包括：

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環(即單環芳基)或多環芳環系統(即多環芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即6至14員芳基)。該芳基較佳具有6至10個環原子的芳基(即6至10員芳基)。該單環芳基，例如苯基。該多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。該多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系統中的環原子個數，非限制性的實例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環(即單環雜芳基)或多環雜芳環系統(即多環雜芳基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即5至14員雜芳基)。該雜芳基較佳具有5至10個環原子的雜芳基(即5至10員雜芳基)，更佳具有5或6個環原子的雜芳基(即5或6員雜芳基)。

該單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、吡嗪基、噠嗪基等。

該多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、哢唑基等。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。非限制性的實例包括：

等。

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基矽乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲醯基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙醯基、苄基、烯丙基、對甲氧苄基等。

術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“甲叉基”指=CH₂。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。

本揭露中

也可表示為

或

，同樣的，

也可表示為

或

本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺平衡實例如下所示：

如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物，

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

在本揭露化合物中，當一個位置被特別地指定為氘D時，該位置應理解為氘的豐度比天然豐度(其為0.015%)大至少1000倍(即，至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少1000倍(即，至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少2000倍(即，至少30%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3340倍(即，至少50.1%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3500倍(即，至少52.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4000倍(即，至少60%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4500倍(即，至少67.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5000倍(即，至少75%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5500倍(即，至少82.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6000倍(即，至少90%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6333.3倍(即，至少95%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6466.7倍(即，至少97%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6600倍(即，至少99%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6633.3倍(即，至少99.5%的氘摻入)。

“視需要的”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“視需要被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳1~6個，更佳1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IA)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IA)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(IA)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

方案二

本揭露通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為胺基保護基時，通式(I’A)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(I’A)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

方案三

本揭露通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IIA)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IIA)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(IIA)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

方案四

本揭露通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IIIA)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IIIA)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(IIIA)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

方案五

本揭露通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(III-1A)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(III-1A)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(III-1A)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

方案六

本揭露通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(III-2A)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(III-2A)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(III-2A)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；其中，

R為C_1-6烷基；

方案七

本揭露通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IVA)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IVA)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(IVA)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

R’為氫原子或Boc；

方案八

本揭露通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

方案九

本揭露通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IV-2A)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IV-2A)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(IV-2A)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

方案十

本揭露通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(VA)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(VA)所示的化合物或其鹽1)先在酸性條件下發生脫保護反應，然後在鹼性條件下發生酯水解反應；或者2)先在鹼性條件下發生酯水解反應，然後在酸性條件下發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；較佳地，通式(VA)所示的化合物或其鹽先在酸性條件下發生脫保護反應；然後在鹼性條件下發生酯水解反應得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

上述合成方案中，提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼，該有機鹼包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀；該無機鹼包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、一水合氫氧化鋰、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳為一水合氫氧化鋰或氫氧化鋰。

上述合成方案中，提供酸性條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、鹽酸的1,4-二噁烷溶液、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me₃SiCl和TMSOTf，較佳為氯化氫的1,4-二噁烷溶液或鹽酸的1,4-二噁烷溶液。

上述合成方案較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於，乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)和THERMO Ultimate 3000- Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(±)-2-(3-(3'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸1

第一步

2-(3-溴-2-羥基苯基)乙酸乙酯1b

將2-(2-羥苯基)乙酸乙酯1a(2.0g，11.10mmol，上海畢得)溶於二氯甲烷(100mL)中，冰水浴下加入N-溴化丁二醯亞胺(1.97g，11.07mmol，上海泰坦)，攪拌反應1小時。反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物1b(2.29g，產率：79%)。

MS m/z(ESI)：261.0[M+1]。

第二步

2-(2-(苄氧基)-3-溴苯基)乙酸乙酯1c

將化合物1b(2.29g，8.84mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，加入碳酸鉀(2.44g，17.65mmol)，溴化苄(2.26g，13.21mmol)，攪拌反應14小時。反應液中加入乙酸乙酯(150mL)稀釋，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物1c(2.35g，產率：76%)。

MS m/z(ESI)：349.0[M+1]。

第三步

2-(2-(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯1d

將聯硼酸頻那醇酯(1.74g，6.85mmol，上海韶遠)，化合物1c(1.2g，3.44mmol)，乙酸鉀(674mg，6.87mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(251mg，0.34mmol，上海泰坦)溶於1,4-二噁烷(12mL)，加熱至100℃反應4小時。反應液冷卻後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物1d(1.3g，產率：95%)。

MS m/z(ESI)：419.1[M+23]。

第四步

2-(2-(苄氧基)-3-羥苯基)乙酸乙酯1e

將化合物1d(1.3g，3.28mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，冰浴下加入雙氧水(1.86g，16.40mmol，1.86mL，純度30%)，氫氧化鈉(131mg，3.27mmol)的水(5mL)溶液，恢復室溫反應2小時，反應液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物1e(425mg，產率：45%)。

MS m/z(ESI)：287.1[M+1]。

第五步

2-(2-(苄氧基)-3-(2-(3-溴苯基)-2-側氧乙氧基)苯基)乙酸乙酯1g

將2-溴-1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮1f(582mg，1.04mmol，百靈威)與化合物1e(200mg，0.70mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入碳酸鉀(145mg，1.05mmol)，攪拌反應2小時，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物1g(310mg，產率：92%)。

MS m/z(ESI)：506.9[M+23]。

第六步

2-(2-(苄氧基)-3-(2-(3'-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧乙氧基)苯基)乙酸乙酯1i

將(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)硼酸1h(322mg，1.28mmol，上海畢得)，化合物1g(310mg，0.64mmol)，碳酸鉀(266mg，1.92mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(47mg，64μmol)溶於1,4-二噁烷(4mL)，水(0.4mL)，加熱至100℃反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物1i(200mg，產率：51%)。

MS m/z(ESI)：632.2[M+23]。

第七步

(±)-2-(2-(苄氧基)-3-(2-(3'-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-羥基乙氧基)苯基)乙酸乙酯1j

將化合物1i(200mg，0.33mmol)溶於甲醇(2mL)，加入硼氫化鈉(18mg，0.48mmol)，攪拌反應0.5小時。反應液中用少許飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮得到粗品標題化合物1j(200mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：634.2[M+23]。

第八步

(±)-2-(3-(2-(3'-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-羥基乙氧基)-2-羥基苯基)乙酸乙酯1k

將粗品化合物1j(200mg，0.33mmol)溶於乙醇(2mL)，加入10%鈀碳催化劑(40mg)，氫氣置換，攪拌反應14小時，反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物1k(143mg，產率83%)。

MS m/z(ESI)：544.1[M+23]。

第九步

(±)-2-(3-(3'-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸乙酯1l

將三苯基膦(148mg，0.56mmol，上海泰坦)溶於四氫呋喃(1mL)中，冰浴下滴加偶氮二甲酸二異丙酯(114mg，0.56mmol，上海韶遠)，保持溫度攪拌2分鐘，有白色固體析出，滴加化合物1k(143mg，0.28mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，恢復室溫反應1小時，反應液減壓濃縮後，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物1l(111 mg，產率：78%)。

MS m/z(ESI)：526.1[M+23]。

第十步

向化合物1l(111mg，0.22mmol)中加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(291mg，7.98mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後，加入水(1mL)和甲醇(1mL)溶解，再加入一水合氫氧化鋰(46mg，1.10mmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈45%-55%，流速：30mL/min)得到標題化合物1(46mg，產率：55%)。

MS m/z(ESI)：375.9[M+1]。

¹HNMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.65(dd,2H),7.50-7.40(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.34-7.27(m,1H),6.83-6.73(m,3H),5.37-5.31(m,1H),4.50-4.39(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.93(dd,1H),3.76(d,1H),3.40(d,1H)。

實施例1-P1和實施例1-P2

(S)-2-(3-(3'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸1-P1

(R)-2-(3-(3'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸1-P2

化合物1(30mg，0.079mmol)經手性製備管柱分離(儀器型號：Shimadzu，色譜管柱：ChiralPak AS，5μm，20mm*250mm；流動相：正己烷，甲醇：乙醇=4：1，(0.1% DEA and 0.1%TFA)，比例沖提，流速：20mL/min)得標題化合物(10mg，產率：33.5%)和(10mg，33.5%)。

單一構型化合物(較短保留時間，10mg，產率：33.5%)：

MS m/z(ESI)：376.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.23(s,1H),8.13(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.40-7.34(m,2H),6.83-6.77(m,3H),5.38-5.34(s,1H),4.48-4.46(m,1H),4.27-4.24(m,1H),4.17-4.14(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.41-3.34(m,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間，10mg，產率：33.5%)：

MS m/z(ESI)：376.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.23(s,1H),8.13(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.40-7.34(m,2H),6.83-6.77(m,3H),5.38-5.34(s,1H),4.48-4.45 (m,1H),4.25-4.23(m,1H),4.16-4.13(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.41-3.34(m,1H)。

實施例2

(±)-2-(2-(3’-(胺基甲基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸2

第一步

(±)-2-(2-(3-溴苯基)-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸甲酯2c

將(±)-2-溴-2-(3-溴苯基)乙酸甲酯2a(800mg，2.59mmol，採用專利申請US2008146595A1中說明書第43頁的實施例19公開的方法製備而得)溶於N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，加入2-(3-胺基-2-羥基苯基)乙酸乙酯2b(468mg，2.58mmol，採用專利申請US2009156590A1中說明書第33頁的實施例6公開的方法製備而得)，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(395mg，2.59mmol)。微波140℃反應10分鐘，反應液降至室溫後倒入水中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物2c(500mg，產率：51%)。

MS m/z(ESI)：390.2[M+1]。

第二步

(±)-2-(2-(3-溴苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸甲酯2d

將化合物2c(200mg，0.53mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入2M硼烷四氫呋喃絡合物(100mg，1.58mmol)，攪拌反應14小時。反應液加入甲醇淬滅，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物2d(150mg，產率：77%)。

MS m/z(ESI)：376.2[M+1]。

第三步

(±)-2-(2-(3-溴苯基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸甲酯2e

將化合物2d(150mg，0.41mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入碘甲烷(117mg，0.82mmol)，N,N-二異丙基乙胺(171mg，1.23mmol)，攪拌反應14小時。反應液倒入水中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物2e(100mg，產率：64%)。

MS m/z(ESI)：390.2[M+1]。

第四步

(±)-2-(2-(3'-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸甲酯2f

將化合物2e(100mg，0.26mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中，加入化合物1h(322mg，1.28mmol)，碳酸鉀(110mg，0.79mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20mg，27μmol)，100℃反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物2f(80mg，收率：59%)。

MS m/z(ESI)：517.2[M+1]。

第五步

(±)-2-(2-(3’-(胺基甲基)-[1,1’-聯苯]-3-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸甲酯2g

將化合物2f(80mg，0.16mmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物2g(64mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：417.2[M+1]。

第六步

將化合物2g(50mg，0.12mmol)加入水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(26mg，0.62mmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈45%-55%，流速：30mL/min)得到標題化合物2(20mg，產率：32%)。

MS m/z(ESI)：389.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.79-7.81(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.57-7.44(m,4H),6.83-6.81(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.66-6.64(m,1H),5.36-5.34(m,1H),4.22(s,2H),3.71-3.68(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.94(s,3H)。

實施例3

(±)-2-(3-(7-(3-(胺基甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸3

第一步

2-(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯3a

將化合物1b(2.5g，9.648mmol)，N,N-二異丙基乙胺(3.7g，28.62mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，滴加溴甲基甲基醚(1.6g，12.803mmol，上海泰坦)，攪拌反應14小時，反應液中加水淬滅，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3a(2.5g，產率：85%)。

MS m/z(ESI)：303.1[M+1]。

第二步

2-(2-(甲氧基甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸乙酯3b

將化合物3a(2.5g，8.24mmol)，聯硼酸頻那醇酯(4.18g，16.49mmol)，乙酸鉀(2.42g，24.73mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(603mg，824μmol，上海泰坦)加入1,4-二噁烷(50mL)中，氮氣置換，加熱至90℃攪拌反應14小時，反應液降至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3b(1.5g，產率：52%)。

MS m/z(ESI)：351.1[M+1]。

第三步

2-(3-羥基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯3c

將化合物3b(1.5g，4.283mmol)溶於四氫呋喃(15mL)，冰浴下滴加雙氧水(1.45g，12.78mmol，純度30%)，保持溫度攪拌10分鐘，加入氫氧化鈉(172mg，4.3mmol)，有白色固體產生，恢復室溫攪拌2小時，LCMS檢查反應完畢，反應液中加入水淬滅，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3c(950mg，產率：92%)。

MS m/z(ESI)：241.1[M+1]。

第四步

1-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙烷-1酮3e

將(±)-1-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇3d(3g，12.44mmol，採用專利申請WO2021072156A1中說明書第282頁的實施例中間體77b公開的方法製備而得)溶於二氯甲烷(50mL)，冰浴下分批加入戴斯馬丁氧化劑(5.8g，13.68mmol)。攪拌反應3小時，反應液中加水淬滅，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3e(1.3g，產率：43%)。

MS m/z(ESI)：238.9[M+1]。

第五步

2-溴-1-(7-溴苯并呋喃-5-基)乙烷-1酮3f

將溴化銅(13.3g，59.546mmol)加入乙酸乙酯(30mL)中，滴加化合物3e(9.5g，39.73mmol)的氯仿(30mL)溶液，加熱至80℃攪拌反應6小時，反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物3f(5g，產率：39%)。

MS m/z(ESI)：316.9[M+1]。

第六步

2-(3-(2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-側氧-乙氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯3g

將化合物3c(285mg，1.25mmol)，化合物3f(400mg，1.25mmol)，碳酸鉀(350mg，2.53mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，攪拌反應1小時，反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3g(400mg，產率：68%)。

MS m/z(ESI)：477.1[M+1]。

第七步

(±)-2-(3-(2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-羥基-乙氧基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯3h

將化合物3g(400mg，863.41μmol)溶於四氫呋喃(5mL)和甲醇(10mL)中，分批加入硼氫化鈉(39mg，1.03mmol)，攪拌反應1小時，反應液中加水淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3h(350mg，產率：87%)。

MS m/z(ESI)：479.1[M+1]。

第八步

(±)-2-(3-(2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-羥基-乙氧基)-2-羥基-苯基)乙酸乙酯3i

將化合物3h(350mg，752.21μmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(10mL) 稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物3i(300mg，產率：95%)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：435.1[M+1]。

第九步

(±)-2-(3-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸乙酯3j

將化合物3i(300mg，712.18μmol)溶於無水二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入三苯基膦(188mg，716.77μmol)，雙(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(262mg，713.54μmol)，恢復室溫攪拌14小時。反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物3j(220mg，產率：77%)。

MS m/z(ESI)：418.2[M+1]。

第十步

(±)-2-(3-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸乙酯3k

將化合物3j(40mg，99.2mol)，(3-((第三丁氧基羰基胺基)甲基)苯基)硼酸(30mg，119.48mol，上海畢得)，(1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(15mg，20.51mol)，碳酸鉀(41mg，294.96mol)加入1,4-二噁烷(5mL)中，氮氣置換，加熱至90℃攪拌14小時，反應液加水淬滅，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物3k(30mg，產率：57%)。

MS m/z(ESI)：544.1[M+1]。

第十一步

(±)-2-(3-(7-(3-(胺基甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫-1,4-二氧雜環己-5-基)乙酸乙酯3l

將化合物3k(35mg，66.09μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物3l(30mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：444.1[M+1]。

第十二步

將化合物3l(30mg，69.85μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(30mg，714.90μmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物3(18mg，產率：62%)。

MS m/z(ESI)：416.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.42(s,1H),8.13(s,2H),7.99(s,1H),7.76(1s,1H),7.50(t,1H),7.38(d,1H),7.08(s,1H),6.83-6.68(m,3H)，5.56(d,1H),4.48(d,1H),4.09(d,1H),3.96(d,1H),3.91(t,1H),3.61(d,1H),3.16(d,1H)。

實施例3-P1和實施例3-P2

(S)-2-(3-(7-(3-(胺基甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸3-P1

(R)-2-(3-(7-(3-(胺基甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸3-P2

將化合物3(18mg，43μmol)經手性管柱拆分(儀器型號：GX-218色譜管柱：IG，Prep 20×250mm；5μm；流動相：乙醇(0.5%氨)和已烷，梯度配比：乙腈30%-70%，流速：20mL/min)得到標題化合物(3mg，產率：33%)和(3mg，產率：33%)。

單一構型化合物(較短保留時間，3mg，產率：33%)：

手性HPLC分析：保留時間4.867分鐘，純度：99%(色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇+0.1%二乙醇胺，流速：1.0mL/min)。

MS m/z(ESI)：416.2[M+1]。

單一構型化合物(較長保留時間，3mg，產率：33%)：

手性HPLC分析：保留時間7.860分鐘，純度：99%(色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇+0.1%二乙醇胺，流速：1.0mL/min)。

MS m/z(ESI)：416.2[M+1]。

實施例4

(±)-2-(3-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸4

第一步

(±)-2-(3-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸乙酯4a

將化合物3j(50mg，124μmol)，N-((2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜鵬雜環戊烷-2-基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(53mg，150.90μmol，採用專利申請US10654852B2中說明書第46頁的化合物BD11公開的方法製備而得)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(18mg，24.59μmol，上海泰坦)，碳酸鉀(52mg，376.81μmol)加入1,4-二噁烷(5mL)中，氮氣置換，加熱至90℃攪拌14小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物4a(50mg，產率：73%)。

MS m/z(ESI)：562.1[M+1]。

第二步

(±)-2-(3-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸乙酯4b

將化合物4a(50mg，91.31μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物4b(30mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：462.1[M+1]。

第三步

將化合物4b(30mg，67.04μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(30mg，714.90μmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物4(20mg，產率：68%)。

MS m/z(ESI)：434.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.07(s,1H),7.81(s,1H),7.58-7.53(m,3H),7.32(t,1H),7.01(s,1H),6.82-6.74(m,3H),5.47(d,1H),4.52(d,1H),4.09(d,1H),3.87(d,1H),3.82(t,1H),3.52(d,1H),3.07(d,1H)。

實施例5

(±)-2-(3-(7-(3-(胺基甲基)-5-氟-苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫-苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸5

第一步

(±)-2-(3-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸乙酯5a

將化合物3j(50mg，124μmol)，N-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(53mg，150.90μmol，採用專利申請WO2015009977A1中說明書第115頁的中間體24公開的方法製備而得)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(18mg，24.59μmol)，碳酸鉀(52mg，376.81μmol)加入1,4-二噁烷(5mL)中，氮氣置換，加熱至90℃反應14小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物5a(50mg，產率：73%)。

MS m/z(ESI)：562.2[M+1]。

第二步

(±)-2-(3-(7-(3-(胺基甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸乙酯5b

將化合物5a(50mg，91.31μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物5b(30mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：461.1[M+1]。

第三步

(±)-2-(3-(7-(3-(胺基甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸5

將粗品化合物5b(30mg，67.04μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(30mg，714.90μmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物5(20mg，產率：68%)。

MS m/z(ESI)：434.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.16(s,1H),7.89(d,1H),7.80(s,1H),7.30(d,1H),7.10(s,1H),6.76-6.70(m,3H),5.57(d,1H),4.5(d,1H),4.09(d,1H),4.01(d,1H),3.93(t,1H),3.61(d,1H),3.22(d,1H)。

實施例6

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸6

第一步

2-(2-(甲氧基甲氧基)-3-硝基苯基)乙酸乙酯6b

將2-(2-羥基-3-硝基苯基)乙酸乙酯6a(2g，9.47mmol，上海畢得)溶解於四氫呋喃(20mL)中，加入溴甲基甲基醚(1.77g，14.16mmol)，N,N-二異丙基乙胺(3.67g，28.39mmol)，攪拌反應14小時。反應液倒入水中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物6b(2.2g，產率：91%)。

MS m/z(ESI)：270.1[M+1]。

第二步

2-(3-胺基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯6c

將化合物6b(2.29g，8.84mmol)溶於無水甲醇(20mL)，加入10%鈀碳催化劑(400mg)，氫氣置換，攪拌反應3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物6c(1.8g)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：240.0[M+1]。

第三步

2-(2-(甲氧基甲氧基)-3-(甲胺基)苯基)乙酸乙酯6d

將粗品化合物6c(1.8g，7.52mmol)溶解於1,4-二噁烷中，加入乙酸銅(4.09g，22.5mmol)與吡啶(2.37g，29.9mmol)，攪拌反應15分鐘，加入甲基硼酸(1.35g，22.5mmol)，氮氣置換，升溫至100℃攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物6d(1g，產率：52%)。

MS m/z(ESI)：254.1[M+1]。

第四步

2-(3-((2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-側氧乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯6e

將化合物6d(1.0g，3.94mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入化合物3f(1.24g，3.89mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.52g，11.76mmol)，攪拌反應14小時。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物6e(1.0g，產率：51%)。

MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。

第五步

(±)-2-(3-((2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯6f

將化合物6e(1.0g，2.03mmol)溶於無水甲醇(20mL)中，冰浴下加入硼氫化鈉(231mg，6.10mmol)，恢復室溫反應2小時。反應液倒入水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物6f(780mg，產率：77%)。

MS m/z(ESI)：492.2[M+1]。

第六步

(±)-2-(3-((2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-羥苯基)乙酸乙酯6g

將化合物6f(60mg，1.58mmol)溶解於加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(10mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物6g(50mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：448.0[M+1]。

第七步

(±)-2-(2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯6h

將化合物6g(50mg，0.11mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三苯基膦(32mg，0.12mmol)，偶氮二甲酸二(對氯苄基)酯(45mg，0.12mmol)，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物6h(30mg，產率：63%)

MS m/z(ESI)：430.2[M+1]。

第八步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]氧嗪-8-基)乙酸乙酯6i

將化合物6h(30mg，69μmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中，加入化合物1h(35mg，0.14mmol)，碳酸鉀(28mg，0.20mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(5mg，6.8μmol)，加熱至100℃反應14小時。反應液冷卻至室溫，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物6i(20mg，產率51%)。

MS m/z(ESI)：557.1[M+1]。

第九步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯6j

將化合物6i(20mg，0.035mmol)溶解於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物6j(20mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：457.1[M+1]。

第十步

將粗品化合物6j(20mg，43μmol)溶於水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(6mg，0.14mmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物6(5mg，產率：32%)。

MS m/z(ESI)：429.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.31(s,1H),8.22-8.20(m,1H),8.00(s,1H),7.87-7.85(m,1H),7.62(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.36-7.35(m,1H),6.95-6.94(m,1H),6.81-6.78(m,1H),6.72-6.70(m,1H),6.66-6.65(m,1H),5.51-5.49(m,1H),4.25-4.23(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.81-3.78(m,1H),3.59-3.47(m,1H),3.37-3.36(m,1H),3.12-3.08(m,1H),2.9(s,3H)。

實施例7

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸7

第一步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯7a

將化合物6h(100mg，0.23mmol)，N-[[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(122mg，0.34mmol，採用專利申請WO2018075871A1中說明書第75頁的化合物BD11公開的方法製備而得)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(17mg，23.2μmol)，碳酸鉀(96mg，0.69mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)，氮氣置換，加熱至90℃攪拌反應14小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物7a(80mg，產率：60.6%)。

MS m/z(ESI)：575.1[M+1]。

第二步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯7b

將化合物7a(80mg，0.14mmol)溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物7b(66mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：475.1[M+1]。

第三步

將粗品化合物7b(66mg，0.14mmol)溶於甲醇(2mL)，水(2mL)，四氫呋喃(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(29mg，0.69mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物7(10mg，產率：16.1%)。

MS m/z(ESI)：447.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.83-7.81(m,2H),7.79-7.76(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.51(s,1H),7.44-7.41(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.76-6.75(m,1H),6.65-6.63(m,1H),5.45-5.40(m,1H),4.32(s,2H),3.67-3.61(m,2H),3.54-3.51(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.96(s,3H)。

實施例7-P1或實施例7-P2

(S)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸7-P1

或

(R)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸7-P2

第一步

(S)-2-(2-(7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯7a-P1

(R)-2-(2-(7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯7a-P2

將化合物7a(450mg)經手性管柱拆分(儀器型號：LC-20AP，色譜管柱：AY，Prep 20×250mm；5μm；流動相：己烷和乙醇(0.5%氨)，流速：20mL/min)得到標題化合物(120mg，產率：20%)和(120mg，產率：20%)。

MS m/z(ESI)：575.1[M+1]。

單一構型化合物(較短保留時間，120mg，產率：20%)：

手性HPLC分析：保留時間3.873分鐘，純度：100%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK OD 150*4.6mm，5μm，管柱溫：35℃，流速：1.0mL/min，流動相：乙醇(異丙醇+0.1%二乙醇胺+0.1%三氟乙酸)：正己烷=11%)。

MS m/z(ESI)：575.1[M+1]。

單一構型化合物(較長保留時間，120mg，產率：20%)：

手性HPLC分析：保留時間5.055分鐘，純度：100%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK OD 150*4.6mm，5μm，管柱溫：35℃，流速：1.0mL/min，流動相：乙醇(異丙醇+0.1%二乙醇胺+0.1%三氟乙酸)：正己烷=11%)。

第二步

(S)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯7b-P1

或

(R)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯7b-P2

將化合物7a-P1，7a-P2中較短保留時間對應的化合物(120mg，0.21mmol)，溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物7b-P1或7b-P2(100mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：475.1[M+1]。

第三步

或

將粗品化合物7b-P1或7b-P2(100mg，0.21mmol)溶於甲醇(2mL)，四氫呋喃(2mL)和水(2mL)，加入一水合氫氧化鋰(43mg，1.1mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物7-P1或7-P2(50mg，產率：53%)。

MS m/z(ESI)：447.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間21.679分鐘，純度：100%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK OD 150*4.6mm，5μm，管柱溫：35℃，流速：1.0mL/min，流動相：乙醇(異丙醇+0.1%二乙醇胺+0.1%三氟乙酸)：正己烷=11%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)：δ 8.06-8.05(m,1H),7.78(s,1H),7.59-7.52(m,3H),7.32-7.30(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.76-6.74(m,1H)，6.67-6.65(m,1H),6.58-6.56(m,1H),5.44-5.42(m,1H),3.87(s,2H),3.57-3.51(m,3H),3.43-3.40(m,1H),2.85(s,3H)。

實施例7-P1或實施例7-P2

或

第一步

或

將化合物7a-P1，7a-P2中較長保留時間對應的化合物(120mg，0.21mmol)，溶解於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物7b-P1或7b-P2(100mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：475.1[M+1]。

第二步

或

將粗品化合物7b-P1或7b-P2(100mg，0.21mmol)溶於甲醇(2mL)，四氫呋喃(2mL)和水(2mL)，加入一水合氫氧化鋰(46mg，1.1mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281，色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈50%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物7-P1或7-P2(50mg，產率：53%)。

MS m/z(ESI)：447.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間17.135分鐘，純度：100%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK OD 150*4.6mm，5μm，管柱溫：35℃，流速：1.0mL/min，流動相：乙醇(異丙醇+0.1%二乙醇胺+0.1%三氟乙酸)：正己烷=11%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO)：δ 8.06-8.05(m,1H),7.78(s,1H),7.59-7.52(m,3H),7.32-7.30(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.76-6.74(m,1H),6.67-6.65(m,1H),6.58-6.56(m,1H),5.44-5.42(m,1H),3.87(s,2H),3.57-3.51(m,3H),3.43-3.40(m,1H),2.85(s,3H)。

實施例8

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸8

第一步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-氟-苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯8a

將化合物6h(31mg，72.044μmol)，N-((3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(30mg，85.41μmol，採用專利申請WO2015009977A1中說明書第115頁的實施例中間體24公開的方法製備而得)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(6mg，8.207μmol)，碳酸鉀(30mg，217.39μmol)加入1,-4-二噁烷(5mL)中，氮氣置換，加熱90℃攪拌14小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物8a(30mg，產率：73%)。

MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。

第二步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯8b

將化合物8a(30mg，52.20μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物8b(20mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：475.5[M+1]。

第三步

將化合物8b(20mg，42.14μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(35mg，834μmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物8(8mg，產率：42%)。

MS m/z(ESI)：447.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.22(s,1H),8.05(s,1H),7.98(d,1H),7.97(s,1H),7.68(s,1H),7.18(d,1H),6.98(s,1H),6.79(t,1H),6.71(d,1H),6.65(d,1H),5.53(d,1H),4.29(d,1H),4.18(d,1H),3.81(t,1H),3.50(d,1H),3.22(d,1H),3.10(t,1H),2.93(s,3H)。

實施例9

2-(2-(7-(3-((S)-1-胺基-2-羥乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸(非對映異構體的混合物)9

第一步

2-(2-(7-(3-((S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)-2-羥乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸(非對映異構體的混合物)9a

將化合物6h(35mg，81.34μmol)，N-(1S)-2-羥基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(30mg，82.58μmol，採用專利申請WO2015009977A1中說明書第122頁的中間體34-B公開的方法製備而得)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(12mg，16.41μmol)，碳酸鉀(35mg，253.62μmol)加入1,4-二噁烷(5mL)中，氮氣置換，加熱90℃，攪拌14小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物9a(30mg，產率：62%)。

MS m/z(ESI)：587.2[M+1]。

第二步

2-(2-(7-(3-(S)-1-胺基-2-羥乙基)苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯(非對映異構體的混合物)9b

將化合物9a(30m，51.13μmol)溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物9b(20mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：487.2[M+1]。

第三步

將粗品化合物9b(20mg，41.10μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(17mg，405.11μmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物9(10mg，產率：53%)。

MS m/z(ESI)：459.2[M+1]。

1H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.31(s,1H),8.24-8.19(m,1H),7.97(s,1H),7.89(t,1H),7.67(s,1H),7.52(t,1H),7.39(t,1H),6.95(t,1H),6.78(t,1H),6.71(d,1H),6.65(t,1H),5.51-5.45(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.01(s,1H),3.90(s,1H),3.80-3.70(m,1H),3.46(t,1H),3.20-3.07(m.2H),2.91(s,3H)。

實施例10

(±)-2-(2-(7-(2-(胺基甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸10

第一步

(±)-2-(4-甲基-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯10a

將化合物6h(100mg，0.23mmol)，聯硼酸頻那醇酯(44mg，0.34mmol)，[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(19mg，22.4μmol)，乙酸鉀(68mg，0.69mmol)加入1,4-二噁烷(10mL)中，氮氣置換，加熱至90℃攪拌反應14小時，反應液降至室溫後過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物10a(110mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：478.1[M+1]。

第二步

(±)-2-(2-(7-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯10b

將粗品化合物10a(100mg，0.21mmol)，(4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(54mg，0.21mmol，採用專利申請WO2019195720A1中說明書第246頁的實施例80公開的方法製備而得)，三環己基膦(17mg，60.6μmol，上海韶遠試劑有限公司)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(19mg，20.7μmol)，碳酸鉀(86mg，0.62mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)，氮氣置換，微波120℃反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物10b(60mg，產率：49%)。

MS m/z(ESI)：575.9[M+1]。

第三步

(±)-2-(2-(7-(2-(胺基甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯10c

將化合物10b(60mg，0.11mmol)溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物10c(60mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：475.9[M+1]。

第四步

將粗品化合物10c(60mg，0.13mmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(26mg，0.62mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物10(15mg，產率：26%)。

MS m/z(ESI)：448.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO)：δ 8.52(s,1H),8.12-8.11(m,1H),7.88(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.10-7.09(m,1H),6.78-6.75(m,1H),6.68-6.67(m,1H),6.59-6.57(m,1H),5.44-5.4.(m,1H),3.59-3.54(m,3H),3.19-3.17(m,3H),2.87(s,3H)。

實施例11

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸11

第一步

2-溴-1-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮11b

將溴化銅(391mg，1.75mmol)加入乙酸乙酯(5mL)中，滴加1-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮11a(300mg，1.16mmol，採用專利申請WO2021072198A1中說明書第694頁的實施例中間體302g公開的方法製備而得)的氯仿(5mL)溶液，然後加熱至80℃攪拌反應6小時，反應液降至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物11b(270mg，產率：69%)。

MS m/z(ESI)：334.9[M+1]。

第二步

2-(3-((2-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)-2-側氧乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯11c

將化合物11b(260mg，773.92μmol)，化合物6d(197mg，773.92μmol)，N,N-二異丙基乙胺(300mg，2.32mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，攪拌反應12小時，反應液加水淬滅，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物11c(80mg，產率：20%)。

MS m/z(ESI)：508.1[M+1]。

第三步

(±)-2-(3-((2-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯11d

將化合物11c(70mg，137.70μmol)溶於四氫呋喃(3mL)和甲醇(5mL)中，加入硼氫化鈉(6mg，158.59μmol)，攪拌1小時，反應液加水淬滅，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物11d(35mg，產率：49%)。

MS m/z(ESI)：510.1[M+1]。

第四步

(±)-2-(3-((2-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-羥苯基)乙酸甲酯11e

將化合物11d(35mg，68.58μmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應3小時，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物11e(30mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：466.2[M+1]。

第五步

(±)-2-(2-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸甲酯11f

將粗品化合物11e(30mg，64.33μmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入三苯基膦(18mg，68.62μmol)，雙(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(28mg，68.08μmol)，攪拌反應14小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物11f(26mg，產率：58%)。

MS m/z(ESI)：448.2[M+1]。

第六步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯11g

將化合物11f(15mg，33.46μmol)，(3-((第三丁氧基羰基胺基)甲基)苯基)硼酸(10mg，39.82μmol，上海畢得)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(5mg，6.83μmol)，碳酸鉀(15mg，108.69μmol)加入1,4-二噁烷(5mL)中，氮氣置換，加熱至90℃攪拌14小時，反應液加水淬滅，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物11g(15mg，產率：78%)。

MS m/z(ESI)：575.1[M+1]。

第七步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)苯基)-4-氟苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯11h

將化合物11g(15mg，26.10μmol)溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物11h(10mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：475.1[M+1]。

第八步

將粗品化合物11h(10mg，21.07μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(10mg，428.94μmol)，攪拌14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150 mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物11(6mg，產率：63%)。

MS m/z(ESI)：447.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.31(s,1H),8.17(d,1H),8.01(d,1H),7.91(s,1H),7.50(t,1H),7.38(d,1H),7.05(s,1H),6.81(t,1H),6.73(d,1H),6.67(d,1H),5.78(d，1H),4.30(d,1H),4.17(d,1H),3.84(d,1H),3.51(t,1H),3.31(d,1H),3.09-3.05(m,1H),2.91(S,3H)。

實施例12

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸12

第一步

7-溴-4-甲氧基-苯并呋喃-5-甲醛12b

將7-溴-4-羥基苯并呋喃-5-甲醛12a(500mg，2.07mmol，採用專利申請WO2018013776A1中說明書第181頁的中間體11D公開的方法製備而得)，碳酸鉀(858mg，6.21mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碘甲烷(1.76g，12.44mmol)，加熱至60℃攪拌14小時。反應液加水淬滅，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物12b(500mg，產率：95%)。

MS m/z(ESI)：255.1[M+1]。

第二步

(±)-1-(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇12c

將化合物12b(500mg，1.96mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)，-70℃下滴加1M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(351mg，2.94mmol)，保持溫度攪拌2小時，反應液中加入氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物12c(500mg，產率：94%)。

MS m/z(ESI)：271.1[M+1]。

第三步

1-(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮12d

將化合物12c(500mg，1.84mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，冰浴下分批加入戴斯馬丁氧化劑(822mg，1.93mmol)。攪拌反應3小時，反應液中加入水淬滅，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物12d(400mg，產率：81%)。

MS m/z(ESI)：269.1[M+1]。

第四步

2-溴-1-(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮12e

將溴化銅(283mg，1.26mmol)加入乙酸乙酯(5mL)中，滴加化合物12d(200mg，743.24μmol)的氯仿(5mL)溶液，加熱至80℃攪反應拌6小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物12e(200mg，產率：77%)。

MS m/z(ESI)：346.9[M+1]。

第五步

2-(3-((2-(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)-2-側氧乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯12f

將化合物12e(200mg，574.73μmol)，化合物6d(146mg，576.40μmol)，N,N-二異丙基乙胺(223mg，1.72mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，攪拌12小時，反應液加水淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物12f(100mg，產率：33%)。

MS m/z(ESI)：520.1[M+1]。

第六步

(±)-2-(3-((2-(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯12g

將化合物12f(100mg，192.17μmol)溶於四氫呋喃(3mL)和甲醇(5mL)中，加入硼氫化鈉(8mg，211.45μmol)，攪拌1小時，反應液加水淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物C純化得到標題化合物12g(60mg，產率：59%)。

MS m/z(ESI)：523.2[M+1]。

第七步

(±)-2-(3-((2-(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-羥苯基)乙酸甲酯12h

將化合物12g(60mg，114.85μmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(1mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物12h(30mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：478.2[M+1]。

第八步

(±)-2-(2-(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯12i

將粗品化合物12h(30mg，62.71μmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入三苯基膦(18mg，68.62μmol)，雙(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(25mg，68.08μmol)攪拌14小時。反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物12i(20mg，產率：69%)。

MS m/z(ESI)：460.3[M+1]。

第九步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯12j

將化合物12i(20mg，43.44μmol)，N-((2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(19mg，53.75μmol，採用專利申請US10654852中說明書第46頁的實施例化合物BD11公開的方法製備而得)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(10mg，13.67μmol)，碳酸鉀(18mg，130.43μmol)加入1,4-二噁烷(5mL)中，氮氣置換，加熱至90℃攪拌14小時，反應液加水淬滅，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物12j(20mg，產率：76%)。

MS m/z(ESI)：605.1[M+1]。

第十步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯12k

將化合物12j(20mg，33.076μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(1mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物12k(15mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：505.1[M+1]。

第十一步

將粗品化合物12k(15mg，29.72μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(25mg，595.75μmol)，攪拌14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物12(5mg，產率：35%)。

MS m/z(ESI)：477.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.77(s,1H),7.51(s,2H),7.43(t,1H),7.26(t,1H),7.17(s,1H),6.77(t,1H),6.68(d,2H),5.68(d,1H),4.52(d,1H),4.21(s,3H),4.09(d,1H),3.87(d,1H),3.82(t,1H),3.52(d,1H),3.07(d,1H),2.92(s,3H)。

實施例13

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸13

第一步

2-(3-(乙胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯13a

將化合物6c(1.00g，4.17mmol)溶解於1,4-二噁烷中，加入乙酸銅(2.27g，12.5mmol)與吡啶(1.32g，16.7mmol)，攪拌反應15分鐘，加入甲基硼酸(926mg，12.5mmol)，氮氣置換，升溫至100℃攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物13a(600mg，產率：53%)。

MS m/z(ESI)：268.1[M+1]。

第二步

2-(3-((2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-側氧乙基)(乙基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯13b

將化合物13a(500mg，1.87mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入化合物3f(773mg，2.43mmol)與N,N-二異丙基乙胺(725mg，5.61mmol)，攪拌反應14小時。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物13b(600mg，產率：63%)。

MS m/z(ESI)：505.2[M+1]。

第三步

(±)-2-(3-((2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-羥乙基)(乙基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯13c

將化合物13b(600mg，1.18mmol)溶於無水甲醇(10mL)中，冰浴下加入硼氫化鈉(90mg，2.37mmol)，攪拌反應2小時，反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物13c(500mg，產率：83%)。

MS m/z(ESI)：507.0[M+1]。

第四步

(±)-2-(3-((2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-羥苯基)乙酸乙酯13d

將化合物13c(500mg，0.99mmol)溶解於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘留物加入二氯甲烷(20mL)，依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物13d(450mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：448.0[M+1]。

第五步

(±)-2-(2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-4-乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯13e

將粗品化合物13d(250mg，0.54mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入三苯基膦(170mg，0.65mmol)，偶氮二甲酸二(對氯苄基)酯(238mg，0.65mmol)，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物13e(200mg，產率：83%)

MS m/z(ESI)：441.0[M+1]。

第六步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯13f

將化合物13e(100mg，0.23mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中，加入N-[[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(118mg，0.34mmol)，碳酸鉀(93mg，0.67mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(16mg，21.9μmol)，100℃反應14小時。冷卻後，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮，管柱層析用沖提體系C純化得到標題化合物13f(70mg，產率52%)。

MS m/z(ESI)：589.1[M+1]。

第七步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯13g

將化合物13f(60mg，0.011mmol)溶解於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物13g(50mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：489.1[M+1]。

第八步

將粗品化合物13g(50mg，102μmol)溶於水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(12mg，285μmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物13(15mg，產率：32%)。

MS m/z(ESI)：461.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.07-8.06(m,1H),7.79(s,1H),7.6-7.51(m,3H),7.32-7.3(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.75-6.57(m,2H),6.52-6.50(m,1H),5.31-5.29(m,1H),3.87(s,2H),3.58-3.40(m,4H),3.31-3.23(m,2H),1.09-1.06(m,3H)。

實施例14

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-環丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸14

第一步

(±)-2-(2-(7-溴苯并呋喃-5-基)-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯14b

將化合物14a(866mg，2.39mmol，採用專利申請WO2021072156A1中說明書第182頁的中間體35b公開的方法製備而得)，化合物2b(700mg，3.58mmol)，1,8-二偶氮雜雙螺環(5.4.0)十一-7-烯(603mg，2.39mmol)，溶於N-甲基吡咯烷酮(10mL)，微波130℃攪拌15分鐘，反應液加水淬滅，乙酸乙酯萃取(5 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物14b(360mg，產率：35%)。

MS m/z(ESI)：430.2[M+1]。

第二步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯14c

將N-((2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(425mg，1.21mmol，採用專利申請US10654852B2中說明書第46頁的化合物BD11公開的方法製備而得)，化合物14b(430mg，999.42μmol)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(73mg，99.86μmol)，碳酸鉀(416mg，2.99mmol)溶於1,4-二噁烷(20mL)，氮氣置換，加熱90℃攪拌14小時，反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物14c(380mg，產率：66%)。

MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。

第三步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯14d

將化合物14c(380mg，661.33μmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冰浴滴加硼烷四氫呋喃絡合物(285mg，3.31mmol)，攪拌5小時，加10mL甲醇淬滅。反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物14d(200mg，產率：53%)。

MS m/z(ESI)：561.1[M+1]。

第四步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-環丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯14e

將2,2'-聯吡啶(39mg，249.70μmol)，乙酸銅(46mg，253.25μmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)，加熱至70℃攪拌20分鐘，加入化合物14d(70mg，124.86μmol)，環丙基硼酸(55mg，640.3μmol)，碳酸鈉(67mg，632.14μmol)，70℃繼續攪拌14小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物14e(50mg，產率：66%)。

MS m/z(ESI)：601.1[M+1]。

第五步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-4-環丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯14f

將化合物14e(50mg，83.23μmol)溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(1mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物14f(30mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：501.1[M+1]。

第六步

將粗品化合物14f(30mg，59.93μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(50mg，1.19mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物14(19mg，產率：67%)。

MS m/z(ESI)：473.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.83-7.72(m,3H),7.52(t,1H),7.35(t,1H),7.13(d,1H),6.96(s,1H),6.77(t,2H),6.68(d,1H),5.43(d,1H),4.26(d,1H),4.13(d,1H),3.72(d,1H),3.59(d,1H),3.41(d,1H),3.20(t,1H),2.27-2.24(m,1H),0.88(br,1H),0.73(br,1H),0.61(br,2H)。

實施例15

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸15

第一步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯15a

將化合物14d(20mg，35.67μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(1mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物15a(15mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：461.1[M+1]。

第二步

將粗品化合物15a(15mg，32.57μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(28mg，667.24μmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物15(5mg，產率：35%)。

MS m/z(ESI)：433.2[M+1]。

1H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.57(t,1H),7.51-7.45(m,2H),7.31(t,1H),6.96(s,1H),6.72-6.64(m,2H),6.59(d,1H),5.43(d,1H),4.26(d,1H),4.13(d,1H),3.72(d,1H),3.59(d,1H),3.41(d,1H),3.20(t,1H)。

實施例15-P1或實施例15-P2

(S)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸15-P1

或

(R)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸15-P2

第一步

(S)-2-(2-(7-(3-((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯14d-P1

(R)-2-(2-(7-(3-((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯14d-P2

將化合物14d(100mg，178μmol)經手性管柱拆分(儀器型號：GX-218色譜管柱：IG，Prep 20×250mm；5μm；流動相：乙醇(0.5%氨)和己烷，梯度配比：30：70，流速：20mL/min)得到標題化合物(25mg，產率：50%)和(26mg，產率：52%)。

MS m/z(ESI)：561.2[M+1]。

單一構型化合物(較短保留時間，25mg，產率：50%)：

手性HPLC分析：保留時間6.496分鐘，純度：99%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇+0.1%DEA，流速：1.0mL/min)。

MS m/z(ESI)：561.2[M+1]。

單一構型化合物(較長保留時間，26mg，產率：52%)：

手性HPLC分析：保留時間8.503分鐘，純度：99%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇+0.1%DEA，流速：1.0mL/min)。

第二步

(S)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯15a-P1

或

(R)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯15a-P2

將化合物14d-P1和14d-P2中保留時間較短的化合物(25mg，44.62μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(1mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物15a-P1或15a-P2(20mg)，不經純化直接用於下一步反應

MS m/z(ESI)：461.2[M+1]。

第三步

或

將粗品化合物15a-P1或15a-P2(20mg，43.431μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(46mg，1.09mmol)，室溫攪拌14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物15-P1或15-P2(8mg，產率：43%)。

MS m/z(ESI)：433.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間11.439分鐘，純度：99%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇+0.1%二乙醇胺，流速：1.0mL/min)。

1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.57(t,1H),7.51-7.45(m,2H),7.31(t,1H),6.96(s,1H),6.72-6.64(m,2H),6.59(d,1H),5.43(d,1H),4.26(d,1H),4.13(d,1H),3.72(d,1H),3.59(d,1H),3.41(d,1H),3.20(t,1H)。

實施例15-P1或實施例15-P2

或

第一步

或

將化合物14d-P1和14d-P2中保留時間較長的化合物(26mg，46.37μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(1mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物15a-P1或15a-P2(20mg)，不經純化直接用於下一步反應

MS m/z(ESI)：461.5[M+1]。

第二步

或

將粗品化合物15a-P1或15a-P2(20mg，43.431μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(46mg，1.09mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物15-P1或15-P2(13mg，產率：69%)。

MS m/z(ESI)：433.5[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間9.337分鐘，純度：99%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇+0.1%二乙醇胺，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.57(t,1H),7.51-7.45(m,2H),7.31(t,1H),6.96(s,1H),6.72-6.64(m,2H),6.59(d,1H),5.43(d,1H),4.26(d,1H),4.13(d,1H),3.72(d,1H),3.59(d,1H),3.41(d,1H),3.20(t,1H)。

實施例16-P1或實施例16-P2

(S)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸16-P1

或

(R)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸16-P2

第一步

((7-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)(第三丁基)二甲基矽烷16b

將(7-溴苯并呋喃-5-基)甲醇16a(5.0g，22.02mmol，採用專利申請WO2019195720A1中說明書第138頁的實施例23公開的方法製備而得)溶於二氯甲烷(80mL)中，冰浴下加入三乙胺(6.68g，66.01mmol)，第三丁基二甲基氯矽烷(4.97g，32.97mmol)，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16b(6.5g，產率：84%)。

MS m/z(ESI)：341.1[M+1]。

第二步

((7-溴苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)甲氧基)(第三丁基)二甲基矽烷16c

將化合物16b(2.29g，8.84mmol)溶於二甲亞碸(20mL)中，加入重水(5.86g，292mmol)，碳酸銀(4.03g，14.61mmol)，2-(二第三丁基膦)聯苯(17.48g，58.57mmol)，碳酸鉀(8.09g，58.53mmol)，氮氣置換，升溫至40℃攪拌反應14小時，反應液降至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16c(5g，產率：99%)。

MS m/z(ESI)：343.1[M+1]。

第三步

(7-溴苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)甲醇16d

將化合物16c(5g，14.5mmol)溶解於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16d(1.5g，產率：44.9%)。

MS m/z(ESI)：229.1[M+1]。

第四步

7-溴苯并呋喃-2,3-d ₂-5-甲醛16e

將化合物16d(1.2g，5.23mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入戴斯-馬丁氧化劑(2.66g，6.27mmol，上海泰坦)，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16e(900mg，產率：75%)。

MS m/z(ESI)：227.1[M+1]。

第五步

(±)-1-(7-溴苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)乙烷-1-醇16f

將化合物16e(900mg，3.96mmol)溶於無水四氫呋喃(20mL)，-70℃下滴加甲基溴化鎂(519mg，4.35mmol)，保持溫度攪拌反應1小時，反應液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16f(800mg，產率：94%)。

MS m/z(ESI)：243.1[M+1]。

第六步

1-(7-溴苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)乙烷-1-酮16g

將化合物16f(800mg，3.29mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，冰浴下分批加入戴斯馬丁氧化劑(1.53g，3.60mmol)，攪拌反應2小時，反應液中加水淬滅，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16g(700mg，產率：88%)。

MS m/z(ESI)：240.8[M+1]。

第七步

2-溴-1-(7-溴苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)乙烷-1-酮16h

將溴化銅(971mg，4.34mmol)加入乙酸乙酯(15mL)中，滴加化合物16g(700mg，2.9mmol)的氯仿(15mL)溶液，加熱至80℃攪拌6小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16h(650mg，產率：70%)。

MS m/z(ESI)：320.7[M+1]。

第八步

2-(3-((2-(7-溴苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-2-側氧乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯16i

將化合物16h(500mg，1.97mmol)，化合物6d(631mg，1.97mmol)，N,N-二異丙基乙胺(765mg，5.91mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，攪拌反應12小時，反應液中加水淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16i(600mg，產率：61%)。

MS m/z(ESI)：492.1[M+1]。

第九步

(±)-2-(3-((2-(7-溴苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯16j

將化合物16i(600mg，1.22mmol)溶於甲醇(10mL)中，冰浴下加入硼氫化鈉(69mg，1.82mmol)，攪拌反應1小時，反應液加水淬滅，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16j(300mg，產率：49%)。

MS m/z(ESI)：495.1[M+1]。

第十步

(±)-2-(3-((2-(7-溴苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-羥苯基)乙酸乙酯16k

將化合物16j(300mg，0.61mmol)溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物16k(270mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：450.1[M+1]。

第十一步

(±)-2-(2-(7-溴苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯16l

將粗品化合物16k(270mg，0.59mmol)溶於無水二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入三苯基膦(157mg，0.59mmo)，雙(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(220mg，0.59mmol)，攪拌反應14小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16l(110mg，產率：42.4%)。

MS m/z(ESI)：432.1[M+1]。

第十二步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯16m

將化合物16l(110mg，0.25mmol)，N-[[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(178mg，0.51mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(37mg，50.6μmol)，碳酸鉀(105mg，0.76mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中，氮氣置換，加熱至100℃反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物16m(110mg，產率：75%)。

MS m/z(ESI)：577.1[M+1]。

第十三步

(S)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯16m-P1

(R)-2-(2-(7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯16m-P2

將化合物16m(110mg)經手性管柱拆分(儀器型號：LC20AP，色譜管柱：AY，Prep 20×250mm；5μm；流動相：已烷和乙醇(0.5%氨)，梯度：50%-65%，流速：20mL/min)得到標題化合物(40mg，27%)和(40mg，27%)。

MS m/z(ESI)：577.1[M+1]。

單一構型化合物(較短保留時間，40mg，產率：27%)：

MS m/z(ESI)：577.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間5.721分鐘，純度：100%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK OD 150*4.6mm，5μm，管柱溫：35℃，流速：1.0mL/min，流動相：乙醇(異丙醇+0.1%二乙醇胺+0.1%三氟乙酸)：正己烷=11%)。

單一構型化合物(較長保留時間，40mg，產率：27%)：

MS m/z(ESI)：577.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間8.521分鐘，純度：100%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK OD 150*4.6mm，5μm，管柱溫：35℃，流速：1.0mL/min，流動相：乙醇(異丙醇+0.1%二乙醇胺+0.1%三氟乙酸)：正己烷=11%)。

第十四步

(S)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯16n-P1

或

(R)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d ₂)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯16n-P2

將化合物16m-P1，16m-P2中較短保留時間對應的化合物(40mg，69.4μmol)，溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物16n-P1或16n-P2(33mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：477.1[M+1]。

第十五步

或

將粗品化合物16n-P1或16n-P2(33mg，69.2μmol)溶於甲醇(2mL)，四氫呋喃(2mL)和水(2mL)，加入一水合氫氧化鋰(9mg，0.21mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-65%，流速：30mL/min)得到標題化合物16-P1或16-P2(15mg，產率：48%)。

MS m/z(ESI)：447.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間24.001分鐘，純度：92.2%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK OD 150*4.6mm，5μm，管柱溫：35℃，流速：1.0mL/min，流動相：乙醇(異丙醇+0.1%二乙醇胺+0.1%三氟乙酸)：正己烷=11%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.82-7.81(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.38-7.35(m,1H),6.96(s,1H),6.80-6.77(s,1H),6.70-6.64(m,2H),5.47-5.45(m,1H),4.26-4.23(m,2H),3.72-3.69(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.47-3.46(m,1H),2.92(s,3H)。

實施例16-P1或實施例16-P2

(S)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d2)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸16-P1

或

(R)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d2)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸16-P2

第一步

(S)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d2)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯16n-P1

或

(R)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-5-基-2,3-d2)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯16n-P2

將化合物16m-P1，16m-P2中較長保留時間對應的化合物(40mg，69.4μmol)，溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物16n-P1或16n-P2(33mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：477.1[M+1]。

第二步

將化合物16n-P1或16n-P2(33mg，69.2μmol)溶於甲醇(2mL)，四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(9mg，0.21mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-65%，流速：30mL/min)得到標題化合物(15mg，產率：48%)。

MS m/z(ESI)：447.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間31.117分鐘，純度：95.5%(儀器：Agilent 1260 DAD，色譜管柱：CHIRALPAK OD 150*4.6mm，5μm，管柱溫：35℃，流速：1.0mL/min，流動相：乙醇(異丙醇+0.1%二乙醇胺+0.1%三氟乙酸)：正己烷=11%)。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.82-7.81(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.38-7.35(m,1H),6.96(s,0.35H),6.80-6.77(s,1H),6.70-6.64(m,2H),5.47-5.45(m,1H),4.26-4.23(m,2H),3.72-3.69(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.47-3.46(m,1H),2.92(s,3H)。

實施例17

(±)-2-(2-(7-(2-(胺基甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸17

第一步

(±)-2-(2-(7-(2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯17a

將化合物6h(51mg，118.52μmol)，(2-((第三丁氧基羰基胺基)甲基)-4-吡啶基)硼酸(60mg，238.02μmol，採用專利申請WO2021105474A1中說明書第74頁的實施例中間體23-2公開的方法製備而得)，(1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(17mg，23.25μmol)，碳酸鉀(50mg，362.31μmol)加入1,4-二噁烷(5mL)中，氮氣置換，加熱至90℃攪拌反應14小時，反應液加水淬滅，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物17a(30mg，產率：45%)。

MS m/z(ESI)：558.2[M+1]。

第二步

(±)-2-(2-(7-(2-(胺基甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯17b

將化合物17a(30mg，53.79μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(1mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物17b(20mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：458.2[M+1]。

第三步

將化合物17b(20mg，43.71μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(37mg，881.79μmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物17(5mg，產率：27%)。

MS m/z(ESI)：430.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.67(d,1H),8.45(s,1H),8.27(d,1H),8.14(d,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.01(s,1H),6.80(t,1H),6.71(d,1H),6.66(d,1H),5.57(d,1H),4.30-4.17(m,2H),3.79(d,1H),3.52(t,1H),3.31(d,1H),3.12(t,1H),2.91(s,3H)。

實施例18

(±)-2-(2-(4-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸18

第一步

(4-溴苯并[d]噁唑-6-基)甲醇18b

將4-溴-2-甲苯并[d]噁唑-6-羧酸甲酯18a(1g，3.70mmol，採用專利申請WO2019072785A1中說明書第234頁的實施例BB66中間體e公開的方法製備而得)溶於四氫呋喃(10mL)，冰浴下滴加1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(3.71mL)，恢復室溫攪拌2小時，反應液中加十水硫酸鈉淬滅後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物18b(800mg，產率：89%)。

MS m/z(ESI)：241.9[M+1]。

第二步

4-溴-2-甲苯并[d]噁唑-6-甲醛18c

將化合物18b(800mg，3.30mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下分批加入戴斯馬丁氧化劑(1.54g，3.63mmol)。攪拌3小時，反應液中加水淬滅，二氯甲烷萃取用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物18c(500mg，產率：63%)。

MS m/z(ESI)：240.1[M+1]。

第三步

(±)-1-(4-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙烷-1-醇18d

將化合物18c(500mg，2.08mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)，-70℃下滴加甲基溴化鎂(273mg，2.28mmol)，保持溫度攪拌2小時，反應液用氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物18d(400mg，產率：75%)。

MS m/z(ESI)：256.1[M+1]。

第四步

1-(4-溴-2-甲苯并[d]噁唑-6-基)乙烷-1-酮18e

將化合物18d(400mg，1.561mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，冰浴下分批加入戴斯馬丁氧化劑(728mg，1.71mmol)。攪拌3小時，反應液中加水淬滅，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物18e(330mg，產率：83%)。

MS m/z(ESI)：255.9[M+1]。

第五步

2-溴-1-(4-溴-2-甲苯并[d]噁唑-6-基)乙烷-1-酮18f

將溴化銅(580mg，2.59mmol)加入乙酸乙酯(5mL)中，滴加化合物18e(330mg，1.29mmol)的氯仿(5mL)溶液，然後加熱至80℃攪拌6小時，反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物18f(200mg，產率：46%)。

MS m/z(ESI)：331.8[M+1]。

第六步

2-(3-((2-(4-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-氧乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯18g

將化合物18f(200mg，600.64μmol)，化合物6d(153mg，604.042μmol)，N,N-二異丙基乙胺(233mg，1.802mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，攪拌12小時，反應液中加入水，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物18g(100mg，產率：33%)。

MS m/z(ESI)：505.1[M+1]。

第七步

(±)-2-(3-((2-(4-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯18h

將化合物18g(100mg，192.17μmol)溶於四氫呋喃(3mL)和甲醇(5mL)中，加入硼氫化鈉(8mg，211.45μmol)，攪拌1小時，反應液中加入水，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物18h(80mg，產率：79%)。

MS m/z(ESI)：507.3[M+1]。

第八步

(±)-2-(3-((2-(4-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)-2-羥基苯基)乙酸乙酯18i

將化合物18h(70mg，137.96μmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(1mL)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(5mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉，飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物18i(50mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：463.2[M+1]。

第九步

(±)-2-(2-(4-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯18j

將化合物18i(50mg，107.91μmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入三苯基膦(29mg，110.56μmol)，雙(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(40mg，108.93μmol)，攪拌14小時。反應液過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物18j(45mg，產率：93%)。

MS m/z(ESI)：445.3[M+1]。

第十步

(±)-2-(2-(4-(3-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯18k

將化合物18j(40mg，89.82μmol)，N-((2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，113.88μmol，採用專利申請US10654852B2中說明書第46頁的實施例化合物BD11公開的方法製備而得)，(1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(7mg，9.57μmol)，碳酸鉀(37mg，268.11μmol)加入1,4-二噁烷(5mL)中，氮氣置換，加熱至90℃攪拌14小時，反應液中加入水，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物18k(30mg，產率：56%)。

MS m/z(ESI)：590.2[M+1]。

第十一步

(±)-2-(2-(4-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯18l

將化合物18k(30mg，50.87μmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物18l(20mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。

第十二步

將粗品化合物18l(20mg，40.85μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(35mg，834.05μmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物18(15mg，產率：79%)。

MS m/z(ESI)：462.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.77(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.51(t,1H),7.33(t,1H),6.77(t,1H),6.71-6.66(m,2H),5.49(d,1H),3.62(d,1H),3.56-3.48(m,4H),3.19(t,1H),2.92(s,3H),2.68(s,3H)。

實施例19

(±)-2-(2-(6-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸19

第一步

(±)-2-溴-2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯19b

將2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯19a(2.0g，8.19mmol，上海畢得)溶於三氯甲烷(20mL)中，加入N-溴丁二醯亞胺(1.75g，9.83mmol)，偶氮二異丁腈(134mg，0.82mmol)，升溫至40℃攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物19b(1.2g，產率：45%)。

MS m/z(ESI)：321.9[M+1]。

第二步

(±)-2-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2-(2-乙氧基-2-側氧乙基)-6-硝基苯氧基)乙酸乙酯19c

將化合物19b(500mg，1.54mmol)溶於乙腈(20mL)，加入6a(348mg，1.54mmol)，碳酸鉀(427mg，3.01mmol)，攪拌反應14小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物19c(500mg，產率：69%)。

MS m/z(ESI)：468.8[M+1]。

第三步

(±)-2-(2-(6-溴吡啶-2-基)-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯19d

將化合物19c(250mg，0.53mmol)溶於乙醇(20mL)，乙酸(5mL)中，加入鐵粉(149mg，2.66mmol)，升溫至100℃攪拌反應1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物19d(200mg，產率：94%)。

MS m/z(ESI)：391.1[M+1]。

第四步

(±)-2-(2-(6-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯19e

將化合物19d(200mg，0.51mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中，加入N-[[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(359mg，1.02mmo)，碳酸鉀(211mg，1.52mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(37mg，50.5μmol)，升溫至100℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物19e(200mg，收率：73%)。

MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。

第五步

(±)-2-(2-(6-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯19f

將化合物19e(200mg，0.37mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，加入2M硼烷四氫呋喃絡合物(160mg，1.86mmol)，攪拌反應14小時。反應液加入甲醇淬滅，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物19f(180mg，產率：92%)。

MS m/z(ESI)：522.2[M+1]。

第六步

(±)-2-(2-(6-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯19g

將化合物19f(100mg，0.19mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碘甲烷(40mg，0.28mmol)，N,N-二異丙基乙胺(74mg，0.57mmol)，攪拌反應14小時。反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物19g(100mg，產率：92%)。

MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。

第七步

(±)-2-(2-(6-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯19h

將化合物19g(100mg，0.18mmol)溶解於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物19h(70mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：436.2[M+1]。

第八步

將粗品化合物19h(70mg，0.16mmol)溶於甲醇(2mL)，四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(33mg，0.78mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-65%，流速：30mL/min)得到標題化合物19(15mg，產率：13%)。

MS m/z(ESI)：408.1[M+1]。

1H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.94-7.91(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.33-7.30(m,1H),6.78-6.75(m,1H),6.67-6.65(m,1H),6.62-6.60(m,1H),5.38-5.36(m,1H),3.86(s,2H),3.68-3.66(m,1H),3.55-3.51(m,2H),3.35-3.32(m,1H),2.85(s,3H)。

實施例20

(±)-2-(2-(7-(2-(胺基甲基)吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸20

第一步

7-碘-2-甲基苯并呋喃-5-甲醛20b

將(7-碘-2-甲基苯并呋喃-5-基)甲醇20a(1.0g，3.47mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入戴斯-馬丁氧化劑(1.76g，4.14mmol)，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物20b(800mg，產率：80%)。

MS m/z(ESI)：286.9[M+1]。

第二步

(±)-1-(7-碘-2-甲基苯丙胺-5-基)乙烷-1-醇20c

將化合物20b(600mg，3.96mmol)，溶於乾燥的四氫呋喃(10mL)，-70℃下滴加甲基溴化鎂(273mg，2.28mmol)，保持溫度攪拌1小時，反應液中加入氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物20c(450mg，產率：71%)。

MS m/z(ESI)：302.9[M+1]。

第三步

1-(7-碘-2-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮20d

將化合物20c(450mg，1.48mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，冰浴下分批加入戴斯馬丁氧化劑(694mg，1.63mmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物20d(400mg，產率：89%)。

MS m/z(ESI)：300.8[M+1]。

第四步

2-溴-1-(7-碘-2-甲基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮20e

將溴化銅(334mg，1.49mmol)加入乙酸乙酯(5mL)中，滴加化合物20d(300mg，1.0mmol)的氯仿(5mL)溶液，加熱至60℃攪拌14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物20e(300mg，產率：79%)。

MS m/z(ESI)：378.9[M+1]。

第五步

2-(3-((2-(7-碘-2-甲基苯并呋喃-5-基)-2-側氧乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯20f

將化合物20e(200mg，0.53mmol)，化合物6d(133mg，0.53mmol)，N,N-二異丙基乙胺(204mg，1.57mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，攪拌反應12小時，反應液中加水淬滅，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物20f(150mg，產率：61%)。

MS m/z(ESI)：552.1[M+1]。

第六步

(±)-2-(3-((2-羥基-2-(7-碘-2-甲基苯并呋喃-5-基)乙基)(甲基)胺基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯20g

將化合物20f(150mg，0.27mmol)溶於甲醇(5mL)中，冰浴下加入硼氫化鈉(20mg，0.53mmol)，恢復室溫攪拌1小時，反應液加水淬滅，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物20g(120mg，產率：79%)。

MS m/z(ESI)：554.2[M+1]。

第七步

(±)-2-(2-羥基-3-((2-羥基-2-(7-碘-2-甲基苯并呋喃-5-基)乙基)(甲基)胺基)苯基)乙酸乙酯20h

將化合物20g(120mg，0.22mmol)溶解於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(10mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物20h(100mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：510.2[M+1]。

第八步

(±)-2-(2-(7-碘-2-甲基苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯20i

將化合物20h(100mg，0.19mmol)溶於無水二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入三苯基膦(51mg，0.19mmol)，雙(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(72mg，0.19mmol)，攪拌反應14小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物20i(80mg，產率：85%)。

MS m/z(ESI)：492.0[M+1]。

第九步

(±)-2-(2-(7-(2-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯20j

將化合物20i(80mg，0.16mmol)，[2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-4-吡啶基]硼酸(82mg，0.32mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(11mg，15.6μmol)，碳酸鉀(67mg，0.48mmol)加入1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中，氮氣置換，加熱至100℃反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物20j(50mg，產率：53.7%)。

MS m/z(ESI)：572.2[M+1]。

第十步

(±)-2-(2-(7-(2-(胺基甲基)吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯20k

將化合物20j(50mg，87.4μmol)溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物20k(35mg)，不經純化直接用於下步。

MS m/z(ESI)：472.3[M+1]。

第十一步

將粗品化合物20k(35mg，74.2μmol)溶於甲醇(2mL)，四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶劑，加入一水合氫氧化鋰(15mg，0.35mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈45%-55%，流速：30mL/min)得到標題化合物20(10mg，產率：30%)。

MS m/z(ESI)：444.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.62(s,1H),6.81-6.60(m,4H),5.50-5.48(m,1H),4.39-4.31(m,2H),3.80-3.77(m,1H),3.51-3.47(m,2H),3.10-3.06(m,1H),2.91(s,3H),2.55(s,3H)。

實施例21

(±)-2-(3-(3'-(胺基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-5-基)乙酸21

採用實施例3中的合成路線第六步至第十二步，將第六步原料化合物3f替換為2-溴-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(上海畢得)得到標題化合物21(15mg，產率，80%)。

MS m/z(ESI)：406.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.93(s,1H),7.71(d,1H),7.67(s,1H),7.43(d,1H),7.35(t,1H),7.29(d,1H),7.15(s,1H),6.72-6.37(m,3H)，5.37(d,1H),4.40(d,1H),4.05(d,1H),3.92(d,1H),3.85(t,1H),3.81(s,3H),3.52(d,1H),3.13(d,1H)。

實施例22

(±)-2-(2-(3'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸22

第一步

(±)-2-(2-(3'-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸甲酯22a

將化合物2c(100mg，0.27mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中，加入化合物1h(133mg，0.53mmol)，碳酸鉀(110mg，0.79mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(19mg，25.9μmol)，加熱至110℃反應3小時。反應液冷卻至室溫後，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物22a(80mg，產率：60%)。

MS m/z(ESI)：501.1[M-1]。

第二步

(±)-2-(2-(3'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸甲酯22b

將化合物22a(80mg，0.16mmol)加入4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物22b(64mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：403.1[M+1]。

第三步

將化合物22b(64mg，0.16mmol)加入水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(32mg，0.76mmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18，流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈45%-55%，流速：30mL/min)得到標題化合物22(20mg，產率：32%)。

MS m/z(ESI)：389.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.73-7.72(m,2H),7.69-7.65(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.50-7.44(m,3H),6.97-6.96(m,2H),6.90-6.88(m,1H),5.78(s,1H),4.21(s,2H),3.67(s,2H)。

實施例23

(±)-2-(2-(5-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸23

第一步

(±)-2-(2-(5-(3-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯23b

採用實施例19中的合成路線中的第一至第五步，將第一步原料化合物19a替換為2-(5-溴苯并呋喃-3-基)乙酸乙酯23a(採用專利申請US6127388A中說明書第22頁的實施例1，step3公開的方法製備而得)得到標題化合物23b(130mg，產率：88%)。

MS m/z(ESI)：561.2[M+1]。

第二步

(±)-2-(2-(5-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯23c

將化合物23b(50mg，89.188μmol)溶解於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(2mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物23c(30mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：461.2[M+1]。

第三步

將粗品化合物23c(30mg，65.147μmol)溶於甲醇(2mL)，四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(36mg，857.888μmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：水(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈55%-65%，流速：30mL/min)得到標題化合物23(10mg，產率：36%)。

MS m/z(ESI)：433.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.60(t,2H),7.50-7.41(m,2H),7.30(t,1H),6.79(t,1H),6.68-6.62(m,2H)，5.41(d,1H),4.10(d,1H),3.73(d,1H),3.67(d,1H),3.56(t,1H),3.44(d,1H),3.36(d,1H)。

實施例24

(±)-2-(2-(5-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸24

採用實施例19中的合成路線，將第一步原料化合物19a替換為化合物23a，得到標題化合物24(10mg，產率：35%)。

MS m/z(ESI)：447.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.60(t,2H),7.50-7.41(m,2H),7.30(t,1H),6.79(t,1H),6.68-6.62(m,2H)，5.58(d,1H),4.22-4.10(m,2H),3.73-3.64(m,2H),3.51-3.41(m,2H),2.96(s,3H)。

實施例25

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸25

第一步

2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基胺基甲酸第三丁酯25b

將(3-溴-2-甲氧基苄基)胺基甲酸第三丁酯25a(1.3g，4.11mmol，採用專利申請WO2009100169A1中說明書第148頁的實施例中間體69公開的方法製備而得)溶於1,4-二噁烷(20mL)，加入聯硼酸頻那醇酯(1.56g，6.16mmol)，[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(300mg，410.39μmol，上海泰坦)，乙酸鉀(1.21g，12.32mmol)，氮氣置換，加熱至90℃攪拌反應14小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物25b(800mg，產率：53%)。MS m/z(ESI)：364.2[M+1]。

第二步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯25c

將化合物6h(95mg，220.78μmol)，化合物25b(80mg，220.78μmol)溶於1,-4-二噁烷(5mL)，加入(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀(II)(16mg，22.08μmol)，碳酸鉀(91mg，659.42μmol)，氮氣置換，加熱至90℃攪拌反應14小時，反應液冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物25c(60mg，產率：46%)。

MS m/z(ESI)：586.6[M+1]。

第三步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯25d

將化合物25c(60mg，102.27μmo)溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮後得到粗品標題化合物25d(30mg)，不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：487.2[M+1]。

第四步

將化合物25d(30mg，61.65μmol)溶於甲醇(3mL)，加入一水合氫氧化鋰(51mg，1.21mmol)，攪拌反應14小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮後殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物25(10mg，產率：35%)。

MS m/z(ESI)：459.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.79(d,2H),7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.41(d,1H),7.23(t,1H),6.96(s,1H),6.78(t,1H),6.66(t,2H),5.42(d,1H),4.18-4.01(m,2H),3.65(d,2H),3.46(t,2H),3.34(s,3H),2.91(s,3H)。

實施例26

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸26

採用實施例25中的合成路線，將第一步原料化合物25a替換為3-溴-2-甲基苄基胺基甲酸第三丁酯(採用專利申請WO2009100169A1中說明書第146頁的實施例64公開的方法製備而得)得到標題化合物26(10mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：443.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.42(dd,1H),7.35-7.25(m,3H),6.95(d,1H),6.77(t,1H),6.65-6.64(m,2H),5.34(d,1H),4.14-4.03(m,2H),3.73-3.64(m,2H),3.51-3.41(m,2H),2.96(s,3H),2.19(s,3H)。

實施例27

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氯苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸27

第一步

第三丁基(3-溴-2-氯苄基)胺基甲酸酯27b

將(3-溴-2-氯苯基)甲胺27a(500mg，2.26mmol，江蘇艾康)溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(494mg，2.26mmol)與三乙胺(688mg，6.79mmol)，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物27b(600mg，產率：82%)。

MS m/z(ESI)：341.7[M+23]。

第二步

(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)胺基甲酸第三丁酯27c

將化合物27b(600mg，1.87mmol)溶於二噁烷(5mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(712mg，2.80mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(136mg，0.18 mmol)，乙酸鉀(551mg，5.61mmol)，氮氣保護，加熱至90℃，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物27c(400mg，產率：58%)。

MS m/z(ESI)：368.1[M+1]。

第三步

(±)-2-(2-(7-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氯苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯27d

將化合物27c(128mg，0.35mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中，加入化合物6h(100mg，0.23mmol)，碳酸鉀(96mg，0.70mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(17mg，23.2μmol)，100℃反應14小時。冷卻後，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系C純化得到標題化合物27d(80mg，產率58%)。

MS m/z(ESI)：591.1[M+1]。

第四步

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氯苯基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸乙酯27e

將化合物27d(80mg，0.14mmol)溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液(3mL)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物27e(66mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：491.1[M+1]。

第五步

將化合物27e(66mg，134μmol)溶於水(2mL)，四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑，加入一水合氫氧化鋰(22mg，524μmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：乙腈55%-60%，流速：30mL/min)得到標題化合物27(20mg，產率：32%)。

MS m/z(ESI)：463.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO)：δ 8.02-8.01(m,1H),7.79(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.40-7.39(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.03-7.02(m,1H),6.78-6.75(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.58-6.57(m,1H),5.39-5.35(m,1H),3.90(s,2H),3.58-3.49(m,3H),3.19-3.15(m,1H),2.88(s,3H)。

實施例28

(±)-2-(2-(7-(3-(胺基甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)乙酸28

採用實施例12中的合成路線，將第四步原料化合物12d替換為1-(7-溴苯并呋喃-2-基)乙酮(江蘇艾康)得到標題化合物28(10mg，產率：35%)。

MS m/z(ESI)：447.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.62(d,1H),7.58(t,1H),7.49(t,1H),7.35-7.28(m,3H),6.96(s,1H),6.77(t,1H),6.62(d,2H),5.39(d,1H),4.3(s,2H),3.54-3.42(m,4H),2.96(s,3H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些實施例並非意味著限制本揭露的範圍。

測試例1：本揭露化合物補體旁路途徑溶血實驗生物學評價

以下方法用來測定本揭露化合物對補體旁路途徑溶血活性的抑制作用。

一、實驗方法：

將2mL 10%兔紅細胞(上海達倫生物科技有限公司，SBJ-RBC-RAB005)加入8mL GVB-EGTA緩衝液(2.1mM HEPES pH7.4，0.075mM CaCl₂，70.5mM NaCl，2.25mM MgCl₂，0.05%明膠(Sigma-Aldrich，G7765-1L)，10mM EGTA)中，輕輕混勻後在4℃以400g離心5分鐘，去上清，重複2-3次，至上清透明。用5mL GVB-EGTA緩衝液重新懸浮細胞，細胞計數待用。從-80℃取出人血清立即放入37℃水浴鍋融解，待融解後置於冰上，用GVB-EGTA緩衝液稀釋至濃度為5.45%的血清。在U型底96孔板中，每孔加入88μL 5.45%血清，陽性對照孔加入88μL GVB-EGTA緩衝液。室溫平衡15分鐘後，每孔加入12μL用GVB-EGTA緩衝液配製的梯度稀釋的待測化合物或DMSO。孔板放置37℃恆溫培養箱，孵育15分鐘。兔紅細胞用GVB-EGTA緩衝液將細胞密度調整到2.5E8/mL，每孔20μL加入到U型底96孔板所有孔中。此時每孔兔紅細胞為5E6個，化合物終濃度是從10μM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點， DMSO終濃度是1%，將只含有1% DMSO的孔設為溶媒對照，只有兔紅細胞的孔設為陽性對照。各樣品和對照均設置複孔。孔板放置37℃恆溫培養箱孵育30分鐘。將U型底96孔板在2500g離心3分鐘，每孔取80μL上清到平底96孔板中，用酶標儀PHERAStarFS讀取OD412值。

抑制率計算公式如下：

抑制率%=[(OD412(溶媒對照)-OD412(化合物)]/[(OD412(溶媒對照)-OD412(陽性對照)]×100%。用Graphpad Prism軟體根據化合物濃度的對數值和抑制率計算化合物的IC₅₀值。

二、實驗結果：

本揭露化合物對補體旁路途徑溶血活性的抑制活性可藉由以上的試驗進行測定，測得的IC₅₀值見表1。

表1本揭露化合物對補體旁路途徑溶血活性的抑制的IC₅₀值

結論：本揭露化合物對補體旁路途徑溶血活性均具有很好的抑制作用。

測試例2、攻膜複合物(Membrane-attack complex)形成抑制實驗生物學評價

以下方法用來測定本揭露化合物對補體旁路途徑激活導致的攻膜複合物形成的抑制作用。

一、實驗方法：

實驗第一天，在96孔板(Thermo Fisher Scientific，437111)每孔中加入100μL用碳酸溶液(0.03M Na2CO₃，0.07M NaHCO₃)稀釋到1mg/mL的酵母聚糖A(Sigma-Aldrich，Z4250-5G)包被板子，4℃過夜。實驗第二天，用2×GVB-EGTA緩衝液(4.2mM HEPES，0.15mM CaCl₂，141mM NaCl，4.5mM MgCl₂，0.1%明膠，25mM EGTA，激活補體旁路途徑)稀釋待測化合物。在96孔U底板(潔特，TCP002096)每孔中加入20μL PBS稀釋的50%人血清和16μL 2×GVB-EGTA緩衝液或16μL 2×GVB-EDTA緩衝液(4.2mM HEPES，0.15mM CaCl2，141mM NaCl，4.5mM MgCl2，0.1%明膠，25mM EDTA，抑制補體經典途徑、旁路途徑、凝集素途徑)，然後在每孔中加入4μL用2×GVB-EGTA溶液稀釋的化合物或DMSO，化合物的終濃度是從10μM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，DMSO終濃度是1%，血清終濃度25%。將只含有1% DMSO的孔設為溶媒對照，含有1% DMSO和2×GVB-EDTA緩衝液的孔設為陽性對照。孔板在室溫孵育30分鐘。將酵母聚糖A包被的板子用TBST(0.05% Tween-20)洗三遍，每孔加入25μL孵育後的血清和化合物混合物起始補體反應，37℃孵育40分鐘。40分鐘後，用TBST洗板三次，每孔加入300μL封閉液(Thermo Fisher Scientific，37543)於37℃孵育15分鐘，用TBST洗板三次。每孔加入100μL用TBST稀釋5000倍的Anti-C5b-9 des Arg抗體(abcam，ab66768)檢測MAC的形成，37℃孵育1小時，用TBST洗板三次。每孔加入100μL用TBST稀釋5000倍的Goat Anti-Mouse IgG H&L(HRP)二抗(abcam，ab205719)，37℃孵育30分鐘，用TBST洗板三次。每孔加入100μL螢光檢測底物(Thermo Fisher Scientific，15169)，室溫孵育20分鐘，加入100μL終止液。使用酶標儀(Molecular Devices，FlexStation 3)讀取320nM波長激發，460nM波長發射，455nM為界限值的螢光值(RFUs)。

抑制率計算公式如下：抑制率%=[(RFUs(溶媒對照)-RFUs(化合物)]/[(RFUs(溶媒對照)-RFUs(陽性對照)]×100%。用Graphpad Prism軟體根據化合物濃度的對數值和抑制率計算化合物的IC₅₀值。

二、實驗結果：

本揭露化合物對補體旁路途徑激活導致的攻膜複合物形成的抑制活性可藉由以上的試驗進行測定，測得的IC₅₀值見表2。

表2本揭露化合物對補體旁路途徑激活導致的攻膜複合物形成的抑制的IC₅₀值

結論：本揭露化合物對補體旁路途徑激活導致的攻膜複合物的形成具有很好的抑制作用。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

L¹為-(CR^a1R^b1)_q-；

L²選自-(CR^a2R^b2)_r-、-(CR^a2R^b2)_r-O-、-O-(CR^a2R^b2)_r-、-NR^c2-、-O-、-(CR^a2R^b2)_r-NR^c2-、-NR^c2-(CR^a2R^b2)_r-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O)_s-、-NR^c2-C(O)-、-C(O)-NR^c2-、-C(O)-NR^c2-(CR^a2R^b2)_r-、-(CR^a2R^b2)_r-C(O)-NR^c2-、-(CR^a2R^b2)_r-NR^c2-C(O)-和-NR^c2-C(O)-(CR^a2R^b2)_r-；

L³選自-(CR^a3R^b3)_t-、-(CR^a3R^b3)_t-O-、-O-(CR^a3R^b3)_t-、-NR^c3-、-O-、-(CR^a3R^b3)_t-NR^c3-、-NR^c3-(CR^a3R^b3)_t-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O)_s-、-NR^c3-C(O)-、-C(O)-NR^c3-、-C(O)-NR^c3-(CR^a3R^b3)_t-、-(CR^a3R^b3)_t-C(O)-NR^c3-、-(CR^a3R^b3)_t-NR^c3-C(O)-和-NR^c3-C(O)-(CR^a3R^b3)_t-；

L⁴選自-(CR^a4R^b4)_u-、-C(O)-、-(CR^a4R^b4)_u-C(O)-、-(CR^a4R^b4)_u-S(O)_s-和-(CR^a4R^b4)_u-NR^c4-C(O)-；

L⁵選自化學鍵、-NR^c5-、-O-、-(CR^a5R^b5)_v-和-S(O)_s-；

環A為苯基或6員雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環C選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

或者其中的兩個相鄰的R²和相連的原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者其中的兩個相鄰的R³和相連的原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁴選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷和-OR⁷；

R^a1、R^b1、R^a2、R^b2、R^a3、R^b3、R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基和雜環基；

或者R^a1和R^b1和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^a2和R^b2和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^a3和R^b3和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^a4和R^b4和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

R^a5和R^b5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基和雜環基；或者R^a5和R^b5一起形成側氧基；

或者R^a5和R^b5和相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

R^c2、R^c3、R^c4和R^c5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁵、R⁶、R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁵和R⁶與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁸和R⁹與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁷選自氫原子、氘原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

m為0、1、2或3；

n為0、1、2、3、4或5；

p為0、1、2、3、4或5；

q為1、2、3、4或5；

r為1、2或3；

s為0、1或2；

t為1、2或3；

u為1、2或3；且

v為1、2或3。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環C為6至10員芳基或5至10員雜芳基。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L⁵為-(CR^a5R^b5)_v-；R^a5、R^b5和v如請求項1中所定義。
如請求項1至3中任一項該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

R^3a、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環B、L¹、L²、L³、L⁴、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a5、R^b5和n如請求項1中所定義。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

R^3a、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環B、L²、L³、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a1、R^b1、R^a4、R^b4、R^a5、R^b5和n如請求項1中所定義。
如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

R^3a、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環B、L²、L³、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a1、R^b1、R^a4、R^b4、R^a5、R^b5和n如請求項1中所定義。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B選自3至12員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基。
如請求項1至5和7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

G為氮原子或CR^2a；

R^2a選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

或者其中的兩個相鄰的R^2b和相連的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

R^3a、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

n1為0、1、2或3；

L²、L³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a4、R^b4、R^a5和R^b5如請求項1中所定義。
如請求項1至5和7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

G為氮原子或CR^2a；

環D選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^2a和R^2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基

或者其中的兩個相鄰的R^2b和相連的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

U為氮原子或CR^u；

V為氮原子或CR^v；

W為氮原子或CR^w；

X為氮原子或CR^x；

Y為氮原子或CR^y；

Z為氮原子或CR^z；

R^3a、R^u、R^v、R^w、R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基、炔基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-NR⁸R⁹、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

n1為0、1或2；

n2為0、1或2；

L²、L³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^a1、R^b1、R^a4、R^b4、R^a5和R^b5如請求項1中所定義。
如請求項9所述的通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環D為5員雜芳基。
如請求項8至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^2b選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；或者其中的兩個相鄰的R^2b和相連的碳原子一起形成5員雜芳基；其中該5員雜芳基視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷氧基、硝基、氰基、胺基和羥C_1-6烷基中的一個或多個取代基所取代。
如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L²為-NR^c2-或-O-；和/或L³為-NR^c3-或-O-；R^c2和R^c3如請求項1中所定義。
如請求項4至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，U、V和W均為CH；和/或X為CR^x；Y為CR^y；Z為氮原子或CR^z；R^x、R^y和R^z相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基。
如請求項4至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^3a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。
如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^a4和R^b4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和羥C_1-6烷基。
如請求項1至7、9至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R⁴為氫原子或C_1-6烷基。
如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
一種通式(IA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為C_1-6烷基；

R’為氫原子或胺基保護基，較佳為氫原子或Boc；

環A、環B、環C、R¹、R²、R³、R⁴、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、m、n和p如請求項1中所定義。
如請求項18所述的通式(IA)所示的化合物或其鹽，其選自以下化合物：
一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括；

R’為氫原子或胺基保護基；

當R’為氫原子時，通式(IA)所示的化合物或其鹽發生酯水解反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

當R’為胺基保護基時，通式(IA)所示的化合物或其鹽1)先發生脫保護反應，再發生酯水解反應；或者2)先發生酯水解反應，再發生脫保護反應；或者3)脫保護反應和酯水解反應同時發生；得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；該胺基保護基較佳為Boc；

其中，

R為C_1-6烷基；

環A、環B、環C、R¹、R²、R³、R⁴、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、m、n和p如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項21所述的醫藥組成物在製備用於抑制補體D因子的藥物中的用途。
一種如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項21所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由補體D因子介導的疾病或病症的藥物中的用途。
一種如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項21所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、再灌注損傷、多發性硬化症、肌萎縮側索硬化、自體免疫性疾病、眼科疾病、炎性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、腹主動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血、癌症和免疫紊亂的疾病或病症的藥物中的用途；其中，該腎臟疾病較佳選自狼瘡性腎炎、腎小球病和溶血尿毒綜合症；該眼科疾病較佳為乾性年齡相關性黃斑變性；該腎小球病較佳為C3腎小球病或IgA腎病。