CN114502168A - 口服补体因子d抑制剂 - Google Patents

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吕魏
党昭
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Abstract

公开了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其为补体系统的抑制剂。还提供了包含此类化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或病况的方法。

Description

口服补体因子D抑制剂
相关申请
本申请要求2019年10月9日申请的美国临时专利申请第62/912,929号的优先权。
背景技术
补体系统为生物体的免疫系统的分支，其增强抗体和吞噬细胞破坏外来粒子(例如病原体)和将其从生物体移除的能力。补体系统包含一组血浆蛋白，其在一起起作用以攻击病原体的细胞外形式并诱导一系列发炎反应以帮助对抗感染。补体活化可经由若干路径进行。例如，补体活化可回应于某些病原体自发地进行或通过结合至病原体的抗体进行。当补体蛋白被活化时，触发级联，由此使一种补体蛋白诱导序列中的下一蛋白的活化。少数补体蛋白在路径开端的活化是通过每个连续酶反应大幅扩大，使得快速产生不成比例的大型补体反应。(Marrides,S.Pharmacological Reviews 1998,第50卷,第59-88页)。在健康生物体中，存在预防不受控补体活化的调节机制。
在活化时，补体蛋白可结合至病原体，将其调理素化以被携有补体的受体的吞噬细胞吞噬。接着，一些补体蛋白的小片段充当化学引诱剂以将更多吞噬细胞募集至补体活化位点，并且还活化这些吞噬细胞。随后，补体蛋白在入侵生物体中产生洞或孔，导致其被破坏。尽管补体在保护身体免受外来生物体侵害中发挥重要作用，但其也可破坏健康细胞及组织。补体的不当活化牵涉到一长串影响免疫、肾、心脏血管和神经系统的疾病病理学(Morgan,B.Eur J Clin Invest 1994,第24卷,第219-228页)。因此，存在开发另外的补体抑制剂的需求，所述补体抑制剂在治疗许多病症中具有治疗潜力。
发明内容
在某些方面中，本发明提供具有式(I)结构的化合物，及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003585805850000021
其中：
环
Figure BDA0003585805850000022
为亚芳基或亚杂芳基；
环
Figure BDA0003585805850000023
为亚芳基或亚杂芳基；
环
Figure BDA0003585805850000024
在两个且仅两个相邻位置处与环
Figure BDA0003585805850000025
稠合；
环
Figure BDA0003585805850000026
为芳基或杂芳基；
环
Figure BDA0003585805850000027
为芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
Figure BDA0003585805850000028
K表示一键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J及K中的至少一者为一键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LC表示一键、-CH2-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CH(羟烷基)-、-CH(卤烷基)-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CF(烷基)-、-C(O)-、-CD2-或-CH(D)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或一键；
RA表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、羟烷基、任选取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(环烷基)烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选取代的烷基)、-CH2N(Boc)(任选取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基、-N(烷基)((杂环烷基)烷基、-NH(杂芳烷基)、-CH2O(任选取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB表示H、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或为任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环烷基；
RC表示H、卤基、-OH或氨基，或为任选取代的烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
RD表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或为任选取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选取代的烷基；并且
m、n、p和q各自独立地为0、1或2。
在某些方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载剂。
在某些方面中，本发明提供治疗特征在于异常补体系统活性的疾病或病况的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为免疫病症。在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为中枢神经系统疾病。在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为神经退行性疾病或神经疾病。在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为肾病。在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为心血管疾病。在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密沉积物病、冷凝集素病和灾难性抗磷脂综合征。在某些其他方面中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)、暖性自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化。在其他方面中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为血液病症。在其他方面中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为眼部病症或眼病症。在其他方面中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎(Behcet's uveitis)、增生性糖尿病视网膜病变、非增生性糖尿病视网膜病变、青光眼、高血压性视网膜病变、角膜新生血管性疾病、角膜移植后排斥反应、角膜营养不良型疾病、自身免疫性干眼病、斯-约综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、环境性干眼病、福氏内皮营养不良(Fuchs' endothelial dystrophy)、视网膜静脉阻塞或术后炎症。
具体实施方式
补体系统的抑制剂适用于治疗方法和组合物，所述治疗方法和组合物适用于治疗免疫、肾、心脏血管及神经系统的病症。本文提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其适用于治疗或预防特征在于补体系统的异常活性的疾病或病况。
定义
冠词“一(a/an)”在本文中用于指一种或多于一种(即，至少一种)该冠词的文法对象。例如，“一要素”意指一个要素或多于一个要素。
术语“杂原子”为本领域中公认的并且是指除碳或氢以外的任何元素的原子。说明性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒，或者氧、氮或硫。
如本文所用，术语“烷基”为技术术语并且是指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、被烷基取代的环烷基和被环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少(例如针对直链C1-C30、针对支链C3-C30)，以及替代地约20个或更少，或10个或更少碳原子。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C1-C10烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C1-C6烷基，例如C1-C6直链烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C3-C12支链烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指C3-C8支链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
术语“环烷基”意指各自具有3至12个碳原子的单环或双环或桥接饱和碳环。特定环烷基的环结构中具有5-12个碳原子，并且环结构中可具有6-10个碳。优选地，环烷基为(C3-C7)环烷基，其表示具有3至7个碳原子的单环饱和碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统包含桥连单环和稠合双环。桥连单环含有单环环烷基环，其中单环和两个非邻接碳原子通过一个至三个额外碳原子的亚烷基桥(即，呈-(CH2)w-形式的桥基，其中w为1、2或3)连接。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷及双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系统含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。桥连或稠合双环环烷基经由单环环烷基环内所含的任何碳原子连接至母分子部分。环烷基任选地被取代。在某些实施方案中，稠合双环环烷基为与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中稠合双环环烷基任选地被取代。
如本文所用，术语“(环烷基)烷基”是指被一个或多个环烷基取代的烷基。环烷基烷基的实例为环己基甲基。
如本文所用，术语“杂环基”是指非芳族环系统基团，包括但不限于单环、双环和三环，其可完全饱和或其可含有一个或多个不饱和单元，为避免疑问，不饱和度不会产生芳族环系统，且具有3至12个原子，包括至少一个例如氮、氧或硫的杂原子。出于例证说明的目的，其不应视为限制本发明的范围，以下为杂环的实例：氮杂环丙烷基、氮杂环丙烯基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丙烯基、二氧杂环丙烷基、二氮杂环丙烯基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、氮杂环丁烯基(azetyl)、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烯基(oxetyl)、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烯基(thietyl)、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烯基(dioxetenyl)、二硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烯基(dithietyl)、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、氮杂卓、氮杂环丁烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧离子基硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、三噻烷基(trithianyl)和2-偶氮双环[3.1.0]己烷。杂环烷基任选地被一个或多个如下所述的取代基取代。
如本文所用，术语“(杂环烷基)烷基”是指被一个或多个杂环烷基(即，杂环基)取代的烷基。
如本文所用，术语“烯基”意指含有2至10个碳并含有至少一个通过移除两个氢形成的碳碳双键的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。烯基的不饱和键可位于部分中的任何位置，且可在双键周围具有(Z)或(E)构型。
如本文所用，术语“炔基”意指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语“亚烷基”为本领域中公认的并且如本文所用，是指如上文所定义通过移除烷基的两个氢原子获得的二基。在一个实施方案中，亚烷基是指二取代的烷烃，即在两个位置被诸如以下的取代基取代的烷烃：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基或其类似基团。即，在一个实施方案中，“取代的烷基”为“亚烷基”。
术语“氨基”为技术术语，并且如本文所用，是指未取代及取代的胺，例如可由以下通式表示的部分：
Figure BDA0003585805850000081
其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)x-Rd，或Ra和Rb与其所连接的N原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环；Rd表示芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基或聚环基；并且x为零或1至8范围内的整数。在某些实施方案中，Ra或Rb中仅一者可为羰基，例如Ra、Rb和氮在一起不形成酰亚胺。在其他实施方案中，Ra和Rb(以任选存在的Rc)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)x-Rd。在某些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基烷基或卤烷基，其中任一者可进一步被取代(例如被卤素、烷基、烷氧基、羟基等取代)。在某些实施方案中，术语“氨基”是指-NH2。
在某些实施方案中，术语“烷基氨基”是指-NH(烷基)。
在某些实施方案中，术语“二烷基氨基”是指-N(烷基)2。
如本文所用，术语“酰胺基”意指-NHC(＝O)-，其中酰胺基经由氮结合于母分子部分。酰胺基的实例包括烷基酰胺基，诸如CH3C(＝O)N(H)-及CH3CH2C(＝O)N(H)-。
术语“酰基”为技术术语，并且如本文所用，是指呈形式RCO-的任何基团或自由基，其中R为任何有机基团，例如烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。代表性酰基包括乙酰基、苯甲酰基和丙二酰基。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被一个或多个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，术语“氨基烷基”是指氨甲基，即-CH2NH2。
术语“氨基酰基”为技术术语并且如本文所用，是指被一个或多个氨基取代的酰基。
如本文所用，术语“氨基亚硫酰基”是指RC(O)-的O置换成硫的氨基酰基的类似物，因此具有式RC(S)-。
术语“磷酰基”为技术术语并且如本文所用，一般可由下式表示：
Figure BDA0003585805850000091
其中Q50表示S或O，且R59表示氢、低碳数烷基或芳基；例如-P(O)(OMe)-或-P(O)(OH)2。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可由以下通式表示：
Figure BDA0003585805850000092
其中Q50和R59各自独立地如上文所定义且Q51表示O、S或N；例如-O-P(O)(OH)OMe或-NH-P(O)(OH)2。当Q50为S时，磷酰基部分为“硫代磷酸酯基”。
如本文所用，术语“氨基磷酰基”是指如本文所定义的被至少一个氨基取代的磷酰基；例如-P(O)(OH)NMe2。
如本文所用，术语“叠氮基(azide/azido)”意指-N3基团。
如本文所用，术语“羰基”是指-C(＝O)-。
如本文所用，术语“硫羰基”是指-C(＝S)-。
如本文所用，术语“烷基磷酰基”是指如本文所定义的被至少一个烷基取代的磷酰基；例如-P(O)(OH)Me。
如本文所用，术语“烷硫基”是指烷基-S-。术语“(烷硫基)烷基”是指被烷硫基取代的烷基。
如本文所用，术语“羧基”意指-CO2H基团。
术语“芳基”为技术术语并且如本文所用，是指包括单环、双环和多环芳族烃基，例如苯、萘、蒽和芘。通常，芳基含有6-10个碳环原子(即，(C6-C10)芳基)。芳环可在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，诸如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基或其类似基团。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环(所述环为“稠合环”)所共用，其中所述环中的至少一者为芳族烃，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。在某些实施方案中，术语“芳基”是指苯基。
术语“杂芳基”为技术术语，并且如本文所用，是指环结构中总共具有3至12个原子的单环、双环和多环芳族基，其中包括一个或多个诸如氮、氧或硫的杂原子。例示性杂芳基包括氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或托烷基(tropanyl)，及其类似基团。“杂芳基”可在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，诸如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基或其类似基团。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共用(所述环为“稠合环”)，其中所述环中的至少一者为在环结构中具有一个或多个杂原子的芳族基，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”为技术术语，并且如本文所用，是指被芳基取代的烷基，其中所述部分经烷基附接于母分子。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”为技术术语，并且如本文所用，是指被杂芳基取代的烷基，其经烷基附接于母分子部分。
如本文所用，术语“烷氧基”意指经由氧原子附接至母分子部分的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。
术语“烷氧基羰基”意指经由如本文所定义的由-C(＝O)-表示的羰基附接于母分子部分的如本文所定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
如本文所用，术语“烷基羰基”意指经由如本文所定义的羰基附接于母分子部分的如本文所定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
如本文所用，术语“芳基羰基”意指经由如本文所定义的羰基附接于母分子部分的如本文所定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基和(2-吡啶基)羰基。
如本文所用，术语“烷基羰氧基”和“芳基羰氧基”意指经由氧原子附接于母分子部分的如本文所定义的烷基羰基或芳基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。芳基羰氧基的代表性实例包括但不限于苯基羰氧基。
术语“烯氧基(alkenoxy或alkenoxyl)”意指经由氧原子附接于母分子部分的如本文所定义的烯基。烯氧基的代表性实例包括但不限于2-丙烯-1-氧基(即，CH2＝CH-CH2-O-)和乙烯基氧基(即，CH2＝CH-O-)。
如本文所用，术语“芳氧基”意指经由氧原子附接于母分子部分的如本文所定义的芳基。
如本文所用，术语“杂芳氧基”意指经由氧原子附接于母分子部分的如本文所定义的杂芳基。
如本文所用，术语“碳环基”意指含有3至12个完全饱和或具有一个或多个不饱和键的碳原子的单环或多环(例如双环、三环等)烃基，且为避免疑问，不饱和程度不产生芳族环系统(例如苯基)。碳环基的实例包含1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基和2-环戊烯基甲基。
术语“氰基”为技术术语，并且如本文所用，是指-CN。
术语“卤基”为技术术语，并且如本文所用，是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，术语“卤烷基”是指一些或全部氢被卤素原子置换的如本文所定义的烷基。
术语“羟基”为技术术语，并且如本文所用，是指-OH。
如本文所用，术语“羟烷基”意指经由如本文所定义的烷基附接于母分子部分的至少一个如本文所定义的羟基。羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟庚基。
如本文所用，术语“硅烷基”包括硅烷基(H3Si-)的烃基衍生物(即，(烃基)3Si-)，其中烃基为通过从烃移除氢原子形成的单价基团，例如乙基、苯基。烃基可为可变化以提供许多硅烷基的不同基团的组合，诸如三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
如本文所用，术语“硅烷氧基”意指经由氧原子附接于母分子的如本文所定义的硅烷基。
本发明的组合物中所含的某些化合物可以特定几何或立体异构形式存在。另外，本发明化合物也可为光学活性的。本发明涵盖在本发明范围内的所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、(R)和(S)对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其他混合物。其他不对称碳原子可存在于诸如烷基的取代基中。所有此类异构体以及其混合物意图包括于本发明中。
例如，若需要本发明化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构混合物并且裂解辅基以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(诸如氨基)或酸性官能团(诸如羧基)的情况下，与适当光学活性酸或碱形成非对映异构盐，接着通过本领域中熟知的分步结晶或色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，随后回收纯对映异构体。
应了解，“取代”或“被取代”包括如下隐含的限制条件：此类取代是根据经取代原子和取代基的准许原子价，并且该取代产生稳定化合物，例如其不自发地经历转化，诸如通过重排、片段化、分解、环化、消除或其他反应。
还预期术语“被取代的”包括有机化合物的所有容许取代基。在一个广泛方面中，可容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。说明性取代基包括例如上文所描述的那些取代基。对于适当有机化合物，容许取代基可为一个或多个且相同或不同。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所描述的满足杂原子价数的有机化合物的任何容许取代基。本发明并不意图以任何方式受有机化合物的可容许取代基限制。
在某些实施方案中，本发明中涵盖的任选存在的取代基包括卤素、叠氮化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、氨基、氨基烷基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚(例如-亚烷基-O(烷基))、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮(例如-CO(烷基))、醛(-C(O)H)、酯(例如-COO(烷基))、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基、卤烷氧基烷基和氰基。
如本文所用，当术语“任选取代的”或“取代或未取代的”在化学部分清单之前时意指之后的化学部分清单各自被取代或未被取代。例如，“取代或未取代的芳基、杂芳基和环烷基”或“任选取代的芳基、杂芳基和环烷基”意指取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的环烷基。
如本文所用，短语“保护基”意指保护潜在反应性官能团不发生非所要化学转换的临时取代基。此类保护基的实例分别包括羧酸酯、醇的硅烷基醚以及醛及酮的缩醛和缩酮。已综述保护基化学的领域(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis,第2版.；Wiley:New York,1991)。本发明化合物的受保护形式包含于本发明的范围内。
出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，化学和物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)，第67版，1986-87内封来鉴别化学元素。
本文中的其他化学术语根据本领域中的常规用法来使用，如由麦格劳-希尔化学术语词典(The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(Parker,S.编,1985),McGraw-Hill,San Francisco,以引用的方式并入本文中)所例示。除非另外规定，否则本文中所用的所有技术与科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括从无机酸或有机酸衍生的盐，所述酸包括例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸。药学上可接受的盐形式可包括构成盐的分子比率不为1:1的形式。例如，盐可包含每个碱分子超过一种无机酸或有机酸分子，诸如每个式I化合物分子两个盐酸分子。作为另一实例，盐可包含每个碱分子少于一个无机酸或有机酸分子，诸如每个酒石酸分子两个式I化合物分子。
如本文所用，术语“前药”是指可在体内代谢以获得式I化合物的化合物。因此，前药包括可通过修饰式I化合物中的一个或多个官能团以获得对应化合物的化合物制备，该对应化合物可在体内代谢以获得式I化合物。此类修饰为本领域中已知的。例如，式I化合物中的一个或多个羟基或氨基可用烷基-C(═O)-基团或来自氨基酸的残基酰化，以获得前药。
具有各种含氮官能团(氨基、羟氨基、酰胺等)的化合物的前药形式可包括以下类型的衍生物，其中每个Rp基团单独地可为氢、取代或未取代的烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基。
(a)表示为-NHC(O)Rp的甲酰胺
(b)表示为-NHC(O)ORp的氨基甲酸酯
(c)表示为NHC(O)OROC(O)Rp的氨基甲酸(酰氧基)烷基酯
(d)表示为-NHCR(═CHCO2Rp)或-NHCR(═CHCONRpRp)的烯胺
(e)表示为-N═CRpRp的希夫碱(SchiffBase)
(f)表示为RCONHCH2NRpRp的曼尼希碱(Mannich Base)(来自甲酰亚胺化合物)
制备此类前药衍生物论述于各种文献源中(实例为：Alexander等人,J.Med.Chem.1988,31,318；Aligas-Martin等人,PCT WO0041531,第30页)。
具有羧基的化合物的前药形式包括酯(-CO2Rm)，其中Rm基团对应于经由酶或水解方法在体内的释放将处于药学上可接受的水平的任何醇。衍生自本发明的羧酸形式的另一前药可为由Bodor等人,J.Med.Chem.1980,23,469描述的季盐型结构。
如本文所用，术语“载剂”和“药学上可接受的载剂”是指与化合物一起施用或针对施用配制的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药学上可接受的载剂的非限制性实例包括液体，诸如水、生理盐水和油；以及固体，诸如阿拉伯胶(gum acacia)、明胶、淀粉、糊状物、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、脲及其类似物。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。适合药用载剂的其他实例描述于E.W.Martin的Remington'sPharmaceutical Sciences中，其以全文引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“治疗”意指预防、中断或减缓受试者的疾病或病况进展，或消除所述疾病或病况。在一个实施方案中，“治疗”意指中断或减缓受试者的疾病或病况进展或消除所述疾病或病况。在一个实施方案中，“治疗”意指减轻受试者的疾病或病况的至少一个客观表现。
如本文中所使用的术语“有效量”是指足以产生所要生物学作用的量。
如本文中所使用的术语“治疗有效量”是指足以产生所要治疗作用的量。
如本文所用，术语“抑制”意指降低可客观测量的量或程度。在多个实施方案中，“抑制”意指相比于相关对照降低至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或95％。在一个实施方案中，“抑制”意指降低100％，即中断或消除。
如本文中所使用的术语“受试者”是指哺乳动物。在多个实施方案中，受试者为小鼠、大鼠、家兔、猫、犬、猪、绵羊、马、牛或非人类灵长类动物。在一个实施方案中，受试者为人类。
化合物
本发明提供具有式(I)结构的化合物，及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003585805850000181
其中：
环
Figure BDA0003585805850000183
为亚芳基或亚杂芳基；
环
Figure BDA0003585805850000184
为亚芳基或亚杂芳基；
环
Figure BDA0003585805850000185
在两个且仅两个相邻位置处与环
Figure BDA0003585805850000186
稠合；
环
Figure BDA0003585805850000187
为芳基或杂芳基；
环
Figure BDA0003585805850000188
为芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
Figure BDA0003585805850000182
K表示一键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J及K中的至少一者为一键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LC表示一键、-CH2-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CH(羟烷基)-、-CH(卤烷基)-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CF(烷基)-、-C(O)-、-CD2-或-CH(D)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或一键；
RA表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、羟烷基、任选取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(环烷基)烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选取代的烷基)、-CH2N(Boc)(任选取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基、-N(烷基)((杂环烷基)烷基、-NH(杂芳烷基)、-CH2O(任选取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB表示H、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或为任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环烷基；
RC表示H、卤基、-OH或氨基，或为任选取代的烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
RD表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或为任选取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选取代的烷基；并且
m、n、p和q各自独立地为0、1或2。
在式(I)化合物的某些实施方案中：
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-或-C(O)-；
K表示一键、-O-、-NH-或-C(O)-；
其中若J表示-NH-，则K为一键或-C(O)-；
LC表示-CH2-、-CH(烷基)-或-CH(羟烷基)-；
RA表示H、卤基、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、任选取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(杂环烷基)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-NH((环烷基)烷基、-CH2O(任选取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB表示H、-C(O)O(烷基)、烷基、-C(O)OH、羟烷基、甲苯磺酰基、杂环烷基、-C(O)NH2或-C(O)NH(环烷基)；
RC表示H或卤基；
RD表示H或卤基、羟基、烷基、烷氧基、-NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)O(烷基)或卤烷氧基；并且
R1表示H或烷基。
在某些实施方案中，化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0003585805850000211
在某些实施方案中，化合物具有式(Ia-1)的结构：
Figure BDA0003585805850000212
在某些实施方案中，化合物具有式(Ia-2)的结构：
Figure BDA0003585805850000213
在某些实施方案中，化合物具有式(Ib-1)的结构：
Figure BDA0003585805850000214
在某些实施方案中，化合物具有式(Ib-2)的结构：
Figure BDA0003585805850000221
在某些实施方案中，化合物具有式(Ic-1)的结构：
Figure BDA0003585805850000222
在某些实施方案中，化合物具有式(Id-1)的结构：
Figure BDA0003585805850000223
在某些实施方案中，化合物具有式(Id-2)的结构：
Figure BDA0003585805850000224
在某些实施方案中，化合物具有式(Ie-1)的结构：
Figure BDA0003585805850000231
在某些实施方案中，化合物具有式(Ie-2)的结构：
Figure BDA0003585805850000232
在某些实施方案中，化合物具有式(If-1)的结构：
Figure BDA0003585805850000233
在某些实施方案中，化合物具有式(If-2)的结构：
Figure BDA0003585805850000234
在某些实施方案中，化合物具有式(Ig-1)的结构：
Figure BDA0003585805850000241
在某些实施方案中，化合物具有式(Ig-2)的结构：
Figure BDA0003585805850000242
在某些实施方案中，化合物具有式(Ih-1)的结构：
Figure BDA0003585805850000243
在某些实施方案中，化合物具有式(Ih-2)的结构：
Figure BDA0003585805850000244
在某些实施方案中，化合物具有式(Ij)的结构：
Figure BDA0003585805850000251
在某些实施方案中，化合物具有式(Ij-1)的结构：
Figure BDA0003585805850000252
在某些实施方案中，化合物具有式(Ij-2)的结构：
Figure BDA0003585805850000253
在某些实施方案中，化合物具有式(Ik)的结构：
Figure BDA0003585805850000261
在某些实施方案中，化合物具有式(Im)的结构：
Figure BDA0003585805850000262
在某些实施方案中，化合物具有式(IIa)的结构：
Figure BDA0003585805850000263
在某些实施方案中，化合物具有式(IIb)的结构：
Figure BDA0003585805850000271
在某些实施方案中，化合物具有式(IIc)的结构：
Figure BDA0003585805850000272
在某些实施方案中，化合物具有式(IId)的结构：
Figure BDA0003585805850000273
在某些实施方案中，化合物具有式(IIe)的结构：
Figure BDA0003585805850000274
在某些实施方案中，化合物具有式(IIf)的结构：
Figure BDA0003585805850000281
在某些实施方案中，化合物具有式(IIg)的结构：
Figure BDA0003585805850000282
在某些实施方案中，化合物具有式(IIh)的结构：
Figure BDA0003585805850000283
在某些实施方案中，化合物具有式(IIj)的结构：
Figure BDA0003585805850000291
在某些实施方案中，化合物具有式(IIk)的结构：
Figure BDA0003585805850000292
在某些实施方案中，化合物具有式(IIm)的结构：
Figure BDA0003585805850000293
在某些实施方案中，化合物具有式(IIn)的结构：
Figure BDA0003585805850000301
在某些实施方案中，化合物具有式(IIo)的结构：
Figure BDA0003585805850000302
在某些实施方案中，化合物具有式(IIp)的结构：
Figure BDA0003585805850000303
在某些实施方案中，化合物具有式(IIq)的结构：
Figure BDA0003585805850000304
在某些实施方案中，化合物具有式(IIr)的结构：
Figure BDA0003585805850000311
在某些实施方案中，化合物具有式(IIs)的结构：
Figure BDA0003585805850000312
在某些实施方案中，化合物具有式(IIt)的结构：
Figure BDA0003585805850000313
在某些实施方案中，化合物具有式(IIu)的结构：
Figure BDA0003585805850000321
在某些实施方案中，化合物具有式(IIv)的结构：
Figure BDA0003585805850000322
在某些实施方案中，化合物具有式(IIw)的结构：
Figure BDA0003585805850000323
在某些实施方案中，化合物具有式(IIx)的结构：
Figure BDA0003585805850000331
在某些实施方案中，化合物具有式(IIy)的结构：
Figure BDA0003585805850000332
在某些实施方案中，化合物具有式(IIz)的结构：
Figure BDA0003585805850000333
如上文在定义中所述，芳基和杂芳基部分涵盖双环和多环结构。因此，在一些实施方案中，式(I)中存在的
Figure BDA0003585805850000334
部分为三环环结构，诸如以下三环结构中的一者：
Figure BDA0003585805850000341
其中Z为O、NH、-CH-CH-或-CH-N-。例如，
Figure BDA0003585805850000344
部分可为诸如以下中的任一者的三环结构：苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃、6H-呋喃并[2,3-e]吲哚、呋喃并[2,3-f]喹啉、萘并[1,2-b]呋喃、呋喃并[3,2-h]喹啉、苯并[2,1-b:3,4-b']二呋喃、8H-呋喃并[3,2-g]吲哚、1H-呋喃并[2,3-g]吲哚、1,6-二氢吡咯并[2,3-e]吲哚、1H-吡咯并[2,3-f]喹啉、1H-苯并[g]吲哚、1H-吡咯并[3,2-h]喹啉、1,8-二氢吡咯并[3,2-g]吲哚、8H-呋喃并[3,2-g]吲哚、噻吩并[2,3-e]苯并呋喃、6H-噻吩并[2,3-e]吲哚、噻吩并[2,3-f]喹啉、萘并[1,2-b]噻吩、噻吩[3,2-h]喹啉、噻吩[3,2-g]苯并呋喃、8H-噻吩[3,2-g]吲哚、1H-呋喃并[2,3-g]吲唑、1,6-二氢吡咯并[2,3-g]吲唑、1H-吡唑并[3,4-f]喹啉、1H-苯并[g]吲唑、1H-吡唑并[4,3-h]喹啉、1,8-二氢吡咯并[3,2-g]吲唑和1H-呋喃并[3,2-g]吲唑。在某些此类实施方案中，RA和环
Figure BDA0003585805850000345
可在环
Figure BDA0003585805850000346
上的任何开环位置处连接至
Figure BDA0003585805850000347
部分，并且RB和-J-可在环
Figure BDA0003585805850000348
上的任何开环位置处连接至
Figure BDA0003585805850000349
部分。
在以上实施方案中的任一者中，环
Figure BDA00035858058500003410
可表示6元芳基或杂芳基。
例如，在某些实施方案中，
Figure BDA0003585805850000342
表示
Figure BDA0003585805850000343
XC1表示CH或N；并且
XC2表示CH或N。
在某些实施方案中，
Figure BDA0003585805850000351
表示
Figure BDA0003585805850000352
在某些实施方案中，
Figure BDA0003585805850000353
表示
Figure BDA0003585805850000354
在某些实施方案中，LC表示-CH2-。
在某些实施方案中，RC表示H。或者，RC可表示卤基，优选F。
在某些实施方案中，-J-K-表示-CH2-、-NH-、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-C(O)-NH-或-NHC(O)-。优选地，-J-K-表示-CH2-O-或-C(O)-NH-。
在以上实施方案中的任一者中，环
Figure BDA00035858058500003511
可表示芳基。
例如，在某些实施方案中，
Figure BDA0003585805850000355
表示
Figure BDA0003585805850000356
更具体而言，在一些实施方案中，
Figure BDA0003585805850000357
表示
Figure BDA0003585805850000358
或者，在一些实施方案中，
Figure BDA0003585805850000359
表示
Figure BDA00035858058500003510
在某些实施方案中，R1为H。
在某些实施方案中，LD表示-CH2-、-CH2CH2-或一键。优选地，LD表示-CH2-。
在某些实施方案中，RD表示H、卤基、羟基、烷基或烷氧基。优选地，RD表示H。
在某些实施方案中，RB表示H、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、羟烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或为任选取代的烷基、环烷基或杂环烷基。
在某些实施方案中，RB表示H、烷基或-C(O)OH。优选地，RB表示H。
在某些实施方案中，RA表示H、烷基、烷氧基或-CH2O(任选取代的芳基)。在一些实施方案中，RA表示H。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自下表的化合物，及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003585805850000361
Figure BDA0003585805850000371
Figure BDA0003585805850000381
Figure BDA0003585805850000391
Figure BDA0003585805850000401
Figure BDA0003585805850000411
Figure BDA0003585805850000421
Figure BDA0003585805850000431
Figure BDA0003585805850000441
Figure BDA0003585805850000451
Figure BDA0003585805850000461
Figure BDA0003585805850000471
Figure BDA0003585805850000481
Figure BDA0003585805850000491
Figure BDA0003585805850000501
Figure BDA0003585805850000511
Figure BDA0003585805850000521
Figure BDA0003585805850000531
Figure BDA0003585805850000541
Figure BDA0003585805850000551
Figure BDA0003585805850000561
Figure BDA0003585805850000571
Figure BDA0003585805850000581
Figure BDA0003585805850000591
Figure BDA0003585805850000601
Figure BDA0003585805850000611
Figure BDA0003585805850000621
Figure BDA0003585805850000631
Figure BDA0003585805850000641
Figure BDA0003585805850000651
Figure BDA0003585805850000661
Figure BDA0003585805850000671
Figure BDA0003585805850000681
Figure BDA0003585805850000691
Figure BDA0003585805850000701
Figure BDA0003585805850000711
药物组合物
本发明提供药物组合物，其各自包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。在某些实施方案中，药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂。在某些实施方案中，药物组合物包含多种本发明化合物，其可包括其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物进一步包含至少一种除本发明化合物以外的额外药物活性剂。至少一种额外药物活性剂可为适用于治疗特征在于异常补体系统活性的疾病或病况的剂。
本发明的药物组合物可通过组合一种或多种本发明化合物与药学上可接受的载剂和任选使用的一种或多种额外药物活性剂来制备。
使用方法
本发明提供适用于治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或病况的化合物及其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
在某些方面中，本发明提供治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或病况的方法。方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或病况的步骤。通过降低个体的补体系统活性，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况得以治疗。
或者，在某些方面中，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗特征在于异常补体系统活性的疾病或病况。
或者，在某些方面中，本发明提供本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造供治疗特征在于异常补体系统活性的疾病或病况用的药剂。
如本文所用，“特征在于异常补体系统活性的疾病或病况”是指其中期望降低补体系统活性的任何疾病或病况。例如，可能需要在补体系统不当活化或过度活化的情况下降低补体系统活性。
在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为免疫病症。
在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为中枢神经系统疾病。
在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为肾病。
在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为心血管疾病。
在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为神经退行性疾病或神经疾病。
在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密沉积物病、冷凝集素病和灾难性抗磷脂综合征。
在某些实施方案中，疾病或病况为阵发性睡眠性血红蛋白尿。
在某些实施方案中，疾病或病况为非典型溶血性尿毒综合征。
在某些实施方案中，疾病或病况为器官移植排斥反应。
在某些实施方案中，疾病或病况为重症肌无力。
在某些实施方案中，疾病或病况为视神经脊髓炎。
在某些实施方案中，疾病或病况为膜增生性肾小球肾炎。
在某些实施方案中，疾病或病况为致密沉积物病。
在某些实施方案中，疾病或病况为冷凝集素病。
在某些实施方案中，疾病或病况为灾难性抗磷脂综合征。
在其他实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、肺部炎症、超急性排斥反应(移植排斥反应)、败血症、心肺转流术、烧伤、哮喘、再狭窄、多器官功能障碍综合征、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome)、出血性休克、阵发性睡眠性血红蛋白尿、肾小球肾炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、不孕症、阿尔茨海默氏病、器官排斥反应(移植)、重症肌无力、多发性硬化症、血小板贮积病或血液透析。
在其他实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)、暖性自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化。
在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为血液病症。
在其他实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为眼部病症或眼病症。
在某些实施方案中，特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎、增生性糖尿病视网膜病变、非增生性糖尿病视网膜病变、青光眼、高血压性视网膜病变、角膜新生血管性疾病、角膜移植后排斥反应、角膜营养不良型疾病、自身免疫性干眼病、斯-约综合征、舍格伦综合征、环境性干眼病、富氏内皮营养不良、视网膜静脉阻塞或术后炎症。
制剂、施用途径和给药
本发明化合物及其药学上可接受的盐可配制为药物组合物并以适于所选施用途径的各种形式，例如口服或胃肠外、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部或皮下途径向哺乳动物宿主，诸如人类患者施用。本发明还涵盖额外施用途径。
因此，本发明化合物可全身性地施用，例如与药学上可接受的媒介物(诸如惰性稀释剂或可吸收可食载剂)组合口服施用。其可包封于硬或软壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接与患者饮食的食物一起并入。对于口服治疗性施用，活性化合物可与一种或多种赋形剂组合且以可摄取片剂、经颊片剂、糖衣锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片及其类似物形式使用。所述组成物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化且可适宜地在给定单位剂型重量的约2％至约60％之间。此类治疗上有用的组合物中活性化合物的量为将获得有效剂量水平的量。
片剂、糖衣锭、丸剂、胶囊及其类似者还可含有以下稀释剂和载剂：粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸及其类似者；润滑剂，诸如硬脂酸镁；以及甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油，或可添加樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料以外，其可含有液体载剂，诸如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可经明胶、蜡、虫胶或糖及其类似物包覆。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及调味剂，诸如樱桃或橙味。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应为药学上可接受且在所用量下基本上无毒。另外，活性化合物可并入持续释放制剂及装置中。
活性化合物还可通过输注或注射静脉内或腹膜内施用。可在水或生理学上可接受的水溶液中，任选地与无毒表面活性剂混合，制备活性化合物或其盐的溶液。分散液也可于甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中以及油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射或输注的药物剂型可包括适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液的包含活性成分的无菌水性溶液或分散液或无菌散剂，其任选地囊封于脂质体中。在所有情况下，最终剂型在制造和储存条件下应为无菌、流体并稳定的。液体载剂或媒介物可为溶剂或液体分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇及其类似物)、植物油、无毒甘油酯及其适合的混合物。适当流动性可例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒径或通过使用表面活性剂来维持。微生物作用的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其类似物来实现。在许多情况下，将优选包括等张剂，例如，糖、缓冲剂或氯化钠。延长可注射组合物的吸收可通过在组合物中使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝及明胶)来实现。
无菌可注射溶液系通过将所需量的活性化合物任选地与上文列举的各种其他成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，常见制备方法可包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生预先无菌过滤的溶液中所存在的活性成分加任何额外所要成分的粉末。
对于局部施用，本发明化合物可以纯形式施用，即当其为液体时。然而，通常将期望将其以与皮肤病学上可接受的载剂(其可为固体或液体)组合的组合物或制剂形式向皮肤施用。
适用固体载剂包括细粉状固体，诸如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝及其类似物。适用液体载剂包括水、醇或二醇或水-醇/二醇掺合物，在其中本发明化合物可任选地借助于无毒表面活性剂以有效水平溶解或分散。可添加佐剂(诸如芳香剂及额外抗微生物剂)以优化用于给定用途的特性。所得液体组合物可从吸收垫施用，用于浸渍绷带和其他敷料，或使用泵型或气雾喷雾器喷涂至感染区域上。
增稠剂(诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐及酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质)也可与液体载剂一起用以形成用于直接向使用者皮肤施用的可铺展糊剂、凝胶、软膏、皂及其类似物。
可用于向皮肤递送本发明化合物的适用皮肤组合物的实例为本领域中已知；例如参见Jacquet等人.(美国专利第4,608,392号；以引用的方式并入本文中)、Geria(美国专利第4,992,478号；以引用的方式并入本文中)、Smith等人.(美国专利第4,559,157号；以引用的方式并入本文中)以及Wortzman(美国专利第4,820,508号；以引用的方式并入本文中)。
可至少初始地通过比较本发明化合物在动物模型中的体外活性和体内活性来测定本发明化合物的适用剂量。将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法为本领域中已知的；例如参见美国专利第4,938,949号(以引用的方式并入本文中)。
用于治疗所需的化合物或其药学上可接受的盐的量将不仅随着所选特定化合物或盐而变化，且也随着施用途径、所治疗的病况的性质和患者的年龄和病况而变化，且最终由主治医师或临床医师酌情处理。
然而，一般而言，适合剂量将在每天每kg受体体重约0.5至约100mg范围内，例如每天每kg体重约3至约90mg、每天每kg体重约6至约75mg、每天每kg体重约10至约60mg或每天每kg体重约15至约50mg。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可适宜地以单位剂型配制；例如每单位剂型含有5至1000mg、10至750mg或50至500mg活性成分。在一个实施方案中，本发明提供以此类单位剂型配制的包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合物。可适宜地以单次剂量或以适当间隔施用的分次剂量(例如每天两次、三次、四次或四次以上的子剂量)提供所需剂量。子剂量本身可进一步分成例如多个离散的松散间隔施用。
本发明化合物或其药学上可接受的盐也可与其他治疗剂组合施用，例如适用于治疗或预防缺血、失血或再灌注损伤的其他剂。在某些实施方案中，本发明化合物及其药学上可接受的盐也可与适用于治疗或预防眼部病症或眼病症的一种或多种其他治疗剂组合施用。
其他递送系统可包括诸如本领域中熟知的定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。此类系统可避免重复施用活性化合物，提高受试者和医师的便利性。许多类型的释放递送系统为可用的且为本领域普通技术人员所已知。使用长期持续释放植入物可为合乎需要的。如本文所用的长期释放意指递送系统或植入物被构建和配置以递送治疗性水平的活性成分持续至少30天，且优选60天。
在某些实施方案中，本发明化合物被配制以供眼内施用，例如直接注射或插入眼内医疗装置中或与眼内医疗装置结合。在某些实施方案中，本发明化合物被配制为眼用溶液。在某些实施方案中，可经由经眼递送，例如通过局部经眼施用，包括局部、玻璃体内、眼周、经巩膜、眼球后、近巩膜、脉络膜上腔或球筋膜囊下施用来施用本发明化合物。可单独或与一种或多种额外治疗剂组合而经由眼部递送施用本发明化合物。
本发明化合物可被配制以放置于医疗装置中，医疗装置可包括多种常规移植物、支架(包括支架移植物)、导管、膨胀体、筐或可部署或永久地植入体腔内的其他装置。作为特定实例，期望具有可将本发明的化合物递送至已通过介入技术治疗的身体区域的器件和方法。
在例示性实施方案中，本发明化合物可沉积于医疗装置(诸如支架)中，并传递至治疗部位用于治疗身体的一部分。
支架已用作治疗剂(即，药物)的递送媒介物。血管内支架一般永久地植入冠状动脉或周边血管中。支架设计包括美国专利第4,733,655号(Palmaz)、美国专利第4,800,882号(Gianturco)或美国专利第4,886,062号(Wiktor)的那些支架设计。这些设计包括金属和聚合物支架两者，以及自扩张支架和球囊扩张支架。支架也可用于在与血管结构接触的部位递送药物，例如美国专利第5,102,417号(Palmaz)、美国专利第5,419,760号(Narciso,Jr.)、美国专利第5,429,634号(Narciso,Jr.)和国际专利申请第WO 91/12779号(Medtronic,Inc.)和WO90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)中所公开。
术语“沉积”意指化合物通过本领域中已知的方法涂布、吸附、放置或以其他方式并入装置中。例如，化合物可嵌入涂布或跨越医疗装置的聚合物材料内及从所述聚合物材料释放(“基质型”)或由所述聚合物材料包围且经由所述聚合物材料释放(“储集型”)。在后一情形中，化合物可使用一种或多种本领域中已知的用于产生聚合物材料的技术夹带于此类材料内或偶合至此类材料。在其他制剂中，化合物可连接至医疗装置的表面而无需涂布，例如借助于可分离键，及随时间释放或可通过现用机械或化学方法移除。在其他制剂中，化合物可以呈将化合物提供于植入部位的永久固定形式。
在某些实施方案中，化合物可在形成用于医疗装置(诸如支架)的生物相容性涂层期间与聚合物组合物一起并入。由这些组分产生的涂层通常为均匀的且适用于涂布多个被设计以供植入的装置。
聚合物可视所要释放速率或所要聚合物稳定程度而定为生物稳定或生物可吸收聚合物，但生物可吸收聚合物通常对此实施方案优选，因为与生物稳定聚合物不同，其不会在植入后长期存在以引起任何不良长期局部反应。可使用的生物可吸收聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亚甲酯)(PGA/PTMC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚二噁烷酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亚甲酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如PEO/PLA)、聚草酸烷二酯、聚磷腈和生物分子，诸如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白和玻尿酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两性嵌段共聚物以及本领域中已知的其他适合的生物可吸收聚合物。另外，可使用具有相对低慢性组织反应的生物稳定聚合物，诸如聚氨基甲酸酯、硅氧烷聚合物及聚酯，并且也可使用在医疗装置上可溶解及固化或聚合的其他聚合物，诸如聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸系聚合物和共聚物、乙烯基卤化物聚合物和共聚物，诸如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，诸如聚乙烯甲基醚；聚偏二乙烯卤化物，诸如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳族物，诸如聚苯乙烯；聚乙烯酯，诸如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体与彼此和烯烃的共聚物，诸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚；聚羟乙基-天冬酰胺-酚；被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸；聚酰胺，诸如尼龙66(Nylon66)和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨基甲酸酯；嫘萦；嫘萦-三乙酸酯；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；塞璐芬(cellophane)；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；以及羧甲基纤维素。
聚合物和半透性聚合物基质可形成为成型物品，诸如瓣膜、支架、导管、辅具及其类似物。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物与形成为支架或支架移植物装置的聚合物或半透性聚合物基质偶合。
通常，聚合物通过旋涂、浸渍或喷雾施用于可植入装置的表面。出于此目的，也可利用本领域中已知的额外方法。喷涂方法包括传统方法以及使用喷墨型施配器的微沉积技术。另外，聚合物可使用光图案化沉积于可植入装置上以将聚合物仅放置于装置的特定部分上。装置的此涂层在装置周围提供均匀的层，其允许改善多种分析物经由装置涂层的扩散。
在本发明的某些实施方案中，配制化合物以从聚合物涂层释放至放置医疗装置的环境中。优选地，使用涉及控制洗脱的聚合物载体或层的若干熟知技术中的至少一者，化合物以受控方式在长时间范围(例如数月)内释放。这些技术中的一些描述于美国专利申请2004/0243225A1中，其全部公开内容以全文并入本文中。
此外，如针对全文并入本文中的美国专利第6,770,729号中的实例所描述，聚合物组合物的试剂和反应条件可加以操纵以使得可控制化合物从聚合物涂层的释放。例如，可调节一个或多个聚合物涂层的扩散系数以控制化合物从聚合物涂层的释放。在此主题的变化形式中，可控制一个或多个聚合物涂层的扩散系数来调节放置医疗装置的环境中存在的分析物(例如促进聚合物的一些部分分解或水解的分析物)进入聚合物组合物内的一种或多种组分中(和例如由此调节化合物从聚合物涂层释放)的能力。本发明的另一实施方案包含具有多个聚合物涂层的装置，所述涂层各自具有多个扩散系数。在本发明的此类实施方案中，可通过多个聚合物涂层调节化合物从聚合物涂层的释放。
在本发明的另一实施方案中，通过调节聚合物组合物的一种或多种特性(诸如一种或多种内源性或外源性化合物的存在，或聚合物组合物的pH)控制化合物从聚合物涂层的释放。例如，特定聚合物组合物可设计成回应于聚合物组合物的pH降低释放化合物。
试剂盒
本发明还提供一种试剂盒，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗剂、封装材料以及向哺乳动物施用本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其他治疗剂以治疗或预防特征在于异常补体活性的疾病或病况的说明书。在一个实施方案中，哺乳动物为人类。
相关领域的普通技术人员应理解，鉴于普通技术人员已知的信息，对本文所述的组合物和方法的其他适合的修饰和修改根据本文所含的本发明的描述显而易见并且可在不背离本发明或其任何实施方案的范围的情况下做出。
实施例
现已详细描述本发明，参考以下实施例将更清楚地理解本发明，所述实施例仅出于说明的目的包括在此而不意图限制本发明。
方案1
Figure BDA0003585805850000821
制备2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸(1f)
步骤-1：制备2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(1c)
向5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(250mg，0.862mmol；CAS#137242-43-4)、碳酸钾(477mg，3.45mmol)于丙酮(3mL)中的溶液中添加2-羟基苯甲酸甲酯(1b)(157mg，1.035mmol；CAS#119-36-8)。在室温下搅拌所得混合物过夜。将悬浮液经由硅藻土垫过滤，并将滤液在真空中浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，获得呈黄色油状的2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(1c)(301mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.55(dd,J＝1.9,1.1Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),7.34(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.04(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.76(s,3H)；MS(ES+):383.00(M+Na)。
步骤-2：制备2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(1e)
向2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(1c)(300mg，0.83mmol)于二噁烷(3mL)中的脱气溶液中添加3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(234mg，1.25mmol；CAS#352525-94-1)、K3PO4的2M溶液(0.71mL，1.41mmol)、三环己基膦(93mg，0.33mmol)和Pd2(dba)3(152mg，0.17mmol)。将混合物脱气并用氩气填充，接着在135℃下微波加热30分钟。将混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过快速色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化获得的残余物，得到呈透明油状的2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(1e)(108mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.04(d,J＝1.7Hz,1H),7.73-7.63(m,4H),7.63-7.58(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.33(dd,J＝6.9,2.0Hz,2H),7.04(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),5.44(s,2H),3.80(s,2H),3.66(s,3H)；MS(ES+):388.1(M+1)。
步骤-3：制备2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸(1f)
向2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(1e)(108mg，0.28mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水合氢氧化锂(105mg，2.49mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩以移除有机溶剂。使用2NHCl将混合物水溶液酸化至pH4-5并通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯甲酸(1f)(46mg，15％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H,D2O可交换),8.44(s,3H,D2O可交换),8.18(s,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(t,J＝1.8Hz,1H),7.79-7.62(m,4H),7.56-7.44(m,3H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),5.41(s,2H),4.12(s,2H)；MS(ES+):374.1(M+1)；C23H19NO4.1.1HCl.H2O的分析计算值：C,64.02；H,5.16；Cl,9.04；N,3.25；实验值：C,64.27；H,5.25；Cl,9.15；N,3.41。
方案2
Figure BDA0003585805850000841
制备3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(2d)
步骤-1：制备3-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(2b)
如下地制备化合物2b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(250mg，0.862mmol)的丙酮(3mL)，使用3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(2a)(201mg，1.035mmol；CAS#:20921-04-4)、K2CO3(477mg，3.45mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的3-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(2b)(287mg，83％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.26-7.09(m,3H),6.89(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),5.29(d,J＝1.0Hz,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),2.80(t,J＝7.6Hz,2H),2.54-2.51(m,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):425.00(M+Na)。
步骤-2：制备3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(2c)
如下地制备化合物2c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含3-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(2b)(287mg，0.712mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(200mg，1.068mmol)、K3PO4的2M溶液(0.605mL，1.210mmol)、三环己基膦(80mg，0.285mmol)、Pd2(dba)3(130mg，0.142mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(2c)(105mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.54-7.47(m,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.82(m,1H),5.34(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,2H),2.86-2.77(m,2H),2.58-2.51(m,2H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):430.2(M+1)。
步骤-3：制备3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(2d)
如下地制备化合物2d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(2c)(105mg，0.244mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(2d)(22mg，8％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H,D2O可交换),8.43(s,3H,D2O可交换),8.19(s,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.77-7.65(m,3H),7.56-7.41(m,2H),7.25-7.11(m,3H),6.94-6.84(m,1H),5.34(s,2H),4.10(s,2H),2.80(t,J＝7.7Hz,2H),2.49-2.44(m,2H)；MS(ES+):402.1(M+1)。
方案3
Figure BDA0003585805850000861
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(1-羟乙基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(3l)
步骤-1：制备2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3c)
向4-羟基-3,5-二碘苯甲酸甲酯(3a)(5g，12.38mmol；CAS#3337-66-4)于吡啶(10mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基(丙-2-炔氧基)硅烷(3b)(2.11g，12.38mmol；CAS#76782-82-6)和氧化物铜(I)(0.89g，6.19mmol)。将混合物脱气并用氩气填充，在室温下搅拌10分钟并在密封烧瓶中在125℃下加热4小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc(250mL)稀释，用冷0.02N KHSO4、水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，获得呈透明油状的2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3c)(3.2g，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(s,1H),4.84(s,2H),3.86(s,3H),0.89(s,9H),0.13(s,6H)；MS(ES+):469.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3d)
在0℃下向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3c)(4.3g，9.63mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加TBAF(3.15g，12.04mmol)，在室温下搅拌1小时并用饱和NH4Cl淬灭。用EtOAc萃取反应混合物并将有机层分离，干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3d)(2.5g，78％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(s,1H),5.64(t,J＝5.9Hz,1H),4.62(d,2H),3.87(s,3H)。
步骤-3：制备2-(溴甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3e)
在0℃下向三苯膦(1.26g，4.82mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加溴(0.25mL，4.82mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌10分钟并经5分钟的时段添加含2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3d)(1g，3.01mmol)的DCM(10mL)。将反应物搅拌10分钟，用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，用DCM(50mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化获得的粗残余物，获得呈白色固体状的2-(溴甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3e)(0.72g，61％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(s,1H),4.97(s,2H),3.88(s,3H)。
步骤-4：制备(2-(溴甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(3f)
在0℃下在氮气氛围下向DIBAL-H(1M于DCM中，26.6mL，26.6mmol)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-(溴甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3e)(5g，12.66mmol)于DCM(40mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，使用HCl(1M)酸化至pH 1。有机相经分离，用水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的(2-(溴甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(3f)(2.01g，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.15(s,1H),5.30(s,1H),4.94(s,2H),4.54(s,2H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3h)
如下地制备化合物3h：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含(2-(溴甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(3f)(1g，2.72mmol)的丙酮(15mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(3g)(0.681g，3.27mmol)、碳酸钾(1.318g，9.54mmol)，并在50℃下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-60％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3h)(1.02g，76％产率)；MS(ES+):517.00(M+Na)。
步骤-6：制备2-(2-((5-甲酰基-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3i)
在室温下向2-(2-((5-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3h)(600mg，1.21mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(DMP)(1.09g，2.43mmol)并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用1M NaHCO3(50mL)、水(50mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(50g)，用0至50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，获得呈白色固体状的2-(2-((5-甲酰基-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3i)(530mg，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.30-8.18(m,2H),7.33(s,1H),7.29(ddd,J＝8.8,7.2,1.7Hz,1H),7.21(dt,J＝7.1,1.8Hz,2H),6.95(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.34(s,2H),3.53(s,2H),1.27(s,9H)；MS(ES+):515.00(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(1-羟乙基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3j)
在-78℃下向2-(2-((5-甲酰基-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3i)(1.3g，2.64mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(1.4M于THF中，2.075mL，2.90mmol)，并在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液洗涤，干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈黄色半固体状的2-(2-((5-(1-羟乙基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3j)(0.86g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.24-7.15(m,2H),7.12(s,1H),6.94(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.30(s,1H),5.28(s,2H),4.85-4.72(m,1H),3.52(s,2H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H),1.30(s,9H)；MS(ES+):531.00(M+1)。
步骤-8：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(1-羟乙基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3k)
向2-(2-((5-(1-羟乙基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3j)(250mg，0.49mmol)于二噁烷(5mL)中的脱气溶液中添加3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(138mg，0.738mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(69.0mg，0.098mmol)和K2CO3(170mg，1.23mmol)于水(1mL)中的溶液。将混合物脱气，用氩气填充，并在100℃下于油浴中加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化获得的残余物，得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(1-羟乙基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3k)(122mg，51％产率)；MS(ES+):488.2(M+1)。
步骤-9：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(1-羟乙基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(3l)
向2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(1-羟乙基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3k)(122mg，0.25mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.57mL，7.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时并在真空中浓缩至干燥。通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(1-羟乙基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(3l)(44mg，21％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.49(s,3H),7.98-7.87(m,2H),7.63-7.48(m,4H),7.31-7.16(m,3H),7.05(s,1H),6.94(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.37-5.23(m,3H),4.95-4.81(m,1H),4.13(s,2H),3.55(s,2H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ES+):432.1(M+1)；C26H25NO5.1.1(HCl).2(H2O)的分析计算值：C,61.52；H,5.98；Cl,7.68；N,2.76；实验值：C,61.53；H,5.92；Cl,7.55；N,2.94。
方案4
Figure BDA0003585805850000911
制备2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(4d)
步骤-1：制备2-(3-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(4b)
如下地制备化合物4b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(250mg，0.86mmol)的丙酮(3mL)，使用2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(4a)(172mg，1.035mmol；CAS#:42058-59-3)、K2CO3(477mg，3.45mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(3-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(4b)(170mg，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.30-7.19(m,1H),7.00-6.94(m,2H),6.87(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.25(s,2H),3.66(s,2H),3.61(s,3H)；MS(ES+):397.00(M+Na)。
步骤-2：制备2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(4c)
如下地制备化合物4c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(3-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(4b)(170mg，0.453mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(127mg，0.680mmol)、K3PO4的2M溶液(0.385mL，0.770mmol)、三环己基膦(51mg，0.181mmol)、Pd2(dba)3(83mg，0.091mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(4c)(95mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.71-7.63(m,3H),7.54-7.48(m,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.03-6.97(m,2H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),5.31(s,2H),3.79(s,2H),3.65(s,2H),3.59(s,3H)；MS(ES+):402.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(4d)
如下地制备化合物4d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(4c)(95mg，0.237mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(57mg，1.359mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(4d)(30mg，17％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H,D2O可交换),8.40(s,3H,D2O可交换),8.20(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.77-7.65(m,3H),7.57-7.41(m,2H),7.29-7.20(m,1H),7.04-6.93(m,2H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.11(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1)；C24H21NO4.(HCl).1.5(H2O)的分析计算值：C,63.93；H,5.59；Cl,7.86；N,3.11；实验值：C,64.14；H,5.61；Cl,8.08；N,3.28。
方案5
Figure BDA0003585805850000931
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(5d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(5b)
如下地制备化合物5b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(450mg，1.552mmol)的丙酮(5mL)，使用2-(5-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(5a)(354mg，1.785mmol；CAS#:1261826-26-9)、K2CO3(751mg，5.43mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(5b)(610mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.15-7.08(m,2H),5.22(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):397.00(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(5c)
如下地制备化合物5c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(5b)(310mg，0.761mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(214mg，1.142mmol)、K3PO4的2M溶液(0.647mL，1.294mmol)、三环己基膦(85mg，0.304mmol)、Pd2(dba)3(139mg，0.152mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(5c)(68mg，21％产率)；MS(ES+):434.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(5d)
如下地制备化合物5d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(5c)(68mg，0.157mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(5d)(9mg，3％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H,D2O可交换),8.33(s,3H,D2O可交换),8.12(s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.77-7.65(m,3H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.16-7.05(m,2H),5.31(s,2H),4.11(s,2H),3.55(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-123.82；MS(ES+):406.1(M+1)。
方案6
Figure BDA0003585805850000951
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(6e)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6b)
如下地制备化合物6b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(400mg，1.38mmol)的丙酮(5mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(334mg，1.586mmol；CAS#:76322-29-7)、K2CO3(667mg，4.83mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6b)(500mg，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.48(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):441.00(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6d)
如下地制备化合物6d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6b)(250mg，0.596mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(184mg，0.894mmol)、K3PO4的2M溶液(0.507mL，1.014mmol)、三环己基膦(66.9mg，0.239mmol)、Pd2(dba)3(109mg，0.119mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6d)(121mg，44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.27(s,2H),3.81(s,2H),3.77(s,3H),3.71(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(s,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):464.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(6e)
如下地制备化合物6e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6d)(121mg，0.261mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(75mg，1.789mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(6e)(58mg，22％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H,D2O可交换),8.50(s,3H,D2O可交换),8.15(s,1H),7.88(t,J＝1.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.67-7.48(m,3H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.14(s,2H),3.75(s,3H),3.44(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.31；MS(ES+):436.1(M+1)；C25H22FNO5.1.1HCl.H2O的分析计算值：C,60.84；H,5.13；Cl,7.90；N,2.84；实验值：C,60.56；H,5.29；Cl,7.70；N,2.86。
方案7
Figure BDA0003585805850000971
制备2,2'-((((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(7f)
步骤-1：制备(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(7a)
在-78℃下向2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3c)(268g，600mmol)于THF(1200mL)中的溶液中添加LiBH4(600mL，1201mmol，2M溶液于THF中)和MeOH(48.6mL，1201mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，并按原样用于下一步骤；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,1H),6.93(s,1H),5.29(t,J＝5.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.53(d,J＝5.8Hz,2H),0.89(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤-2：制备(7-碘苯并呋喃-2,5-二基)二甲醇(7b)
向(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(7a)(2g，4.78mmol)于DCM(18mL)中的溶液中添加HCl(4N于二噁烷中，2.39mL，9.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在真空中浓缩并通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-80％的EtOAc/含MeOH(9:1)的己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈透明油状的(7-碘苯并呋喃-2,5-二基)二甲醇(7b)(1.42g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),6.92-6.84(m,1H),5.53(t,J＝5.8Hz,1H,D2O可交换),5.27(t,J＝5.8Hz,1H,D2O可交换),4.58(dd,J＝5.9,0.9Hz,2H),4.53(d,J＝5.8,0.7Hz,2H).；MS(ES+):326.9(M+Na)。
步骤-3：制备2,2'-((((7-碘苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(7d)
在0℃下向(7-碘苯并呋喃-2,5-二基)二甲醇(7b)(500mg，1.644mmol)、三苯膦(949mg，3.62mmol)和2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(652mg，3.62mmol；CAS#41873-65-8)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.33g，3.62mmol)的DCM(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将悬浮液经硅藻土垫过滤并在真空中浓缩滤液，并通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化，得到呈黄色油状的2,2'-((((7-碘苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(7d)(400mg，38.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.29-7.20(m,5H),7.14(s,1H),7.06(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.99-6.87(m,2H),5.29(s,2H),5.15(s,2H),4.05-3.98(m,4H),3.62(s,2H),3.60(s,2H),1.11-1.01(m,6H)；MS(ES+):651.1(M+Na)。
步骤-4：制备2,2'-((((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(7e)
如下地制备化合物7e：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2,2'-((((7-碘苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(7d)(280mg，0.446mmol)的二噁烷(15mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(150mg，0.802mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(47mg，0.067mmol)、K2CO3(185mg，1.337mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2,2'-((((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(7e)(136mg，50％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),7.29-7.20(m,5H),7.13-7.08(m,1H),7.06(s,1H),6.98-6.87(m,2H),5.30(s,2H),5.24(s,2H),3.95-3.86(m,4H),3.80(s,2H),3.63(s,2H),3.59(s,2H),1.01-0.92(m,6H)；MS(ES+):608.3(M+1)。
步骤-5：制备2,2'-((((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(7f)
如下地制备化合物7f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2,2'-((((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(7e)(136mg，0.224mmol)的THF(5mL)，使用水合氢氧化锂(47mg，1.119mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2,2'-((((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(7f)(46mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(brs,3H,D2O可交换),8.03-7.99(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.30-7.19(m,5H),7.12-7.05(m,2H),6.99-6.86(m,2H),5.34(s,2H),5.26(s,2H),4.13(s,2H),3.60(s,2H),3.56(s,2H)；MS(ES+):552.2(M+1)；(ES-):550.2(M-1)；C33H29NO7.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,64.92；H,5.37；Cl,5.81；N,2.29；实验值：C,64.84；H,5.36；Cl,5.93；N,2.44。
方案8
Figure BDA0003585805850001001
制备2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(8e)
步骤-1：制备(5,7-二溴苯并呋喃-2-基)甲醇(8b)
在-5℃下向5,7-二溴苯并呋喃-2-甲酸(8a)(850mg，2.66mmol；CAS#:90415-17-1)和N-甲基吗啉(0.351mL，3.19mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(0.419mL，3.19mmol)且搅拌30分钟。反应混合物经硅藻土垫过滤并用THF(3×20mL)洗涤沉淀物。将合并的滤液冷却至0℃并添加NaBH4(302mg，7.97mmol)于水(2mL)中的溶液。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的(5,7-二溴苯并呋喃-2-基)甲醇(8b)(705mg，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),6.88(d,J＝0.9Hz,1H),5.63(t,J＝5.9Hz,1H),4.61(dd,J＝5.9,0.9Hz,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((5,7-二溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8c)
如下地制备化合物8c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5,7-二溴苯并呋喃-2-基)甲醇(8b)(400mg，1.307mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(377mg，1.438mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(259mg，1.438mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(528mg，1.438mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5,7-二溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8c)(210mg，0.449mmol，34％产率)；MS(ES+):488.90(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8d)
如下地制备化合物8d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5,7-二溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8c)(210mg，0.449mmol)的二噁烷(10mL)，3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(210mg，1.121mmol)、Pd(PPh3)4(104mg，0.09mmol)、K2CO3(155mg，1.121mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8d)(121mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.80-7.72(m,3H),7.69-7.55(m,3H),7.49-7.37(m,4H),7.35-7.28(m,2H),7.28-7.19(m,3H),7.11(s,1H),6.99-6.91(m,1H),5.32(s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),3.83-3.76(m,4H),3.60(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):521.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(8e)
如下地制备化合物8e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8d)(121mg，0.232mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(75mg，1.794mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(8e)(49mg，22％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,3H,D2O可交换),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.62-7.45(m,4H),7.25(tt,J＝7.5,1.6Hz,3H),7.15(s,1H),6.95(td,J＝7.0,1.8Hz,1H),5.36(s,2H),4.15(d,J＝8.6Hz,4H),3.57(s,2H)；MS(ES+):493.2(M+1)；(ES-):491.2(M-1)；C31H28N2O4.2HCl.H2O的分析计算值：C,63.81；H,5.53；Cl,12.15；N,4.80；实验值：C,63.45；H,5.43；Cl,12.09；N,4.88。
方案9
Figure BDA0003585805850001031
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(9e)
步骤-1：制备(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(9b)
如下地制备化合物9b：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含5-溴苯并呋喃-3-甲酸(9a)(850mg，3.53mmol；CAS#:461663-79-6)的THF(50mL)，使用N-甲基吗啉(0.465mL，4.23mmol)、氯甲酸异丁酯(0.556mL，4.23mmol)和NaBH4(400mg，10.58mmol)于水(2.0mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(9b)(705mg，88％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.83(m,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H,D2O可交换),4.61(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)
如下地制备化合物9c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(9b)(350mg，1.541mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(445mg，1.696mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(306mg，1.696mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(623mg，1.696mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)(255mg，43％产率)；MS(ES+):413.00(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)
如下地制备化合物9d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)(250mg，0.642mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(181mg，0.963mmol)、Pd(PPh3)4(111mg，0.096mmol)、K2CO3(222mg，1.606mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(88mg，33％产率)；MS(ES+):416.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(9e)
如下地制备化合物9e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(88mg，0.212mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(108mg，2.57mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(9e)(30mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(t,J＝1.8Hz,1H),7.78-7.64(m,3H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.31-7.17(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.32(s,2H),4.11(s,2H),3.54(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1)；(ES-):386.1(M-1)；C24H21NO4.1.05HCl.0.75H2O的分析计算值：C,65.63；H,5.40；Cl,8.48；N,3.19；实验值：C,66.03；H,5.25；Cl,8.50；N,3.43。
方案10
Figure BDA0003585805850001051
制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(10c)
步骤-1：制备2-(2-(5-溴苯并呋喃-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(10b)
向5-溴苯并呋喃-3-甲酸(9a)(150mg，0.622mmol；CAS#:461663-79-6))于DMF(5mL)中的搅拌溶液中2-(2-氨基苯基)乙酸乙酯(10a)(139mg，0.778mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(0.272mL，1.556mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU)(296mg，0.778mmol)并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈黄色油状的2-(2-(5-溴苯并呋喃-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(10b)(225mg，90％产率)；MS(ES+):402.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(10c)
如下地制备化合物10c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-(5-溴苯并呋喃-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(10b)(225mg，0.559mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(157mg，0.839mmol)、Pd(PPh3)4(97mg，0.084mmol)、K2CO3(193mg，1.398mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％含DMA80的DCM洗脱]，接着通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(10c)(35mg，16％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H,D2O可交换),10.11(s,1H,D2O可交换),8.78(s,1H),8.39(d,J＝1.9Hz,4H,3HD2O可交换),7.89(t,J＝1.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.56-7.44(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.23(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),4.12(s,2H),3.71(s,2H)；MS(ES+):401.2(M+1)；(ES-):399.1(M-1)；C24H20N2O4.HCl.H2O的分析计算值：C,63.37；H,5.10；Cl,7.79；N,6.16；实验值：C,62.95；H,4.73；Cl,7.53；N,6.12。
方案11
Figure BDA0003585805850001061
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(11d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(11b)
向2-(2-((5-甲酰基-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3i)(350mg，0.711mmol)于DCM/MeOH(10mL，4:1)中的溶液中添加环丙基甲氨(11a)(51mg，0.711mmol)、乙酸(0.081mL，1.422mmol)，并在室温下搅拌10分钟。向其中添加NaBH4(54mg，1.42mmol)，在室温下搅拌过夜并用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。用EtOAc(3×)萃取反应混合物。有机层经合并，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈透明油状的2-(2-((5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(11b)(140mg，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.27(td,J＝7.8,7.2,1.7Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.10(s,1H),6.94(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.27(s,2H),3.75(s,2H),3.51(s,2H),2.34(d,J＝6.6Hz,2H),1.28(s,9H),0.93-0.81(m,1H),0.44-0.33(m,2H),0.11-0.02(m,2H)；MS(ES+):548.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(11c)
如下地制备化合物11c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(11b)(140mg，0.256mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(72mg，0.384mmol)、Pd(PPh3)4(44mg，0.038mmol)、K2CO3(88mg，0.639mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(11c)(76mg，56％产率)；MS(ES+):527.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(11d)
如下地制备化合物11d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(11c)(76mg，0.144mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(43mg，1.023mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(11d)(53mg，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),9.53(s,2H,D2O可交换),8.59(s,3H,D2O可交换),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.32-7.18(m,3H),7.13(s,1H),6.94(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.28(s,2H),4.13(s,2H),3.56(s,2H),2.83(s,2H),1.23-1.07(m,1H),0.61-0.52(m,2H),0.42-0.31(m,2H)；MS(ES+):471.2(M+1)；(ES-):469.2(M-1)；C29H30N2O4.2HCl.1.5H2O的分析计算值：C,61.05；H,6.18；Cl,12.43；N,4.91；实验值：C,61.20；H,6.12；Cl,12.16；N,4.92。
方案12
Figure BDA0003585805850001081
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(12g)
步骤-1：制备(2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(12b)
将4-乙基-2-甲氧基苯甲醛(12a)(1.82g，11.08mmol；CAS#142224-35-9)、甲基(甲基亚磺酰基甲基)硫烷(2.203g，17.73mmol)和Triton B(40％重量于MeOH中)(2.317g，5.54mmol)于THF(20mL)中的溶液在70℃下加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈浅黄色油状的(2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(12b)(2.66g，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.93-6.83(m,1H),3.84(s,3H),2.71(s,3H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ES+):271(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(12c)
向(2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(12b)(2.66g，9.84mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加HCl(含4M HCl的二噁烷，12.30mL，49.2mmol)，并在80℃下加热16小时。将反应混合物浓缩以移除乙醇，用饱和NaHCO3(20mL)稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-2％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，获得呈透明无色液体状的2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(12c)(1.61g，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.73(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.51(s,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.22-1.13(m,6H)；MS(ES+):245(M+Na)。
步骤-3：制备2-(4-乙基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(12d)
在0℃下在氮气氛围下向2-(4-乙基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(12c)(1.61g，7.24mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加三溴化硼(10M于DCM中，14.49mL，14.49mmol)，并在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用NaHCO3饱和溶液(25mL)淬灭并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用0-10％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈黄色油状的2-(4-乙基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(12d)(472mg，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝1.7Hz,1H),6.58(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.48(s,2H),2.49-2.43(m,2H),1.15(dt,J＝10.4,7.3Hz,6H)；MS(ES+):209(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(12e)
如下地制备化合物12e：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(300mg，1.035mmol)的丙酮(5mL)，使用2-(4-乙基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(12d)(248mg，1.190mmol)、K2CO3(500mg，3.62mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(12e)(412mg，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.76(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.23(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(12f)
如下地制备化合物12f：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(12e)(206mg，0.494mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(152mg，0.740mmol)、K3PO4的2M溶液(0.420mL，0.839mmol)、三环己基膦(55mg，0.197mmol)、Pd2(dba)3(90mg，0.099mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(12f)(79mg，35％产率)；MS(ES+):462.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(12g)
如下地制备化合物12g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(12f)(79mg，0.171mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(62mg，1.481mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(12g)(22mg，30％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H,D2O可交换),8.15(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.68-7.58(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.76(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.30(s,2H),4.15(s,2H),3.47(s,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.31；MS(ES+):434.2(M+1)；C26H24FNO4.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,62.27；H,5.73；N,2.79；实验值：C,62.56；H,5.84；N,3.04。
方案13
Figure BDA0003585805850001121
制备2,2'-((((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(13b)
步骤-1：制备2,2'-((((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(13a)
如下地制备化合物13a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2,2'-((((7-碘苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(7d)(290mg，0.461mmol)的二噁烷(15mL)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸(6c)(171mg，0.831mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(48.6mg，0.069mmol)、K2CO3(191mg，1.384mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2,2'-((((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(13a)(180mg，62％产率)；MS(ES+):626.2(M+1)。
步骤-2：制备2,2'-((((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(13b)
如下地制备化合物13b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2,2'-((((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(13a)(180mg，0.288mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(155mg，3.69mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2,2'-((((7-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(13b)(34mg，21％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H,D2O可交换),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.26-7.15(m,5H),7.13-7.03(m,2H),6.97-6.86(m,2H),5.26(d,J＝3.0Hz,4H),4.17(s,2H),3.58(s,2H),3.54(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-118.59；MS(ES+):570.2(M+1)；(ES-):568.2(M-1)；C33H28FNO7.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,62.61；H,5.09；Cl,5.60；N,2.21；实验值：C,62.57；H,4.96；Cl,5.80；N,2.28。
方案14
Figure BDA0003585805850001131
制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(14c)
步骤-1：制备2-(2-(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(14b)
如下地制备化合物14b：根据方案10的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(14a)(350mg，1.452mmol；CAS#:1167056-46-3)的DMF(5mL)，使用2-(2-氨基苯基)乙酸乙酯(10a)(325mg，1.815mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(0.634mL，3.63mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU)(690mg，1.815mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(14b)(140mg，24％产率)；MS(ES+):402.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(14c)
如下地制备化合物14c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(14b)(140mg，0.35mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(98mg，0.522mmol)、Pd(PPh3)4(60.3mg，0.052mmol)、K2CO3(120mg，0.870mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]，接着通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(14c)(40mg，29％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.37(d,J＝3.2Hz,1H,D2O可交换),10.54(s,1H,D2O可交换),8.48(s,3H,D2O可交换),8.38(d,J＝3.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.17-8.05(m,2H),7.97(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.62-7.51(m,2H),7.38-7.25(m,2H),7.16(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),4.13(q,J＝5.8Hz,2H),3.78(s,2H)；MS(ES+):401.1(M+1)；(ES-):399.1(M-1)；C23H20N4O3.2HCl.2.75H2O的分析计算值：C,52.83；H,5.30；Cl,13.56；N,10.71；实验值：C,53.03；H,5.19；Cl,13.21；N,10.70。
方案15
Figure BDA0003585805850001151
制备3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(15e)
步骤-1：制备3-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15a)
如下地制备化合物15a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(7a)(2g，4.78mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(1.379g，5.26mmol)、3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(2a)(1.021g，5.26mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.931g，5.26mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的3-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15a)(1.9g，67％)。
步骤-2：制备3-(2-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15b)
如下地制备化合物15b：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含3-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15a)(1.9g，3.20mmol)的DCM(20mL)，使用含4N HCl的二噁烷(3.59mL，14.34mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的3-(2-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15b)(975mg，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.55(t,J＝5.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.59(dd,J＝5.9,0.8Hz,2H),4.07-3.97(m,2H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.59-2.53(m,2H),1.22-1.06(m,3H)。
步骤-3：制备3-(2-((2-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15c)
如下地制备化合物15c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含3-(2-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15b)(800mg，1.67mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(481mg，1.832mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(330mg，1.832mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(673mg，1.832mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的3-(2-((2-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15c)(700mg，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.29-7.14(m,6H),7.07-7.02(m,1H),6.95(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),6.87(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.30(s,2H),5.19(s,2H),4.07-3.96(m,4H),3.61(s,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.22-1.10(m,6H)。
步骤-4：制备3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15d)
如下地制备化合物15d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含3-(2-((2-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15c)(400mg，0.623mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(175mg，0.934mmol)、Pd(PPh3)4(108mg，0.093mmol)、K2CO3(215mg，1.556mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15d)(241mg，62％产率)；MS(ES+):622.2(M+1)；(ES-):620.2(M-1)。
步骤-5：制备3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(15e)
如下地制备化合物15e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(15d)(241mg，0.388mmol)的THF(4mL)，使用水合氢氧化锂(131mg，3.11mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)丙酸(15e)(120mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,3H,D2O可交换),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.94-7.87(m,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.29-7.15(m,5H),7.13-7.06(m,2H),6.94(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),6.88(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.33(s,2H),5.27(s,2H),4.13(s,2H),3.56(s,2H),2.85(t,J＝7.7Hz,2H),2.57-2.51(m,2H)；MS(ES+):566.2(M+1)；(ES-):564.2(M-1)；C34H31NO7.HCl.H2O的分析计算值：C,65.86；H,5.53；Cl,5.72；N,2.26；实验值：C,65.84；H,5.61；Cl,5.99；N,2.39。
方案16
Figure BDA0003585805850001181
制备2-(3-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(16e)
步骤-1：制备2-(3-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(16a)
如下地制备化合物16a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(7a)(2g，4.78mmol)的DCM(30mL)，使用2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(4a)(0.874g，5.26mmol)、三苯膦(1.379g，5.26mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.931g，5.26mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌90分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(3-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(16a)(1.61g，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.95-6.89(m,2H),6.87-6.80(m,1H),5.12(s,2H),4.82(s,2H),3.64(s,2H),3.60(s,3H),0.89(s,9H),0.13(s,6H)。
步骤-2：制备2-(3-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(16b)
如下地制备化合物16b：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含2-(3-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(16a)(1.61g，2.84mmol，59％产率)的DCM(20mL)，使用含4N HCl的二噁烷(3.59mL，14.34mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(3-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(16b)(1.05g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.25(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.96-6.90(m,3H),6.85(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.57(t,J＝5.8Hz,1H),5.13(s,2H),4.63-4.55(m,2H),3.65(s,2H),3.61(s,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((7-碘-5-((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(16c)
如下地制备化合物16c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含2-(3-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(16b)的DCM(30mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(373mg，2.067mmol)、三苯膦(542mg，2.067mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(759mg，2.067mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-碘-5-((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(16c)(540mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.31-7.19(m,4H),7.15(s,1H),6.99-6.91(m,3H),6.85(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),5.30(s,2H),5.15(s,2H),4.05-4.01(m,2H),3.65(s,3H),3.61(d,J＝1.6Hz,4H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(16d)
如下地制备化合物16d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-碘-5-((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(16c)(400mg，0.651mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(183mg，0.977mmol),Pd(PPh3)4(113mg，0.098mmol)、K2CO3(225mg，1.628mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(16d)(223mg，58％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(t,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.29-7.19(m,4H),7.08(s,1H),6.99-6.93(m,3H),6.87-6.82(m,1H),5.30(s,2H),5.23(s,2H),3.88(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,2H),3.63(s,2H),3.60(s,5H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(3-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(16e)
如下地制备化合物16e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(16d)(223mg，0.376mmol)的THF(4mL)，使用水合氢氧化锂(137mg，3.26mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(3-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(16e)(120mg，58％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.30-7.18(m,4H),7.10(s,1H),7.01-6.90(m,3H),6.85(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),5.33(s,2H),5.22(s,2H),4.13(s,2H),3.56(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):552.2(M+1)；(ES-):550.2(M-1)；C33H29NO7.HCl.H2O的分析计算值：C,65.40；H,5.32；Cl,5.85；N,2.31；实验值：C,65.50；H,5.51；Cl,6.17；N,2.43。
方案17
Figure BDA0003585805850001211
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(17e)
步骤-1：制备(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(17b)
如下地制备化合物17b：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-甲酸(17a)(750mg，2.94mmol；CAS#:1492450-22-2)的THF(20mL)，使用N-甲基吗啉(0.388mL，3.53mmol)、氯甲酸异丁酯(0.463mL，3.53mmol)、NaBH4(334mg，8.82mmol)于水(2.0mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(17b)(602mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),5.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),2.45(s,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17c)
如下地制备化合物17c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(17b)(286mg，1.186mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(235mg，1.305mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(342mg，1.305mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(479mg，1.305mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17c)(242mg，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.29(ddd,J＝9.0,7.4,1.8Hz,1H),7.20(td,J＝8.1,1.4Hz,2H),6.93(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.23(d,J＝0.9Hz,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.47(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES-):401.10(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17d)
如下地制备化合物17d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17c)260mg，0.645mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(181mg，0.967mmol)、K3PO4的2M溶液(0.548mL，1.096mmol)、三环己基膦(54.2mg，0.193mmol)和Pd2(dba)3(59.0mg，0.064mmol)，并在120℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17d)(86mg，31％产率)；MS(ES+):430.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(17e)
如下地制备化合物17e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(17d)(86mg，0.20mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(81mg，1.934mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(35g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(17e)(27mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),8.12(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.73(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.57-7.41(m,3H),7.31-7.16(m,3H),6.92(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.10(s,2H),3.53(s,2H),2.55(s,3H)；MS(ES+):402.1(M+1)；C25H23NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,65.86；H,5.75；Cl,7.78；N,3.07；实验值：C,65.70；H,5.65；Cl,7.82；N,3.16。
方案18
Figure BDA0003585805850001241
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(18e)
步骤-1：制备(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(18b)
如下地制备化合物18b：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸(18a)(880mg，3.25mmol；CAS#:1875597-44-6)的THF(20mL)，使用N-甲基吗啉(0.428mL，3.90mmol)、氯甲酸异丁酯(0.512mL，3.90mmol)、NaBH4(368mg，9.74mmol)于水(2.0mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(18b)(458mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),5.20(t,J＝5.6Hz,1H),4.57(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),3.94(s,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(18c)
如下地制备化合物18c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(18b)(600mg，2.334mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(463mg，2.57mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(673mg，2.57mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(943mg，2.57mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(18c)(800mg，82％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.16(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),6.93(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.28-5.14(m,2H),3.97(d,J＝1.8Hz,3H),3.94(q,J＝2.9Hz,2H),3.56(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(18d)
如下地制备化合物18d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(18c)(369mg，0.880mmol)、3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(247mg，1.320mmol)的二噁烷(3mL)，使用K3PO4的2M溶液(0.748mL，1.496mmol)、三环己基膦(74mg，0.264mmol)、Pd2(dba)3(81mg，0.088mmol)，并在120℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(18d)(122mg，31％产率)；MS(ES+):446.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(18e)
如下地制备化合物18e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(18d)(122mg，0.274mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(111mg，2.64mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(18e)(41mg，36％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),8.58(s,3H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.77(dt,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.36-7.15(m,4H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.11(s,2H),4.06(s,3H),3.55(s,2H)；MS(ES+):418.1(M+1)；C25H23NO5.HCl.H2O的分析计算值：C,63.63；H,5.55；Cl,7.51；N,2.97；实验值：C,63.40；H,5.59；Cl,7.67；N,3.07。
方案19
Figure BDA0003585805850001261
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(19e)
步骤-1：制备(7-溴苯并呋喃-2-基)甲醇(19b)
如下地制备化合物19b：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含7-溴苯并呋喃-2-甲酸(19a)(3.5g，14.52mmol；CAS#:550998-59-9)的THF(50mL)，使用N-甲基吗啉(1.916mL，17.42mmol)、氯甲酸异丁酯(2.288mL，17.42mmol)、NaBH4(1.648g，43.6mmol)于水(2.0mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的(7-溴苯并呋喃-2-基)甲醇(19b)(2.2g，67％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝0.9Hz,1H),5.57(t,J＝5.9Hz,1H,D2O可交换),4.61(dd,J＝5.9,0.8Hz,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(19c)
如下地制备化合物19c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(7-溴苯并呋喃-2-基)甲醇(19b)(2g，9.69mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(1.746g，9.69mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(2.54g，9.69mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(3.56g，9.69mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(19c)(1.8g，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.32-7.17(m,4H),7.13(s,1H),6.95(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.30(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):410.9(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(19d)
如下地制备化合物19d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(19c)(465mg，1.195mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(403mg，2.150mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(126mg，0.179mmol)和K2CO3(495mg，3.58mmol)于水(3mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(19d)(212mg，43％产率)；MS(ES+):416.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(19e)
如下地制备化合物19e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(19d)(212mg，0.510mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(201mg，4.78mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌4小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(19e)(103mg，22％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,3H,D2O可交换),7.97(s,1H),7.92(dt,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.60-7.53(m,3H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.20(m,3H),7.09(s,1H),6.94(td,J＝7.1,1.5Hz,1H),5.33(s,2H),4.13(s,2H),3.56(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1)；(ES-):386.1(M-1)；C24H21NO4.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,66.59；H,5.36；Cl,8.19；N,3.24；实验值：C,66.30；H,5.54；Cl,8.12；N,3.27。
方案20
Figure BDA0003585805850001291
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-(2-(羧甲基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(20j)
步骤-1：制备7-溴-2-(2-羟乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(20c)
如下地制备化合物20c：根据方案3的步骤-1中报导的程序，由含3,5-二溴-4-羟基苯甲酸甲酯(20a)(15g，48.4mmol；CAS#41727-47-3)的吡啶(500mL)，使用丁-3-炔-1-醇(20b)(3.39g，48.4mmol)、氧化铜(I)(3.46g，24.20mmol)，并在120℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的7-溴-2-(2-羟乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(20c)(8.1g，56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.94-6.90(m,1H),4.95-4.82(m,1H,D2O可交换),3.88(s,3H),3.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.99(td,J＝6.4,1.0Hz,2H)。
步骤-2：制备7-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(20d)
在0℃下向7-溴-2-(2-羟乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(20c)(6g，20.06mmol)和咪唑(1.366g，20.06mmol)于无水DCM(120mL)中的溶液中添加TBS-Cl(3.02g，20.06mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并升温至室温后维持过夜。将反应混合物用DCM和水稀释，并用DCM(2×)萃取。有机层经合并，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈透明油状的7-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(20d)(7.5g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),3.94(t,J＝6.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.02(t,J＝6.1Hz,2H),0.78(s,9H),-0.05(s,6H)。
步骤-3：制备(7-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲醇(20e)
如下地制备化合物20e：根据方案7的步骤-1中报导的程序，在-78℃下由含7-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(20d)(7.32g，17.71mmol)的THF(60mL)，使用LiBH4(3M于THF中)(17.71mL，53.1mmol)、MeOH(2.149mL，53.1mmol)，并在室温下搅拌24小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(7-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲醇(20e)(6.36g，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.45(m,1H),7.40-7.37(m,1H),6.75-6.71(m,1H),5.29(t,J＝5.8Hz,1H,D2O可交换),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),3.94(t,J＝6.1Hz,2H),2.98(t,J＝6.1Hz,2H),0.79(s,9H),-0.04(s,6H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20f)
如下地制备化合物20f：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(7-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲醇(20e)(6.11g，15.85mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(2.86g，15.85mmol)的DCM(100mL)，使用三苯膦(4.16g，15.85mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(5.82g，15.85mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20f)(6.5g，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.53(s,1H),7.32-7.22(m,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.18(s,2H),4.12-3.90(m,4H),3.65(s,2H),3.03(t,J＝6.1Hz,2H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H),0.83(d,J＝0.9Hz,9H),0.00(s,6H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-2-(2-羟乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20g)
如下地制备化合物20g：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((7-溴-2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20f)(2.3g，4.20mmol)，使用含4N HCl的二噁烷(1.05mL，4.2mmol)/DCM(30mL)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-60％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-溴-2-(2-羟乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20g)(1.7g，93％产率)；MS(ES+):455.00(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((7-溴-2-(2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20h)
如下地制备化合物20h：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-2-(2-羟乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20g)(1.33g，3.07mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.608g，3.38mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(0.886g，3.38mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.240g，3.38mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-溴-2-(2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20h)(800mg，82％产率)；MS(ES+):595.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20i)
如下地制备化合物20i：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-2-(2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20h)(150mg，0.233mmol)的二噁烷(15mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(79mg，0.420mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(25mg，0.035mmol)、K2CO3(97mg，0.700mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20i)(101mg，70％产率)；MS(ES+):622.3(M+1)；(ES-):656.8(M+Cl)。
步骤-7：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-(2-(羧甲基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(20j)
如下地制备化合物20j：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20i)(101mg，0.162mmol)的THF(4mL)，使用水合氢氧化锂(49mg，1.167mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-(2-(羧甲基)苯氧基)乙基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(20j)(45mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.94(dt,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),7.27-7.14(m,4H),7.13-7.01(m,2H),6.90(t,J＝7.4Hz,2H),6.81(s,1H),5.24(s,2H),4.35(t,J＝6.4Hz,2H),4.12(s,2H),3.59(s,2H),3.48(s,2H),3.30-3.25(m,2H)；MS(ES+):566.2(M+1)；(ES-):564.2(M-1)；C34H31NO7.1.05HCl.H2O的分析计算值：C,65.66；H,5.52；Cl,5.99；N,2.25；实验值：C,65.56；H,5.61；Cl,6.06；N,2.30。
方案21
Figure BDA0003585805850001331
制备2-(2-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)苯基)乙酸(21b)
步骤-1：制备2-(2-(7-溴苯并呋喃-2-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(21a)
如下地制备化合物21a：根据方案10的步骤-1中报导的程序，由含7-溴苯并呋喃-2-甲酸(19a)(750mg，3.11mmol)的DMF(10mL)，使用2-(2-氨基苯基)乙酸乙酯(10a)(725mg，4.05mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(1.359mL，7.78mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲-六氟磷酸盐(V)(HATU)(1420mg，3.73mmol)，并在室温下搅拌2小时。此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-(7-溴苯并呋喃-2-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(21a)(1.01g，81％产率)；MS(ES+):424.00(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)苯基)乙酸(21b)
如下地制备化合物21b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-(7-溴苯并呋喃-2-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(21a)(450mg，1.119mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(377mg，2.014mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(118mg，0.168mmol)和K2CO3(464mg，3.36mmol)于水(3mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-(7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)苯基)乙酸(21b)(95mg，21％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H,D2O可交换),10.20(s,1H,D2O可交换),8.54(s,3H,D2O可交换),8.13(t,J＝1.7Hz,1H),8.05(dt,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.77(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.65-7.54(m,3H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.24(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),4.23-4.09(m,2H),3.73(s,2H)；MS(ES+):401.1(M+1)；(ES-)；399.1(M-1)；C24H20N2O4.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,64.00；H,5.04；Cl,7.87；N,6.22；实验值：C,64.06；H,4.98；Cl,7.66；N,6.13。
方案22
Figure BDA0003585805850001351
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(22e)
步骤-1：制备2-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22a)
如下地制备化合物22a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(7a)(49g，117mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(27.4g，152mmol)的DCM(450mL)，使用三苯膦(39.9g，152mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(55.9g，152mmol)于DCM(300mL)中的溶液且在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(330g)，用0-8％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体的2-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22a)(44.7g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.95-6.87(m,1H),5.13(s,2H),4.82(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22b)
如下地制备化合物22b：根据方案3的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22a)(12g，20.67mmol)的THF(180mL)，使用TBAF(6.76g，25.8mmol)，并在室温下搅拌1.5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(220g)，用0-45％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22b)(8.78g，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.96-6.86(m,2H),5.57-5.50(m,1H,D2O可交换),5.14(s,2H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):489.00(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(22c)
如下地制备化合物22c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22b)(1g，2.145mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(3g)(0.491g，2.359mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(0.619g，2.359mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(0.866g，2.359mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(22c)(650mg，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.28-7.18(m,5H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.98-6.88(m,2H),5.29(s,2H),5.15(s,2H),4.05-3.98(m,2H),3.62(s,2H),3.52(s,2H),1.28(s,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(22d)
如下地制备化合物22d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(22c)(995mg，1.516mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(511mg，2.73mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(160mg，0.227mmol)、K2CO3(628mg，4.55mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(22d)(820mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.28-7.17(m,5H),7.13-7.08(m,1H),7.06(s,1H),6.97-6.85(m,2H),5.30(s,2H),5.24(s,2H),3.96-3.87(m,2H),3.82(s,2H),3.63(s,2H),3.52(s,2H),1.22(s,9H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):636.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(22e)
如下地制备化合物22e：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(22d)(220mg，0.346mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(0.533mL，6.92mmol)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]，接着通过反相柱色谱[C18(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(22e)(21mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,D2O可交换),8.38(s,3H,D2O可交换),7.97(t,J＝1.7Hz,1H),7.92(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.53(m,3H),7.29-7.19(m,5H),7.14-7.07(m,2H),6.98-6.87(m,2H),5.33(s,2H),5.24(s,2H),4.14(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,2H),3.56(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):580.3(M+1)；(ES-):578.2(M-1)。
方案23
Figure BDA0003585805850001381
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(23c)
步骤-1：制备2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23a)
如下地制备化合物23a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含2-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(3d)(670mg，2.018mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(3g)(462mg，2.219mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(582mg，2.219mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(815mg，2.219mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23a)(400mg，38％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.23-7.17(m,2H),6.95(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.32(s,2H),3.88(s,3H),3.52(s,2H),1.27(s,9H)。
步骤-2：制备7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23b)
如下地制备化合物23b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23a)(200mg，0.383mmol)、3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(129mg，0.689mmol)的二噁烷(10mL)，使用双((三苯基膦)氯化钯(II)(40.3mg，0.057mmol)、K2CO3(159mg，1.149mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热6小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23b)(160mg，0.319mmol，83％产率)；MS(ES+):502.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(23c)
如下地制备化合物23c：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23b)(160mg，0.319mmol)的DCM(3mL)，使用TFA(0.12mL，1.532mmol)，并在室温下搅拌4小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(甲氧基羰基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(23c)(41mg，24％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),8.63(s,3H,D2O可交换),8.32(s,J＝1.5Hz,1H),8.15(s,J＝1.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.96-7.89(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.31-7.19(m,4H),6.95(t,J＝7.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.15(s,2H),3.92(s,3H),3.57(s,2H)；MS(ES+):446.1(M+1)；(ES-):444.1(M-1)；C26H23NO6.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,61.91；H,5.30；Cl,7.03；N,2.78；实验值：C,61.81；H,5.26；Cl,7.13；N,2.90。
方案24
Figure BDA0003585805850001401
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(24a)
如下地制备化合物24a：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(22d)(210mg，0.33mmol)的THF(5mL)，使用水合氢氧化锂(7.91mg，0.33mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(24a)(41mg，0.067mmol，20％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H,D2O可交换),8.43(s,3H,D2O可交换),7.99-7.95(m,1H),7.74(s,1H),7.68-7.61(m,2H),7.60-7.53(m,3H),7.28-7.19(m,4H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),6.99-6.86(m,2H),5.32(s,2H),5.27(s,2H),4.13(s,2H),3.60(s,2H),3.52(s,2H),1.22(s,9H)；MS(ES+):608.3(M+1)；(ES-):606.2(M-1)；C37H37NO7.HCl.0.25H2O的分析计算值：C,68.51；H,5.98；Cl,5.47；N,2.16；实验值：C,68.59；H,5.92；Cl,5.11；N,2.09。
方案25
Figure BDA0003585805850001411
制备2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25c)
步骤-1：制备2-(2-((4-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25b)
如下地制备化合物25b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(4-溴苯并呋喃-2-基)甲醇(25a)(1.5g，6.61mmol；CAS#177735-23-8)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(1.190g，6.61mmol)的DCM(30mL)，使用三苯膦(1.906g，7.27mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(2.67g，7.27mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((4-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25b)(1.5g，58％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.33-7.16(m,4H),7.00-6.91(m,2H),5.29(s,2H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.60(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25c)
如下地制备化合物25c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((4-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25b)(1.5g，3.85mmol)、3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(1.30g，6.94mmol)的二噁烷(20mL)，使用双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.541g，0.771mmol)、K2CO3(1.598g，11.56mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]，接着通过反相柱色谱[C18(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25c)(502mg，31％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,3H,D2O可交换),7.81(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.32(s,1H),7.28-7.16(m,3H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.19-4.07(m,2H),3.97(q,2H),3.58(s,2H),1.02(t,J＝7.1,1.1Hz,3H)；MS(ES+):416.2(M+1)；(ES-):414.2(M-1)；C26H25NO4.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,67.75；H,5.90；Cl,7.69；N,3.04；实验值：C,67.77；H,5.72；Cl,7.58；N,3.09。
方案26
Figure BDA0003585805850001421
制备2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(26a)
如下地制备化合物26a：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25c)(442mg，1.064mmol)的THF(15mL)，使用水合氢氧化锂(0.323g，7.71mmol)于水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(26a)(404mg，98％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H,D2O可交换),8.63(s,3H,D2O可交换),7.83(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.57(d,J＝4.8Hz,2H),7.48-7.40(m,2H),7.34(s,1H),7.28-7.16(m,3H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.30(s,2H),4.13(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+)388.1(M+1)；(ES-)386.1(M-1)；C24H21NO4.HCl的分析计算值：C,68.00；H,5.23；Cl,8.36；N,3.30；实验值：C,68.02；H,5.28；Cl,8.20；N,3.31。
方案27
Figure BDA0003585805850001431
制备2,2'-((((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(27e)
步骤-1：制备N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27g)
向4-氯吡啶甲醛(27f)(15g，106mmol)和Cs2CO3(51.8g，159mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.77g，122mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释并用盐水(3×200mL)洗涤。有机层经干燥，过滤并真空浓缩，以获得N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27g)(25.9g，100％产率)，其原样用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝5.3,0.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.13(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),7.76(dd,J＝5.3,2.1Hz,1H),1.22(s,9H)。
步骤-2：制备(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27b)
在0℃下向N-((4-氯吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27g)(18.5g，76mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中添加NaBH4(2.86g，76mmol)，并搅拌0.5小时。将反应物用丙酮(20mL)淬灭且真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc和NH4Cl饱和水溶液中。有机层经分离，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用乙酸乙酯和甲醇于己烷中的9:1混合物洗脱]纯化获得的残余物，获得呈白色固体状的(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27b)(15.7g，84％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(dd,J＝5.3,0.6Hz,1H),7.58(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),7.43(dd,J＝5.4,2.1Hz,1H),5.97(t,J＝6.3Hz,1H),4.29(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),1.16(s,9H)；旋光度[α]D＝+45.4(0.81,MeOH)
步骤-3：制备2,2'-((((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(27a)
向2,2'-((((7-碘苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(7d)(1.5g，2.387mmol)、双(频哪醇根基)二硼(BisPin)(1.515g，5.97mmol)和碳酸钾(0.703g，7.16mmol)于无水二噁烷(20mL)中的脱气溶液中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.390g，0.477mmol)。反应混合物经脱气，用氩气填充并在90℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水(100mL)、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈棕色油状的2,2'-((((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(27a)(1.3g，87％产率)；MS(ES+):651.1(M+Na)。
步骤-4：制备2,2'-((((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(27c)
如下地制备化合物27c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2,2'-((((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(27a)(500mg，0.796mmol)、(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27b)(294mg，1.193mmol)的二噁烷(10mL)，使用双(三苯基膦)氯化钯(II)(84mg，0.119mmol)、K2CO3(330mg，2.387mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％的含甲醇的DCM洗脱]纯化之后得到呈胶质固体状的2,2'-((((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(27c)(142mg，25％产率)；MS(ES+):713.3(M+1)。
步骤-5：制备2,2'-((((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(27d)
如下地制备化合物27d：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含2,2'-((((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(27c)(142mg，0.199mmol)的DCM/THF(100mL；1:1)，使用HCl(4N于二噁烷中，0.398mL，1.591mmol)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2,2'-((((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸甲酯二乙酯(27d)(89mg，18％产率)；MS(ES+):609.3(M+1)。
步骤-6：制备2,2'-((((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(27e)
如下地制备化合物27e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2,2'-((((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(27d)(89mg，0.146mmol)的THF(4mL)，使用水合氢氧化锂(31mg，0.731mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2,2'-((((7-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(27e)(29mg，36％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.59(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),8.03(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(s,2H),7.24(dd,J＝7.6,5.7Hz,5H),7.16-7.07(m,2H),6.93(dt,J＝14.4,7.3Hz,2H),5.37(s,2H),5.29(s,2H),4.32(s,J＝5.5Hz,2H),3.61(s,2H),3.57(s,2H)；MS(ES+):553.2(M+1)；(ES-):551.1(M-1)；C32H28N2O7.1.5HCl.1.25H2O的分析计算值：C,61.03；H,5.12；Cl,8.44；N,4.45；实验值：C,60.85；H,5.29；Cl,8.64；N,4.44。
方案28
Figure BDA0003585805850001471
制备2,2'-((((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(28d)
步骤-1：制备(S)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28f)
向4-氯-3-氟吡啶甲醛(28e)(6.73g，42.2mmol；CAS#1260878-78-1)和Cs2CO3(27.5g，84mmol)于DCM(350mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.88g，48.5mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释并用盐水(3×200mL)洗涤。有机层经干燥，过滤并真空浓缩，获得(S)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28f)(11.08g,100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一反应；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝5.1Hz,1H),8.56(s,1H),7.97(dd,J＝5.6,5.0Hz,1H),1.21(s,9H)。
步骤-2：制备(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28a)
在0℃下向(S)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28f)(11.08g，42.2mmol)于甲醇(211mL)中的溶液中添加NaBH4(1.595g，42.2mmol)，并搅拌0.5小时。将反应物用丙酮(20mL)淬灭且在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc和NH4Cl饱和水溶液中。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用乙酸乙酯和甲醇于己烷中的9:1混合物洗脱]纯化获得的残余物，以获得成浓稠透明糖浆状的(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28a)(9.34g，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),5.86(t,J＝5.9Hz,1H),4.34(dd,J＝5.9,2.2Hz,2H),1.09(s,9H)；旋光度[α]D＝+53.88(c＝0.49,MeOH)
步骤-3：制备2,2'-((((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(28b)
如下地制备化合物28b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2,2'-((((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(27a)(800mg，1.273mmol)、(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28a)(505mg，1.909mmol)的二噁烷(10mL)，使用双(三苯基膦)氯化钯(II)(134mg，0.191mmol)、K2CO3(528mg，3.82mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3.5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-5％含甲醇的DCM洗脱]纯化之后得到呈棕色胶质固体状的2,2'-((((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(28b)(136mg，15％产率)；MS(ES+):731.2(M+1)。
步骤-2：制备2,2'-((((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(28c)
如下地制备化合物28c：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含2,2'-((((7-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(28b)(136mg，0.186mmol)的DCM/THF(100mL；1:1)，使用HCl(4N于二噁烷中，0.636mL，2.55mmol)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2,2'-((((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(28c)(66mg，8％产率)；MS(ES+):627(M+1)。
步骤-3：制备2,2'-((((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(28d)
如下地制备化合物28d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2,2'-((((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸二乙酯(28c)(66mg，0.105mmol)的THF(4mL)，使用水合氢氧化锂(22mg，0.527mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2,2'-((((7-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2,5-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,1-亚苯基))二乙酸(28d)(30mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.55(m,4H,3H D2O可交换),7.89(s,1H),7.81(t,J＝5.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.29-7.15(m,5H),7.14-7.07(m,2H),6.98-6.87(m,2H),5.29(s,2H),5.28(s,2H),4.36(m,J＝5.7Hz,2H),3.59(s,2H),3.55(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-128.57；MS(ES+):571.2(M+1)；(ES-):569.2(M-1)；C32H27FN2O7.1.35HCl.H2O的分析计算值：C,60.26；H,4.80；Cl,7.50；N,4.39；实验值：C,59.93；H,4.76；Cl,7.48；N,4.41。
方案29
Figure BDA0003585805850001501
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(29b)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(29a)
如下地制备化合物29a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5-(羟甲基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(3h)(400mg，0.809mmol)、3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(228mg，1.214mmol)的二噁烷(10mL)，使用双(三苯基膦)氯化钯(II)(114mg，0.162mmol)和K2CO3(280mg，2.023mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯2叔丁酯(29a)(286mg，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.31-7.18(m,3H),7.04(s,1H),6.93(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.31-5.20(m,3H),4.64(d,J＝5.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.52(s,2H),1.84(s,2H),1.23(s,9H)；MS(ES+):474.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(29b)
如下地制备化合物29b：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(29a)(286mg，0.604mmol)的DCM(10mL)，使用TFA(0.62mL，8.09mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(29b)(8mg，2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),8.50(s,3H,D2O可交换),7.96(s,J＝2.3Hz,1H),7.91(dt,J＝6.7,2.1Hz,1H),7.62-7.49(m,4H),7.30-7.17(m,3H),7.05(s,1H),6.94(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.39-5.23(m,3H,1H D2O可交换),4.64(d,J＝4.3Hz,2H),4.12(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):418.1(M+1)；(ES-):416.1(M-1)。
方案30
Figure BDA0003585805850001511
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(30d)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30b)
如下地制备化合物30b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(30a)(1.5g，6.17mmol；CAS#1171926-64-9)、三苯膦(1.780g，6.79mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(1.223g，6.79mmol)的DCM(30mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(2.492g，6.79mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30b)(1.3g，52％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.60(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),7.15(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.95(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.44(d,J＝1.0Hz,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30c)
如下地制备化合物30c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30b)(400mg，0.987mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(333mg，1.776mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(104mg，0.148mmol)、K2CO3(409mg，2.96mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热6小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30c)(98mg，23％产率)；MS(ES+):432.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(30d)
如下地制备化合物30d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30c)(98mg，0.227mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(166mg，3.95mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌4小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(30d)(49mg，12％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,3H,D2O可交换),7.82-7.74(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.56-7.50(m,3H),7.48-7.41(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.18-7.09(m,2H),7.06(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.84(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.05(s,2H),3.48(s,2H)；MS(ES+):404.1(M+1)；(ES-):402.1(M-1)；C24H21NO3S.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,64.21；H,5.16；Cl,7.90；N,3.12；实验值：C,64.03；H,5.21；Cl,7.72；N,3.06。
方案31
Figure BDA0003585805850001531
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(31f)
步骤-1：制备((7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(31b)
如下地制备化合物31b：根据方案3的步骤-1中报导的程序，由含2,6-二溴-4-氟苯酚(31a)(5g，18.53mmol；CAS#344-20-7)的吡啶(30mL)，使用叔丁基二甲基(丙-2-炔氧基)硅烷(3b)(3.16g，18.53mmol及氧化铜(I)(1.325g，9.26mmol)，并在室温下搅拌10分钟及在125℃下搅拌6小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的((7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(31b)(3.6g，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,1H),7.48(s,1H),6.93(s,1H),4.83(s,2H),0.89(d,J＝1.3Hz,9H),0.11(d,J＝1.1Hz,6H)。
步骤-2：制备(7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)甲醇(31c)
如下地制备化合物31c：根据方案20的步骤-5中报导的程序，由((7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(31b)，使用含HCl(4N于二噁烷中，4mL)的DCM，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)甲醇(31c)(1.6g，35％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝1.1Hz,1H),7.46(d,J＝1.2Hz,1H),6.89(t,J＝0.9Hz,1H),5.60(t,J＝5.8Hz,1H,D2O可交换),4.60(d,J＝5.7Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-118.70。
步骤-3：制备2-(2-((7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31d)
如下地制备化合物31d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)甲醇(31c)(1.12g，4.57mmol)的DCM(30mL)，使用含三苯膦(1.319g，5.03mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.906g，5.03mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.846g，5.03mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31d)(1.1g，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.32-7.17(m,3H),7.13(s,1H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31e)
如下地制备化合物31e：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31d)(420mg，1.031mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(213mg，1.134mmol)、Pd(PPh3)4(238mg，0.206mmol)、K2CO3(428mg，3.09mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31e)(166mg，37％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.51-7.37(m,4H),7.31-7.17(m,3H),7.06(s,1H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),5.30(s,2H),3.87(q,2H),3.81(s,2H),3.59(s,2H),1.93(s,2H),0.96(t,J＝7.1,1.1Hz,3H)；MS(ES+):434.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(31f)
如下地制备化合物31f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31e)(98mg，0.227mmol)的THF(6mL)，使用水合氢氧化锂(87mg，2.063mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氟苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(31f)(107mg，26％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),8.54(s,3H,D2O可交换),8.02(s,1H),8.00-7.89(m,1H),7.58(d,J＝4.7Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.30-7.16(m,3H),7.08(s,1H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.12(s,2H),3.56(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-119.69；MS(ES+):406.1(M+1)；(ES-):404.1(M-1)。
方案32
Figure BDA0003585805850001561
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(32d)
步骤-1：制备2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸(32a)
如下地制备化合物32a：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸甲酯(23a)(2.72g，5.21mmol)的THF(10mL)，使用水合氢氧化锂(0.219g，5.21mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并酸化至pH 4。水溶液用EtOAc(200mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸(32a)(5.8g，11.41mmol，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.33-8.19(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.20(dt,J＝7.0,2.0Hz,2H),6.94(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.32(s,2H),3.52(s,2H),1.27(s,9H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-((环丙基甲基)氨甲酰基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(32b)
如下地制备化合物32b：根据方案10的步骤-1中报导的程序，由含2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸(32a)(400mg，0.787mmol)的DMF(10mL)，使用环丙基甲氨(11a)(61.6mg，0.866mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(0.344mL，1.967mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU)(329mg，0.866mmol)，并在室温下搅拌过夜。此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-((环丙基甲基)氨甲酰基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(32b)(250mg，57％产率)；MS(ES+):584.10(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(32c)
如下地制备化合物32c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5-((环丙基甲基)氨甲酰基)-7-碘苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(32b)(250mg，0.445mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(125mg，0.668mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(62.5mg，0.089mmol)和K2CO3(154mg，1.113mmol)于水(3mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(32c)(131mg，54％产率)；MS(ES+):541.3(M+1),(ES-):539.2(M-1)
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(32d)
如下地制备化合物32d：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(32c)(131mg，0.242mmol)的DCM(15mL)，使用TFA(0.343mL，4.45mmol)，并在室温下搅拌3小时。此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(32d)(35mg，16％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),8.78(t,J＝5.7Hz,1H),8.45(s,3H,D2O可交换),8.22-8.12(m,2H),8.07(d,J＝1.7Hz,1H),7.98(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.31-7.16(m,4H),6.95(td,J＝7.1,1.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.16(s,2H),3.56(s,2H),3.19(t,J＝6.2Hz,2H),1.18-0.99(m,1H),0.50-0.36(m,2H),0.31-0.21(m,2H)；MS(ES+)485.2(M+1)；(ES-):483.2(M-1)；C29H28N2O5.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,63.04；H,5.93；Cl,6.42；N,5.07；实验值：C,63.21；H,5.95；Cl,6.37；N,5.07。
方案33
Figure BDA0003585805850001591
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(33f)
步骤-1：制备叔丁基((7-碘-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)二甲基硅烷(33b)
如下地制备化合物33b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-基)甲醇(7a)(2g，4.78mmol)、三苯膦(1.379g，5.26mmol)、酚(33a)(0.495g，5.26mmol；CAS#108-95-2)的DCM(30mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.931g，5.26mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的叔丁基((7-碘-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)二甲基硅烷(33b)(2.1g，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.04-6.99(m,2H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.84-4.79(m,2H),0.89(s,9H),0.13(s,6H)。
步骤-2：制备(7-碘-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲醇(33c)
如下地制备化合物33c：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由叔丁基((7-碘-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)二甲基硅烷(33b)(2.1g，4.25mmol)，使用含HCl(4N于二噁烷中，5.98mL，23.90mmol)的DCM(20mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(7-碘-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲醇(33c)(1.5g，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.98-6.88(m,2H),5.57(t,J＝5.8Hz,1H),5.16(s,2H),4.60(dd,J＝5.9,0.8Hz,2H)；MS(ES+):403.0(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((7-碘-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(33d)
如下地制备化合物33d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(7-碘-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲醇(33c)(400mg，1.052mmol)、三苯膦(304mg，1.157mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(3g)(0.241g，1.157mmol)的DCM(30mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(425mg，1.157mmol)的DCM(20mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-碘-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(33d)(220mg，37％产率)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(33e)
如下地制备化合物33e：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-碘-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(33d)(220mg，0.386mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(108mg，0.579mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(54.1mg，0.077mmol)、K2CO3(133mg，0.964mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(33e)(102mg，48％产率)；MS(ES+):550.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(33f)
如下地制备化合物33f：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(33e)(102mg，0.186mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(0.297mL，3.86mmol)。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-(苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(33f)(14mg，7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.39(s,3H,D2O可交换),7.99-7.90(m,2H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),7.35-7.25(m,3H),7.25-7.18(m,2H),7.12-7.01(m,3H),6.94(td,J＝7.2,1.3Hz,2H),5.33(s,2H),5.24(s,2H),4.13(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):494.2(M+1)；(ES-):492.2(M-1)。
方案34
Figure BDA0003585805850001621
制备2-(3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(34c)
步骤-1：制备2-(3-((7-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(34a)
如下地制备化合物34a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(7-溴苯并呋喃-2-基)甲醇(19b)(510mg，2.246mmol)、三苯膦(648mg，2.471mmol)、2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(4a)(411mg，2.471mmol)的DCM(30mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(907mg，2.471mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(3-((7-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(34a)(404mg，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.19(s,1H),7.02-6.97(m,2H),6.88(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.29(s,2H),3.66(s,2H),3.60(s,3H)。
步骤-2：制备2-(3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(34b)
如下地制备化合物34b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(3-((7-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(34a)(400mg，1.066mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(300mg，1.599mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(150mg，0.213mmol)和K2CO3(368mg，2.67mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(34b)(125mg，29％产率)；MS(ES+):402.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(34c)
如下地制备化合物34c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(34b)(125mg，0.311mmol)的THF(4mL)，使用水合氢氧化锂(134mg，3.20mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(3-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(34c)(77mg，19％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,3H,D2O可交换),7.95(s,J＝1.9Hz,1H),7.89(dt,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.14(s,1H),7.03-6.92(m,2H),6.87(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.30(s,2H),4.11(s,2H),3.54(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1)；(ES-):386.1(M-1)；C24H21NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,65.23；H,5.47；Cl,8.02；N,3.17；实验值：C,65.38；H,5.40；Cl,7.78；N,3.13。
方案35
Figure BDA0003585805850001641
制备3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(35c)
步骤-1：制备3-(2-((7-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(35a)
如下地制备化合物35a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(7-溴苯并呋喃-2-基)甲醇(19b)(500mg，2.202mmol)、三苯膦(635mg，2.422mmol)、3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(2a)(470mg，2.422mmol)的DCM(30mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(889mg，2.422mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的3-(2-((7-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(35a)(308mg，35％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.24-7.12(m,5H),6.94-6.86(m,1H),5.36(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.64-2.53(m,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(35b)
如下地制备化合物35b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含3-(2-((7-溴苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(35a)(300mg，0.744mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(209mg，1.116mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(104mg，0.149mmol)和K2CO3(257mg，1.860mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(35b)(155mg，49％产率)；MS(ES+):430.2(M+1)；(ES-):428.2(M-1)。
步骤-3：制备3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(35c)
如下地制备化合物35c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(35b)(155mg，0.361mmol)的THF(4mL)，使用水合氢氧化锂(125mg，2.98mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(35c)(90mg，30％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.54(s,3H,D2O可交换),7.95(s,1H),7.93-7.88(m,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.15(m,3H),7.12(s,1H),6.95-6.86(m,1H),5.35(s,2H),4.11(d,J＝4.9Hz,2H),2.81(t,J＝7.7Hz,2H),2.57-2.41(m,2H)；MS(ES+):402.1(M+1)；(ES-):400.2(M-1)；C25H23NO4.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,66.52；H,5.69；Cl,7.85；N,3.10；实验值：C,66.97；H,5.65；Cl,7.99；N,3.14。
方案36
Figure BDA0003585805850001661
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(36e)
步骤-1：制备(7-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(36b)
如下地制备化合物36b：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由7-溴苯并呋喃-3-甲酸(36a)(600mg，2.489mmol；CAS#1374574-88-5)，使用含N-甲基吗啉(0.328mL，2.99mmol)、氯甲酸异丁酯(0.392mL，2.99mmol)的THF(50mL)和NaBH4(283mg，7.47mmol)于水(2.0mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的(7-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(36b)(438mg，77％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.71(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),5.25(t,J＝5.5Hz,1H),4.64(dd,J＝5.5,1.1Hz,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((7-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36c)
如下地制备化合物36c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(7-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(36b)(435mg，1.916mmol)、三苯膦(553mg，2.107mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(380mg，2.107mmol)的DCM(30mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(774mg，2.107mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((7-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36c)(260mg，35％产率)；MS(ES+):389.0及391.0(M+1)；(ES-):387.0及390.0(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36d)
如下地制备化合物36d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由2-(2-((7-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36c)(260mg，0.668mmol)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(188mg，1.002mmol)、Pd(PPh3)4(154mg，0.134mmol)、K2CO3(231mg，1.670mmol)于水(3mL)和二噁烷(10mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36d)(82mg，30％产率)；MS(ES+):416.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(36e)
如下地制备化合物36e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36d)(82mg，0.197mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(112mg，2.67mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(36e)(5.2mg，2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),8.33(s,3H,D2O可交换),8.17(s,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.17(m,3H),6.92(td,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.32(s,2H),4.18-4.08(m,2H),3.53(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1)；(ES-):386.1(M-1)。
方案37
Figure BDA0003585805850001681
制备7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸(37b)
步骤-1：制备7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸(37a)
如下地制备化合物37a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-碘苯并呋喃-5-甲酸(32a)(250mg，0.492mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(138mg，0.738mmol)、Pd(PPh3)4(114mg，0.098mmol)、K2CO3(170mg，1.230mmol)于水(3mL)中的溶液，并在120℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈半固体状的7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸(37a)(103mg，43％产率)；MS(ES+):488.2(M+1)；(ES-):486.2(M-1)。
步骤-2：制备7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸(37b)
如下地制备化合物37b：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸(37a)(103mg，0.0.211mmol)的DCM(10mL)，使用TFA(0.379mL，4.92mmol)。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的7-(3-(氨甲基)苯基)-2-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-5-甲酸(37b)(48mg，23％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H,D2O可交换),8.47(s,3H,D2O可交换),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.31-7.18(m,4H),6.95(td,J＝7.1,1.6Hz,1H),5.36(s,2H),4.15(s,2H),3.56(s,2H)；MS(ES+):432.1(M+1)；(ES-):430.1(M-1)；C25H21NO6.1HCl.1.75H2O的分析计算值：C,60.12；H,5.15；Cl,7.10；N,2.80；实验值：C,60.42；H,5.18；Cl,6.82；N,2.83。
方案38
Figure BDA0003585805850001691
制备2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(38e)
步骤-1：制备(3-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(38b)
如下地制备化合物38b：根据方案7的步骤-1中报导的程序，由含3-溴苯并呋喃-5-甲酸甲酯(38a)(500mg，1.960mmol；CAS#501892-90-6)的THF(10mL)，使用LiBH4(2.94mL，5.88mmol；2M溶液于THF中)和MeOH(0.238mL，5.88mmol)，并在室温下搅拌24小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(3-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(38b)(310mg，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),5.31(t,J＝5.8Hz,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H)；MS(ES+):226.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((3-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38c)
如下地制备化合物38c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(3-溴苯并呋喃-5-基)甲醇(38b)(310mg，1.365mmol)、三苯膦(394mg，1.502mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(271mg，1.502mmol)的DCM(30mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，551mg，1.502mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((3-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38c)(210mg，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝1.7Hz,1H),7.54-7.42(m,1H),7.25(m,J＝14.9,7.3,1.7Hz,2H),7.10(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.91(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.23(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38d)
如下地制备化合物38d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((3-溴苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38c)(210mg，0540mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(152mg，0.809mmol)、Pd(PPh3)4(94mg，0.081mmol)、K2CO3(186mg，1.349mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38d)(108mg，48％产率)；MS(ES+):416.1((M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(38e)
如下地制备化合物38e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，含2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38d)(108mg，0.260mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(68mg，1.619mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)苯基)乙酸(38e)(78mg，77％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.62(s,3H),8.43(s,1H),8.21(s,J＝1.7Hz,1H),7.98(s,J＝1.7Hz,1H),7.78(dt,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.59-7.44(m,3H),7.22(m,J＝7.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.28(s,2H),4.13(s,2H),3.59(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1)；(ES-):386.1(M-1)；C24H21NO4.1.1HCl的分析计算值：C,67.42；H,5.21；Cl,9.12；N,3.28；实验值：C,67.61；H,5.38；Cl,8.97；N,3.59。
方案39
Figure BDA0003585805850001721
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(39f)
步骤-1：制备3-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39b)
如下地制备化合物39b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(9b)(6.4g，28.2mmol)的二噁烷(100mL)，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39a)(12.68g，38.1mmol)、K3PO4的2M溶液(23.96mL，47.9mmol)、三环己基膦(2.371mg，8.46mmol)、Pd2(dba)3(2.58g，2.82mmol)，并在110℃下在氩气氛围下于油浴中加热过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39b)(7.6g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.90(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.61-7.52(m,3H),7.52-7.38(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.22(t,J＝5.5Hz,1H),4.68(dd,J＝5.5,1.1Hz,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):376.10(M+Na)。
步骤-2：制备3-(3-(氯甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39c)
在0℃下向3-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39b)(1.13g，3.20mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.467mL，6.39mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，用NaHCO3饱和水溶液(100mL)淬灭并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩，获得呈稠油状的3-(3-(氯甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39c)(650mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.57(d,J＝5.7Hz,2H),7.51-7.40(m,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),5.04(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),1.41(s,9H)；MS(ES+):394.10(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(39e)
如下地制备化合物39e：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含3-(3-(氯甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39c)(140mg，0.376mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(39d)(97mg，0.489mmol；CAS#1261751-44-3)、K2CO3(104mg，0.753mmol)，并回流12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(39e)(145mg，72％产率)；MS(ES+):556.2(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(39f)
向2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(39e)(145mg，0.272mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，添加THF(3mL)和水合氢氧化锂(63mg，1.51mmol)于水(1mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物以移除主要有机溶剂且将水溶液酸化至pH 5，通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化，以得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(39f)(21mg，19％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换),8.39(s,3H,D2O可交换),8.15(s,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.65(m,3H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(m,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.15(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),6.76(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.34(s,2H),4.11(s,2H),3.51(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.04；MS(ES+):406.2(M+1)；C24H20FNO4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.07；H,5.10；Cl,7.63；N,3.02；实验值：C,62.21；H,5.00；Cl,7.97；N,3.18。
方案40
Figure BDA0003585805850001741
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(40c)和2-(3-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)-2-羟基苯基)乙酸(40d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40b)
如下地制备化合物40b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)(600mg，1.54mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(40a)(812mg，2.31mmol)、K3PO4的2M溶液(1.54mL，3.08mmol)、三环己基膦(130mg，0.46mmol)、Pd2(dba)3(212mg，0.23mmol)，并在125℃下微波加热40分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40b)(386mg，47％产率)；MS(ES+):556.2(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(40c)和2-(3-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)-2-羟基苯基)乙酸(40d)
如下地制备化合物40c：根据方案39的步骤-4中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40b)的DCM(10mL)，使用TFA(1.19mL，15.41mmol)，并在室温下搅拌3小时。通过使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)和THF(3mL)中的溶液及在室温下搅拌过夜来达成酯水解。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(3-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)-2-羟基苯基)乙酸(40d)(37mg，6％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H,D2O可交换),8.91(s,1H,D2O可交换),8.50(s,3H,D2O可交换),7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝12.5Hz,3H),7.54(dt,J＝10.4,2.1Hz,1H),7.34(dt,J＝9.6,1.9Hz,1H),7.00(ddd,J＝14.3,7.6,1.7Hz,2H),6.70(t,J＝7.5Hz,1H),4.12(s,2H),4.05(s,2H),3.58(s,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.67；MS(ES+):406.1(M+1)；C24H23ClFNO5.HCl.H2O的计算值：C,62.68；H,5.04；Cl,7.71；N,3.05；实验值：C,62.71；H,4.80；Cl,7.47；N,3.11。接着为呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(40c)(12mg，2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H,D2O可交换),8.47(s,3H,D2O可交换),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.78-7.71(m,3H),7.63(dt,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.36(dt,J＝9.5,1.9Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.24-7.17(m,2H),6.92(td,1H),5.32(s,2H),4.13(s,2H),3.54(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.69；MS(ES+):406.1(M+1)。
方案41
Figure BDA0003585805850001761
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(41d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41b)
如下地制备化合物41b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴萘-2-基)甲醇(41a)(1g，4.22mmol；CAS#128104-53-0)、三苯膦(1.217g，4.64mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.836g，4.64mmol)的DCM(30mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.704g，4.64mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41b)(1.2g，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(dt,J＝8.8,0.8Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dt,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.89(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.11(d,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.32(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES-):397.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41c)
如下地制备化合物41c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5-溴萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41b)(320mg，0.801mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(270mg，1.443mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(84mg，0.120mmol)、K2CO3(332mg，2.404mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41c)(200mg，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(dt,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.47-7.40(m,4H),7.33-7.27(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.15-7.07(m,1H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.28(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.66(s,2H),1.99(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(41d)
如下地制备化合物41d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41c)(200mg，0.470mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(101mg，2.404mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌6小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(41d)(57mg，18％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),8.58(s,2H,D2O可交换),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.53(m,5H),7.53-7.41(m,2H),7.28-7.18(m,2H),7.12-7.03(m,1H),6.90(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.31(s,2H),4.13(s,2H),3.61(s,2H)；MS(ES+):398.1(M+1)；(ES-):396.2(M-1)；C26H23NO3.HCl.H2O的分析计算值：C,69.10；H,5.80；N,3.10；实验值：C,69.13；H,5.71；N,3.09。
方案42
Figure BDA0003585805850001781
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(42b)和2-(3-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)-2-羟基苯基)乙酸(42c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42a)
如下地制备化合物42a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)(300mg，0.771mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(237mg，1.156mmol)、Pd2(dba)3(70.6mg，0.077mmol)、三环己基膦(65mg，0.231mmol)、K3PO4的2M溶液(0.655mL，1.310mmol)，并在125℃下微波加热40分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42a)(98mg，29％产率)；MS(ES+):434.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(42b)和2-(3-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)-2-羟基苯基)乙酸(42c)
如下地制备化合物42b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42a)(98mg，0.226mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(97mg，2.312mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(3-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)-2-羟基苯基)乙酸(42c)(7.5mg，2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),8.40(s,3H,D2O可交换),7.82(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,2H),7.46(dt,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.42-7.31(m,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,2H),6.69(t,J＝7.5Hz,1H),4.13(s,2H),4.02(s,2H),3.55(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.24；MS(ES+):406.1(M+1)。接着为呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(42b)(21mg，7％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,2H,D2O可交换),8.15(s,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.67-7.49(m,3H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.16(m,3H),6.92(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.14(s,2H),3.53(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.32；MS(ES+):406.1(M+1)；C24H20FNO4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.07；H,5.10；Cl,7.63；N,3.02；实验值：C,62.21；H,4.85；Cl,7.81；N,3.11。
方案43
Figure BDA0003585805850001801
制备3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(43c)
步骤-1：制备3-(2-((5-溴萘-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(43a)
如下地制备化合物43a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴萘-2-基)甲醇(41a)(928mg，3.91mmol)、三苯膦(1.129g，4.30mmol)、3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(2a)(0.760g，3.91mmol)的DCM(30mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.580g，4.30mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的3-(2-((5-溴萘-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(43a)(0.820g，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(dt,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.89(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.52-7.42(m,1H),7.22-7.13(m,2H),7.08(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),6.88(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(t,J＝8.3,7.0Hz,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(43b)
如下地制备化合物43b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含3-(2-((5-溴萘-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(43a)(345mg，0.835mmol)的二噁烷(6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(282mg，1.503mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(88mg，0.125mmol)、K2CO3(346mg，2.504mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(43b)(146mg，40％产率)；MS(ES+):440.2(M+1),(ES-):438.2(M-1)。
步骤-3：制备3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(43c)
如下地制备化合物43c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(43b)(146mg，0.332mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(70.1mg，1.669mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(43c)(35mg，26％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H,D2O可交换),8.11(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.55(m,5H),7.54-7.48(m,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),5.33(s,2H),4.13(s,2H),2.88(t,J＝7.7Hz,2H),2.61-2.52(m,2H)；MS(ES+):412.2(M+1)；(ES-):410.2(M-1)。
方案44
Figure BDA0003585805850001821
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸(44d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(44b)
如下地制备化合物44b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(358mg，1.235mmol)的丙酮(5mL)，使用2-(3-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(44a)(281mg，1.420mmol；CAS#1261451-84-6)和K2CO3(597mg，4.32mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(44b)(433mg，86％产率)；MS(ES-):405.7(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(44c)
如下地制备化合物44c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(44b)(200mg，0.491mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(138mg，0.737mmol)、K3PO4的2M溶液(0.417mL，0.835mmol)、三环己基膦(55.1mg，0.196mmol)、Pd2(dba)3(90mg，0.098mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(44c)(56mg，26％产率)；MS(ES+):434.1(M+1).
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸(44d)
如下地制备化合物44d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(44c)(56mg，0.129mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(62mg，1.473mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸(44d)(3.5mg，2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H,D2O可交换),8.32(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(t,J＝1.8Hz,1H),7.78-7.65(m,3H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.28-7.17(m,1H),7.12-7.04(m,2H),5.27(s,2H),4.12(s,2H),3.57(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-129.52；MS(ES+):406.1(M+1)。
方案45
Figure BDA0003585805850001841
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(45b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(45a)
如下地制备化合物45a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(5b)(310mg，0.761mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(235mg，1.142mmol)、K3PO4的2M溶液(0.647mL，1.294mmol)、三环己基膦(85mg，0.304mmol)、Pd2(dba)3(139mg，0.152mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(45a)(241mg，70％产率)；MS(ES+):452.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(45b)
如下地制备化合物45b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(45a)(241mg，0.534mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(45b)(104mg，32％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H,D2O可交换),8.54(s,3H,D2O可交换),8.14(s,1H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.66-7.49(m,3H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.16(m,1H),7.15-7.05(m,2H),5.29(s,2H),4.14(s,2H),3.55(s,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.36,-123.62；MS(ES+):424.1(M+1)；C24H19F2NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,60.32；H,4.64；Cl,7.42；N,2.93；实验值：C,60.36；H,4.56；Cl,7.17；N,2.94。
方案46
Figure BDA0003585805850001851
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸(46b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(46a)
如下地制备化合物46a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(44b)(200mg，0.491mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(151mg，0.737mmol)、K3PO4的2M溶液(0.417mL，0.835mmol)、三环己基膦(55.1mg，0.196mmol)、Pd2(dba)3(90mg，0.098mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(46a)(86mg，39％产率)；MS(ES+):452.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸(46b)
如下地制备化合物46b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸乙酯(46a)(86mg，0.190mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(61.8mg，3.22mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸(46b)(13mg，6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,2H,D2O可交换),8.15(s,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.65-7.49(m,3H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.12-7.03(m,2H),5.24(s,2H),4.15(s,2H),3.57(s,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.28,-129.59；MS(ES+):424.1(M+1)。
方案47
Figure BDA0003585805850001871
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(47d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47b)
如下地制备化合物47b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(300mg，1.035mmol)的丙酮(5mL)，使用2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(221mg，1.138mmol)、K2CO3(500mg，3.62mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47b)(383mg，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.74(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.22(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),2.32(s,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):425(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47c)
如下地制备化合物47c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47b)(380mg，0.94mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(309mg，1.65mmol)、K3PO4的2M溶液(0.942mL，1.885mmol)、三环己基膦(106mg，0.377mmol)、Pd2(dba)3(173mg，0.188mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47c)(201mg，50％产率)；MS(ES+):430.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(47d)
如下地制备化合物47d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47c)(201mg，0.468mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(119mg，2.83mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(47d)盐酸盐(93mg，25％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H,D2O可交换),8.67-8.44(bs,3H,D2O可交换),8.12(s,1H),8.03(s,J＝1.2Hz,1H),7.92(s,J＝1.9Hz,1H),7.78-7.65(m,3H),7.56-7.44(m,2H),7.08(m,2H),6.78-6.69(d,1H),5.31(s,2H),4.10(s,2H),3.49(s,2H),2.32(s,3H)；MS(ES+):402.1(M+1)；C25H23NO4.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,66.52；H,5.69；Cl,7.85；N,3.10；实验值：C,66.60；H,5.86；Cl,8.02；N,3.27。
方案48
Figure BDA0003585805850001891
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(48b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(48a)
如下地制备化合物48a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6b)(250mg，0.596mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(168mg，0.894mmol)、K3PO4的2M溶液(0.507mL，1.014mmol)、三环己基膦(66.9mg，0.239mmol)、Pd2(dba)3(109mg，0.119mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(48a)(124mg，47％产率)；MS(ES+):446.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(48b)
如下地制备化合物48b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(48a)(124mg，0.278mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(75mg，1.789mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(48b)(45mg，18％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.38(s,3H,D2O可交换),8.12(s,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(t,J＝1.8Hz,1H),7.78-7.65(m,3H),7.57-7.41(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.11(s,2H),3.76(s,3H),3.45(s,2H)；MS(ES+):418.1(M+1)；C25H23NO5.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,64.86；H,5.44；Cl,7.66；N,3.03；实验值：C,64.90；H,5.32；Cl,7.92；N,3.16。
方案49
Figure BDA0003585805850001901
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(49b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(49a)
如下地制备化合物49a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(12e)(206mg，0.49mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(139mg，0.74mmol)、K3PO4的2M溶液(0.42mL，0.84mmol)、三环己基膦(55.4mg，0.20mmol)、Pd2(dba)3(90mg，0.099mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(49a)(88mg，0.198mmol)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.91(d,J＝1.8Hz,1H),7.71-7.59(m,3H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(dd,J＝4.6,3.0Hz,2H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),5.29(s,2H),3.77(s,2H),3.71(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):444.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(49b)
如下地制备化合物49b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(49a)(88mg，0.198mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(62.1mg，1.48mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(49b)(35mg，17％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H,D2O可交换),8.47(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(t,J＝1.7Hz,1H),7.79-7.65(m,3H),7.56-7.42(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.77(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.32(s,2H),4.11(s,2H),3.49(s,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ES+):416.2(M+1)；C26H25NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,66.45；H,6.01；Cl,7.54；N,2.98；实验值：C,66.77；H,5.89；Cl,7.62；N,3.16。
方案50
Figure BDA0003585805850001921
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(50d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)
如下地制备化合物50a：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)的无水二噁烷(15mL)，使用BisPin(1g，2.57mmol)、乙酸钾(0.756g，7.71mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.315g，0.39mmol)，并在90℃下加热6.5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)(1.01g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13-7.98(m,2H),7.72-7.53(m,2H),7.34-7.14(m,3H),6.94(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.29(d,J＝2.4Hz,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),1.31(s,12H),0.99-0.92(m,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50c)
如下地制备化合物50c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)(300mg，0.688mmol)的二噁烷(3mL)，使用N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50b)(273mg，1.031mmol)、K3PO4的2M溶液(0.584mL，1.169mmol)、三环己基膦(57.8mg，0.206mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.069mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50c)(210mg，57％产率))；MS(ES+):539.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(50d)
如下地制备化合物50d：根据方案39的步骤-4中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50c)(210mg，0.390mmol)的DCM(10mL)，使用HCl(4M溶液于二噁烷中，0.52mL，2.063mmol)，并在室温下搅拌2小时。使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)和THF(3mL)中的溶液将酯水解且在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(50d)(81mg，29％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(t,J＝5.7Hz,3H,D2O可交换),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(t,J＝5.6Hz,1H),7.67(dt,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.33-7.14(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.33(s,2H),4.39-4.28(m,2H),3.54(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-132.79；MS(ES+):407.1(M+1)；C23H19FN2O4.1.5HCl.2.25H2O的分析计算值：C,55.07；H,5.02；Cl,10.60；N,5.58；实验值：C,55.18；H,4.36；Cl,10.21；N,5.64。
方案51
Figure BDA0003585805850001941
制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(51c)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(51b)
如下地制备化合物51b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)(300mg，0.688mmol)的二噁烷(3mL)，使用(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(51a)(177mg，1.03mmol；CAS#663611-73-2)、K3PO4的2M溶液(0.584mL，1.17mmol)、三环己基膦(57.8mg，0.206mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.069mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(51b)(162mg，53％产率)；MS(ES+):446.1(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(51c)
如下地制备化合物51c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(51b)(162mg，0.364mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(51c)(82mg，29％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,D2O可交换),8.68(s,3H,D2O可交换),8.12(s,1H),8.08-8.00(m,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.78-7.67(m,3H),7.55-7.43(m,2H),7.31-7.16(m,3H),6.93(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.62(s,1H,D2O可交换),5.34(s,2H),4.36(t,J＝6.0Hz,1H),3.81(d,J＝5.9Hz,2H),3.56(s,2H)；MS(ES+):418.2(M+1)；C25H23NO5.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,62.43；H,5.66；Cl,7.37；N,2.91；实验值：C,62.41；H,5.33；Cl,7.26；N,2.93；旋光度[α]D＝+15.56(c＝0.09,MeOH)。
方案52
Figure BDA0003585805850001951
制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(52c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(52b)
如下地制备化合物52b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)(350mg，0.80mmol)的二噁烷(3mL)，使用(R)-1-(3-溴苯基)乙氨(52a)(241mg，1.20mmol，CAS#176707-77-0)、K3PO4的2M溶液(0.68mL，1.36mmol)、三环己基膦(67.5mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(73.5mg，0.08mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(52b)(166mg，48％产率)；MS(ES+):430.2(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(52c)
如下地制备化合物52c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(52b)(166mg，48％产率)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(101mg，2.41mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(52c)(67mg，21％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),8.67(s,3H,D2O可交换),8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.72(s,3H),7.52(m,J＝4.6Hz,2H),7.33-7.15(m,3H),6.92(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.34(s,2H),4.47(q,J＝6.7Hz,1H),3.55(s,2H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ES+):402.1(M+1)；(ES-):400.0(M-1)；C25H23NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,65.86；H,5.75；Cl,7.78；N,3.07；实验值：C,65.71；H,5.58Cl,7.66；N,3.08。
方案53
Figure BDA0003585805850001971
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(53b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(53a)
如下地制备化合物53a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)350mg，0.80mmol)的二噁烷(3mL)，使用(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27b)(297mg，1.203mmol)、K3PO4的2M溶液(0.68mL，1.36mmol)、三环己基膦(67.5mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(73.5mg，0.080mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(53a)(232mg，0.446mmol，55％产率)；MS(ES+):521.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(53b)
如下地制备化合物53b：根据方案39的步骤-4中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(53a)(232mg，0.446mmol)的DCM(10mL)，使用HCl(4N于二噁烷中，0.60mL，2.41mmol)，并在室温下搅拌2小时。使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)和THF(3mL)中的溶液将酯水解且在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(53b)(81mg，47％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝5.4Hz,1H),8.55(s,3H,D2O可交换),8.22(d,J＝1.7Hz,1H),8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.86-7.78(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.25-7.19(m,2H),6.94(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.35(s,2H),4.36-4.22(m,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):389.1(M+1)；C23H20N2O4.1.85HCl.2.5H2O的分析计算值：C,55.15；H,5.40；Cl,13.09；N,5.59；实验值：C,55.11；H,5.09；Cl,13.03；N,5.63。
方案54
Figure BDA0003585805850001981
制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(54c)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)
如下地制备化合物54b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50a)(350mg，0.80mmol)的二噁烷(3mL)，使用(S)-1-(3-溴苯基)乙氨(54a)(241mg，1.20mmol，CAS#139305-96-7)、K3PO4的2M溶液(0.68mL，1.36mmol)、三环己基膦(67.5mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(73.5mg，0.080mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)(167mg，49％产率)；MS(ES+):430.2(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(54c)
如下地制备化合物54c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)(167mg，0.389mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(54c)(52mg，16％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.50(s,3H,D2O可交换),8.06(s,1H),7.97(t,J＝1.2Hz,1H),7.86(s,J＝1.9Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.50-7.39(m,2H),7.24-7.11(m,3H),6.86(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.48-4.33(m,1H),3.48(s,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ES+):402.1(M+1)；C25H23NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,65.86；H,5.75；Cl,7.78；N,3.07；实验值：C,65.76；H,5.61；Cl,7.59；N,3.18.
方案55
Figure BDA0003585805850002001
制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(55d)
步骤-1：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(55b)
如下地制备化合物55b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(55a)(500mg，1.381mmol；CAS#565192-82-7)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(286mg，1.588mmol)、K2CO3(668mg，4.83mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(55b)(586mg，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.80-7.69(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.23(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.95(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.59(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(55c)
如下地制备化合物55c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(55b)(250mg，0.54mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(152mg，0.81mmol)、K3PO4的2M溶液(0.46mL，0.92mmol)、三环己基膦(60.8mg，0.22mmol)、Pd2(dba)3(99mg，0.11mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(55c)(121mg，46％产率)；MS(ES+):488.2(M+1)。
步骤-3：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(55d)
如下地制备化合物55d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(55c)(121mg，0.248mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(136mg，3.25mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]，接着通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(55d)(52mg，22％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H,D2O可交换),8.48(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),7.92-7.81(m,3H),7.73(dt,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.57-7.45(m,2H),7.31-7.14(m,3H),6.97-6.87(m,1H),5.69(s,2H),4.10(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):432.1(M+1)；C25H21NO6.HCl.2.25H2O的分析计算值：C,59.06；H,5.25；Cl,6.97；N,2.75；实验值：C,58.82；H,5.13；Cl,6.78；N,2.80。
方案56
Figure BDA0003585805850002021
制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(56d)
步骤-1：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(56b)
如下地制备化合物56b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(56a)(500mg，1.322mmol；CAS#31310-31-3)的丙酮(12mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(274mg，1.521mmol)、K2CO3(640mg，4.63mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(56b)(478mg，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.31(td,J＝7.8,7.3,1.7Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),6.94(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.69(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(56c)
如下地制备化合物56c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(56b)(250mg，0.52mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(147mg，0.786mmol)、K3PO4的2M溶液(0.45mL，0.89mmol)、三环己基膦(58.7mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3(96mg，0.11mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(56c)(88mg，33％产率)；MS(ES+):504.2(M+1)。
步骤-3：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(56d)
如下地制备化合物56d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(56c)(88mg，0.175mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]，接着通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(56d)(42mg，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,2H,D2O可交换),8.17(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.69(m,1H),7.66(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.19-7.06(m,2H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),5.85(s,2H),4.12(s,2H),3.42(s,2H)；MS(ES+):448.1(M+1)；C25H21NO5S.1.25H2O的分析计算值：C,63.88；H,5.04；N,2.98；实验值：C,63.82；H,4.88；N,3.09。
方案57
Figure BDA0003585805850002041
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸(57d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(57b)
如下地制备化合物57b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(300mg，1.035mmol)的丙酮(5mL)，使用2-(4-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(57a)(244mg，1.190mmol)、K2CO3(500mg，3.62mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(57b)(235mg，55％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.45(s,2H),5.33(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):447.9(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(57c)
如下地制备化合物57c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(57b)(235mg，0.57mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(159mg，0.85mmol)、K3PO4的2M溶液(0.48mL，0.96mmol)、三环己基膦(63.6mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3(104mg，0.11mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(57c)(96mg，38％产率)；MS(ES+):441.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸(57d)
如下地制备化合物57d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(57c)(96mg，0.218mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(71mg，1.70mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸(57d)(15mg，6％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H,D2O可交换),8.36(s,3H,D2O可交换),8.17(s,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(t,J＝1.8Hz,1H),7.79-7.68(m,4H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.42(m,3H),5.43(s,2H),4.12(s,2H),3.65(s,2H)；MS(ES+):413.1(M+1)；IR:2228.9cm-1。
方案58
Figure BDA0003585805850002061
制备5,7-双(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(58f)
步骤-1：制备7-溴-5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58b)
向1-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)乙酮(58a)(5g，20.04mmol；CAS#59443-15-1)于DMF(50mL)中的溶液中添加2-溴乙酸叔丁酯(4.30g，22.05mmol)、K2CO3(4.15g，30.1mmol)，并在50℃下搅拌2小时。向此混合物中添加DBU(6.04mL，40.1mmol)，在100℃下加热3小时，用1NHCl的冷溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/DCM洗脱]纯化所获得的残余物，以得到呈白色固体状的7-溴-5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58b)(4.1g，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),2.49(s,3H),1.59(s,9H)。
步骤-2：制备7-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58c)
向7-溴-5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58b)(300mg，0.868mmol)于四氯化碳(10mL)中的溶液中添加NBS(170mg，0.955mmol)和过氧化苯甲酰(31.5mg，0.130mmol)。将反应混合物在回流下加热24小时。通过过滤移除固体且用CH2Cl2洗涤。在真空中浓缩滤液并通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用5-10％的EtOAc/己烷洗脱]纯化所获得的残余物，以得到呈透明油状的7-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58c)(350mg，0.824mmol，95％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),5.07(s,2H),1.62(s,9H)。
步骤-3：制备7-溴-5-氯-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58d)
如下地制备化合物58d：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含7-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58c)(3g，7.07mmol)的丙酮(30mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(1.464g，8.13mmol)、K2CO3(3.42g，24.73mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的7-溴-5-氯-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58d)(1.7g，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.91(m,2H),7.30(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.95(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.54(s,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),1.56(s,9H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):544.90(M+Na)。
步骤-4：制备5,7-双(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58e)
如下地制备化合物58e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含7-溴-5-氯-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58d)(500mg，0.955mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(492mg，2.63mmol)、K3PO4的2M溶液(0.811mL，1.623mmol)、三环己基膦(107mg，0.382mmol)、Pd2(dba)3(175mg，0.191mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5,7-双(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58e)(85mg，14％产率)；MS(ES+):621.2(M+1)。
步骤-5：制备5,7-双(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(58f)
如下地制备化合物58f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5,7-双(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58e)(85mg，0.137mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(120mg，2.86mmol)于水(1mL)中的溶液，并在60℃下加热1小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5,7-双(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(58f)盐酸盐(37.5mg，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,6H,D2O可交换),8.23(s,1H),8.21-8.11(m,3H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,1H),7.68-7.45(m,4H),7.30-7.17(m,3H),6.93(t,J＝6.7Hz,1H),5.73(s,2H),4.16(d,J＝9.0Hz,4H),3.57(s,2H)；MS(ES+):537.1(M+1)；(ES-):535.1(M-1)；C32H28N2O6.2HCl.2.5H2O的分析计算值：C,58.72；H,5.39；Cl,10.83；N,4.28；实验值：C,58.69；H,5.29；Cl,10.50；N,4.62。
方案59
Figure BDA0003585805850002091
制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸(59g)
步骤-1：制备2-(2-乙酰基-4-溴-6-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯(59b)
向1-(5-溴-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮(59a)(5g，19.23mmol；CAS#70978-54-0)于DMF(50mL)中的溶液中添加2-溴乙酸叔丁酯(4.50g，23.07mmol)、K2CO3(3.99g，28.8mmol)并在50℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×)、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈黄色油状的2-(2-乙酰基-4-溴-6-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯(59b)(5.9g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(d,J＝2.5Hz,1H),4.56(s,2H),2.62(s,3H),1.40(s,9H)。
步骤-2：制备5-溴-3-甲基-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59c)
向2-(2-乙酰基-4-溴-6-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯(59b)(2.67g，7.14mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加DBU(1.613mL，10.70mmol)，并120℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(300mL)稀释，用水(3×)、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化所获得的残余物，以得到呈黄色固体状的5-溴-3-甲基-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59c)(1.6g，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),2.55(s,3H),1.60(s,9H)。
步骤-3：制备5-溴-3-(溴甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59d)
如下地制备化合物59d：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-甲基-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59c)(500mg，1.404mmol)的四氯化碳(10mL)，使用NBS(300mg，1.685mmol)、过氧化苯甲酰(51.0mg，0.211mmol)，并回流30小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-(溴甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59d)(284mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(d,J＝1.9Hz,1H),5.13(s,2H),1.63(s,9H)；MS(ES+):455.80(M+Na)。
步骤-4：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59e)
如下地制备化合物59e：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59d)(1g，2.29mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.476g，2.64mmol)、K2CO3(1.11g，8.04mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59e)(1.05g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝1.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.26-7.14(m,2H),7.01-6.91(m,1H),5.60(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.57(s,9H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):555.9及558.0(M+Na)。
步骤-5：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59f)
如下地制备化合物59f：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59e)(295mg，0.552mmol)的二噁烷/THF(5mL，1:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(207mg，1.104mmol)、K3PO4的2M溶液(1.104mL，2.208mmol)、三环己基膦(46.4mg，0.166mmol)、Pd2(dba)3(50.6mg，0.055mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45mg，0.055mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色半固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59f)(202mg，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,2H),7.79(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.53-7.45(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.26-7.18(m,2H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),5.67(s,2H),3.82(s,2H),3.65(q,J＝6.5,6.0Hz,2H),3.54(s,2H),1.58(s,9H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):561.1(M+1)；(ES-):559.1(M-1)。
步骤-6：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸(59g)
如下地制备化合物59g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59f)(202mg，0.360mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(70mg，1.656mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌2小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸(59g)盐酸盐(35mg，13％产率)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H,D2O可交换),8.59(d,J＝2.1Hz,2H),8.49(s,3H,D2O可交换),7.99(s,1H),7.89-7.81(m,1H),7.57(d,J＝4.9Hz,2H),7.29-7.16(m,3H),6.93(td,J＝7.1,1.8Hz,1H),5.73(s,2H),4.14(s,2H),3.52(s,2H)；MS(ES+):477.0(M+1)；(ES-):475.0(M-1)；C25H20N2O8.0.9HCl.1.25H2O的分析计算值：C,56.47；H,4.44；Cl,6.00；N,5.27；实验值：C,56.21；H,4.50；Cl,5.99；N,5.11。
方案60
Figure BDA0003585805850002121
制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酸(60d)
步骤-1：制备5-氯-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(60b)
如下地制备化合物60b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含7-溴-5-氯-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(58d)(980mg，1.871mmol)的THF(10mL)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(60a)(1.17g，5.61mmol；CAS#761446-44-0)、K3PO4的2M溶液(3.74mL，7.48mmol)、三环己基膦(105mg，0.374mmol)、Pd2(dba)3(171mg，0.187mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(153mg，0.187mmol)，并在80℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的5-氯-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(60b)(729mg，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(td,J＝7.8,7.4,1.7Hz,1H),7.25-7.14(m,2H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),5.56(s,2H),3.95(s,3H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),3.56(s,2H),1.59(s,9H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):525.0及527.0(M+1)。
步骤-2：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(60c)
如下地制备化合物60c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含5-氯-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(60b)(361mg，0.688mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(322mg，1.719mmol)、K3PO4的2M溶液(1.375mL，2.75mmol)、三环己基膦(77mg，0.275mmol)、Pd2(dba)3(94mg，0.103mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(84mg，0.103mmol)，并在125℃下加热4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(60c)(156mg，38％产率)；MS(ES+):596.1(M+1)。
步骤-3：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酸(60d)
如下地制备化合物60d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(60c)(156mg，0.262mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(43mg，1.031mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热3小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]，接着通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-甲酸(60d)(36mg，10％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.12(s,1H,D2O可交换),12.15(s,1H,D2O可交换),8.46(s,1H),8.36(s,3H,D2O可交换),8.27(s,1H),8.14(d,J＝1.7Hz,1H),8.00-7.93(m,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.18(m,3H),6.98-6.88(m,1H),5.70(s,2H),4.17-4.08(m,2H),3.98(s,3H),3.55(s,2H)；MS(ES+):512.1(M+1)；(ES-):510.1(M-1)；C29H25N3O6.1.25HCl.2.25H2O的分析计算值：C,58.28；H,5.19；Cl,7.42；N,7.03；实验值：C,58.37；H,5.43；Cl,7.47；N,7.02。
方案61
Figure BDA0003585805850002151
制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(61d)
步骤-1：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(61b)
如下地制备化合物61b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(55a)(500mg，1.381mmol；CAS#76322-29-7)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(334mg，1.588mmol)、K2CO3(668mg，4.83mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(61b)(320mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.79-7.68(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.58(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.46(s,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):491.0及493.1(M+1)。
步骤-2：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(61c)
如下地制备化合物61c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(61b)(320mg，0.651mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(183mg，0.977mmol)、K3PO4的2M溶液(0.554mL，1.107mmol)、三环己基膦(73.1mg，0.261mmol)、Pd2(dba)3(119mg，0.130mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(61c)(134mg，40％产率)；MS(ES+):518.1(M+1)。
步骤-3：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(61d)
如下地制备化合物61d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(61c)(134mg，0.259mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(168mg，4.01mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(61d)(16mg，5％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.14(s,1H,D2O可交换),12.10(s,1H,D2O可交换),8.32(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),7.85(d,J＝4.3Hz,3H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.43(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.69(s,2H),4.12(s,2H),3.73(s,3H),3.45(s,2H)；MS(ES+):462.1(M+1)；(ES-):460.0(M-1)。
方案62
Figure BDA0003585805850002171
制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(62c)
步骤-1：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(62a)
如下地制备化合物62a：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(56a)(650mg，1.719mmol)的丙酮(12mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(416mg，1.977mmol)、K2CO3(832mg，6.02mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(62a)(375mg，43％产率)；MS(ES+):507.0及509.0(M+1)。
步骤-2：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(62b)
如下地制备化合物62b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(62a)(375mg，0.739mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(208mg，1.109mmol)、K3PO4的2M溶液(0.628mL，1.256mmol)、三环己基膦(83mg，0.296mmol)、Pd2(dba)3(135mg，0.148mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的含有5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((5-甲氧基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯及5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲/乙酯(62b)(86mg，23％产率)的混合物，MS(ES+):520.1(M+1)。
步骤-3：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(62c)
如下地制备化合物62c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(62b)(201mg，0.468mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(119mg，2.83mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(62c)(5mg，1.4％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.03(s,1H,D2O可交换),12.05(s,1H,D2O可交换),8.36(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(s,2H,D2O可交换),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.45(m,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.84(s,2H),4.18-4.09(m,2H),3.74(s,3H),3.37(s,2H)；MS(ES+):478.0(M+1)；(ES-):476.0(M-1)。
方案63
Figure BDA0003585805850002191
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氨甲酰基苯基)乙酸(63c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(63a)
将乙酰胺(342mg，5.79mmol)、氯化钯(II)(25.7mg，0.145mmol)和2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(57b)(400mg，0.966mmol)于THF(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌13小时。将混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化所获得的残余物，以得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(63a)(360mg，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.43(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(63b)
如下地制备化合物63b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(63a)(360mg，0.833mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(234mg，1.249mmol)、K3PO4的2M溶液(0.708mL，1.416mmol)、三环己基膦(93mg，0.333mmol)、Pd2(dba)3(153mg，0.167mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(63b)(36mg，9％产率)；MS(ES+):459.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氨甲酰基苯基)乙酸(63c)
如下地制备化合物63c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(63b)(36mg，0.079mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(34.9mg，0.833mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氨甲酰基苯基)乙酸(63c)(1.1mg，0.307％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H,D2O可交换),8.33(s,3H,D2O可交换),8.14(s,1H),8.03(s,2H),7.88(s,1H),7.81-7.62(m,4H),7.56-7.38(m,4H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),5.39(s,2H),4.12(d,J＝5.9Hz,2H),3.60(s,2H)；MS(ES+):431.0(M+1)。
方案64
Figure BDA0003585805850002211
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(环丙基氨甲酰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(64h)
步骤-1：制备5-溴-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64b)
如下地制备化合物64b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(64a)(10g，46.5mmol；CAS#1450-75-5)的DMF(50mL)，使用2-溴乙酸叔丁酯(10.88g，55.8mmol)、K2CO3(9.64g，69.8mmol)、DBU(10.51mL，69.8mmol)，并在110℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64b)(10.1g，70％产率)；1HNMR(300MHz,CDCl3-d)δ7.73(d,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),2.50(s,3H),1.64(s,9H)。
步骤-2：制备5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64c)
如下地制备化合物64c：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64b)(5g，16.07mmol)的四氯化碳(20mL)，使用NBS(3.15g，17.68mmol)、过氧化苯甲酰(0.584g，2.410mmol)，并回流24小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用5-10％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64c)(5g，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.79-7.67(m,2H),5.10(s,2H),1.60(s,9H)。
步骤-3：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64d)
如下地制备化合物64d：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64c)(2.5g，6.41mmol)的丙酮(30mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(1.328g，7.37mmol)、K2CO3(3.10g，22.43mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64d)(1.4g，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.78-7.65(m,2H),7.36-7.24(m,1H),7.22(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),6.95(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.55(s,2H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),3.56(s,2H),1.56(s,9H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):510.90(M+Na)。
步骤-4：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(64e)
如下地制备化合物64e：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64d)(2.2g，4.50mmol)的DCM(30mL)，使用TFA(1.732mL，22.5mmol)，并在室温下搅拌6小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/MeOH/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(64e)(1.68g，86％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.17(s,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.77-7.63(m,2H),7.28(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),6.94(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.59(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-2-(环丙基氨甲酰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64f)
如下地制备化合物64f：根据方案10的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(64e)(500mg，1.154mmol)的DMF(30mL)，使用环丙氨(0.098mL，1.385mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(0.302mL，1.731mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU)(527mg，1.385mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(环丙基氨甲酰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64f)(520mg，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝4.6Hz,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.68-7.57(m,2H),7.27(td,J＝7.7,7.2,1.7Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),6.92(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.65(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.90(ddt,J＝11.5,7.0,4.3Hz,1H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H),0.74-0.58(m,4H)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(环丙基氨甲酰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64g)
如下地制备化合物64g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(环丙基氨甲酰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64f)(320mg，0.677mmol)的二噁烷/THF(6mL，比率1:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(254mg，1.355mmol)、K3PO4的2M溶液(1.355mL，2.71mmol)、三环己基膦(38.0mg，0.135mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(55.3mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(62.0mg，0.068mmol)，并在95℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(环丙基氨甲酰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64g)(181mg，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝4.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.22-7.15(m,2H),6.91(td,J＝7.1,1.7Hz,1H),5.76(s,2H),3.78(s,2H),3.65(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.97-2.85(m,1H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H),0.75-0.66(m,4H)；MS(ES+):499.1(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(环丙基氨甲酰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(64h)
如下地制备化合物64h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(环丙基氨甲酰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64g)(181mg，0.363mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(85mg，2.032mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(环丙基氨甲酰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(64h)(114mg，67％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),8.94(d,J＝4.6Hz,1H,D2O可交换),8.50(s,3H,D2O可交换),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.77-7.66(m,2H),7.58-7.43(m,2H),7.29-7.12(m,3H),6.95-6.84(m,1H),5.75(s,2H),4.10(q,J＝5.8Hz,2H),3.56(s,2H),2.99-2.85(m,1H),0.80-0.63(m,4H)；MS(ES+):471.0(M+1)；(ES-):469.1(M-1)；C28H26N2O5.1.25HCl.2.75H2O的分析计算值：C,59.46；H,5.84；Cl,7.83；N,4.95；实验值：C,59.09；H,5.59；Cl,7.84；N,4.88。
方案65
Figure BDA0003585805850002251
制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(65e)
步骤-1：制备(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(65b)
在0℃下经2分钟的时段向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(65a)(1g，4.44mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.336g，8.89mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并经30分钟的时段升温至室温。将反应物用丙酮(1mL)淬灭，搅拌10分钟，用水(10mL)稀释并在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化所获得的残余物，获得呈白色固体状的(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(65b)(0.6g，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.57(dd,J＝9.6,0.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),5.30(t,J＝5.5Hz,1H),4.80(d,J＝5.5Hz,2H)；MS(ES+):227.00(M+1)
步骤-2：制备2-(2-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(65c)
在0℃下向三苯膦(0.381g，1.453mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.262g，1.453mmol)和(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(65b)(0.3g，1.321mmol)于THF中的搅拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.283mL，1.453mmol)，并在0℃下搅拌10分钟。将混合物真空浓缩并通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈黄色固体状的2-(2-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(65c)(0.35g，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.76(m,1H),7.49-7.13(m,6H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),5.49(s,2H),3.86(q,J＝7.3Hz,2H),3.50(s,2H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):389.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(65d)
如下地制备化合物65d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(65c)(0.35g，0.899mmol)的二噁烷(6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.337g，1.798mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.095g，0.135mmol)、K2CO3(0.373g，2.70mmol)于水(2mL)中的溶液，并在90℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈红色油状的2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(65d)(0.15g，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.74-7.63(m,3H),7.60(dt,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.21-7.16(m,1H),6.93(m,1H),5.56(s,2H),3.80(s,2H),3.60(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(s,2H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):416.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(65e)
如下地制备化合物65e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(65d)(0.15g，0.361mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(0.061g，1.444mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(65e)(0.09g，64％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换),9.18(s,1H),8.65(s,3H,D2O可交换),8.34(d,J＝13.5Hz,2H),8.14(d,J＝9.0Hz,2H),7.89(dq,J＝5.5,3.7,2.9Hz,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,2H),7.41-7.25(m,2H),7.21(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),6.97(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),5.72(s,2H),4.14(q,J＝5.8Hz,2H),3.50(s,2H)；MS(ES+):388.10(M+1)；C23H21N3O3.2HCl.2.75H2O的分析计算值：C,54.18；H,5.63；Cl,13.90；N,8.24；实验值：C,54.12；H,5.66；Cl,13.81；N,8.33。
方案66
Figure BDA0003585805850002281
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(66f)
步骤-1：制备5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(66b)
在0℃下向5-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(66a)(3g，11.81mmol；CAS#773873-77-1)于DMF(30mL)中的溶液中添加氢化钠(1.417g，35.4mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。在0℃下向此混合物中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(6.75g，35.4mmol)，并将反应物升温至室温后维持过夜。将混合物倒入EtOAc中且用3M HCl酸化。有机层经分离，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化所获得的残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(66b)(3.5g，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),3.86(s,3H),2.34(s,3H)；MS(ES+):407.90(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇(66c)
如下地制备化合物66c：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(66b)(0.5g，1.225mmol)，使用DIBAL-H(1M于DCM中，3.06mL，3.06mmol)，并在-78℃下搅拌1小时。通过添加甲醇(15mL)、氟化钠(2g)和罗谢尔盐溶液(20mL)将反应物淬灭。将混合物用DCM(100mL)稀释并剧烈搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EA/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇(66c)(0.4g，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.81(m,4H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.40(q,J＝1.6Hz,1H),7.37(t,J＝1.3Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.58(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),2.31(s,3H)；MS(ES+):401.90(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66d)
如下地制备化合物66d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，在0℃下由含(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇(66c)(1.1g，2.89mmol)的THF，使用三苯膦(0.835g，3.18mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.573g，3.18mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.619mL，3.18mmol)，并在0℃下搅拌10分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色糖浆状的2-(2-((5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66d)(1.0g，64％产率)；MS(ES+):564.00(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66e)
如下地制备化合物66e：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66d)(1g，1.844mmol)的二噁烷(9mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.691g，3.69mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.194g，0.277mmol)、K2CO3(0.764g，5.53mmol)于水(3mL)中的溶液，并在90℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66e)(0.45g，43％产率)；MS(ES+):569.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(66f)
如下地制备化合物66f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(66e)(0.15g，0.264mmol)的THF/MeOH(4mL，比率：1:1)，使用水合氢氧化锂(0.044g，1.055mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌14小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(66f)(0.08g，56％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H,D2O可交换),8.42(s,3H,D2O可交换),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.89-7.82(m,3H),7.71(dd,J＝8.6,1.8Hz,2H),7.54-7.41(m,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.30-7.12(m,3H),6.92(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.33(s,2H),4.09(s,2H),3.54(s,2H),2.32(s,3H)；；MS(ES+):541.10(M+1)；C31H28N2O5S.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.10；H,5.30；Cl,5.91；N,4.67；实验值：C,61.98；H,5.32；Cl,5.97；N,4.75.
方案67
Figure BDA0003585805850002311
制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(67e)
步骤-1：制备2-(2-((6-溴-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(67c)
在氩气氛围下向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯(67b)(1008mg，5.08mmol)和6-溴-1H-吲唑(67a)(500mg，2.54mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(203mg，5.08mmol)，并在室温下搅拌。一旦反应完成，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取，且将合并的有机物用盐水洗涤、干燥、过滤、在真空中浓缩并通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的2-(2-((6-溴-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(67c)(244mg，28％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.19(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.13(td,J＝7.3,1.9Hz,2H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),5.70(s,2H),3.86(s,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(67d)
如下地制备化合物67d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((6-溴-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(67c)(244mg，0.707mmol)的二噁烷(8mL)，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39a)(236mg，0.707mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(74.4mg，0.106mmol)和K2CO3(293mg，2.121mmol)于水(3mL)中的溶液，并在90℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(67d)(247mg，74％产率)；MS(ES+):472.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(67e)
向2-(2-((6-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(67d)(247mg，0.524mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL，0.524mmol)。将所得混合物搅拌在室温下且真空浓缩至干燥。通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化所获得的残余物，以得到呈固体状的2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(67e)(21mg，11％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,3H,D2O可交换),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.94-7.89(m,2H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.44(m,3H),7.31-7.23(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.18-7.07(m,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.78(s,2H),4.11(s,2H),3.90(s,2H)；MS(ES+):372.1(M+1)；C23H21N3O21.1HCl.1.6H2O的分析计算值：C,62.73；H,5.79；Cl,8.86；N,9.54；实验值：C,62.85；H,5.47；Cl,8.60；N,9.63。
方案68
Figure BDA0003585805850002331
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(68e)
步骤-1：制备(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲醇(68a)
如下地制备化合物68a：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(9b)(1.5g，6.61mmol)的无水二噁烷(30mL)，使用BisPin(2.52g，9.91mmol)、乙酸钾(1.945g，19.82mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.539g，0.661mmol)，并在90℃下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅棕色油状的(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲醇(68a)(1.8g，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.0Hz,1H),7.89(d,J＝1.1Hz,1H),7.65-7.52(m,2H),5.21(t,J＝5.5Hz,1H),4.64(dd,J＝5.4,1.1Hz,2H),1.32(s,12H)。
步骤-2：制备(+)-N-((4-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(68b)
如下地制备化合物68b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲醇(68a)(900mg，3.28mmol)的二噁烷(24mL)，使用(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27b)(891mg，3.61mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(346mg，0.492mmol)、K2CO3(1361mg，9.85mmol)于水(3mL)中的溶液，并将反应混合物在100℃下加热5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-30％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈棕色油状的(+)-N-((4-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(68b)(807mg，69％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(t,J＝1.3Hz,1H),7.97(d,J＝1.1Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,2H),7.65(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),5.98(t,J＝6.1Hz,1H),5.24(t,J＝5.5Hz,1H),4.69(dd,J＝5.5,1.1Hz,2H),4.35(dd,J＝6.1,2.9Hz,2H),1.19(s,9H)；MS(ES+):359.1(M+1)；旋光度[α]D＝+30.0(c＝0.1,MeOH)。
步骤-3：制备N-((4-(3-(溴甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(68c)
在0℃下向三苯膦(234mg，0.893mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加二溴(0.046mL，0.893mmol)并在室温下搅拌10分钟。经5分钟的时段向其中添加含(+)-N-((4-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(68b)(200mg，0.558mmol)的DCM(6mL)，并在室温下搅拌10分钟。将反应物用碳酸氢钠(10mL)、二氯甲烷(25mL)的溶液淬灭。有机层经分离，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，干燥且真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-40％的DMA-80/DCM洗脱]纯化粗残余物，得到呈浅黄色油状的N-((4-(3-(溴甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(68c)(35mg，15％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝5.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,2H),7.66(d,J＝5.4Hz,1H),5.99(t,J＝6.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.37(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),1.20(s,9H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(68d)
如下地制备化合物68d：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含N-((4-(3-(溴甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(68c)(32mg，0.076mmol)的丙酮(2mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(18.4mg，0.087mmol)、K2CO3(31.5mg，0.228mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(68d)(5mg，12％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.50(d,J＝5.3Hz,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,2H),7.76(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.61(s,1H),4.46(d,J＝3.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.48(s,2H),1.22(s,9H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)551.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(68e)
如下地制备化合物68e：根据方案39的步骤-4中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5mg，9.08μmol)(68d)的THF(0.6mL)，使用HCl(4M于1,4-二噁烷中，4.54μL)，并在室温下搅拌30分钟。使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.082mL，0.082mmol)，通过在室温下搅拌36小时而将酯水解于THF(0.40mL)、乙腈(0.2mL)中。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(68e)(1.1mg，29％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝5.7Hz,1H),8.21(t,J＝2.2Hz,2H),8.09(dd,J＝5.7,1.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.47(s,1H),3.80(s,3H),3.53(s,2H)；MS(ES+):419.1(M+1)。
方案69
Figure BDA0003585805850002361
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(69f)
步骤-1：制备5-溴-6-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(69b)
在室温下向5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(69a)(2.5g，10.82mmol；CAS#57543-36-9)于DCM(25mL)中的溶液中添加HBF4.Et2O(0.268mL，1.082mmol)，接着添加重氮乙酸乙酯(15％于甲苯中)的溶液(11.97mL，17.31mmol；CAS#623-73-4)。[注意：在添加之后气体逸出]。将所得混合物在室温下搅拌20分钟并浓缩至干燥，以获得棕色稠油。向所得油中缓慢添加硫酸(1.442mL，27.1mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物用DCM(25mL)、NaHCO3(6g)稀释，并在室温下搅拌20小时。真空浓缩反应混合物，且通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]，接着通过反相柱色谱[C-18柱，150g，用0-100％的0.1％HCl于水及乙腈中的溶液洗脱]纯化获得的残余物，以获得呈白色固体状的5-溴-6-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(69b)(0.97g，30％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.05(s,1H),7.58(s,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备(5-溴-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(69c)
在0℃下在氮气下向5-溴-6-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(69b)(465mg，1.555mmol)于DCM(2.59mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.89mL，3.89mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时并用EtOAc(20mL)稀释。通过在0℃下连续添加H2O(0.16mL)、15％NaOH水溶液(0.16mL)、H2O(0.39mL)并在室温下搅拌15分钟，接着添加无水MgSO4(0.6g)且搅拌15分钟而淬灭反应物。过滤反应混合物，且用EtOAc(20mL)洗涤残余物。在真空中浓缩滤液，并通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的(5-溴-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(69c)(233mg，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.81(d,J＝1.1Hz,1H),7.40(s,1H),5.18(t,J＝5.6Hz,1H),4.57(dd,J＝5.7,1.1Hz,2H),3.89(s,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69d)
如下地制备化合物69d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由(5-溴-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(69c)(230mg，0.895mmol)，在0℃下使用三苯膦(258mg，0.984mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.177g，0.984mmol)于DCM(10mL)中的溶液、DCAD(361mg，0.984mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69d)(205mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.46(s,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.21(s,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.56(s,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69e)
如下地制备化合物69e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69d)(250mg，0.596mmol)的二噁烷(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(134mg，0.716mmol)、K3PO4的2M溶液(0.624mL，0.811mmol)、三环己基膦(40.1mg，0.143mmol)、Pd2(dba)3(43.7mg，0.048mmol)，并在120℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69e)(21mg，0.047mmol，10％产率)；MS(ES+):446.10(M+1)；
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(69f)
如下地制备化合物69f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69e)(20mg，0.045mmol)的THF/乙腈(0.6mL；比率2:1)，使用水合氢氧化锂(0.224mL，0.224mmol)的1N溶液，并在室温下搅拌35小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(69f)(12mg，64％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,3H,D2O可交换),7.92(s,1H),7.53(s,1H),7.50(s,1H),7.45(td,J＝6.4,3.4Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.23-7.06(m,3H),6.84(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.01(s,2H),3.75(s,3H),3.46(s,2H)；MS(ES+):418.1(M+1)；(ES-):416.1(M-1)。
方案70
Figure BDA0003585805850002391
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(70f)
步骤-1：制备5-氯-6-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(70b)
如下地制备化合物70b：根据方案69的步骤-1中报导的程序，由含5-氯-2-羟基-4-甲基苯甲醛(70a)(2.5g，14.65mmol；CAS#3328-68-5)的DCM(25mL)，使用HBF4.Et2O(0.363mL，1.465mmol)、重氮乙酸乙酯(15％于甲苯中)(16.21mL，23.45mmol)、硫酸(1.953mL，36.6mmol)。由此在处理及纯化[C-18柱(150g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]之后得到呈白色固体状的5-氯-6-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(70b)(1.3g，37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备(5-氯-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(70c)
如下地制备化合物70c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-氯-6-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(70b)(1.25g，5.24mmol)的DCM(8.73mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(13.09mL，13.09mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-氯-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(70c)(910mg，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝1.1Hz,1H),7.74(s,1H),5.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),2.42(s,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-氯-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(70d)
如下地制备化合物70d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由(5-氯-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(70c)(300mg，1.526mmol)，使用三苯膦(440mg，1.678mmol)、含2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(302mg，1.678mmol)的DCM(10mL)和含DCAD(616mg，1.678mmol)的DCM(10mL)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-氯-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(70d)(159mg，29％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.66(s,1H),7.29(td,J＝7.8,7.4,1.8Hz,1H),7.20(ddd,J＝9.4,7.9,1.4Hz,2H),6.93(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.23(d,J＝1.0Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.43(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(70e)
如下地制备化合物70e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-氯-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(70d)(150mg，0.418mmol)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(118mg，0.627mmol)、K3PO4的2M溶液(0.547mL，0.711mmol)、三环己基膦(35.2mg，0.125mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)，并在120℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(70e)(48mg，27％产率)；MS(ES+):430.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(70f)
如下地制备化合物70f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(70e)(47mg，0.109mmol)的THF/乙腈(1.05mL；比率2:1)，使用水合氢氧化锂(0.438mL，0.438mmol)的1N溶液，并在室温下搅拌35小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(70f)(17mg，39％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,D2O可交换),8.39(s,3H,D2O可交换),8.03(s,1H),7.57(s,1H),7.53-7.46(m,4H),7.45-7.34(m,1H),7.29-7.13(m,3H),6.96-6.86(m,1H),5.26(s,2H),4.09(s,2H),3.51(s,2H),2.34(s,3H)；MS(ES+):402.1(M+1)；(ES-):400.1(M-1)。
方案71
Figure BDA0003585805850002421
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(71d)
步骤-1：制备N-((3-氟-4-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(71a)
如下地制备化合物71a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲醇(68a)(900mg，3.28mmol)的二噁烷(24mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28a)(956mg，3.61mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(346mg，0.492mmol)、K2CO3(1361mg，9.85mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下加热5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-30％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈棕色油状的N-((3-氟-4-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(71a)(840mg，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),5.82(t,J＝5.8Hz,1H),5.24(t,J＝5.5Hz,1H),4.68(dd,J＝5.5,1.1Hz,2H),4.39(dd,J＝5.9,2.2Hz,2H),1.12(s,9H)；MS(ES+)377.10(M+1)。
步骤-2：制备N-((4-(3-(溴甲基)苯并呋喃-5-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(71b)
如下地制备化合物71b：根据方案68的步骤-3中报导的程序，由含N-((3-氟-4-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(71a)(600mg，1.594mmol)的DCM(5mL)，使用二溴(0.103mL，1.992mmol)、含三苯膦(523mg，1.992mmol)的DCM(10mL)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-40％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的N-((4-(3-(溴甲基)苯并呋喃-5-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(71b)(210mg，30％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),5.83(t,J＝5.8Hz,1H),4.96(s,2H),4.40(dd,J＝5.8,2.2Hz,2H),1.12(s,9H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(71c)
如下地制备化合物71c：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含N-((4-(3-(溴甲基)苯并呋喃-5-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(71b)(200mg，0.455mmol)的DMF(3mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(110mg，0.524mmol)、K2CO3(189mg，1.366mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(71c)(10mg，4％产率)；MS(ES+):569.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(71d)
如下地制备化合物71d：根据方案39的步骤-4中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(71c)(9mg，0.016mmol)的THF(0.45mL)，使用HCl(4M于1,4-二噁烷中，7.91μL，0.032mmol)，并在室温下搅拌30分钟。使用水合氢氧化锂(1N，0.111mL，0.111mmol)的溶液且在室温下搅拌16小时而将酯水解于THF(0.30mL)、乙腈(0.15mL)中。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅黄色固体的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(71d)(1.8mg，26％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.73-7.61(m,3H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.29(d,J＝1.1Hz,2H),4.45-4.37(m,2H),3.79(s,3H),3.51(s,2H)；19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-134.93；MS(ES+):437.1(M+1)；(ES-):435.0(M-1)。
方案72
Figure BDA0003585805850002441
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(72h)
步骤-1：制备7-溴-5-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯(72b)
如下地制备化合物72b：根据方案69的步骤-1中报导的程序，由含3-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(72a)(10g，42.5mmol；CAS#19652-32-5)的DCM(50mL)，使用HBF4.Et2O(1.250g，4.25mmol)、重氮乙酸乙酯(15％于甲苯中)(47.0mL，68.0mmol)和硫酸(5.66mL，106mmol)。由此在处理和通过反相柱色谱[C-18柱(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的7-溴-5-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯(72b)(9.472g，74％产率)；MS(ES+):336.30(M+Cl)。
步骤-2：制备(7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲醇(72c)
如下地制备化合物72c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含7-溴-5-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯(72b)(1.25g，5.24mmol)的DCM(50mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(78mL，78mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，0-50％的EtOAc/己烷)纯化之后得到呈白色固体状的(7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲醇(72c)(4.52g，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),5.29(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)。
步骤-3：制备7-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯并呋喃(72d)
在0℃下经15分钟的时段向(7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲醇(72c)(1g，3.82mmol)的溶液中添加CBr4(2.54g，7.65mmol)于DCM(20mL)中及三苯膦(2.006g，7.65mmol)于DCM(10mL)中的溶液且在0℃下搅拌2小时。将反应物用水(50mL)稀释，用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机物干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶40g，用0-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的7-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯并呋喃(72d)(1.046g，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),4.89(s,2H)。
步骤-4：制备2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)
如下地制备化合物72e：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含7-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯并呋喃(72d)(1.046g，3.22mmol)的DMF(15mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.528g，2.93mmol)、K2CO3(1.215g，8.79mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(872mg，70％产率)；MS(ES+):444.90(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72f)
如下地制备化合物72f：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(250mg，0.590mmol)的THF(10mL)，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(184mg，0.885mmol)、Pd(PPh3)4(34.1mg，0.030mmol)、K2CO3(122mg，0.885mmol)于水(5mL)中的溶液，并在80℃下加热4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化，接着通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈透明胶状的2-(2-((5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72f)(100mg，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.24(s,1H),8.18(s,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(td,J＝7.8,7.3,1.7Hz,1H),7.22(ddd,J＝7.7,5.5,3.1Hz,2H),7.00-6.86(m,1H),5.27(s,2H),4.03-3.86(m,5H),3.57(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):425.00(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72g)
如下地制备化合物72g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72f)(97mg，0.228mmol)的二噁烷(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(53.5mg，0.285mmol)、K3PO4的1.27M溶液(0.306mL，0.388mmol)、三环己基膦(25.6mg，0.091mmol)、Pd2(dba)3(41.8mg，0.046mmol)，并在135℃下微波加热90分钟。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72g)(3mg，3％产率)；MS(ES+):496.10(M+1)；
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(72h)
如下地制备化合物72h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72g)(3mg，6.05μmol)的THF/乙腈(0.09mL；比率2:1)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.030mL，0.030mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(72h)(2.1mg，74％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.46(s,1H),8.31(s,1H),8.03(s,1H),7.89(q,J＝1.8Hz,2H),7.87-7.79(m,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.24-7.16(m,2H),6.95(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.33(s,2H),4.22(s,2H),4.04(s,3H),3.63(s,2H)；MS(ES+):468.1(M+1)。
方案73
Figure BDA0003585805850002481
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯基)乙酸(73f)
步骤-1：制备3-(3-(溴甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(73a)
如下地制备化合物73a：根据方案72的步骤-3中报导的程序，由含3-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39b)(500mg，1.415mmol)的DCM(10mL)，使用CBr4(0.938g，2.83mmol)于DCM(20mL)中的溶液、三苯膦(742mg，2.83mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(3-(溴甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(73a)(247mg，42％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(s,2H),7.64(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),4.96(s,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),1.41(d,J＝2.4Hz,9H)。
步骤-2：制备3-(3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(73b)
如下地制备化合物73b：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含3-(3-(溴甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(73a)(0.247g，0.593mmol)的无水二噁烷(23mL)，使用BisPin(0.181g，0.712mmol)、碳酸钾(0.246g，1.780mmol)、Pd(PPh3)4(0.069g，0.059mmol)，并在80℃下加热23小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈固体状的3-(3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(73b)(0.118g，43％产率)；MS(ES+):486.2(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(73d)
如下地制备化合物73d：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含3-(3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(73b)(84mg，0.181mmol)的无水二噁烷(3mL)，使用2-(2-溴苯基)乙酸乙酯(73c)(44.1mg，0.181mmol)、碳酸铯(75mg，0.544mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(22.21mg，0.027mmol)，并在90℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色糖浆状的2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(73d)(72mg，79％产率)；MS(ES+):400.2(M-Boc+2)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(73e)
如下地制备化合物73e：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(73d)(91mg，0.182mmol)的DCM(8mL)，使用TFA(8mL，0.182mmol)。将反应混合物真空浓缩并按原样用于下一步骤中；MS(ES+):400.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯基)乙酸(73f)
如下地制备化合物73f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(73e)(73mg，0.183mmol)的四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(17.51mg，0.731mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲基)苯基)乙酸(73f)(12mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.71-7.63(m,3H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.23-7.18(m,3H),4.17(s,2H),4.13(s,2H),3.74(s,2H)；MS(ES+):372.1(M+1)；MS(ES-):370.0(M-1)。
方案74
Figure BDA0003585805850002501
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨甲酰基)苯基)乙酸(74d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨甲酰基)苯基)乙酸甲酯(74c)
如下地制备化合物74c：根据方案10的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(74a)(0.4g，1.769mmol；CAS#1000018-06-3)的DMF(5mL)，使用2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(74b)(0.344g，1.769mmol；CAS#14736-50-6)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(0.634mL，3.63mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU)(690mg，1.815mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(比率9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨甲酰基)苯基)乙酸甲酯(74c)(0.32g，45％产率)；MS(ES+):402.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨甲酰基)苯基)乙酸(74d)
如下地制备化合物74d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨甲酰基)苯基)乙酸甲酯(74c)(0.32g，0.796mmol)的二噁烷(8mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.298g，1.591mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.084g，0.119mmol)、K2CO3(0.330g，2.387mmol)于水(2mL)中的溶液，并在90℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]，接着通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨甲酰基)苯基)乙酸(74d)(15mg，5％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H,D2O可交换),10.87(s,1H.D2O可交换),8.32(s,3H,D2O可交换),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.78-7.68(m,4H),7.55-7.46(m,2H),7.46-7.36(m,3H),4.15-4.06(m,2H),4.03(s,3H),3.92(s,2H)；MS(ES+):415.15(M+1)。
方案75
Figure BDA0003585805850002521
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(75d)和2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-2-羟基苯基)乙酸(75e)
步骤-1：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(75b)
如下地制备化合物75b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(羟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(75a)(1g，3.07mmol；CAS#905710-14-7)的DCM(15mL)，使用含2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.663g，3.68mmol)、三苯膦(0.965g，3.68mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.351g，3.68mmol)的DCM(15mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-30％的EtOAc/MeOH(比率9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(75b)(0.58g，39％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.97(m,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.30(td,J＝7.7,7.3,1.7Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.06-6.96(m,1H),5.24(s,2H),3.94(t,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.64(s,9H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(75c)
如下地制备化合物75c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(75b)(0.55g，1.126mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.422g，2.252mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.119g，0.169mmol)、K2CO3(0.467g，3.38mmol)于水(2mL)中的溶液，并将反应混合物在90℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(75c)(0.25g，43％产率)；MS(ES+):515.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(75d)和2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-2-羟基苯基)乙酸(75e)
如下地制备化合物75d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(75c)(0.25g，0.486mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(0.082g，1.943mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(75d)(10mg，4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.72-7.63(m,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.12(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.85(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.03(s,2H),3.32(s,2H),1.66(s,9H)；MS(ES+):487.10(M+1)；509.20(M+Na)；973.40(2M+1)，接着为呈白色固体状的2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-2-羟基苯基)乙酸(75e)(10mg，4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H,D2O可交换),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.79(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.55(t,J＝7.4Hz,1H),4.10(s,2H),4.01(s,2H),3.43(s,2H),1.65(s,9H)；MS(ES+):487.20(M+1)。
方案76
Figure BDA0003585805850002541
制备(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(76i)
步骤-1：制备5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76b)
如下地制备化合物76b：根据方案69的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(76a)(10g，43.3mmol；CAS#5034-74-2)的DCM(50mL)，使用HBF4.Et2O(1.071mL，4.33mmol)、重氮乙酸乙酯(15％于甲苯中)(62.9mL，91mmol)和浓硫酸(1.953mL，36.6mmol)。由此在处理及纯化[硅胶(80g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]之后得到呈白色固体状的5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76b)(5.9g，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)
如下地制备化合物76c：根据方案69的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76b)(2g，6.69mmol)的DCM(50mL)，使用三溴化硼(1.454mL，15.38mmol)，并在-78℃下搅拌4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(1.25g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.77(s,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备(R)-5-溴-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76e)
如下地制备化合物76e：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(510mg，1.789mmol)的DCM(15mL)，使用三苯膦(540mg，2.057mmol)、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(76d)(192mg，1.878mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(755mg，2.057mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(R)-5-溴-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76e)(350mg，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.29-4.09(m,3H),3.85-3.62(m,2H),2.10-1.96(m,1H),1.96-1.79(m,2H),1.79-1.64(m,1H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):390.90(M+Na)；旋光度[α]D＝-13.33(c＝0.03,MeOH)。
步骤-4：制备(R)-(5-溴-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(76f)
如下地制备化合物76f：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含(R)-5-溴-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76e)(340mg，0.921mmol)的DCM(1.53mL)，使用DIBAL(2.302mmol；1.0M溶液于DCM中)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[SiO2(12g)，EtOAc/己烷]纯化之后得到呈白色固体状的(R)-(5-溴-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(76f)(135mg，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.46(d,J＝1.7Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.58(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),4.29-4.08(m,3H),3.85-3.61(m,2H),2.11-1.63(m,4H)；MS(ES+):348.90(M+Na)；旋光度[α]D＝-30.0(c＝0.02,MeOH)。
步骤-5：制备(R)-2-(2-((5-溴-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(76g)
如下地制备化合物76g：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(R)-(5-溴-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(76f)(130mg，0.397mmol)的DCM(5mL)，使用三苯膦(120mg，0.457mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(3g)(91mg，0.437mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(168mg，0.457mmol)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色凝胶状的(R)-2-(2-((5-溴-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(76g)(77mg，38％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,3H),6.96-6.88(m,1H),5.23(s,2H),4.27-4.08(m,3H),3.84-3.76(m,1H),3.70(q,J＝7.1Hz,1H),3.48(s,2H),2.09-2.01(m,1H),1.94-1.80(m,2H),1.79-1.63(m,1H),1.24(s,9H)；MS(ES+):539.00(M+Na)；旋光度[α]D＝-12.0(c＝0.1,MeOH)。
步骤-6：制备(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(76h)
如下地制备化合物76h：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含(R)-2-(2-((5-溴-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(76g)(50.7mg，0.271mmol)的二噁烷/THF(各1.5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(50.7mg，0.271mmol)、K3PO4的2M溶液(0.271mL，0.541mmol)、三环己基膦(11.4mg，0.041mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(11.05mg，0.014mmol)、Pd2(dba)3(12.39mg，0.014mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(76h)(47mg，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.43-7.12(m,6H),6.98-6.84(m,1H),5.29(s,2H),4.25(q,J＝8.8,8.1Hz,3H),3.91-3.68(m,4H),3.50(s,2H),2.13-1.69(m,4H),1.17(s,9H)；MS(ES+)544.2(M+1)。
步骤-6：制备(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(76i)
如下地制备化合物76i：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(76h)(43mg，0.079mmol)的THF(600μL)、MeOH(200μL)和水(200μL)，使用水合氢氧化锂(16.59mg，0.395mmol)，并在50℃下加热3小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(76i)(22mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H,D2O可交换),8.35(s,3H,D2O可交换),8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.77(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.63-7.39(m,3H),7.34-7.13(m,4H),6.93(td,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.30(s,2H),4.33-4.20(m,3H),4.12(s,2H),3.88-3.77(m,1H),3.77-3.66(m,1H),3.54(s,2H),2.17-1.61(m,4H)；MS(ES+):488.1(M+1)；MS(ES-):486.1(M-1)；C29H29NO6.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,63.21；H,6.04；Cl,6.43；N,2.54；实验值：C,63.31；H,5.91；Cl,6.60；N,2.55。
方案77
Figure BDA0003585805850002581
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)乙酸(77d)
步骤-1：制备3-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(77a)
如下地制备化合物77a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(74a)(1g，4.42mmol；CAS#1000018-06-3)的二噁烷(10mL)，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39a)(1.474g，4.42mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.466g，0.664mmol)、K2CO3(1.834g，13.27mmol)于水(3mL)中的溶液，并在90℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色糖浆状的3-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(77a)(0.42g，27％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.61-7.34(m,6H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),5.51(s,2H),4.20(d,J＝6.2Hz,2H),3.74(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ES+):353.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)乙酸(77c)
向二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(XPhos)(0.108g，0.227mmol)于甲苯(4.00mL)和正丁醇(4.00mL)的脱气溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(0.164g，1.702mmol)和Pd2(dba)3(0.104g，0.113mmol)。将反应混合物脱气且在110℃下加热15分钟。向此混合物中添加3-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(77a)(0.2g，0.567mmol)和2-(2-溴苯基)乙酸乙酯(77b)(0.276g，1.135mmol；CAS#2178-24-7)，脱气并用Ar填充。将所得混合物在110℃下加热17小时并经由硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液并通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化获得的残余物，以获得呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)乙酸(77c)(0.1g，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.58-7.35(m,5H),7.22-7.03(m,4H),6.75(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),4.20(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.17(s,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):487.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)乙酸(77d)
如下地制备化合物77d：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)乙酸(77c)(0.1g，0.206mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(0.315mL，4.11mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)乙酸(77d)(50mg，0.129mmol，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,3H,D2O可交换),8.01(s,1H),7.92-7.84(m,1H),7.82(s,1H),7.77-7.59(m,4H),7.51(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.14(m,2H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),4.10(q,J＝4.8,3.7Hz,2H),3.93(s,3H),3.78(s,2H)；MS(ES+):387.20(M+1)；MS(ES-):385.00(M-1)。
方案78
Figure BDA0003585805850002611
制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(78e)
步骤-1：制备2-(2-(5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸叔丁酯(78c)
如下地制备化合物78c：根据方案10的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸(78a)(0.3g，1.245mmol；CAS#1077-94-7)的DMF(5mL)，使用2-(2-氨基苯基)乙酸叔丁酯(78b)(0.284g，1.369mmol；CAS#98911-34-3)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(0.867mL，4.98mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU)(710mg，1.867mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-(5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸叔丁酯(78c)(0.32g，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.01(s,1H),9.91(s,1H),8.34(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.58(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.23-7.14(m,1H),3.69(s,2H),1.28(s,9H)。
MS(ES-):428.0(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸叔丁酯(78d)
如下地制备化合物78d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-(5-溴-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸叔丁酯(78c)(0.22g，0.511mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.144g，0.767mmol)、K3PO4的2M溶液(0.579mL，0.869mmol)、三环己基膦(0.057g，0.205mmol)、Pd2(dba)3(0.094g，0.102mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]，接着通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸叔丁酯(78d)(0.12g，51％产率)；MS(ES+):457.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(78e)
如下地制备化合物78e：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸叔丁酯(78d)(0.12g，0.263mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(0.403mL，5.26mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(78e)(10mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.93(s,1H,D2O可交换),12.58(s,1H,D2O可交换),10.03(s,1H,D2O可交换),8.52(s,1H),8.29(s,3H,D2O可交换),7.89(s,1H),7.84-7.64(m,4H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.24-7.14(m,1H),4.14(s,2H),3.72(s,2H)；MS(ES+):401.10(M+1)；MS(ES-):399.10(M-1)。
方案79
Figure BDA0003585805850002631
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(79h)
步骤-1：制备5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79b)
如下地制备化合物79b：根据方案69的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲醛(79a)(2g，9.30mmol；CAS#33172-56-)的DCM(40mL)，使用HBF4.Et2O(0.230mL，0.930mmol)、重氮乙酸乙酯(15％于甲苯中)(10.29mL，11.32mmol)和硫酸(1.239mL，23.25mmol)。由此在处理及纯化[硅胶(80g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]之后得到呈白色固体状的5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79b)(2.1g，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.52-7.34(m,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),2.48(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ES+):282.90(M+1)。
步骤-2：制备5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)
如下地制备化合物79c：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79b)(0.5g，1.766mmol)的四氯化碳(10mL)，使用NBS(0.346g，1.943mmol)、苯甲酸过氧酸酐(0.064mg，0.265mmol)，并在回流下加热14小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.43g，68％产率)。MS(ES+):360.80(M+1)。
步骤-3：制备5-溴-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79d)
向5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.32g，0.884mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.366g，2.65mmol)、吗啉(0.154g，1.768mmol)，并在室温下在氩气氛围下搅拌15小时。在真空中浓缩反应混合物并通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈黄色固体状的5-溴-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79d)(0.1g，31％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,2H),3.56(t,J＝4.6Hz,4H),2.40(t,J＝4.6Hz,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):368.00(M+1)。
步骤-4：制备(5-溴-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(79e)
如下地制备化合物79e：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79d)(0.35g，0.951mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL的1.0M溶液(2.376mL，2.376mmol)，并在-78℃下搅拌1小时。将在处理之后获得的残余物按原样用于下一步骤；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.5,1.1Hz,2H),3.73(s,2H),3.56(t,J＝4.6Hz,4H),2.39(t,J＝4.7Hz,4H)；MS(ES+):326.00(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79f)
如下地制备化合物79f：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(79e)(75mg，0.23mmol)的DCM(3mL)，使用含三苯膦(90mg，0.345mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(45.6mg，0.253mmol)和DCAD(127mg，0.345mmol)的DCM(3mL)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-30％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79f)(100mg，89％产率)；MS(ES+):488.00(M+1)；MS(ES-):486.00(M-1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79g)
如下地制备化合物79g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79f)(100mg，0.205mmol)的二噁烷(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(77mg，0.410mmol)、K3PO4的1.5M溶液(0.232mL，0.348mmol)、三环己基膦(22.97mg，0.082mmol)和Pd2(dba)3(37.5mg，0.041mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79g)(30mg，29％产率)；MS(ES+):515.2(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(79h)
如下地制备化合物79h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79g)(30mg，0.058mmol)的THF/MeOH(4mL；1:1)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(19.57mg，0.466mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吗啉代)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(79h)(8mg，28％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),11.46(s,1H,D2O可交换),8.45(s,3H,D2O可交换),8.25(s,1H),8.13(d,J＝7.3Hz,2H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.62-7.46(m,2H),7.32-7.18(m,3H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.68(s,2H),4.11(q,J＝5.7Hz,2H),4.02-3.75(m,4H),3.55(s,2H),3.40-3.19(m,4H).；MS(ES+):487.10(M+1)。
方案80
Figure BDA0003585805850002661
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(80d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80b)
如下地制备化合物80b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(80a)(0.58g，2.034mmol；CAS#:1801253-90-6)的乙腈(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.733g，4.07mmol)、K2CO3(0.843g，6.10mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80b)(0.43g，49％产率)；MS(ES+):451.00(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80c)
如下地制备化合物80c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80b)(0.4g，0.933mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.35g，1.865mmol)、K3PO4的2M溶液(1.057mL，1.585mmol)、三环己基膦(0.105g，0.373mmol)、Pd2(dba)3(0.171g，0.187mmol)，并在135℃下微波加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80c)(90mg，19％产率)；MS(ES+):500.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(80d)
如下地制备化合物80d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80c)(90mg，0.18mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(60.5mg，1.441mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(80d)(20mg，23％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.35(s,3H,D2O可交换),8.10(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.84-7.70(m,2H),7.57-7.40(m,2H),7.27(d,J＝4.1Hz,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),6.94(dq,J＝8.1,4.6Hz,1H),5.96-5.86(m,1H),5.45(s,2H),4.11(q,J＝5.8Hz,2H),3.96-3.83(m,1H),3.83-3.69(m,1H),3.53(s,2H),2.48-2.31(m,1H),2.13-1.94(m,2H),1.87-1.68(m,1H),1.68-1.51(m,2H)；MS(ES+):472.10(M+1)；MS(ES-):470.10(M-1)。
方案81
Figure BDA0003585805850002681
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(81a)
如下地制备化合物81a：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(80d)(10mg，0.021mmol)的二噁烷(3mL)，使用HCl(4M于二噁烷中，0.106mL，0.424mmol)，并在90℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(81a)(2mg，24％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换),8.25(s,2H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.73(dd,J＝7.4,4.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),6.55(s,1H,D2O可交换),5.46(s,2H),4.13-4.07(m,2H),3.52(s,2H)；MS(ES+):388.10(M+1)。
方案82
Figure BDA0003585805850002691
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(82e)
步骤-1：制备5-溴-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(82a)
如下地制备化合物82a：根据方案79的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.6g，1.657mmol)的丙酮(10mL)，使用碳酸钾(0.687g，4.97mmol)、二甲氨盐酸盐(0.405g，4.97mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的5-溴-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(82a)(0.41g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,2H),2.18(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):326.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(82b)
如下地制备化合物82b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(82a)(0.4g，1.226mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL(3.07mL，3.07mmol；1M于DCM中)的溶液，并在-78℃下搅拌1小时。将在处理之后获得的残余物按原样用于下一步骤；MS(ES+):284.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82c)
如下地制备化合物82c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(82b)(0.13g，0.458mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(0.240g，0.915mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.091g，0.503mmol)和DCAD(0.336mg，0.915mmol)于DCM(5mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82c)(0.13g，64％产率)；MS(ES+):446.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82d)
如下地制备化合物82d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82c)(130mg，0.291mmol)的二噁烷/THF(各4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(109mg，0.583mmol)、K3PO4的1.5M溶液(0.583mL，1.165mmol)、三环己基膦(16.34mg，0.058mmol)、Pd2(dba)3(26.7mg，0.029mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82d)(65mg，47％产率)；MS(ES+):473.15(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(82e)
如下地制备化合物82e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82d)(60mg，0.127mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(21mg，0.508mmol)的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(82e)(40mg，71％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),10.97(s,1H,D2O可交换),8.47(s,3H,D2O可交换),8.24(s,1H),8.16-8.06(m,2H),7.99(s,1H),7.83(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.62-7.45(m,2H),7.33-7.18(m,3H),7.00-6.88(m,1H),5.35(s,2H),4.63(s,2H),4.11(s,2H),3.55(s,2H),2.80(s,6H)；MS(ES+):445.10(M+1)；MS(ES-):443.10(M-1)；C27H28N2O4.2.05HCl.3.5H2O的分析计算值：C,55.69；H,6.41；Cl,12.48；N,4.81；实验值：C,55.91；H,6.58；Cl,12.74；N,5.14。
方案83
Figure BDA0003585805850002721
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸(83h)
步骤-1：制备2-(2-(苯甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(83c)
如下地制备化合物83c：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含(溴甲基)苯(83a)(4.95g，28.9mmol；CAS#:100-39-0)的乙腈(50mL)，使用2-(4-溴-2-羟基苯基)乙酸乙酯(83b)(5g，19.30mmol)、K2CO3(8.0g，6.10mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(苯甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(83c)(6.6g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.29(m,5H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),5.13(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):370.90(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-(苯甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83d)
如下地制备化合物83d：根据方案77的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-(苯甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(83c)(1.5g，4.30mmol)的甲苯(25mL)和正丁醇(10mL)，使用碳酸铯(4.20g，12.89mmol)、Pd2(dba)3(0.787g，0.859mmol)、XPhos(0.819g,1.718mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.006g，8.59mmol)，并在110℃下加热17小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-(苯甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83d)(1.4g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),7.48-7.33(m,5H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.02(s,2H),4.05-3.96(m,2H),3.53(s,2H),1.48(s,9H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):408.10(M+Na)。
步骤-3：制备2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基苯基)乙酸乙酯(83e)
向2-(2-(苯甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83d)(1.4g，3.63mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加钯(0.773g，0.726mmol)，并使用气球氢化2天。反应混合物经过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以获得呈黄色油状的2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基苯基)乙酸乙酯(83e)(0.65g，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),9.19(s,1H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.13-3.92(m,2H),3.43(s,2H),1.46(s,9H),1.19-1.14(m,3H)；MS(ES+):318.10(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83f)
如下地制备化合物83f：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(0.58g，2.001mmol)的DCM(15mL)，使用2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基苯基)乙酸乙酯(83e)(0.65g，2.201mmol)、K2CO3(0.830g，6.00mmol)，并在45℃下加热2天。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83f)(0.43g，43％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.14(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.01-6.91(m,1H),5.16(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),1.48(s,9H),1.00-0.93(m,3H)；MS(ES+):525.95(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83g)
如下地制备化合物83g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83f)(0.43g，0.853mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.320g，1.705mmol)、K3PO4的2M溶液(1.705mL，3.41mmol)、三环己基膦(0.048g，0.171mmol)、Pd2(dba)3(0.078g，0.085mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(0.070g，0.085mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83g)(0.22g，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.72-7.51(m,4H),7.45-7.29(m,3H),7.07-6.93(m,2H),5.22(s,2H),3.80(s,2H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),1.48(s,9H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):531.10(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸(83h)
如下地制备化合物83h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83g)(60mg，0.113mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(19mg，0.452mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸(83h)(24mg，42％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换),9.35(s,1H),8.30(s,3H,D2O可交换),8.14(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.67(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.24(s,2H),4.11(s,2H),3.44(s,2H),1.48(s,9H)；MS(ES+):503.10(M+1)；MS(ES-):501.10(M-1)。
方案84
Figure BDA0003585805850002751
制备2-(4-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(84b)
步骤-1：制备2-(4-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84a)
如下地制备化合物84a：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(83g)(160mg，0.302mmol)的DCM(10mL)，使用TFA(0.462mL，6.03mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84a)(130mg，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.18(m,5H),8.16(s,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),5.29(s,2H),4.12(d,J＝5.7Hz,2H),3.70(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,2H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):431.10(M+1)；
步骤-2：制备2-(4-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(84b)
如下地制备化合物84b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(4-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84a)(130mg，0.302mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(101mg，2.416mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(84b)(65mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,2H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),8.18(s,1H),8.00(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.78-7.66(m,3H),7.57-7.43(m,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),5.31(s,2H),4.11(m,J＝5.9Hz,2H),3.52(s,2H)；MS(ES+):403.10(M+1)。
方案85
Figure BDA0003585805850002771
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(85c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(85a)
如下地制备化合物85a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(200mg，0.472mmol)的乙腈(3mL)，使用环丙基甲氨(11a)(50mg，0.708mmol)、BrettPhos Palladacycle(19mg，0.024mmol)、碳酸铯(461mg，1.416mmol)，并在110℃下微波加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(85a)(77mg，39％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.32-7.24(m,1H),7.24-7.14(m,2H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝1.9Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.11(t,J＝5.9Hz,1H),5.17(s,2H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.55(s,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H),1.18-1.05(m,1H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.50-0.38(m,2H),0.29-0.20(m,2H)；MS(ES+):414.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(85b)
如下地制备化合物85b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(85a)(77mg，0.186mmol)的二噁烷(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(52.3mg，0.279mmol)、K3PO4的2M溶液(0.158mL，0.316mmol)、三环己基膦(20.87mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(34.1mg，0.037mmol)，并在120℃下加热30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(85b)(88mg，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.62(s,1H),7.56-7.48(m,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,4H),7.11-7.08(m,1H),6.97-6.88(m,1H),6.82-6.78(m,1H),5.24(s,2H),3.84-3.76(m,4H),3.57(s,2H),3.23-3.13(m,2H),1.21-1.12(m,1H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H),0.53-0.43(m,2H),0.31-0.23(m,2H)；MS(ES+):485.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(85c)
如下地制备化合物85c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(85b)(88mg，0.182mmol)的THF(2mL)、MeOH(0.2mL)、水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(17.40mg，0.726mmol)的溶液，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(85c)(6mg，7％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,4H,D2O可交换),8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.23-7.17(m,3H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),5.26(s,2H),4.11(d,J＝6.1Hz,2H),3.54(s,2H),3.19(d,J＝6.7Hz,2H),1.27-1.09(m,1H),0.55-0.43(m,2H),0.36-0.22(m,2H)；MS(ES+):457.1(M+1)。
方案86
Figure BDA0003585805850002791
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁氧羰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(86b)
步骤-1：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(86a)
如下地制备化合物86a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64d)(350mg，0.715mmol)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(268mg，1.430mmol)、K3PO4的2M溶液(1.430mL，2.86mmol)、三环己基膦(40.1mg，0.143mmol)、Pd2(dba)3(65.5mg，0.072mmol)，并在95℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(86a)(30mg，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.83(s,2H),7.68(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.31(q,J＝7.6Hz,4H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.62(s,2H),3.80(s,2H),3.66(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(s,2H),1.57(s,9H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):516.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁氧羰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(86b)
如下地制备化合物86b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(86a)(215mg，0.417mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(30.0mg，0.715mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁氧羰基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(86b)(31mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H,D2O可交换),8.40(s,3H,D2O可交换),8.18(s,1H),7.95-7.81(m,3H),7.75(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.24-7.16(m,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.63(s,2H),4.11(s,2H),3.54(s,2H),1.57(s,9H)；MS(ES+):488.1(M+1)；(ES-):486.1(M-1)；C29H29NO6.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,63.21；H,6.04；Cl,6.43；N,2.54；实验值：C,63.11；H,5.89；Cl,6.55；N,2.58。
方案87
Figure BDA0003585805850002811
制备7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(87c)
步骤-1：制备7-氨基-5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(87a)
将5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(59e)(750mg，1.404mmol)和乙酸(0.321mL，5.61mmol)于纯乙醇(10mL)中的溶液(使用机械搅拌器)在回流下加热10分钟。向此混合物中逐份添加铁(627mg，11.23mmol)，接着添加六水合氯化铁(76mg，0.281mmol)，并回流5小时。过滤混合物，且用EtOAc和水稀释滤液。水层经分离且用乙醚萃取。将合并的有机物干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，使用0-80％的EtOAc/己烷]纯化获得的残余物，得到呈黄色油状的7-氨基-5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(87a)(625mg，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.28(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),5.88(s,2H),5.47(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),1.55(s,9H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):525.90(M+Na)。
步骤-2：制备7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(87b)
如下地制备化合物87b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含7-氨基-5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(87a)(295mg，0.585mmol)的二噁烷/THF(各5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(254mg，1.355mmol)、K3PO4的2M溶液(1.355mL，2.71mmol)、三环己基膦(219mg，1.170mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.8mg，0.058mmol)、Pd2(dba)3(53.6mg，0.058mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色半固体状的7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(87b)(197mg，64％产率)；MS(ES+):531.2(M+1)。
步骤-3：制备7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(87c)
如下地制备化合物87c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(87b)(197mg，0.371mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(73.6mg，1.755mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(87c)(100mg，38％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.08(brs,1H,D2O可交换),11.97(brs,1H,D2O可交换),8.56(s,3H,D2O可交换),7.74(s,1H),7.64-7.54(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.28-7.13(m,3H),7.11(s,1H),6.97-6.86(m,1H),5.62(s,2H),4.90(brs,3H,D2O可交换),4.07(q,J＝5.8Hz,2H),3.54(s,2H)；MS(ES+):447.1(M+1)；(ES-):445.0(M-1)。
方案88
Figure BDA0003585805850002831
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(88e)
步骤-1：制备5-溴-3-(溴甲基)苯并[d]异噁唑(88b)
如下地制备化合物88b：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-甲基苯并[d]异噁唑(88a)(0.5g，2.358mmol；CAS#66033-76-9)的四氯化碳(20mL)，使用NBS(0.462g，2.59mmol)、苯甲酸过氧酸酐(0.086g，0.354mmol)，并回流5天。将反应混合物过滤，并在真空中浓缩滤液，以获得5-溴-3-(溴甲基)苯并[d]异噁唑(88b)(0.62g，90％产率)，其不经纯化即按原样用于下一步骤。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88c)
如下地制备化合物88c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并[d]异噁唑(88b)(0.6g，2.062mmol)的DMF(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.372g，2.062mmol)、碳酸钾(0.855g，6.19mmol)，并在70℃下加热15小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88c)(20mg，2％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.92-7.78(m,2H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),5.56(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):390.00(M+1)；(ES-):388.85(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88d)
如下地制备化合物88d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88c)(20mg，0.051mmol)的二噁烷/THF(各2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(19.21mg，0.103mmol)、K3PO4的2M溶液(0.103mL，0.205mmol)、三环己基膦(2.87mg，10.25μmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.19mg，5.13μmol)、Pd2(dba)3(4.69mg，5.13μmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88d)(10mg，47％产率)；MS(ES+):417.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(88e)
如下地制备化合物88e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88d)(10mg，0.024mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(8.06mg，0.192mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(88e)(5mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H,D2O可交换),8.37(s,3H,D2O可交换),8.21(d,J＝1.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.34-7.19(m,3H),6.97(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),5.62(s,2H),4.11(d,J＝5.5Hz,2H),3.56(s,2H).MS(ES+):389.10(M+1)；MS(ES-):387.10(M-1)。
方案89
Figure BDA0003585805850002851
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(89e)
步骤-1：制备5-溴-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(89a)
如下地制备化合物89a：根据方案79的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.4g，1.105mmol)的DMF(10mL)，使用碳酸钾(0.458g，3.31mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.522g，3.31mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的5-溴-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(89a)(0.36g，81％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),2.47-2.45(m,4H),2.00-1.84(m,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):402.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(89b)
如下地制备化合物89b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(89a)(0.36g，0.895mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL(2.238mL，2.238mmol；1M于DCM中)的溶液，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色油状的(5-溴-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(89b)(0.28g，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.0Hz,2H),3.83(s,2H),2.58-2.52(m,4H),2.07-1.85(m,4H)；MS(ES+):360.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(89c)
如下地制备化合物89c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(89b)(0.28g，0.777mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(0.408g，1.555mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.154g，0.855mmol)和DCAD(0.571mg，1.555mmol)于DCM(5mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(89c)(0.22g，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.24-7.14(m,2H),6.96-6.86(m,1H),5.23(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,2H),3.55(s,2H),2.57-2.52(m,4H),1.99-1.88(m,4H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):522.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(89d)
如下地制备化合物89d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(89c)(0.25g，0.479mmol)的二噁烷/THF(各4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.179g，0.957mmol)、K3PO4的2M溶液(0.957mL，1.914mmol)、三环己基膦(0.027g，0.096mmol)、Pd2(dba)3(0.044g，0.048mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.039g，0.048mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(89d)(0.14g，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(td,J＝5.9,3.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.29-7.17(m,2H),6.92(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.29(s,2H),3.92(s,2H),3.81(s,2H),3.72(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.61-2.54(m,4H),2.06-1.86(m,4H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(89e)
如下地制备化合物89e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(89d)(140mg，0.255mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(0.086g，2.041mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(89e)(90mg，68％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),11.69(s,1H,D2O可交换),8.42(s,3H,D2O可交换),8.23(s,1H),8.14(d,J＝16.0Hz,2H),7.99(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(dt,J＝14.2,7.7Hz,2H),7.33-7.25(m,1H),7.25-7.18(m,2H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.75(s,2H),4.11(m,J＝5.8Hz,2H),3.56(s,2H),3.51-3.29(m,4H),2.49-2.24(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-94.92,-100.63；MS(ES+):521.10(M+1)；MS(ES-):519.10(M-1)；C30H30F2N2O4.2HCl.2.25H2O的分析计算值：C,56.83；H,5.80；Cl,11.18；N,4.42；实验值：C,56.72；H,5.46；Cl,11.33；N,4.52。
方案90
Figure BDA0003585805850002891
制备2-(3-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(90h)
步骤-1：制备2-(3-溴-2-羟基苯基)乙酸乙酯(90a)
在0℃下向2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(6.0g，33.29mmol)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加二异丙氨(DIPA)(3.78g，37.36mmol)，接着添加NBS(2.06g，11.57mmol)(逐份)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，倒入水(100mL)中，且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。有机层经合并，用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用0-15％的EtOAc/正庚烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈白色固体状的2-(3-溴-2-羟基苯基)乙酸乙酯(90a)(5.0g，58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),7.37-7.18(m,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-(苯甲氧基)-3-溴苯基)乙酸乙酯(90b)
如下地制备化合物90b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含2-(3-溴-2-羟基苯基)乙酸乙酯(90a)(23g，88.76mmol)的丙酮(460mL)，使用(溴甲基)苯(83a)(18.21g，106.47mmol)、K2CO3(36.80g，266.27mmol)，并在50℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用0-15％的EtOAc/正庚烷洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的2-(2-(苯甲氧基)-3-溴苯基)乙酸乙酯(90b)(12g，39％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.44(m,2H),7.42-7.38(m,4H),7.36-7.18(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,3H),3.63(s,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-(苯甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90c)
如下地制备化合物90c：根据方案77的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-(苯甲氧基)-3-溴苯基)乙酸乙酯(90b)(0.6g，1.718mmol)的甲苯(18.0mL)和正丁醇(6.0mL)，使用碳酸铯(5.15g，1.679mmol)、Pd2(dba)3(0.315g，0.344mmol)、XPhos(0.328g,0.687mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.403g，3.44mmol)，并在110℃下加热17小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-(苯甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90c)(0.55g，83％产率)；MS(ES+):408.10(M+Na)。
步骤-4：制备2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基苯基)乙酸乙酯(90d)
如下地制备化合物90d：根据方案83的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-(苯甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90c)(0.55g，1.427mmol)的MeOH(20mL)，使用钯(0.304g，0.285mmol)，使用氢气填充的气球持续2天。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基苯基)乙酸乙酯(90d)(0.27g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.54(s,1H),7.28(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.89(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.75(t,J＝7.7Hz,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.47(s,9H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):318.10(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90e)
如下地制备化合物90e：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基苯基)乙酸乙酯(90d)(23.0mg，88.76mmol)的丙酮(460mL)，使用5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(0.265g，0.914mmol)、K2CO3(0.379g，2.74mmol)，并在70℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90e)(0.39g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dt,J＝7.9,2.0Hz,2H),7.11-6.98(m,2H),5.00(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,2H),1.39(s,9H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):526.00(M+Na)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90f)
如下地制备化合物90f：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90e)(50mg，0.099mmol)的二噁烷/THF(各4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(37.2mg，0.198mmol)、K3PO4的2M溶液(0.198mL，0.397mmol)、三环己基膦(5.56mg，0.020mmol)、Pd2(dba)3(9.08mg，9.91μmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(8.10mg，9.91μmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90f)(20mg，38％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.10(s,1H),7.89(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),7.37-7.23(m,3H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.11(d,J＝5.3Hz,2H),3.75(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),1.46(s,9H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):531.10(M+1)。
步骤-7：制备2-(3-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(90g)
如下地制备化合物90g：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90f)(70mg，0.132mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(0.202mL，2.64mmol)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(3-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(90g)(56.8mg，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,3H),8.16(s,1H),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),5.33(s,2H),4.12(d,J＝5.8Hz,2H),3.73(q,J＝7.1Hz,2H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ES+):431.10(M+1)。
步骤-8：制备2-(3-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(90h)
如下地制备化合物90h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(3-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(90g)(50mg，0.116mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(39mg，0.929mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(3-氨基-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(90h)(25mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),5.34(s,2H),4.12(s,2H),3.58(s,2H)；MS(ES+):403.05(M+1)；C24H22N2O4.2HCl.2.5H2O的分析计算值：C,55.39；H,5.62；N,5.38；实验值：C,55.14；H,5.53；N,5.47。
方案91
Figure BDA0003585805850002931
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸(91a)
如下地制备化合物91a：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸乙酯(90f)(70mg，0.132mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(44.3mg，1.055mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)乙酸(91a)(33mg，50％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),9.17(s,1H),8.34(s,3H,D2O可交换),8.11(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(td,J＝10.4,9.5,7.2Hz,3H),7.57-7.42(m,2H),7.33(s,1H),7.31-7.22(m,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),5.26(s,2H),4.11(s,2H),3.48(s,2H),1.46(s,9H)；MS(ES+):503.10(M+1)；MS(ES-):501.10(M-1)；C29H30N2O6.HCl.2H2O的分析计算值：C,60.57；H,6.14；N,4.87；实验值：C,60.41；H,5.75；N,4.96。
方案92
Figure BDA0003585805850002941
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(92e)
步骤-1：制备5-溴-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(92a)
如下地制备化合物92a：根据方案79的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.4g，1.105mmol)的DMF(10mL)，使用碳酸钾(0.458g，3.31mmol)、酚(0.312g，3.31mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(92a)(0.37g，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.11-7.02(m,2H),7.02-6.90(m,1H),5.40(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):396.90(M+Na)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(92b)
如下地制备化合物92b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(92a)(0.37g，0.986mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL(2.465mL，2.465mmol；1M于DCM中)的溶液，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(92b)(0.27g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.09-7.01(m,2H),7.00-6.92(m,1H),5.35(s,2H),5.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.62(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)；MS(ES+):354.90(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(92c)
如下地制备化合物92c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(92b)(0.27g，0.810mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(0.425g，1.621mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.161g，0.891mmol)、DCAD(0.595g，1.621mmol)于DCM(5mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(92c)(0.23g，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(qd,J＝7.1,1.8Hz,3H),7.20(td,J＝7.2,1.4Hz,2H),7.09-7.02(m,2H),7.01-6.89(m,2H),5.37(s,2H),5.25(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):495.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(92d)
如下地制备化合物92d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(92c)(0.23g，0.464mmol)的二噁烷/THF(各4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(174mg，0.929mmol)、K3PO4的2M溶液(0.929mL，1.857mmol)、三环己基膦(26.0mg，0.093mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38.0mg，0.046mmol)、Pd2(dba)3(43.0mg，0.046mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(92d)(110mg，45％产率)；MS(ES+):522.10(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(92e)
如下地制备化合物92e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(92d)(110mg，1.687mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(71mg，1.687mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(苯氧基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(92e)(55mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H,D2O可交换),8.28(s,2H,D2O可交换),8.19(s,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.24(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.12-7.06(m,2H),6.95(dt,J＝12.0,7.3Hz,2H),5.44(s,2H),5.34(s,2H),4.12(s,2H),3.54(s,2H)；MS(ES+):494.10(M+1)；MS(ES-):492.10(M-1)；C31H27NO5.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,68.50；H,5.47；Cl,6.52；N,2.58；实验值：C,68.37；H,5.33；Cl,6.78；N,2.73。
方案93
Figure BDA0003585805850002971
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噻唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(93e)
步骤-1：制备(5-溴苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇(93b)
如下地制备化合物93b：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含5-溴苯并[d]异噻唑-3-甲酸(93a)(500mg，5.81mmol；CAS#677304-78-8)的THF(20mL)，使用N-甲基吗啉(0.256mL，2.325mmol)、氯甲酸异丁酯(0.226mL，2.325mmol)、NaBH4(220mg，5.81mmol)于水(1.0mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的(5-溴苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇(93b)(290mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),5.69(t,J＝6.0Hz,1H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴苯并[d]异噻唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(93c)
如下地制备化合物93c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇(93b)(280mg，1.147mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(602mg，2.294mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(227mg，1.262mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(842mg，2.294mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色固体状的2-(2-((5-溴苯并[d]异噻唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(93c)(220mg，47％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.21(dt,J＝8.3,1.6Hz,2H),6.94(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.54(s,2H),3.88(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):427.90(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噻唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(93d)
如下地制备化合物93d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并[d]异噻唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(93c)(0.2g，0.492mmol)的二噁烷/THF(各4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(185mg，0.985mmol)、K3PO4的2M溶液(0.985mL，1.969mmol)、三环己基膦(28.0mg，0.098mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40.0mg，0.049mmol)、Pd2(dba)3(45.0mg，0.049mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噻唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(93d)(120mg，56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(dt,J＝15.7,7.6Hz,2H),7.28(dd,J＝7.1,1.8Hz,2H),7.24-7.17(m,1H),6.98-6.89(m,1H),5.60(s,2H),3.84(s,2H),3.66(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):433.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噻唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(93e)
如下地制备化合物93e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噻唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(93d)(120mg，0.277mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(93mg，2.219mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[d]异噻唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(93e)(75mg，67％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(s,2H,D2O可交换),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.83(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.28-7.17(m,3H),6.97-6.88(m,1H),5.64(s,2H),4.13(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):405.10(M+1)；MS(ES-):403.10(M-1)；C23H20N2O3S.1.05HCl.1.25H2O的分析计算值：C,59.37；H,5.10；Cl,8.00；N,6.02；实验值：C,59.53；H,5.26；Cl,8.42；N,6.02。
方案94
Figure BDA0003585805850003001
制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(94d)
步骤-1：制备2-(2-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(94b)
如下地制备化合物94b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含6-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(94a)(764mg，2.63mmol；CAS#1133005-32-9)的丙酮(15mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(617mg，3.43mmol)、碳酸钾(1.275g，9.22mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄白色固体状的2-(2-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(94b)(744mg，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.29(td,J＝7.8,7.3,1.8Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.93(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.25(d,J＝1.0Hz,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(94c)
如下地制备化合物94c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(94b)(257mg，0.660mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(186mg，0.990mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(69.5mg，0.099mmol)、K2CO3(274mg，1.981mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下加热100分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈棕色油状的2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(94c)(110mg，40％产率)MS(ES+):416.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(94d)
如下地制备化合物94d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(94c)(110mg，0.265mmol)的MeOH/THF(各6mL)，使用水合氢氧化锂(86mg，2.05mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(94d)(48mg，47％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.77-8.36(m,3H),8.23-6.73(m,11H),5.31(s,2H),4.11(s,2H),2.51(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1)；C24H20FNO4.HCl.1.1H2O的分析计算值：C,62.43；H,5.06；N,3.03；Cl,7.68；实验值：C,62.29；H,4.73；N,3.05；Cl,7.50。
方案95
Figure BDA0003585805850003021
制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(95b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(95a)
如下地制备化合物95a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((6-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(94b)(199mg，0.511mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(158mg，0.767mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(53.8mg，0.077mmol)、K2CO3(212mg，1.534mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下加热90分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈棕色油状的2-(2-((6-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(95a)(170mg，77％产率)；MS(ES+):867.30(2M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(95b)
如下地制备化合物95b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((6-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(95a)(170mg，0.392mmol)的THF/MeOH(各6mL)，使用水合氢氧化锂(88mg，2.097mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((6-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(95b)(55mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.62(s,3H),8.18(s,1H),7.82(d,J＝9.4Hz,2H),7.72-7.55(m,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.09(m,3H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),5.32(s,2H),4.15(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):406.1(M+1)；C24H20FNO4.HCl.1H2O的分析计算值：C,62.68；H,5.04；N,3.05；Cl,7.71实验值：C,62.29；H,4.73；N,3.05；Cl,7.50。
方案96
Figure BDA0003585805850003031
制备2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸(96e)
步骤-1：制备(3-溴苯并呋喃-7-基)甲醇(96b)
在-10℃下向苯并呋喃-7-甲醛(96a)(1.05g，7.18mmol；CAS#95333-14-5)于氯仿(8mL)中的溶液中添加溴(0.374mL，7.26mmol)于CHCl3(10mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌1小时，同时使其升温至室温。在真空中浓缩反应混合物以获得白色固体，将其溶解于乙醇(20mL)中，添加KOH(918mg，16.36mmol)，并在70℃下加热90分钟。过滤反应混合物，且用EtOAc洗涤固体。在真空中浓缩滤液并通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化残余物，以得到呈黄色固体状的(3-溴苯并呋喃-7-基)甲醇(96b)(637mg，39.0％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.51-7.42(m,2H),7.42-7.33(m,1H),5.38(t,J＝5.7Hz,1H),4.80(d,J＝5.7Hz,2H)；MS(ES+):226.95(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((3-溴苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96c)
如下地制备化合物96c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(3-溴苯并呋喃-7-基)甲醇(96b)(470mg，2.070mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(1.02g，3.89mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(733mg，4.07mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.44g，3.92mmol)于DCM(2mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((3-溴苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96c)(557mg，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.19-7.10(m,1H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.40(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96d)
如下地制备化合物96d：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((3-溴苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96c)(210mg，0.540mmol)的二噁烷(5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(152mg，0.809mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(56.8mg，0.081mmol)、K2CO3(224mg，1.619mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并在100℃下加热2.5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-20％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈深色油状的2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96d)(144mg，64％产率)；MS(ES+):416.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸(96e)
如下地制备化合物96e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96d)(143mg，0.344mmol)的MeOH/THF(各6mL)，使用水合氢氧化锂(99mg，2.359mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((3-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸(96e)(73mg，55％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),8.57(s,3H),8.46(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.47(m,3H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.11(m,3H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.46(s,2H),4.12(s,2H),3.58(s,2H)。
MS(ES+):388.1(M+1),00.00(M+Na)；(ES-):386.0(M-1)；C24H21NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,65.23；H,5.47；N,3.17；Cl,8.02；实验值：C,65.63；H,5.19；N,3.28；Cl,8.13。
方案97
Figure BDA0003585805850003061
制备2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(97h)
步骤-1：制备2-(2-乙酰基-3-氯苯氧基)乙酸叔丁酯(97b)
如下地制备化合物97b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含1-(2-氯-6-羟基苯基)乙酮(97a)(10g，46.5mmol；CAS#55736-04-4)的丙酮(50mL)，使用2-溴乙酸叔丁酯(4.53g，23.24mmol)、K2CO3(5.68g，41.1mmol)，并在回流下加热过夜。由此在处理之后得到呈无色油状的2-(2-乙酰基-3-氯苯氧基)乙酸叔丁酯(97b)(5.01g，98％产率)，其原样用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.38(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),4.80(s,2H),2.50(s,3H),1.42(s,9H)。
步骤-2：制备2-(2-乙酰基-3-氯苯氧基)乙酸(97c)
如下地制备化合物97c：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由2-(2-乙酰基-3-氯苯氧基)乙酸叔丁酯(97b)(5.01g，17.60mmol)，使用含TFA(10mL，130mmol)的DCM(20mL)。由此在处理之后得到呈灰色固体状的2-(2-乙酰基-3-氯苯氧基)乙酸(97c)(4.02g，100％产率)，其不经纯化即按原样用于下一步骤；MS(ES+):229.00(M+1).
步骤-3：制备4-氯-3-甲基苯并呋喃(97d)
向2-(2-乙酰基-3-氯苯氧基)乙酸(97c)(4.02g，17.58mmol)和乙酸酐(40mL，424mmol)的溶液中添加乙酸钠(2.164g，26.4mmol)，并在145℃下加热过夜。将反应混合物冷却至70℃，添加乙醇(40mL)，并在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经分离，用2N NaOH、水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈无色油状的4-氯-3-甲基苯并呋喃(97d)(2.76g，94％产率)。(附注：产物为挥发性的，避免在真空中干燥。产物可在46℃、250-300psi下的旋转蒸发器中干燥以移除溶剂)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(q,J＝1.4Hz,1H),7.54(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.36-7.22(m,2H),2.38(d,J＝1.4Hz,3H)。
步骤-4：制备3-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(97e)
如下地制备化合物97e：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含4-氯-3-甲基苯并呋喃(97d)(567mg，3.40mmol)的四氯化碳(10mL)，使用NBS(606mg，3.40mmol)、AIBN(55.9mg，0.340mmol)，并在回流下加热4小时。由此在处理之后得到呈浅黄色油状的3-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(97e)(836mg，100％产率)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤中。
步骤-5：制备2-(2-((4-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(97f)
如下地制备化合物97f：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含3-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(97e)(0.836g，3.41mmol)的丙酮(15mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.798g，4.43mmol)、碳酸钾(1.647g，11.92mmol)，并在50℃下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到呈黄白色固体状的2-(2-((4-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(97f)(671mg，57％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.65(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.30(td,J＝7.8,7.3,1.8Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.94(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.31(s,2H),3.88(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(97g)
如下地制备化合物97g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((4-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(97f)(211mg，0.612mmol)的二噁烷(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(139mg，0.918mmol)、K3PO4的2M溶液(0.520mL，1.040mmol)、三环己基膦(68.6mg，0.245mmol)、Pd2(dba)3(112mg，0.122mmol)，在135℃下微波加热30分钟并在130℃下微波加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-20％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(97g)(205mg，81％产率)；MS(ES+)416.10(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(97h)
如下地制备化合物97h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(97g)(203mg，0.489mmol)的MeOH/THF(6mL，比率1:1)，使用水合氢氧化锂(102mg，2.431mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰色固体状的2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(97h)(48mg，25％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),8.47(s,3H),8.11(s,1H),7.74-7.05(m,9H),6.85(t,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),4.75(s,2H),3.93(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1)；(ES-):386.0(M-1)；C24H21NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,65.23；H,5.47；N,3.17；Cl,8.02；实验值：C,65.17；H,5.35；N,3.20；Cl,7.93。
方案98
Figure BDA0003585805850003091
制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸(98g)
步骤-1：制备3-(7-甲酰基苯并呋喃-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(98c)
如下地制备化合物98c：根据方案3的步骤-1中报导的程序，由含2-羟基-3-碘苯甲醛(98a)(257mg，1.038mmol；CAS#23602-64-4)的吡啶(5mL)，使用3-乙炔基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(98b)(200mg，0.865mmol；CAS#871023-92-6)、氧化铜(I)(62mg，0.432mmol)，并在125℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的3-(7-甲酰基苯并呋喃-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(98c)(220mg，72％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.04(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.93-7.81(m,3H),7.59-7.44(m,4H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.24(d,J＝6.2Hz,2H),1.43(s,9H)；MS(ES+):374.10(M+Na)。
步骤-2：制备3-(7-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(98d)
在0℃下向3-(7-甲酰基苯并呋喃-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(98c)(220mg，0.626mmol)于THF/MeOH(各6mL)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(89.2mg，3.88mmol)。且经30分钟升温至室温。将反应物用NH4Cl饱和水溶液淬灭，搅拌10分钟并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，0-80％的EtOAc/己烷]纯化获得的残余物，得到呈白色发泡体状的3-(7-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(98d)(155mg，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.58-7.43(m,3H),7.41(s,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),5.35(t,J＝5.8Hz,1H),4.88(d,J＝5.7Hz,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),1.43(s,9H)；MS(ES+):376.1(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(98e)
如下地制备化合物98e：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含3-(7-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(98d)(155mg，0.877mmol)的DCM(8mL)，使用三苯膦(230mg，0.877mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(158mg，0.877mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(322mg，0.877mmol)于DCM(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌1.5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(98e)(189mg，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.53-7.37(m,4H),7.34-7.20(m,5H),6.95(td,J＝7.1,1.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.22(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,2H),1.41(s,9H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):516.85(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(98f)
如下地制备化合物98f：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(98e)(187mg，0.363mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(0.559mL，0.725mmol)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(98f)(151mg，100％产率)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤；MS(ES+):416.10(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸(98g)
如下地制备化合物98g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(98f)(151mg，0.363mmol)的MeOH/THF(各6mL)，使用水合氢氧化锂(160mg，3.81mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸(98g)(120mg，85％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,3H),8.19(s,1H),7.97(d,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.62-7.41(m,4H),7.36-7.14(m,4H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.12(s,2H),3.59(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1),00.00(M+Na)；(ES-):386.1(M-1)；C24H21NO4.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,63.93；H,5.59；Cl,7.86；N,3.11；实验值：C,63.55；H,5.30；Cl,8.26；N,3.36。
方案99
Figure BDA0003585805850003121
制备2-(2-((8-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(99d)
步骤-1：制备2-(2-((8-溴萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(99b)
如下地制备化合物99b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(8-溴萘-2-基)甲醇(99a)(350mg，1.476mmol；CAS#127810-63-3)的DCM(30mL)，使用三苯膦(426mg，1.624mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.266g，1.476mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(596mg，1.624mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((8-溴萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(99b)(300mg，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.7,0.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(dt,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.89(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),7.11(dt,J＝7.7,1.1Hz,1H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.32(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.68(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((8-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(99c)
如下地制备化合物99c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((8-溴萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(99b)(200mg，0.501mmol)的二噁烷(6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(169mg，0.902mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(53mg，0.075mmol)、K2CO3(208mg，1.503mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((8-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(99c)(82mg，39％产率)；MS(ES+):426.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((8-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(99d)
如下地制备化合物99d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((8-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(99c)(82mg，0.193mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(21.02mg，0.501mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((8-(3-(氨甲基)苯基)萘-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(99d)(25mg，13％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H,D2O可交换),8.56(s,3H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.54(m,5H),7.53-7.48(m,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.13(s,2H),3.61(s,2H)；MS(ES+):398.2(M+1)；(ES-):396.1(M-1)。
方案100
Figure BDA0003585805850003141
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)萘-1-基)甲氧基)苯基)乙酸(100d)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴萘-1-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100b)
如下地制备化合物100b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(7-溴萘-1-基)甲醇(100a)(358mg，1.510mmol；CAS#1058115-75-5)的DCM(30mL)，使用三苯膦(436mg，1.661mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.299g，1.661mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(610mg，1.661mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((7-溴萘-1-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100b)(381mg，63％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.76-7.67(m,2H),7.57(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.26-7.20(m,1H),6.95(dt,J＝7.4,4.2Hz,1H),5.54(s,2H),3.88(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):421.00(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)萘-1-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100c)
如下地制备化合物100c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴萘-1-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100b)(380mg，0.952mmol)的二噁烷(10mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(268mg，1.428mmol)、Pd(PPh3)4(165mg，0.143mmol)、K2CO3(329mg，2.379mmol)于水(3mL)中的溶液，并在100℃下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)萘-1-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100c)(215mg，53％产率)；MS(ES+):426.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)萘-1-基)甲氧基)苯基)乙酸(100d)
如下地制备化合物100d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)萘-1-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100c)(215mg，0.505mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(160mg，3.81mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)萘-1-基)甲氧基)苯基)乙酸(100d)(25mg，13％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),8.59(s,3H,D2O可交换),8.39(d,J＝1.7Hz,1H),8.14-8.06(m,2H),7.98-7.91(m,2H),7.90-7.83(m,1H),7.76(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),7.35(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.31-7.18(m,2H),6.93(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.72(s,2H),4.13(s,2H),3.59(s,2H)；MS(ES+)398.1(M+1)；(ES-)396.1(M-1)。
方案101
Figure BDA0003585805850003161
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(101d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(101b)
如下地制备化合物101b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含3-(溴甲基)-5-氯苯并[b]噻吩(101a)(2.5g，9.56mmol；CAS#1198-51-2)的DMF(15mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(1.895g，10.51mmol)、碳酸钾(3.96g，28.7mmol)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(101b)(1.6g，46％产率)；MS(ES+):383.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(101c)
如下地制备化合物101c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(101b)(450mg，1.247mmol)的二噁烷(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(351mg，1.871mmol)、K3PO4的2M溶液(1.060mL，2.120mmol)、三环己基膦(105mg，0.374mmol)、Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)，并在125℃下微波加热40分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(101c)(265mg，49％产率)；MS(ES+):432.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(101d)
如下地制备化合物101d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(101c)(265mg，0.614mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(135mg，3.22mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(101d)(177mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,2H,D2O可交换),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.89-7.71(m,3H),7.58-7.41(m,2H),7.34-7.16(m,3H),6.98-6.86(m,1H),5.47(s,2H),4.12(s,2H),3.59(s,2H)；MS(ES+)404.1(M+1)；(ES-)401.9(M-1)；C24H21NO3S.HCl.0.25H2O的分析计算值：C,64.86；H,5.10；Cl,7.98；N,3.15；实验值：C,64.82；H,5.08；Cl,8.11；N,3.25。
方案102
Figure BDA0003585805850003181
制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)-7-((乙氧羰基)氨基)苯并呋喃-2-甲酸(102c)
步骤-1：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-((乙氧羰基)氨基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(102a)
在0℃下向7-氨基-5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(87a)(326mg，0.646mmol)于THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(81mg，0.97mmol)、氯甲酸乙酯(0.093mL，0.97mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈透明油状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-((乙氧羰基)氨基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(102a)(331mg，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.22(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),5.53(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.56(s,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):598.00(M+Na)。
步骤-2：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-((乙氧羰基)氨基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(102b)
如下地制备化合物102b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-((乙氧羰基)氨基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(102a)(331mg，0.574mmol)的二噁烷/THF(各5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(215mg，1.148mmol)、K3PO4的2M溶液(1.148mL，2.297mmol)、三环己基膦(48.3mg，0.172mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(46.9mg，0.057mmol)、Pd2(dba)3(52.6mg，0.057mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色半固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-((乙氧羰基)氨基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(102b)(186mg，54％产率)；MS(ES+):603.1(M+1)。
步骤-3：制备5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)-7-((乙氧羰基)氨基)苯并呋喃-2-甲酸(102c)
如下地制备化合物102c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-7-((乙氧羰基)氨基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(102b)(186mg，0.309mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(72.3mg，1.723mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)-7-((乙氧羰基)氨基)苯并呋喃-2-甲酸(102c)(62mg，21％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.63(brs,1H,D2O可交换),9.82(s,1H,D2O可交换),8.44(s,3H,D2O可交换),7.89(dd,J＝12.9,1.7Hz,2H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.59-7.45(m,2H),7.29-7.14(m,3H),6.92(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.67(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.11(s,2H),3.54(s,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):519.1(M+1)；(ES-):517.1(M-1)；C28H26N2O8.HCl.2H2O的分析计算值：C,56.90；H,5.29；Cl,6.00；N,4.74；实验值：C,57.20；H,5.34；Cl,5.82；N,4.68。
方案103
Figure BDA0003585805850003201
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氨甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(103c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-氨甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(103a)
在室温下向5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(64e)(400mg，0.923mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加羟基苯并三唑(HOBT)(156mg，1.016mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(265mg，1.385mmol)、氯化铵(99mg，1.847mmol)和DIPEA(0.322mL，1.847mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×)、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈半固体状的2-(2-((5-溴-2-氨甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(103a)(410mg，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,2H),7.68-7.60(m,2H),7.30-7.15(m,3H),6.92(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.66(s,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氨甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(103b)
如下地制备化合物103b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-氨甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(103a)(400mg，0.925mmol)的二噁烷/THF(各5mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(347mg，1.851mmol)、K3PO4的2M溶液(1.851mL，3.70mmol)、三环己基膦(78.0mg，0.278mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(76.0mg，0.093mmol)、Pd2(dba)3(85.0mg，0.093mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色半固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氨甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(103b)(201mg，47％产率)；MS(ES+):459.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氨甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(103c)
如下地制备化合物103c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氨甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(103b)(201mg，0.438mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(116mg，2.78mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氨甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(103c)(41mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,D2O可交换),8.43(s,3H,D2O可交换),8.26(s,1H,D2O可交换),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(s,1H,D2O可交换),7.89-7.79(m,2H),7.77-7.69(m,2H),7.57-7.45(m,2H),7.28-7.14(m,3H),6.95-6.85(m,1H),5.75(s,2H),4.11(d,J＝5.4Hz,2H),3.56(s,2H)；MS(ES+):431.1(M+1)；(ES-):429.1(M-1)；C25H22N2O5.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,60.24；H,5.36；Cl,7.11；N,5.62；实验值：C,60.26；H,5.26；Cl,7.04；N,5.53。
方案104
Figure BDA0003585805850003221
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸(104e)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(104c)
如下地制备化合物104c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃(104a)(500mg，2.037mmol)的DMF(4mL)，使用2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(104b)(0.389；1.852mmol CAS#1261620-23-8)、碳酸钾(0.768g，5.55mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(104c)(633mg，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.10-7.01(m,2H),6.82(dd,J＝5.5,3.7Hz,1H),5.13-5.04(m,2H),4.01-3.90(m,2H),3.89(s,3H),3.55(s,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(104d)
如下地制备化合物104d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(104c)(633mg，1.693mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(635mg，3.39mmol)、K3PO4的2M溶液(3.39mL，6.77mmol)、三环己基膦(95mg，0.339mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(138mg，0.169mmol)、Pd2(dba)3(155mg，0.169mmol)，并在95℃下加热1小时。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(104d)(167mg，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.71-7.62(m,3H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝4.6Hz,2H),6.81(t,J＝4.6Hz,1H),5.17(s,2H),3.95-3.86(m,4H),3.81(s,3H),3.55(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):446.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸(104e)
如下地制备化合物104e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(104d)(167mg，0.375mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(35.9mg，1.499mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸(104e)(79mg，51％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45-8.25(m,3H),8.08(s,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.73(s,1H),7.68(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.83(dd,J＝5.7,3.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.13(s,2H),3.89(s,3H),3.51(s,2H)；MS(ES+):418.20(M+1)。C25H23NO5.HCl.H2O的分析计算值：C,63.63；H,5.55；Cl,7.51；N,2.97；实验值：C,63.85；H,5.69；Cl,7.81；N,3.15。
方案105
Figure BDA0003585805850003241
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(105d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(105b)
如下地制备化合物105b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(9b)(250mg，1.101mmol)、三苯膦(375mg，1.431mmol)、2-(2-羟基-5-甲基苯基)乙酸乙酯(105a)(321mg，1.652mmol；CAS#41873-67-0)的DCM(7mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(526mg，1.431mmol)的DCM(3mL)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(105b)(224mg，50％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.08(d,J＝1.4Hz,2H),7.02(s,1H),5.24-5.16(m,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.24(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):425.00(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(105c)
如下地制备化合物105c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(105b)(224mg，0.555mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(208mg，1.111mmol)、K3PO4的2M溶液(1.111mL，2.222mmol)、三环己基膦(31.2mg，0.111mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.4mg，0.056mmol)、Pd2(dba)3(50.9mg，0.056mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(105c)(154mg，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.70-7.64(m,3H),7.59-7.50(m,1H),7.40(t,1H),7.33(d,1H),7.10(s,2H),7.01(s,1H),5.26(s,2H),3.79(s,2H),3.74(q,2H),3.52(s,2H),2.24(s,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):430.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(105d)
如下地制备化合物105d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(105c)(154mg，0.359mmol)的THF(2mL，比率：10.0)、甲醇(0.2mL，比率：1.0)和水(0.2mL，比率：1.000)，使用水合氢氧化锂(34.3mg，1.434mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(105d)(47mg，33％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.39(s,3H),8.11(s,1H),8.00(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.77-7.69(m,3H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),7.04-7.00(m,1H),5.29(s,2H),4.12(s,2H),3.50(s,2H),2.23(s,3H)；1HNMR(300MHz,DMSO/D2O)δ8.03(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.77(s,1H),7.74-7.64(m,3H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(s,2H),6.98(s,1H),5.25(s,2H),4.08(s,2H),3.46(s,2H),2.19(s,3H)；MS(ES+):402.10(M+1)；MS(ES-):400.10(M-1)；C25H23NO4.1HCl.1H2O的分析计算值：C,65.86；H,5.75；Cl,7.78；N,3.07；实验值：C,65.46；H,5.59；Cl,7.84；N,3.17。
方案106
Figure BDA0003585805850003271
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(106c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(106a)
如下地制备化合物106a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(9b)(500mg，2.202mmol)的DCM(7mL)，使用三苯膦(751mg，2.86mmol)、2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(61a)(964mg，3.30mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1051mg，2.86mmol)于DCM(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(106a)(462mg，50％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.90-6.79(m,2H),5.17(s,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.54(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):440.90(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(106b)
如下地制备化合物106b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(106a)(462mg，1.102mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(413mg，2.204mmol)、K3PO4的2M溶液(2.204mL，4.41mmol)、三环己基膦(61.8mg，0.220mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(90mg，0.110mmol)、Pd2(dba)3(101mg，0.11mmol)，并在90-100℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(106b)(319mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.57-7.50(m,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,2H),6.84(s,2H),5.24(s,2H),3.80(s,2H),3.78(q,2H),3.70(s,3H),3.55(s,2H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):446.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(106c)
如下地制备化合物106c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(106b)(319mg，0.716mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(68.6mg，2.86mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(106c)(125mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.37(s,3H),8.10(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.78-7.63(m,3H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝9.8Hz,1H),6.86-6.82(m,2H),5.25(s,2H),4.11(s,2H),3.70(s,3H),3.51(s,2H)；1H NMR(300MHz,DMSO/D2O)δ8.02(s,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.73-7.60(m,3H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.83-6.75(m,2H),5.21(s,2H),4.07(s,2H),3.65(s,3H),3.47(s,2H)；MS(ES+):418.1(M+1)；(ES-):416.1(M-1)；C25H23NO5.HCl.2H2O的分析计算值：C,63.63；H,5.55；Cl,7.51；N,2.97；实验值：C,63.79；H,5.25；Cl,7.39；N,2.93。
方案107
Figure BDA0003585805850003291
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(107d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(107b)
如下地制备化合物107b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(500mg，1.724mmol)的DMF(3mL)，使用2-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(107a)(0.798g，4.43mmol；CAS#1261620-23-8)、碳酸钾(0.650g，4.70mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(107b)(603mg，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,2H),2.30(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):402.90(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(107c)
如下地制备化合物107c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(107b)(603mg，1.438mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(539mg，2.88mmol)、K3PO4的2M溶液(2.88mL，5.75mmol)、三环己基膦(81mg，0.288mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(117mg，0.144mmol)、Pd2(dba)3(132mg，0.144mmol)，并在90-100℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(107c)(349mg，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.61(m,3H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),5.05(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.69(s,2H),2.33(s,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):430.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(107d)
如下地制备化合物107d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(107c)(349mg，0.813mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(78mg，3.25mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(107d)(160mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.49(s,3H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.77-7.66(m,3H),7.59-7.44(m,2H),7.22-7.11(m,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),5.04(s,2H),4.11(s,2H),3.64(s,2H),2.32(s,3H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.07(s,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.74-7.63(m,3H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.09(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),5.00(s,2H),4.09(s,2H),3.59(s,2H),2.28(s,3H)；MS(ES+):402.1(M+1)；(ES-):400.1(M-1)。
方案108
Figure BDA0003585805850003321
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(108d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(108b)
如下地制备化合物108b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(500mg，1.724mmol)的DMF(3mL)，使用2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(108a)(0.304g，1.568mmol；CAS#1261862-53-6)、碳酸钾(0.650g，4.70mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(108b)(438mg，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),5.23(d,J＝1.0Hz,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),2.22(s,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):403.00(M+1),424.90(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(108c)
如下地制备化合物108c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(108b)(438mg，1.086mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(407mg，2.172mmol)、K3PO4的2M溶液(2.172mL，4.34mmol)、三环己基膦(60.9mg，0.217mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(89mg，0.109mmol)、Pd2(dba)3(99mg，0.109mmol)，并在90-100℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(108c)(374mg，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.74-7.62(m,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.19(t,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.82(s,2H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),2.20(s,3H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):430.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(108d)
如下地制备化合物108d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(108c)(374mg，0.871mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(83mg，3.48mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(108d)(103mg，30％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,3H),8.15(s,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.69(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.12(s,2H),3.61(s,2H),2.22(s,3H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.07(d,J＝3.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.74-7.63(m,3H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),5.26(s,2H),4.09(s,2H),3.57(s,2H),2.18(s,3H)；MS(ES+):402.1(M+1)；(ES-):400.1(M-1)；C25H23NO4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,65.21；H,5.80；Cl,7.70；N,3.04；实验值：C,65.20；H,5.80；Cl,8.11；N,3.03。
方案109
Figure BDA0003585805850003341
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸(109d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(109b)
如下地制备化合物109b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(500mg，1.724mmol)的DMF(3mL)，使用2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(109a)(0.330g，1.568mmol；CAS#187968-46-3)、碳酸钾(0.650g，4.70mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(109b)(422mg，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.26(t,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.24(s,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.53(s,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):440.90(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(109c)
如下地制备化合物109c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(109b)(422mg，1.046mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(392mg，2.093mmol)、K3PO4的2M溶液(2.093mL，4.19mmol)、三环己基膦(58.7mg，0.209mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(85mg，0.105mmol)、Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)，并在90-100℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(109c)(154mg，33％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.58-7.49(m,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.31(s,2H),3.80(d,J＝2.0Hz,2H),3.77-3.71(m,5H),3.53(s,2H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):446.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸(109d)
如下地制备化合物109d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(109c)(156mg，0.350mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(63.5mg，1.401mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸(109d)(26mg，18％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10-12.00(m,1H),8.40-8.29(m,3H),8.14(s,1H),7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.68(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),5.32(s,2H),4.12(s,2H),3.75(s,3H),3.51(s,2H)；MS(ES+):418.10(M+1)；(ES-):416.10(M-1)；C25H23NO5.1HCl.1H2O的分析计算值：C,63.63；H,5.55；Cl,7.51；N,2.97；实验值：C,63.83；H,5.44；Cl,7.81；N,2.99。
方案110
Figure BDA0003585805850003371
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(110d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110b)
如下地制备化合物110b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃(104a)(500mg，2.037mmol)的DMF(4mL)，使用2-(2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110a)(0.489g，1.852mmol；CAS#1261673-71-5)、碳酸钾(0.768g，5.55mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110b)(815mg，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.48(m,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(d,1H),5.30(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.65；MS(ES+):494.90(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110c)
如下地制备化合物110c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110b)(815mg，1.722mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(646mg，3.44mmol)、K3PO4的2M溶液(3.44mL，6.89mmol)、三环己基膦(97mg，0.344mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(141mg，0.172mmol)、Pd2(dba)3(158mg，0.172mmol)，并在90-100℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110c)(263mg，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.73-7.64(m,3H),7.60-7.48(m,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),5.36(s,2H),3.81(s,2H),3.72(t,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.63；MS(ES+):500.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(110d)
如下地制备化合物110d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110c)(263mg，0.527mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(50.4mg，2.106mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(110d)(114mg，46％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.37-8.28(m,3H),8.15(s,1H),8.04-8.01(m,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),5.38(s,2H),4.12(s,2H),3.57(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.70；MS(ES+)472.00(M+1)；(ES-):470.00(M-1)；C25H20F3NO5.1.1HCl.H2O的分析计算值：C,56.70；H,4.40；Cl,7.36；N,2.65；实验值：C,56.62；H,4.42；Cl,7.12；N,2.72。
方案111
Figure BDA0003585805850003391
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸(111d)
步骤-1：制备2-(4-溴-2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111a)
如下地制备化合物111a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含3-(3-(羟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39b)(400mg，1.132mmol)的DCM(7mL)，使用三苯膦(386mg，1.471mmol)、2-(4-溴-2-羟基苯基)乙酸乙酯(83b)(440mg，1.698mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(540mg，1.471mmol)于DCM(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-溴-2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111a)(358mg，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.48-7.40(m,3H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.10(m,1H),6.95(m,1H),5.33(s,2H),4.21(d,J＝6.0Hz,2H),3.71(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),1.39(s,9H),0.87-0.76(m,3H)；MS(ES+):616.00(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸乙酯(111b)
在氩气氛围下向2-(4-溴-2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111a)(358mg，0.602mmol)于甲苯(5mL)和水(0.25mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(67.2mg，0.783mmol)、乙酸钯(6.76mg，0.030mmol)、三环己基膦(152mg，0.542mmol)和碳酸钾(291mg，2.108mmol)，并在80℃下加热1小时。将反应混合物冷却且在真空下浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至20％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化所获得的残余物，以获得2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸乙酯(111b)(226mg，67.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.65-7.56(m,3H),7.53-7.35(m,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),6.65(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.28(s,2H),4.21(d,J＝6.0Hz,2H),3.72(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(s,2H),1.92(td,J＝8.4,4.2Hz,1H),1.39(s,9H),0.99-0.88(m,2H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H),0.73(dt,J＝5.2,3.0Hz,2H)；MS(ES+):578.10(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸乙酯(111c)
如下地制备化合物111c：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸乙酯(111b)(201mg，0.414mmol)，使用含HCl(4N于二噁烷中，0.517mL，2.070mmol)的EtOH(4mL)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸乙酯(111c)(155mg，97％产率)，其按原样用于下一步骤；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,3H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,1H),7.82-7.71(m,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(s,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.12(s,2H),3.73(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(s,2H),2.00-1.89(m,1H),1.01-0.89(m,2H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H),0.80-0.67(m,2H)；MS(ES+):456.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸(111d)
如下地制备化合物111d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸乙酯(111c)(155mg，0.340mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(32.6mg，1.361mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-环丙基苯基)乙酸(111d)(43mg，30％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(bs,1H)8.30(bs,3H),8.13(s,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.72-7.63(m,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝1.7Hz,1H),6.69-6.61(m,1H),5.32(s,2H),4.12(s,2H),3.47(s,2H),1.98-1.86(m,1H),0.99-0.89(m,2H),0.75-0.64(m,2H)；MS(ES+):428.10(M+1),ES-)426.1(M-1)；C27H25NO4.1.1HCl.1.25H2O的分析计算值：C,66.17；H,5.88；Cl,7.96；N,2.86；实验值：C,66.18；H,5.72；Cl,8.09；N,3.04。
方案112
Figure BDA0003585805850003421
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(112c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112a)
如下地制备化合物112a：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(64e)(5.5g，12.69mmol)的THF(40mL)，使用N-甲基吗啉(1.675mL，15.23mmol)、氯甲酸异丁酯(2.001mL，15.23mmol)和NaBH4(1.441g，38.1mmol)于水(2.0mL)中的溶液。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-溴-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112a)(3.8g，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.30(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝7.4,1.6Hz,2H),6.97-6.88(m,1H),5.57(t,J＝5.8Hz,1H),5.26(s,2H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(t,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112b)
如下地制备化合物112b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112a)(500mg，1.193mmol)的二噁烷/THF(各15mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(447mg，2.385mmol)、K3PO4的4M溶液(1.193mL，4.77mmol)、三环己基膦(100mg，0.358mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(97mg，0.119mmol)、Pd2(dba)3(109mg，0.119mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色半固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112b)(242mg，46％产率)；MS(ES+):446.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(112c)
如下地制备化合物112c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112b)(242mg，0.543mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(150mg，3.58mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(112c)(74mg，15％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.39(s,3H,D2O可交换),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.73(dd,J＝6.6,4.7Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.48(dt,J＝14.5,7.6Hz,2H),7.27(dd,J＝6.6,1.7Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),6.97-6.88(m,1H),5.56(s,1H,D2O可交换),5.33(s,2H),4.69(s,2H),4.10(s,2H),3.51(s,2H)；MS(ES+):418.2(M+1)；(ES-):416.1(M-1)；C25H23NO5.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,64.24；H,5.50；Cl,7.58；N,3.00；实验值：C,64.46；H,5.32；Cl,7.78；N,3.19。
方案113
Figure BDA0003585805850003441
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(113g)
步骤-1：制备5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(113b)
向4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(113a)(2.0g，8.30mmol)于TFA(5.0mL)中的搅拌溶液中添加六亚甲基四胺(2.32g，16.54mmol)，并在90℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，且倒入至浓硫酸(5.0mL)和水(10mL)的溶液中，在室温下搅拌3小时，并用EtOAc(100mL)、水(100mL)稀释。有机层经分离，在真空中浓缩，且通过快速柱色谱[硅胶，使用5％EtOAc/庚烷]纯化，以得到呈黄色固体状的5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(113b)(1.0g，45.4％产率)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.61(s,1H),9.89(s,1H),7.88(s,1H),7.86(s,1H)。
步骤-2：制备5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(113c)
在室温下向5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(113b)(1.0g，3.717mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加醚合三氟化硼(0.114mL,0.371mmol)，并搅拌10分钟。向此混合物中逐滴添加重氮乙酸乙酯(4.52mL，5.94mmol，15％于甲苯中的溶液。一旦气体逸出停止，在真空中蒸发溶剂且在剧烈搅拌下向获得的油中逐滴添加硫酸(0.5mL)。通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)来中和酸性反应混合物，且用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×100mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱[硅胶(筛孔尺寸：320-400)，用0％至5％的EtOAc/正庚烷洗脱]纯化所获得的残余物，得到5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(113c)(0.63g，50％)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.68(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(113d)
在-65℃下向5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(113c)(4.0g，11.86mmol)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIBAL(40.0mL，5.33mmol，1M溶液于甲苯中)，并在-65℃下搅拌30分钟。在-65℃下将反应混合物用MeOH(40mL)和1N HCl(50mL)淬灭且升温至室温，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱[硅胶(筛孔尺寸：320-400)，用0％-30％的EtOAc/正庚烷洗脱]纯化所获得的残余物，得到(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(113d)(1.08g，31.03％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37-8.19(m,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),4.66(d,J＝5.5Hz,2H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113e)
如下地制备化合物113e：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(113d)(500mg，1.695mmol)的DCM(35mL)，使用三苯膦(578mg，2.203mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(458mg，2.54mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(809mg，2.203mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113e)(571mg，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.37-7.26(m,1H),7.27-7.13(m,2H),7.00-6.86(m,1H),5.30(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.89；MS(ES+):478.90(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113f)
如下地制备化合物113f：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113e)(571mg，1.249mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(468mg，2.498mmol)、K3PO4的2M溶液(2.498mL，5.00mmol)、三环己基膦(70mg，0.250mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(102mg，0.125mmol)、Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)，并在90-100℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113f)(408mg，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.29-8.20(m,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.28-7.16(m,2H),6.94(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.36(s,2H),3.81(s,2H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.61；MS(ES+):484.10(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(113g)
如下地制备化合物113g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113f)(408mg，0.844mmol)的THF(2mL，比率：10.0)、甲醇(0.2mL，比率：1.0)和水(0.2mL，比率：1.000)，使用水合氢氧化锂(81mg，3.38mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(113g)(182mg，47％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.36(s,1H),8.34(s,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,2H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.25(m,1H),7.26-7.18(m,2H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),5.39(s,2H),4.14(s,2H),3.55(s,2H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.23(d,J＝4.1Hz,2H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.17(s,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.50(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.69；MS(ES+):456.00(M+1)；(ES-):454.00(M-1)；C25H20F3NO4.HCl.H2O的分析计算值：C,58.89；H,4.55；Cl,6.95；N,2.75；实验值：C,58.72；H,4.74；Cl,6.87；N,2.71。
方案114
Figure BDA0003585805850003481
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸(114i)
步骤-1：制备2-(2-(苯甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(114a)
将2-(2-(苯甲氧基)-3-溴苯基)乙酸乙酯(90b)(0.5g，1.432mmol)、二氰基锌(0.504g，4.30mmol)、Pd(PPh3)4(0.248g，0.215mmol)于无水DMF(10mL)中的混合物在100℃下在氮气氛围下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)、盐水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以获得呈白色固体状的2-(2-(苯甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(114a)(0.31g，73％产率)；MS(ES+):296.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙/甲酯(114b)
如下地制备化合物114b：根据方案83的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-(苯甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(114a)(0.31g，1.05mmol)的MeOH(15mL)，使用钯(0.223g，0.21mmol)，并氢化3小时。由此在处理及纯化[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]之后得到呈白色固体状的2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙/甲酯(114b)的不可分离混合物(60mg，28％产率)；MS(ES+):206.00(M+1)和MS(ES+):192.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(114c)和2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸甲酯(114d)
如下地制备化合物114c及114d：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含有含2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙/甲酯(114b)(425mg)的DMF(6mL)的混合物，使用5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃(1a)(311mg，1.072mmol)、K2CO3(444mg，3.22mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(114c)(0.3g，68％产率)；MS(ES+):436.00(M+Na)，及2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸甲酯(114d)(0.1g，23％产率)；MS(ES+):422.00(M+Na),(ES-):398.00(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(114e)和2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸甲酯(114f)
如下地制备化合物114e及114f：根据方案63的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(114c)和2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸甲酯(114d)(0.25g，0.604mmol)的THF(5mL)和水(0.5mL)的混合物，使用乙酰胺(0.214g，3.62mmol)、氯化钯(II)(16mg，0.091mmol)，并在室温下搅拌13小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(114e)(0.12g，46％产率)MS(ES+):432.00(M+1)，及2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸甲酯(114f)(0.08g，32％产率)；MS(ES+):440.00(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(114g)和2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸甲酯(114h)
如下地制备化合物114g及114h：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(114e)和2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸甲酯(114f)(0.2g，0.463mmol)的二噁烷/THF(各4mL)的混合物，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.173g，0.925mmol)、K3PO4的2M溶液(0.925mL，1.851mmol)、三环己基膦(0.026g，0.093mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38mg，0.046mmol)、Pd2(dba)3(42mg，0.046mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(114g)(60mg，28％产率)；MS(ES+):459.20(M+1),(ES-):457.15(M-1)，及2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸甲酯(114h)(40mg，19％产率)；MS(ES+):445.20(M+1),(ES-):443.15(M-1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸(114i)
如下地制备化合物114i：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸乙酯(114g)和2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸甲酯(114h)(100mg，0.218mmol)的THF/MeOH(各4mL)的混合物，使用水合氢氧化锂(73.2mg，1.745mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氨甲酰基苯基)乙酸(114i)(65mg，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.38(s,3H,D2O可交换),8.15(s,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H,D2O可交换),7.84(dd,J＝8.4,2.5Hz,2H),7.78-7.71(m,3H),7.69(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.50(dt,J＝15.6,7.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,1H),5.40(s,2H),4.11(q,J＝6.0Hz,2H),3.57(s,2H)；MS(ES+):431.20(M+1)；MS(ES-):429.15(M-1)；C25H22N2O5.1.25HCl.2H2O的分析计算值：C,58.64；H,5.36；Cl,8.65；N,5.47；实验值：C,58.68；H,5.19；Cl,8.33；N,5.55。
方案115
Figure BDA0003585805850003511
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(115c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(115a)和2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸甲酯(115b)
如下地制备化合物115a及115b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(114c)和2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸甲酯(114d)(150mg，0.362mmol)的二噁烷/THF(各4mL)的混合物，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(136mg，0.724mmol)、K3PO4的2M溶液(0.724mL，1.448mmol)、三环己基膦(20mg，0.072mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(30mg，0.036mmol)、Pd2(dba)3(33mg，0.036mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(115a)(60mg，38％产率)；MS(ES+):441.20(M+1)；MS(ES-):439.10(M-1)；及2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸甲酯(115b)(40mg，26％产率)；MS(ES+):427.30(M+1)。
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(115c)
如下地制备化合物115c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(115a)和2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸甲酯(115b)(50mg，0.114mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(38.1mg，0.908mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(115c)(8mg，17％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H,D2O可交换),8.37(s,3H,D2O可交换),8.15(s,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.77-7.65(m,4H),7.57-7.36(m,3H),5.45(s,2H),4.11(s,2H),3.60(s,2H)；MS(ES+):413.20(M+1)。
方案116
Figure BDA0003585805850003531
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(116d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(116b)
如下地制备化合物116b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(1.3g，3.07mmol)的2-甲基四氢呋喃/二噁烷(各10mL)，使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)哌嗪(116a)(1.941g，6.14mmol；CAS#938043-30-2)、K3PO4的2M溶液(6.14mL，12.27mmol)、三环己基膦(172mg，0.614mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(251mg，0.307mmol)、Pd2(dba)3(281mg，0.307mmol)，并在80℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-氯-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(116b)(1.2g，73％产率)；MS(ES+):533.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(116c)
如下地制备化合物116c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(116b)(910mg，1.707mmol)的二噁烷/THF(各50mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(640mg，3.41mmol)、K3PO4的4M溶液(1.707mL，6.83mmol)、三环己基膦(191mg，0.683mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(139mg，0.171mmol)、Pd2(dba)3(156mg，0.171mmol)，并在115℃下加热4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(116c)(456mg，44％产率)；MS(ES+):604.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(116d)
如下地制备化合物116d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(116c)(456mg，0.755mmol)的THF(6mL)，使用水合氢氧化锂(107mg，2.56mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(116d)(157mg，16％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H,D2O可交换),8.48(s,3H,D2O可交换),8.23(s,1H),8.11-7.99(m,4H),7.95-7.72(m,5H),7.59-7.46(m,2H),7.32-7.19(m,3H),6.95(td,J＝7.1,1.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.43(d,J＝27.9Hz,2H),4.15(dd,J＝10.5,5.0Hz,2H),3.57(s,4H),3.50-3.32(m,4H),2.81(s,4H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.20(s,1H),8.07-7.99(m,3H),7.95(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.18(m,3H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),5.36(s,2H),4.30(s,2H),4.12(s,2H),3.55(s,4H),3.47-3.31(m,4H),3.27-3.10(m,2H),2.85(s,3H)；MS(ES+):576.3(M+1)；(ES-):574.3(M-1)；C36H37N3O4.3HCl.4.25H2O的分析计算值：C,56.77；H,6.42；Cl,13.96；N,5.52；实验值：C,56.76；H,6.15；Cl,13.73；N,5.76。
方案117
Figure BDA0003585805850003551
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(117d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117b)
如下地制备化合物117b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(117a)(400mg，1.659mmol；CAS#1352494-93-9)的DCM(10mL)，使用三苯膦(870mg，3.32mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(329mg，1.825mmol)，使用二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.218g，3.32mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117b)(250mg，37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.93(m,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.31-7.17(m,3H),6.92(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),5.36(s,2H),4.05(s,3H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):403.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117c)
如下地制备化合物117c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117b)(250mg，0.620mmol)的二噁烷/THF(各4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(232mg，1.240mmol)、K3PO4的2M溶液(1.240mL，2.480mmol)、三环己基膦(35mg，0.124mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(51mg，0.062mmol)、Pd2(dba)3(57mg，0.062mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117c)(100mg，38％产率)；MS(ES+):430.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(117d)
如下地制备化合物117d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117c)(100mg，1.863mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(78mg，1.863mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(117d)(65mg，70％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.95(bs,1H),8.34(bs,3H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(s,2H),7.78-7.72(m,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.88(m,1H),5.44(s,2H),4.55-4.12(m,2H),4.10(s,3H),3.51(s,2H)；MS(ES+):402.20(M+1)；(ES-)400.15(M-1)。
方案118
Figure BDA0003585805850003581
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(118d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(118b)
如下地制备化合物118b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃(104a)(500mg，2.037mmol)的DMF(4mL)，使用2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(118a)(0.460g，1.852mmol；CAS#1261500-50-8)、碳酸钾(0.768g，5.55mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(118b)(630mg，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),5.35(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-60.74MS(ES+):458.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(118c)
如下地制备化合物118c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(118b)(630mg，1.378mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(516mg，2.76mmol)、K3PO4的2M溶液(2.76mL，5.51mmol)、三环己基膦(77mg，0.276mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(113mg，0.138mmol)、Pd2(dba)3(126mg，0.138mmol)，并在90-100℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(118c)(426mg，64％产率)；MS(ES+):484.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(118d)
如下地制备化合物118d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(118c)(213mg，0.441mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(42.2mg，1.762mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(118d)(58mg，29％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.30(bs,1H),8.32(bs,3H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.69(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.37-7.27(m,1H),7.12-7.05(m,1H),5.45(s,2H),4.12(s,2H),3.65(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-60.68；MS(ES+):456.10(M+1)；C25H20F3NO4.0.90HCl.1.50H2O的分析计算值：C,58.27；H,4.68；Cl,6.19；N,2.72；实验值：C,58.43；H,4.39；Cl,6.29；N,2.71
方案119
Figure BDA0003585805850003601
制备2-(2-(1-(5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)乙氧基)苯基)乙酸(119d)
步骤-1：制备2-(2-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(119b)
制备化合物119b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含1-(5-溴苯并呋喃-3-基)乙醇(119a)(600mg，2.489mmol；CAS#1782577-22-3)、三苯膦(718mg，2.74mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(493mg，2.74mmol)的DCM(30mL)，使用二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1005mg，2.74mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(119b)(450mg，45％产率)；MS(ES+):425.0及427.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-(1-(5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(119c)
如下地制备化合物119c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(119b)(450mg，1.116mmol)的二噁烷/THF(各50mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(418mg，2.232mmol)、K3PO4的4M溶液(1.116mL，4.46mmol)、三环己基膦(125mg，0.446mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(137mg，0.167mmol)、Pd2(dba)3(153mg，0.167mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-(1-(5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(119c)(227mg，47％产率)；MS(ES+):430.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-(1-(5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)乙氧基)苯基)乙酸(119d)
如下地制备化合物119d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-(1-(5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(119c)(227mg，0.529mmol)的THF(3nmL)，使用水合氢氧化锂(70.2mg，1.674mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的2-(2-(1-(5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)乙氧基)苯基)乙酸(119d)(100mg，38％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H,D2O可交换),8.48(s,3H,D2O可交换),8.08(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.78-7.63(m,3H),7.57-7.44(m,2H),7.24-7.11(m,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),6.86(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.89(q,J＝6.3Hz,1H),4.12(m,J＝5.5Hz,2H),3.60(d,J＝2.9Hz,2H),1.71(d,J＝6.3Hz,3H)；MS(ES+):402.2(M+1)；(ES-):400.2(M-1)；C25H23NO4.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,64.58；H,5.85；N,3.01；实验值：C,64.36；H,5.61；N,2.98；
方案120
Figure BDA0003585805850003621
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(120c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120a)
如下地制备化合物120a：根据方案111的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(500mg，1.180mmol)的THF(5mL)，使用环丙基酉硼酸(152mg，1.770mmol)、Pd(PPh3)4(136mg，0.118mmol)、K2CO3(245mg，1.770mmol)于水(2.5mL)中的溶液，并在80℃下加热4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明胶状的2-(2-((5-氯-7-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120a)(269mg，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.26-7.13(m,2H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.23(d,J＝6.0Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(d,J＝2.9Hz,2H),2.26(tt,J＝8.4,5.2Hz,1H),1.12-1.02(m,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H),0.96-0.92(m,2H)；MS(ES+):407.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120b)
如下地制备化合物120b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120a)(269mg，0.699mmol)的二噁烷/2-MeTHF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(328mg，1.747mmol)、K3PO4的4M溶液(0.699mL，2.80mmol)、三环己基膦(78mg，0.280mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(114mg，0.140mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120b)(113mg，36％产率)；MS(ES+):456.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(120c)
如下地制备化合物120c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120b)(113mg，0.248mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(23.76mg，0.992mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(120c)(56mg，53％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.36(s,3H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝1.7Hz,1H),7.75-7.69(m,1H),7.54-7.38(m,2H),7.29-7.18(m,4H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),5.30(s,2H),4.17-4.07(m,2H),3.54(s,2H),2.39-2.26(m,1H),1.20(d,J＝20.1Hz,1H),1.13-0.95(m,3H)；MS(ES+):428.2(M+1)；(ES-):426.2(M-1)。
方案121
Figure BDA0003585805850003641
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(121f)
步骤-1：制备4-((5-溴-3-(乙氧羰基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121b)
如下地制备化合物121b：根据方案79的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(1g，2.76mmol)的DMF(15mL)，使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121a)(1.543g，8.29mmol；CAS#57260-71-6)和碳酸钾(1.145g，8.29mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的4-((5-溴-3-(乙氧羰基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121b)(0.63g，49％产率)；MS(ES+)467.10(M+1)。
步骤-2：制备4-((5-溴-3-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121c)
如下地制备化合物121c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含4-((5-溴-3-(乙氧羰基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121b)(0.63g，1.348mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL(2.376mL，2.376mmol；1M于DCM中)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的4-((5-溴-3-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121c)(0.47g，82％产率)；MS(ES+)425.10(M+1)。
步骤-3：制备4-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121d)
如下地制备化合物121d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由4-((5-溴-3-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121c)(0.47g，1.105mmol)，在0℃下使用三苯膦(580mg，2.210mmol)、含2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(219mg，1.216mmol)的DCM(10mL)、DCAD(812mg，2.210mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色固体状的4-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121d)(600mg，92％产率)；MS(ES+):587.20(M+1)。
步骤-4：制备4-((5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121e)
如下地制备化合物121e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由4-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121d)(600mg，1.021mmol)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(383mg，2.043mmol)、K3PO4的2M溶液(2.043mL，4.09mmol)、三环己基膦(57mg，0.204mmol)、Pd2(dba)3(94mg，0.102mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(83mg，0.102mmol)，并在90℃下微波加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到4-((5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121e)(230mg，37％产率)；MS(ES+):614.35(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(121f)
如下地制备化合物121f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含4-((5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121e)(75mg，0.122mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(41mg，0.978mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(121f)(35mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),11.40(s,1H),8.45(s,3H),8.24(s,1H),8.12(s,2H),7.99(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.46(m,2H),7.29(td,J＝7.7,7.1,1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),6.94(td,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.35(s,2H),4.68(s,2H),4.11(d,J＝5.7Hz,2H),4.08-3.94(m,2H),3.56(s,2H),3.42-3.23(m,6H),1.41(s,9H)；MS(ES+):586.30(M+1)；MS(ES-):584.30(M-1)。
方案122
Figure BDA0003585805850003671
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(122b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(122a)
如下地制备化合物122a：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含4-((5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(121e)(160mg，0.261mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(0.399mL，5.21mmol)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(122a)(134mg，100％产率)；MS(ES+):514.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(122b)
如下地制备化合物122b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(122a)(130mg，0.253mmol)的THF/MeOH(各4mL)，使用水合氢氧化锂(42mg，1.012mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(122b)(60mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(bs,1H),9.55(bs,2H),8.51(bs,3H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.29(td,J＝7.6,7.0,1.6Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),6.94(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.79-4.45(m,2H),4.11(q,J＝5.8Hz,2H),3.74-3.63(m,4H),3.56(s,2H),3.45-3.36(m,4H)；MS(ES+):486.25(M+1)。
方案123
Figure BDA0003585805850003681
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(123g)
步骤-1：制备1-((7-溴苯并呋喃-4-基)氧基)丙-2-酮(123b)
向7-溴苯并呋喃-4-醇(123a)(529mg，2.483mmol；CAS#405876-51-9)于DMF(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(1030mg，7.45mmol)、1-氯丙-2-酮(919mg，9.93mmol)、KI(412mg，2.483mmol)，并在80℃下于密封管中加热过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以获得呈黄白色固体状的1-((7-溴苯并呋喃-4-基)氧基)丙-2-酮(123b)(523mg，78％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),4.99(s,2H),2.20(s,3H)；MS(ES+):290.90,292.90(M+1)。
步骤-2：制备5-溴-3-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(123c)
将聚磷酸(PPA)(1.7g)于氯苯(15mL)中的混合物加热至80℃，且经10分钟的时段向此混合物中逐滴添加1-((7-溴苯并呋喃-4-基)氧基)丙-2-酮(123b)(490mg，1.821mmol)于氯苯(10mL)中的溶液，并在80℃下搅拌加热2小时，并接着在120℃下搅拌加热16小时。将反应混合物冷却至室温且将氯苯溶液自聚磷酸相倾析。用MTBE洗涤剩余的残余物。将合并的有机物真空浓缩以得到暗琥珀色油，其通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化，得到呈白色固体状的5-溴-3-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(123c)(289mg，63.2％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(q,J＝1.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),2.26(d,J＝1.3Hz,3H)。
步骤-3：制备5-溴-3-(溴甲基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(123d)
如下地制备化合物123d：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由5-溴-3-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(123c)(312mg，1.243mmol)，使用含NBS(221mg，1.243mmol)和AIBN(20.41mg，0.124mmol)的四氯化碳(10mL)，并回流6小时。将混合物冷却至室温并过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的5-溴-3-(溴甲基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(123d)(410mg，100％产率)，其不经纯化即按原样用于下一步骤中。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123e)
如下地制备化合物123e：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(123d)(0.410g，1.243mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.336g，1.864mmol)、碳酸钾(601mg，4.35mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123e)(231mg，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.26-7.16(m,2H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),5.30(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123f)
如下地制备化合物123f：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123e)(115mg，0.268mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(126mg，0.670mmol)、K3PO4的4M溶液(0.268mL，1.072mmol)、三环己基膦(30.1mg，0.107mmol)、Pd2(dba)3(49.1mg，0.054mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123f)(102mg，84％产率)；MS(ES+):456.20(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(123g)
如下地制备化合物123g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123f)(102mg，0.224mmol)的MeOH/THF(各6mL)，使用水合氢氧化锂(80mg，1.907mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(123g)(40mg，45％％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,3H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.64-7.50(m,2H),7.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.33-7.16(m,3H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.14(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):428.20(M+1),(ES-):426.10(M-1)。
方案124
Figure BDA0003585805850003711
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(124f)
步骤-1：制备5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(124b)
在氩气氛围下向碘化铜(I)(1.369g，7.19mmol)和碳酸钾(19.10g，138mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加1,4-二溴-2-碘苯(124a)(20g，55.3mmol；CAS#89284-52-6)和乙酰乙酸甲酯(8.95mL，83mmol)，并在90℃下搅拌4天。反应混合物用EtOAc稀释并用水萃取。合并的有机相经干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱)纯化所获得的残余物，以得到呈白色固体状的5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(124b)(4.2g，28.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.89(s,3H),2.73(s,3H)。
步骤-2：制备(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(124c)
如下地制备化合物124c：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(124b)(2g，7.43mmol)，使用DIBAL(18.58mL，18.58mmol；1M于DCM中)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(124c)(1.48g，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.06(t,J＝5.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),2.43(s,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(124d)
如下地制备化合物124d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(124c)(750mg，3.11mmol)、三苯膦(898mg，3.42mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(617mg，3.42mmol)的DCM(20mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1257mg，3.42mmol)的DCM(10mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(124d)(812mg，64.7％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.31(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.18(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.50(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):425.1及427.0(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(124e)
如下地制备化合物124e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(124d)(400mg，0.992mmol)的二噁烷(40mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(372mg，1.984mmol)、K3PO4的4M溶液(0.992mL，3.97mmol)、三环己基膦(111mg，0.397mmol)和Pd2(dba)3(136mg，0.149mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(124e)(220mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.61-7.51(m,3H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),7.26(d,J＝1.3Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),6.93(td,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.25(s,2H),3.79(s,2H),3.71(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.52(s,3H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):430.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(124f)
如下地制备化合物124f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(124e)(220mg，0.512mmol)的THF(6mL)，使用水合氢氧化锂(62.4mg，1.488mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌3小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(124f)(66mg，17％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H,D2O可交换),8.42(s,2H,D2O可交换),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.53-7.40(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.92(t,J＝6.9Hz,1H),5.25(s,2H),4.10(s,2H),3.49(s,2H),2.52(s,3H)；MS(ES+):402.2(M+1),(ES-):400.2(M-1)。
方案125
Figure BDA0003585805850003741
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(125d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125a)
向2-(2-((5-溴-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112a)(2.5g，5.96mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(DMP)(3.03g，7.16mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤，并在真空中蒸发。通过快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125a)(1.7g，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.17(t,J＝1.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.3Hz,2H),7.32(ddd,J＝8.9,7.4,1.7Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.97(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.65(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125b)
如下地制备化合物125b：根据方案3的步骤-7中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125a)(1g，2.397mmol)的THF(20mL)，使用甲基溴化镁(1.883mL，2.64mmol；1.4M于THF中)，并在0℃下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125b)(825mg，79％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.30(td,J＝7.8,7.2,1.7Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.93(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.64(d,J＝4.6Hz,1H),5.36-5.21(m,2H),5.16-5.03(m,1H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.46(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):455.0及457.0(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125c)
如下地制备化合物125c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125b)(350mg，0.808mmol)的二噁烷(40mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(303mg，1.616mmol)、K3PO4的4M溶液(0.808mL，3.23mmol)、三环己基膦(91mg，0.323mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(99mg，0.121mmol)、Pd2(dba)3(111mg，0.121mmol)，并在100℃下加热1小时。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125c)(298mg，80％产率)，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.68-7.59(m,3H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),7.20(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.93(td,J＝7.1,1.5Hz,1H),5.61(s,1H),5.42-5.28(m,2H),5.12(q,J＝6.5Hz,1H),3.79(s,2H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),2.00(s,2H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):460.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(125d)
如下地制备化合物125d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125c)(298mg，0.648mmol)的THF(6mL)，使用水合氢氧化锂(50.8mg，1.212mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌3小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(125d)(187mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.54(s,2H,D2O可交换),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.77-7.59(m,3H),7.49(q,J＝7.6Hz,2H),7.33-7.23(m,2H),7.23-7.14(m,1H),6.92(ddd,J＝7.9,5.4,3.0Hz,1H),5.63(s,1H,D2O可交换),5.36(q,J＝11.8Hz,2H),5.13(q,J＝6.5Hz,1H),4.09(s,2H),3.51(s,2H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H)；MS(ES+):432.2(M+1)；(ES-)430.1(M-1)。
方案126
Figure BDA0003585805850003771
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙酸(126f)
步骤-1：制备2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯甲醛(126b)
如下地制备化合物126b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃(104a)(1g，4.07mmol)的DMF(8mL)，使用2-氟-6-羟基苯甲醛(126a)(519mg，3.70mmol；CAS#38226-10-7)和碳酸钾(1.535g，11.11mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯甲醛(126b)(895mg，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(d,J＝1.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(dd,J＝10.7,8.4Hz,1H),5.46(d,J＝1.0Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-115.43。
步骤-2：制备5-溴-3-((3-氟-2-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)甲基)苯并呋喃(126c)
如下地制备化合物126c：根据方案12的步骤-1中报导的程序，由2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯甲醛(126b)(895mg，2.56mmol)，使用含甲基(甲基亚磺酰基甲基)硫烷(0.418mL，4.10mmol)和TritonB(0.582mL，1.282mmol；40重量％于MeOH中)的THF(10mL)，并回流12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-((3-氟-2-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)甲基)苯并呋喃(126c)(515mg，44％产率)；MS(ES+):476.90(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙酸乙酯(126d)
如下地制备化合物126d：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-((3-氟-2-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)甲基)苯并呋喃(126c)(515mg，1.131mmol)的乙醇(10mL)，使用4MHCl(1.414mL，5.65mmol)，并回流2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙酸乙酯(126d)(87mg，19％产率)；MS(ES+):429.00(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙酸乙酯(126e)
如下地制备化合物126e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙酸乙酯(126d)(87mg，0.208mmol)的二噁烷/THF(各6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(78mg，0.415mmol)、K3PO4的2M溶液(0.415mL，0.830mmol)、三环己基膦(11.64mg，0.042mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(16.95mg，0.021mmol)、Pd2(dba)3(19.0mg，0.021mmol，并在95℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙酸乙酯(126e)(27mg，29％产率)；MS(ES+):434.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙酸(126f)
如下地制备化合物126f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙酸乙酯(126e)(27mg，0.067mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用水合氢氧化锂(6.39mg，0.267mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙酸(126f)(14mg，56％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,3H,D2O可交换),8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(q,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(t,J＝8.8Hz,1H),5.37(s,2H),4.12(s,2H),3.56(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-116.25；MS(ES+):406.2(M+1)；(ES-):404.1(M-1)。
方案127
Figure BDA0003585805850003801
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(127f)
步骤-1：制备5-溴-7-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯(127b)
如下地制备化合物127b：根据方案69的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛(127a)(36g，153mmol；CAS#19652-33-6)的DCM(200mL)，使用HBF4.Et2O(3.78mL，15.29mmol)、重氮乙酸乙酯(15％于甲苯中)(169mL，245mmol)、硫酸(20.37mL，382mmol)，并在室温下搅拌10分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(220g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯(127b)(22.4g，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备(5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲醇(127c)
如下地制备化合物127c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-氯苯并呋喃-3-甲酸乙酯(127b)(22.4g，73.8mmol；CAS#1486842-10-7)的DCM(123mL)，使用DIBAL(184mL，184mmol；1.0M溶液于DCM中)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[SiO2(320g)，0-50％的EtOAc/己烷]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲醇(127c)(15.7g，81％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),5.31(t,J＝5.6Hz,1H),4.61(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127d)
如下地制备化合物127d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲醇(127c)(10g，38.2mmol)的DCM(300mL)，在0℃下使用三苯膦(11.03g，42.1mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(8.27g，45.9mmol)、DCAD(15.45g，42.1mmol)于DCM(240mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(220g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127d)(11.5g，27％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.20(ddd,J＝10.6,7.9,1.4Hz,2H),6.94(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.31-5.18(m,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):444.90(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)
如下地制备化合物127e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127d)(2.25g，0.5.31mmol)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(1.244mg，6.64mmol)、K3PO4的4M溶液(5.31mL，21.24mmol)、三环己基膦(298mg，1.062mmol)、Pd2(dba)3(486mg，0.531mmol)，并在90℃下加热1.5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(1.45g，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.45-7.26(m,3H),7.26-7.16(m,2H),6.94(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.32(s,2H),3.79(s,2H),3.73(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):450.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(127f)
如下地制备化合物127f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(90mg，0.2mmol)的THF/乙腈(1.8mL；比率2:1)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.70mL，0.70mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(127f)(72mg，85％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H,D2O可交换),8.45(s,3H,D2O可交换),8.26(s,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.58-7.45(m,2H),7.29(td,J＝7.7,7.1,1.7Hz,1H),7.22(dt,J＝8.3,2.0Hz,2H),6.94(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.12(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):422.1(M+1)；(ES-):420.1(M-1)。
方案128
Figure BDA0003585805850003821
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(128c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128b)
如下地制备化合物128b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(400mg，0.889mmol)的二噁烷(30mL)，使用(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4,5,5-三甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-4-基)甲基鎓(128a)(CAS#847818-70-6,246mg，1.111mmol)、K3PO4的4M溶液(0.889mL，3.56mmol)、三环己基膦(49.9mg，0.178mmol)、Pd2(dba)3(81mg，0.089mmol)，并在115℃下于油浴中加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128b)(280mg，0.549mmol，61.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.21(d,J＝4.6Hz,2H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.37-7.18(m,4H),6.93(td,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.33(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,2H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),2.32(s,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):510.30。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(128c)
如下地制备化合物128c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128b)(240mg，0.471mmol)的THF(3.3mL)、乙腈(1.65mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(1.648mL，1.648mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(128c)(210mg，0.436mmol，93％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,3H),8.57(s,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.32-7.17(m,3H),6.94(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.25(q,J＝7.3Hz,2H),4.13(q,J＝5.9Hz,2H),3.57(s,2H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+):482.2(M+1)；(ES-):480.1(M-1)。
方案129
Figure BDA0003585805850003841
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(129c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(129b)
如下地制备化合物129b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(400mg，0.889mmol)的二噁烷(30mL)，使用1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(129a)(CAS#827614-66-4,277mg，1.111mmol)、K3PO4的4M溶液(0.889mL，3.56mmol)、三环己基膦(49.9mg，0.178mmol)、Pd2(dba)3(81mg，0.089mmol)，并在115℃下于油浴中加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(129b)(309mg，0.575mmol，64.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.79-7.71(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.17(m,4H),6.93(td,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.33(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.76(q,J＝7.2Hz,2H),3.58(s,2H),2.19(dq,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.94-0.82(m,9H)；MS(ES+):538.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(129c)
如下地制备化合物129c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(129b)(260mg，0.484mmol)的THF(3.4mL)、乙腈(1.7mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(1.693mL，1.693mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(129c)(191mg，0.375mmol，78％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,3H),8.53(s,1H),8.28(s,1H),8.21(s,1H),8.05(t,J＝2.1Hz,2H),7.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.58-7.44(m,2H),7.34-7.17(m,3H),6.94(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.13(q,J＝5.8Hz,2H),4.04(d,J＝7.2Hz,2H),3.57(s,2H),2.20(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):510.2(M+1)；(ES-):508.2(M-1)。
方案130
Figure BDA0003585805850003861
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(130c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130b)
如下地制备化合物130b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(245mg，0.545mmol)的二噁烷(20mL)，使用1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(130a)(CAS#879487-10-2,161mg，0.681mmol)、K3PO4的4M溶液(0.545mL，2.178mmol)、三环己基膦(30.5mg，0.109mmol)、Pd2(dba)3(49.9mg，0.054mmol)，并在115℃下于油浴中加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130b)(172mg，60.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.21(s,2H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.19(m,4H),6.98-6.88(m,1H),5.33(s,2H),4.63(p,J＝6.9Hz,1H),3.86(s,2H),3.76(q,J＝7.2Hz,2H),3.58(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):524.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(130c)
如下地制备化合物130c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130b)(150mg，0.286mmol)的THF(2mL)、乙腈(1mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(1.003mL，1.003mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(130c)(115mg，81％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝7.8Hz,4H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.99(t,J＝2.1Hz,2H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.50-7.36(m,2H),7.26-7.12(m,3H),6.86(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.55(p,J＝6.6Hz,1H),4.06(q,J＝5.8Hz,2H),3.49(s,2H),1.43(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):496.3(M+1)；(ES-):494.2(M-1)。
方案131
Figure BDA0003585805850003871
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(131c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(131a)
如下地制备化合物131a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(124c)(355mg，1.473mmol)、三苯膦(425mg，1.620mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(315mg，1.620mmol)的DCM(20mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(595mg，1.620mmol)的DCM(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(131a)(338mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),6.82-6.67(m,1H),5.16(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),2.51(s,3H),2.33(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(131b)
如下地制备化合物131b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(131a)(338mg，0.81mmol)的二噁烷(30mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(304mg，1.62mmol)、K3PO4的4M溶液(0.810mL，3.24mmol)、三环己基膦(68.1mg，0.243mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(66.1mg，0.081mmol)、Pd2(dba)3(74.2mg，0.081mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(131b)(255mg，71％产率)；MS(ES+):444.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(131c)
如下地制备化合物131c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(131b)(255mg，0.575mmol)的THF(6mL)，使用水合氢氧化锂(34mg，0.81mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(131c)(134mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H,D2O可交换),8.46(s,2H,D2O可交换),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.76-7.67(m,1H),7.66-7.55(m,2H),7.55-7.40(m,2H),7.12-7.00(m,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),5.23(s,2H),4.09(s,2H),3.43(s,2H),2.52(s,3H),2.32(s,3H)；MS(ES+):416.2(M+1)；(ES-):414.2(M-1)；C26H25NO4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,65.82；H,6.05；Cl,7.47；N,2.95；实验值：C,65.77；H,6.09；Cl,7.75；N,3.08。
方案132
Figure BDA0003585805850003891
制备(E)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(132d)
步骤-1：制备(E)-2-(2-((5-氯-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132b)
如下地制备化合物132b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(1.5g，3.54mmol)的二噁烷(50mL)，使用(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(132a)(1.031g，5.31mmol，CAS#849061-99-0)、K3PO4的4M溶液(3.54mL，14.16mmol)、三环己基膦(0.289g，0.354mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.289g，0.354mmol)、Pd2(dba)3(0.324,0.354mmol)，并在80℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的(E)-2-(2-((5-氯-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132b)(1.4g，96％产率)；MS(ES+):433.1及435.1(M+Na)。
步骤-2：制备(E)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132c)
如下地制备化合物132c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含(E)-2-(2-((5-氯-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132b)(1g，2.434mmol)的二噁烷(40mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(0.912g，4.87mmol)、K3PO4的4M溶液(2.434mL，3.24mmol)、三环己基膦(0.205g，0.730mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.199g，0.243mmol)、Pd2(dba)3(0.223g，0.243mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的(E)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132c)(520mg，44％产率)；MS(ES+):482.2(M+1)。
步骤-3：制备(E)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(132d)
如下地制备化合物132d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(E)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132c)(520mg，1.080mmol)的THF(6mL)，使用水合氢氧化锂(0.204g，4.87mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(E)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(132d)(72mg，7％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.36(s,2H,D2O可交换),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.14(m,3H),6.97-6.87(m,1H),6.78(d,J＝15.9Hz,1H),6.35(dd,J＝16.0,9.3Hz,1H),5.32(s,2H),4.11(s,2H),3.53(s,2H),1.80-1.62(m,1H),0.95-0.79(m,2H),0.69-0.53(m,2H)；MS(ES+):454.2(M+1)；(ES-):452.1(M-1)；C29H27NO4.0.95HCl.0.25H2O的分析计算值：C,70.70；H,5.82；Cl,6.84；N,2.84；实验值：C,70.53；H,5.89；Cl,6.70；N,2.87。
方案133
Figure BDA0003585805850003921
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(133f)
步骤-1：制备5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(133b)
如下地制备化合物133b：根据方案124的步骤-1中报导的程序，由含1,4-二溴-2-碘苯(124a)(20g，55.3mmol)的THF(50mL)，使用3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(133a)(17.27g，111mmol)、碘化铜(I)(1.369g，7.19mmol)、碳酸钾(19.10g，138mmol)，并在100℃下搅拌4天。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅绿色油状的5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(133b)(4.3g，25％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.05-2.90(m,1H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.28-1.18(m,4H)；MS(ES+):309.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(133c)
如下地制备化合物133c：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由含5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(133b)(4.3g，14.57mmol)的DCM(40mL)，使用DIBAL(36.4mL，36.4mmol；1M于DCM中)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(133c)(2.3g，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.11(t,J＝5.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H),2.31-2.18(m,1H),1.06-0.96(m,4H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(133d)
如下地制备化合物133d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(133c)(740mg，2.77mmol)、三苯膦(799mg，3.05mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(549mg，3.05mmol)的DCM(20mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1119mg，3.05mmol)的DCM(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(133d)(650mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.31(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.18(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.50(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(133e)
如下地制备化合物133e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(133d)(350mg，0.815mmol)的二噁烷(30mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(306mg，1.631mmol)、K3PO4的4M溶液(0.815mL，3.26mmol)、三环己基膦(68.6mg，0.245mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(66.6mg，0.082mmol)、Pd2(dba)3(74.7mg，0.082mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(133e)(156mg，42％产率)；MS(ES+):456.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(133f)
如下地制备化合物133f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(133e)(156mg，0.342mmol)的THF(6mL)，使用水合氢氧化锂(103mg，2.45mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(133f)(45mg，13％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H,D2O可交换),8.42(s,3H,D2O可交换),7.91-7.82(m,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(s,2H),7.53-7.40(m,2H),7.28(d,J＝4.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),5.34(s,2H),4.09(s,2H),3.51(s,2H),2.45-2.34(m,1H),1.13-0.94(m,4H)；MS(ES+):428.1(M+1)；(ES-):426.2(M-1)；C27H25NO4.1.05(HCl).0.15(H2O)的分析计算值：C,69.22；H,5.67；Cl,7.95；N,2.99；实验值：C,69.17；H,5.67；Cl,8.11；N,3.04。
方案134
Figure BDA0003585805850003941
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(134c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(134b)
如下地制备化合物134b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(300mg，0.667mmol)的二噁烷(25mL)，使用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(134a)(184mg，0.833mmol；CAS#1046832-21-6)、K3PO4的4M溶液(0.667mL，2.67mmol)、三环己基膦(37.4mg，0.133mmol)、Pd2(dba)3(61.1mg，0.067mmol)，并在125℃下于油浴中加热9小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色凝胶状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(134b)(33mg，10％产率)；MS(ES+):510.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(134c)
如下地制备化合物134c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(134b)(30mg，0.059mmol)的THF(0.4mL)、乙腈(0.2mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.206mL，0.206mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(134c)(23mg，81％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,3H,D2O可交换),8.17(d,J＝4.8Hz,2H),7.90(d,J＝4.2Hz,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.59-7.42(m,2H),7.25(dd,J＝15.2,7.8Hz,3H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.13(q,J＝5.7Hz,2H),3.88(s,3H),3.56(s,2H),2.39(s,3H)；MS(ES+):482.2(M+1)；(ES-):480.2(M-1)；C29H27N3O42.5H2O.1.75HCl的分析计算值：C,59.00；H,5.76；N,7.12；实验值：C,58.69；H,5.70；N,7.03。
方案135
Figure BDA0003585805850003961
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(135c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135b)
如下地制备化合物135b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(150mg，0.333mmol)的二噁烷(12mL)，使用苯基硼酸(135a)(50.8mg，0.417mmol；CAS#98-80-6)、K3PO4的4M溶液(0.333mL，1.334mmol)、三环己基膦(18.70mg，0.067mmol)、Pd2(dba)3(30.5mg，0.033mmol)，并在115℃下于油浴中加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135b)(152mg，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.02-7.85(m,3H),7.84-7.74(m,2H),7.71-7.62(m,1H),7.62-7.16(m,8H),6.94(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.35(s,2H),3.82(s,2H),3.75(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):492.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(135c)
如下地制备化合物135c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135b)(145mg，0.295mmol)的THF(2.0mL)、乙腈(1mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(1.032mL，1.032mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(135c)(85mg，62％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,3H,D2O可交换),8.22(s,1H),8.07-8.00(m,2H),8.00-7.93(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.63-7.42(m,5H),7.33-7.19(m,3H),6.94(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.13(s,2H),3.57(s,2H)；MS(ES+):464.2(M+1)；(ES-):462.1(M-1)；C30H25NO4.HCl的分析计算值：C,72.07；H,5.24；Cl,7.09；N,2.80；实验值：C,71.89；H,5.39；Cl,7.05；N,2.71。
方案136
Figure BDA0003585805850003971
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(136d)
步骤-1：制备3-(5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(136b)
如下地制备化合物136b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(150mg，0.333mmol)的二噁烷(12mL)，使用(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(136a)(109mg，0.417mmol；CAS#181365-26-4)、K3PO4的4M溶液(0.333mL，1.334mmol)、三环己基膦(18.70mg，0.067mmol)、Pd2(dba)3(30.5mg，0.033mmol)，并在115℃下于油浴中加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的3-(5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(136b)(160mg，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.15(m,3H),7.99-7.90(m,2H),7.87-7.74(m,3H),7.57-7.17(m,7H),6.95(t,J＝7.2Hz,1H),5.36(s,2H),4.02(s,2H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.69(s,9H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):631.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(136c)
如下地制备化合物136c：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由3-(5-(3-(氨甲基)苯基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-7-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(136b)(150mg，0.238mmol)，使用HCl(4N于二噁烷中)(0.892mL，3.57mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(136c)(55mg，44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.20(s,1H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.97-7.85(m,2H),7.81-7.73(m,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.09(m,6H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.35(s,2H),3.86(s,2H),3.77(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):531.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(136d)
如下地制备化合物136d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(136c)(50mg，0.094mmol)的THF(0.660mL)和乙腈(0.33mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.330mL，0.330mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(136d)(29mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),11.68(d,J＝2.7Hz,1H),8.45(s,3H,D2O可交换),8.21(s,1H),8.04-7.80(m,6H),7.62-7.46(m,3H),7.35-7.10(m,5H),6.95(td,J＝7.1,1.6Hz,1H),5.38(s,2H),4.15(s,2H),3.58(s,2H)；MS(ES+):503.1(M+1)；(ES-):501.1(M-1)；C32H26N2O4.1.25H2O.HCl的分析计算值：C,68.44；H,5.30；N,4.99；实验值：C,68.52；H,5.23；N,5.09。
方案137
Figure BDA0003585805850003991
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(137c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(137b)
如下地制备化合物137b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(150mg，0.333mmol)的二噁烷(12mL)，使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(137a)(101mg，0.417mmol；CAS#476004-81-6)、K3PO4的4M溶液(0.333mL，1.334mmol)、三环己基膦(18.70mg，0.067mmol)、Pd2(dba)3(30.5mg，0.033mmol)，并在115℃下于油浴中加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色固体的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(137b)(56mg，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.67(dd,J＝13.8,8.0Hz,2H),7.54-7.13(m,8H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),5.37(s,2H),3.85(s,2H),3.75(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),3.59(s,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):531.3(M+1)。
步骤-2：制备制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(137c)
如下地制备化合物137c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(137b)(50mg，0.094mmol)的THF(0.660mL)、乙腈(0.33mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.330mL，0.330mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(137c)(21mg，44％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H,D2O可交换),11.94(d,J＝2.2Hz,1H,D2O可交换),8.48(s,3H,D2O可交换),8.39(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.96-7.85(m,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(td,J＝5.2,2.5Hz,2H),7.40-7.34(m,1H),7.34-7.21(m,3H),7.18(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.12-7.01(m,1H),6.95(td,J＝7.1,1.5Hz,1H),5.40(s,2H),4.17(m,J＝5.7Hz,2H),3.58(s,2H)；MS(ES+):503.2(M+1)；(ES-):501.2(M-1)。
方案138
Figure BDA0003585805850004011
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(138c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(138a)
如下地制备化合物138a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(124c)(1g，4.15mmol)、三苯膦(1.197g，4.56mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(959mg，4.56mmol)的DCM(20mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.675g，4.56mmol)的DCM(10mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(138a)(875mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.43(s,2H),2.51(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):454.6(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(138b)
如下地制备化合物138b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(138a)(264mg，0.609mmol)的二噁烷(30mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(228mg，1.219mmol)、K3PO4的4M溶液(0.609mL，2.437mmol)、三环己基膦(51.3mg，0.183mmol)、Pd2(dba)3(55.8mg，0.061mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(49.8mg，0.061mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(138b)(165mg，59％产率)；MS(ES+):460.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(138c)
如下地制备化合物138c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(138b)(0.165g，0.359mmol)的THF(6mL)，使用水合氢氧化锂(25.6mg，0.609mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(138c)(84mg，32％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,2H,D2O可交换),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.72(dt,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.61(s,2H),7.54-7.41(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.09(s,2H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),2.52(s,3H)；MS(ES+):432.2(M+1)；(ES-):430.2(M-1)；C26H25NO5.HCl.H2O的分析计算值：C,64.26；H,5.81；Cl,7.30；N,2.88；实验值：C,64.01；H,5.75；Cl,7.16；N,2.89。
方案139
Figure BDA0003585805850004031
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(139c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(139a)
向2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125a)(1g，2.397mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.412mL，3.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，用DCM萃取，且将合并的有机物干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的粗残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(139a)(350mg，33％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.33(ddd,J＝9.0,6.1,1.7Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),5.41(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-116.14。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(139b)
如下地制备化合物139b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(139a)(350mg，0.797mmol)的二噁烷(30mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(299mg，1.594mmol)、K3PO4的4M溶液(0.797mL，3.19mmol)、三环己基膦(67.0mg，0.239mmol)、Pd2(dba)3(73.0mg，0.080mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(65.1mg，0.080mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(139b)(252mg，68％产率)；MS(ES+):466.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(139c)
如下地制备化合物139c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(139b)(252mg，0.541mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(100mg，2.390mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(139c)(188mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,D2O可交换),8.60(s,2H,D2O可交换),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,2H),7.80-7.69(m,1H),7.59-7.44(m,3H,1H D2O可交换),7.37-7.19(m,3H),6.96(t,J＝6.8Hz,1H),5.50(s,2H),4.10(s,2H),3.54(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-115.64；MS(ES+):438.1(M+1)；(ES-):436.1(M-1)；C25H21F2NO4.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,61.60；H,4.86；Cl,7.27；N,2.87；实验值：C,61.97；H,4.76；Cl,6.87；N,2.96。
方案140
Figure BDA0003585805850004051
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(140c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(140a)
在室温下在Ar氛围下向2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125a)(1g，2.397mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(0.443g，3.12mmol)和CsF(0.364g，2.397mmol)，并将混合物超音波处理20分钟以起始反应。将混合物在室温下搅拌12小时，其后添加HCl水溶液(1M，15mL)，并将混合物再搅拌15分钟。混合物接着用EtOAc萃取且将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(140a)(550mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝6.2Hz,1H),7.30(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),6.95(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.77(p,J＝7.0Hz,1H),5.42-5.30(m,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(140b)
如下地制备化合物140b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(140a)(300mg，0.616mmol)的二噁烷(30mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(231mg，1.231mmol)、K3PO4的4M溶液(0.616mL，2.463mmol)、三环己基膦(51.8mg，0.185mmol)、Pd2(dba)3(56.4mg，0.062mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(50.3mg，0.062mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(140b)(165mg，0.321mmol)；MS(ES+):514.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(140c)
如下地制备化合物140c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(140b)(165mg，0.321mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(78mg，1.847mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(140c)(188mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H,D2O可交换),8.44(s,3H,D2O可交换),8.04(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.82-7.69(m,3H),7.57-7.43(m,2H),7.36(d,J＝6.2Hz,1H,D2O可交换),7.33-7.18(m,3H),6.99-6.89(m,1H),5.78(p,J＝6.8Hz,1H),5.50-5.33(m,2H),4.10(s,2H),3.54(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-75.15；MS(ES+):486.1(M+1)；(ES-):484.1(M-1)；C26H22F3NO5.HCl.H2O的分析计算值：C,57.84；H,4.67；Cl,6.57；N,2.59；实验值：C,57.54；H,4.69；Cl,6.58；N,2.71。
方案141
Figure BDA0003585805850004081
制备2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(141c)
步骤-1：制备2-(2-((2-乙酰基-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(141a)
向2-(2-((5-溴-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(125b)(550mg，1.269mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(DMP)(700mg，1.65mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈白色固体状的2-(2-((2-乙酰基-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(141a)(540mg，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.32-7.18(m,2H),7.16-7.08(m,1H),6.94(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.60(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),2.64(s,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(141b)
如下地制备化合物141b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((2-乙酰基-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(141a)(400mg，0.927mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(348mg，1.855mmol)、K3PO4的4M溶液(0.927mL，3.71mmol)、三环己基膦(78mg，0.278mmol)、Pd2(dba)3(85mg，0.093mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(76mg，0.093mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(141b)(165mg，39％产率)；MS(ES+):458.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(141c)
如下地制备化合物141c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(141b)(165mg，0.361mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(117mg，2.78mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(141c)(28mg，7％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),8.19(s,1H),7.96-7.83(m,3H),7.74(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.57-7.43(m,2H),7.29-7.18(m,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.68(s,2H),4.11(s,2H),3.55(s,2H),2.66(s,3H)；MS(ES+):430.2(M+1)；(ES-):428.1(M-1)；C26H23NO5.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,63.35；H,5.52；N,2.84；实验值：C,63.12；H,5.38；N,2.88。
方案142
Figure BDA0003585805850004101
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(142e)
步骤-1：制备5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(142a)
如下地制备化合物142a：根据方案124的步骤-1中报导的程序，由含1,4-二溴-2-碘苯(124a)(20g，55.3mmol)的THF(80mL)，使用4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(11.37g，71.9mmol)、碘化铜(I)(1.369g，7.19mmol)、碳酸钾(19.10g，138mmol)，并在100℃下在氩气氛围下加热2天。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(142a)(1.5g，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(p,J＝6.9Hz,1H),1.40-1.29(m,9H)。
步骤-2：制备(5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(142b)
如下地制备化合物142b：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由含5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(142a)(1.5g，4.82mmol)的THF(15mL)，使用DIBAL(1.0M于THF中)(12.05mL，12.05mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(142b)(947mg，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),5.06(t,J＝5.6Hz,1H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),3.36-3.26(m,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(142c)
如下地制备化合物142c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(142b)(450mg，1.672mmol)、三苯膦(482mg，1.839mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(331mg，1.839mmol)的DCM(15mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(675mg，1.839mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(142c)(521mg，72％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.93(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),5.20(s,2H),3.88(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.45-3.35(m,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,6H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(142d)
如下地制备化合物142d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(142c)(500mg，1.159mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(435mg，2.318mmol)、K3PO4的4M溶液(1.159mL，4.64mmol)、三环己基膦(98mg，0.348mmol)、Pd2(dba)3(106mg，0.116mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(95mg，0.116mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(142d)(167mg，32％产率)；MS(ES+):458.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(142e)
如下地制备化合物142e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(142d)(167mg，0.365mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(146mg，3.48mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(142e)(44mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H,D2O可交换),8.54(s,3H,D2O可交换),7.99-7.81(m,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.55-7.41(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),5.27(s,2H),4.09(s,2H),3.48(s,2H),3.45-3.39(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+):430.2(M+1)；(ES-):428.1(M-1)；C27H27NO4.1.15HCl.H2O的分析计算值：C,66.26；H,6.21；Cl,8.33；N,2.86；实验值：C,66.42；H,5.59；Cl,8.27；N,3.15。
方案143
Figure BDA0003585805850004131
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(143f)
步骤-1：制备5-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(143b)
如下地制备化合物143b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.5g，1.381mmol)的DMF(10mL)，使用4-氟苯酚(143a)(0.464g，4.14mmol)、K2CO3(0.573g，4.14mmol)，并在室温下在Ar氛围下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的5-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(143b)(0.36g，66％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.16-7.10(m,4H),5.37(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+):393.00(M+1)
步骤-2：制备(5-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(143c)
如下地制备化合物143c：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由5-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(143b)(0.35g，0.890mmol)，使用DIBAL(1.0M于DCM中，2.225mL，2.225mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(143c)(0.26mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝4.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.15-7.08(m,4H),5.33(s,2H),5.29-5.19(m,1H),4.63-4.59(m,2H)；MS(ES+):351.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143d)
如下地制备化合物143d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(143c)(250mg，0.712mmol)、三苯膦(373mg，1.424mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(141mg，0.783mmol)的DCM(10mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(523mg，1.424mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-30％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143d)(240mg，66％产率)；MS(ES+):535.10(M+Na)。
步骤-4,制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143e)
如下地制备化合物143e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143d)(0.24g，0.468mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(175mg，0.935mmol)、K3PO4的2M溶液(0.935mL，1.870mmol)、三环己基膦(26mg，0.094mmol)、Pd2(dba)3(43mg，0.047mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(38mg，0.047mmol)，并在90℃下加热1.5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143e)(110mg，44％产率)；MS(ES+):540.20(M+1)
步骤-5，制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(143f)
如下地制备化合物143f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143e)(110mg，0.204mmol)的THF/MeOH(4mL；1:1)，使用水合氢氧化锂(68.4mg，1.631mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1.5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-氟苯氧基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(143f)(40mg，38％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H,D2O可交换),8.37(s,2H,D2O可交换),8.18(s,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.50(dt,J＝15.4,7.6Hz,2H),7.28(td,J＝7.7,7.1,1.7Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.17-7.07(m,4H),6.93(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.41(s,2H),5.34(s,2H),4.11(s,2H),3.54(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-123.45；MS(ES+):512.20(M+1)；MS(ES-):510.10(M-1)；C31H26FNO5.1.05HCl.0.75H2O的分析计算值：C,66.10；H,5.11；Cl,6.61；N,2.49；实验值：C,66.41；H,5.12；Cl,6.85；N,2.57。
方案144
Figure BDA0003585805850004161
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(144h)
步骤-1：制备5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144b)
向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144a)(3g，11.76mmol；CAS#78155-74-5)于DCM(20mL)和THF(20mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(p-TsOH)(0.304g，1.764mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(1.610mL，17.64mmol)，在室温下搅拌4小时，并真空浓缩。将获得的残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用Na2CO3饱和水溶液、水、盐水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的所得油，以得到呈白色固体状的5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144b)(3.6g，90％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.02(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(dt,J＝12.3,3.7Hz,1H),3.77(ddd,J＝11.4,7.5,5.6Hz,1H),2.35(tdd,J＝13.0,9.6,4.6Hz,1H),2.02(dd,J＝9.4,4.2Hz,2H),1.73(td,J＝14.2,13.7,7.4Hz,1H),1.60(h,J＝4.0Hz,2H)；MS(ES+):361.00&363.00(M+Na)。
步骤-2：制备(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(144c)
如下地制备化合物144c：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144b)(0.6g，1.769mmol)，使用DIBAL(1.0M于DCM中)(4.42mL，4.42mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(144c)(0.35g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),5.39(t,J＝5.8Hz,1H),4.75(d,J＝5.3Hz,2H),3.92-3.81(m,1H),3.81-3.62(m,1H),2.45-2.25(m,1H),2.12-1.86(m,2H),1.84-1.63(m,1H),1.63-1.45(m,2H)；MS(ES+):333.00(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144d)
如下地制备化合物144d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(144c)(2g，6.43mmol)、三苯膦(3.37g，12.85mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(1.390g，7.71mmol)的DCM(40mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(4.72g，12.85mmol)的DCM(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-30％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144d)(2.24g，74％产率)；MS(ES+):473.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144e)
如下地制备化合物144e：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144d)(2g，4.23mmol)的DCM(30mL)，使用TFA(3.24mL，42.3mmol)，并在室温下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144e)(1.44g，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.48(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.92(td,J＝7.1,1.7Hz,1H),5.38(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):389.05(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144f)
向2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144e)(0.46g，1.182mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加苯基硼酸(135a)(0.288g，2.364mmol)、吡啶(0.191mL，2.364mmol)、乙酸铜(II)(0.322g，1.773mmol)、4°A分子筛(1g)，并在户外在室温下搅拌24小时。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并在真空中浓缩滤液。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144f)(0.45g，82％产率)；MS(ES+):465.10&467.10(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144g)
如下地制备化合物144g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144f)(0.44g，0.946mmol)的二噁烷(4mL)和THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(354mg，1.891mmol)、K3PO4的2M溶液(1.891mL，3.78mmol)、三环己基膦(53mg，0.189mmol)、Pd2(dba)3(87mg，0.095mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(77mg，0.095mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144g)(0.35g，75％产率)；MS(ES+):492.20(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(144h)
如下地制备化合物144h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144g)(0.35g，0.712mmol)的THF/MeOH(4mL；1:1)，使用水合氢氧化锂(0.120g，2.85mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1.5小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(144h)(150mg，46％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换),8.48(s,2H,D2O可交换),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.92-7.75(m,4H),7.64(t,J＝7.9Hz,2H),7.59-7.40(m,3H),7.36-7.27(m,2H),7.27-7.18(m,1H),6.94(td,J＝7.1,1.7Hz,1H),5.58(s,2H),4.12(s,2H),3.56(s,2H)；MS(ES+):464.20(M+1)；MS(ES-):462.20(M-1)；C29H25N3O3.1.2HCl.0.75H2O的分析计算值：C,66.88；H,5.36；Cl,8.17；N,8.07；实验值：C,67.19；H,5.42；Cl,7.85；N,7.98。
方案145
Figure BDA0003585805850004201
制备2-(3-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(145c)
步骤-1：制备2-(3-(氨甲基)-2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(145a)
在0℃下向2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(114c)(0.6g，1.448mmol)于无水甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.086g，0.362mmol)，接着经10分钟的时段以小份添加硼氢化钠(0.164g，4.35mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.313mL，2.90mmol)淬灭，继续搅拌1小时，并在真空中浓缩。将获得的残余物溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取盐水层。将合并的有机层干燥，过滤并在真空中浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至60％的MeOH/DCM洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈浅黄色蜡状的2-(3-(氨甲基)-2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(145a)(0.21g，35％产率)；MS(+):418.10&420.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(3-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(145b)
如下地制备化合物145b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(3-(氨甲基)-2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(145a)(0.2g，0.478mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(179mg，0.956mmol)、K3PO4的2M溶液(0.956mL，1.913mmol)、三环己基膦(27mg，0.096mmol)、Pd2(dba)3(44mg，0.048mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(39mg，0.048mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(3-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(145b)(40mg，19％产率)；MS(ES+):445.20(M+1)；889.40(2M+1)。
步骤-3：制备2-(3-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(145c)
如下地制备化合物145c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(3-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(145b)(40mg，0.090mmol)的THF/MeOH(4mL；1:1)，使用水合氢氧化锂(15mg，0.36mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1.5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(3-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(145c)(15mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H,D2O可交换),8.35(s,5H,D2O可交换),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.80-7.67(m,3H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,2H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),5.12(s,2H),4.13(s,2H),4.09(s,2H),3.74(s,2H)；MS(ES+):417.20(M+1)；833.30(2M+1)。
方案146
Figure BDA0003585805850004221
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(146d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146b)
向BrettPhos Palladacycle(0.094g，0.118mmol)、碳酸铯(2.307g，7.08mmol)和环戊基甲氨(146a)(0.351g，3.54mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中添加2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(1g，2.360mmol)。将反应混合物脱气并用Ar填充，并在90℃下微波照射4小时。向溶液中添加乙酸乙酯(20mL)，经由硅藻土垫过滤并在真空中浓缩滤液。使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146b)(297mg，29％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.28(ddd,J＝8.2,7.3,1.8Hz,1H),7.19(ddd,J＝10.7,7.8,1.4Hz,2H),6.92(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.12(t,J＝5.8Hz,1H),5.17(s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.18-3.08(m,2H),2.32-2.15(m,1H),1.82-1.67(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.35-1.21(m,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):442.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146c)
如下地制备化合物146c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146b)(0.297g，0.669mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(313mg，1.673mmol)、K3PO4的4M溶液(0.669mL，2.68mmol)、三环己基膦(150mg，0.535mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(219mg，0.268mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146c)，其不经纯化即用于下一步骤；MS(ES+):513.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(146d)
如下地制备化合物146d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146c)(0.669mmol，来自以上步骤-2)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(64.5mg，2.69mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(146d)(65mg，20％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,3H,D2O可交换),8.03(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.17-7.13(m,1H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),6.80-6.73(m,1H),5.26(s,2H),4.12(d,J＝5.8Hz,2H),3.54(s,2H),3.20(d,J＝7.2Hz,2H),2.39-2.20(m,1H),1.88-1.71(m,2H),1.70-1.45(m,4H),1.41-1.21(m,2H)；MS(ES+):485.3(M+1)；C30H32N2O4.1.5HCl.H2O的分析计算值：C,64.66；H,6.42；Cl,9.54；N,5.03；实验值：C,64.92；H,6.50；Cl,9.51；N,4.89。
方案147
Figure BDA0003585805850004241
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(147d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147b)
如下地制备化合物147b：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(1g，2.36mmol)的MeCN(3mL)，使用(四氢呋喃-3-基)甲氨(147a)(0.358g，3.54mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.094g，0.118mmol)、碳酸铯(2.307g，7.08mmol)，并在90℃下微波照射2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147b)(364mg，35％产率)；
MS(ES+):444.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147c)
如下地制备化合物147c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147b)(0.364g，0.82mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(384mg，2.050mmol)、K3PO4的4M溶液(0.820mL，3.28mmol)、三环己基膦(184mg，0.656mmol)、Pd2(dba)3(300mg，0.328mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147c)，其不经纯化即按原样用于下一步骤；MS(ES+):515.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(147d)
如下地制备化合物147d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147c)(0.82mmol，来自以上步骤-2)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(79mg，3.28mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(147d)(51mg，13％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,4H,D2O可交换),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),7.31-7.19(m,1H),7.22-7.18(m,3H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.27(s,2H),4.14-4.06(m,2H),3.84-3.72(m,2H),3.64(q,J＝7.6Hz,1H),3.60-3.50(m,3H),3.27(d,J＝7.4Hz,2H),2.75-2.57(m,1H),2.11-1.93(m,1H),1.75-1.60(m,1H)；MS(ES+):487.3(M+1)；C29H30N2O51.75HCl1.25H2O的分析计算值：C,60.80；H,6.03；Cl,10.83；N,4.89；实验值：C,60.70；H,6.06；Cl,10.66；N,4.83。
方案148
Figure BDA0003585805850004261
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(148d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(148b)
如下地制备化合物148b：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(1g，2.36mmol)的MeCN(3mL)，使用丙-2-胺(148a)(0.209g，3.54mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.094g，0.118mmol)、碳酸铯(2.307g，7.08mmol)，并在90℃下微波照射4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(148b)(211mg，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.36-7.23(m,1H),7.23-7.11(m,2H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.82(d,J＝1.9Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.77(d,J＝8.7Hz,1H),5.17(s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.86-3.74(m,1H),3.56(s,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):402.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(148c)
如下地制备化合物148c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(148b)(0.211g，0.525mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(246mg，1.313mmol)、K3PO4的4M溶液(0.525mL，2.10mmol)、三环己基膦(118mg，0.420mmol)、Pd2(dba)3(192mg，0.210mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(148c)，其不经进一步纯化即按原样用于下一步骤；MS(ES+):473.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(148d)
如下地制备化合物148d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(148c)(0.525mmol，来自以上步骤-2)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(50.3mg，2.099mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(148d)(24mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,3H,D2O可交换),8.04(s,1H),7.79(s,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.25-7.17(m,3H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),6.84(s,1H),5.26(s,2H),4.16-4.07(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.55(s,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H)；MS(ES+):445.2(M+1)；C27H28N2O4.1.85HCl.1.5H2O的分析计算值：C,60.17；H,6.14；Cl,12.17；N,5.20；实验值：C,59.86；H,5.88；Cl,12.50；N,5.02。
方案149
Figure BDA0003585805850004281
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(149d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(149b)
如下地制备化合物149b：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(2g，4.72mmol)的MeCN(3mL)，使用(四氢呋喃-2-基)甲氨(149a)(0.955g，9.44mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.188g，0.236mmol)、碳酸铯(4.61g，14.16mmol)，并在90℃下微波照射2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(149b)(576mg，28％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.34-7.25(m,1H),7.25-7.16(m,2H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.84(d,J＝1.9Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),5.98(t,J＝6.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.09-4.00(m,1H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.86-3.70(m,1H),3.70-3.58(m,1H),3.56(s,2H),3.32-3.17(m,2H),1.98-1.75(m,2H),1.72-1.57(m,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):444.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(149c)
如下地制备化合物149c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(149b)(0.576g，1.298mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(608mg，3.24mmol)、K3PO4的4M溶液(1.298mL，5.19mmol)、三环己基膦(291mg，1.038mmol)、Pd2(dba)3(475mg，0.519mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(149c)(165mg，25％产率)；MS(ES+):515.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(149d)
如下地制备化合物149d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(149c)(165mg，0.321mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(30.7mg，1.283mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(149d)(14mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,4H,D2O可交换),8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),7.23-7.16(m,3H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),5.26(s,2H),4.17-4.06(m,3H),3.86-3.74(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.54(s,2H),3.38-3.31(m,2H),2.05-1.91(m,1H),1.94-1.77(m,2H),1.76-1.61(m,1H)；MS(ES+):487.2(M+1)。
方案150
Figure BDA0003585805850004301
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(乙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(150d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(乙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(150b)
如下地制备化合物150b：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(2g，4.72mmol)的MeCN(3mL)，使用乙氨(150a)(3.54mL，7.08mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.188g，0.236mmol)、碳酸铯(4.61g，14.16mmol)，并在60℃下微波照射1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(乙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(150b)(417mg，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.36-7.23(m,1H),7.23-7.14(m,2H),6.92(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.07(t,J＝5.7Hz,1H),5.17(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.29-3.15(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):388.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(乙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(150c)
如下地制备化合物150c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(乙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(150b)(0.417g，1.075mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(504mg，2.69mmol)、K3PO4的4M溶液(1.075mL，4.30mmol)、三环己基膦(241mg，0.860mmol)、Pd2(dba)3(394mg，0.43mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(乙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(150c)(137mg，28％产率)；MS(ES+):459.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(乙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(150d)
如下地制备化合物150d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(乙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(150c)(137mg，0.299mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(28.6mg，1.195mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(乙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(150d)(8mg，6％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,4H,D2O可交换),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.25-7.14(m,3H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.82(s,1H),5.27(s,2H),4.17-4.08(m,2H),3.55(s,2H),3.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):431.2(M+1)。
方案151
Figure BDA0003585805850004321
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(151d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(151b)
如下地制备化合物151b：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(2g，4.72mmol)的MeCN(3mL)，使用2-甲基丙-1-胺(151a)(0.704mL，7.08mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.188g，0.236mmol)、碳酸铯(4.61g，14.16mmol)，并在60℃下微波照射1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(151b)(701mg，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.35-7.25(m,1H),7.25-7.17(m,2H),6.92(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H),6.47(d,J＝1.9Hz,1H),6.17(t,J＝6.0Hz,1H),5.17(s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.01(t,J＝6.5Hz,2H),1.98-1.85(m,1H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+):416.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(151c)
如下地制备化合物151c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(151b)(0.701g，1.685mmol)的二噁烷(24mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(790mg，4.21mmol)、K3PO4的4M溶液(1.685mL，6.74mmol)、三环己基膦(378mg，1.348mmol)、Pd2(dba)3(617mg，0.674mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(151c)(383mg，47％产率)；MS(ES+):487.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(151d)
如下地制备化合物151d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(151c)(383mg，0.787mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(75mg，3.15mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(151d)(75mg，21％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,4H,D2O可交换),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝6.8Hz,1H),7.27(td,J＝7.7,7.2,1.7Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.19-7.15(m,1H),6.97-6.87(m,1H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.11(q,J＝5.2,4.5Hz,2H),3.55(s,2H),3.12(d,J＝6.9Hz,2H),2.07-1.90(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):459.3(M+1)；C28H30N2O4.1.5HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.77；H,6.40；Cl,9.93；N,5.23；实验值：C,62.65；H,6.26；Cl,10.14；N,5.19。
方案152
Figure BDA0003585805850004341
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(152d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(152b)
如下地制备化合物152b：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(2g，4.72mmol)的MeCN(3mL)，使用甲氨(152a)(3.54mL，7.08mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.188g，0.236mmol)、碳酸铯(4.61g，14.16mmol)，并在60℃下微波照射1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(152b)(626mg，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.33-7.24(m,1H),7.24-7.13(m,2H),6.92(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.84(d,J＝1.9Hz,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.29-6.16(m,1H),5.17(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.81(d,J＝4.9Hz,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):374.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(152c)
如下地制备化合物152c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(152b)(0.626g，1.675mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(785mg，4.19mmol)、K3PO4的4M溶液(1.675mL，6.70mmol)、三环己基膦(376mg，1.340mmol)、Pd2(dba)3(613mg，0.670mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(152c)(326mg，44％产率)；MS(ES+):445.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(152d)
如下地制备化合物152d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(152c)(326mg，0.733mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(70.3mg，2.93mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(152d)(31mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,4H,D2O可交换),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.22(m,1H),7.24-7.17(m,3H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.18-4.04(m,2H),3.55(s,2H),2.92(s,3H)；MS(ES+):417.2(M+1)；C25H24N2O4.1.65HCl.1.75H2O的分析计算值：C,59.09；H,5.78；Cl,11.51；N,5.51；实验值：C,58.99；H,5.58；Cl,11.53；N,5.43。
方案153
Figure BDA0003585805850004371
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸(153d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸乙酯(153b)
如下地制备化合物153b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-溴-2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111a)(0.491g，0.826mmol)的甲苯(10mL)和水(1mL)，使用(环丙基甲基)三氟硼酸钾(153a)(0.201g，1.239mmol)、碳酸钠(0.35g，3.30mmol)、Pd2(dba)3(0.038g，0.041mmol)、RuPHOS(0.039g，0.083mmol)，并在100℃下加热10小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸乙酯(153b)(245mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(s,3H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.79(dd,J＝12.8,7.7Hz,1H),5.28(s,2H),4.20(d,J＝6.2Hz,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),2.60-2.44(m,2H),1.38(s,9H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.04-0.90(m,1H),0.49-0.39(m,2H),0.26-0.14(m,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸乙酯(153c)
如下地制备化合物153c：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸乙酯(153b)(254mg，0.446mmol)，使用含HCl(4M于二噁烷中)(0.557mL，2.229mmol)的EtOH(4mL)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。由此在处理之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸乙酯(153c)，其按原样用于步骤；MS(ES+):470.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸(153d)
如下地制备化合物153d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸乙酯(153c)(来自以上步骤-2)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(35.1mg，1.465mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(环丙基甲基)苯基)乙酸(153d)(32mg，20％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换),8.27(s,3H,D2O可交换),8.14(s,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,1H),7.11(s,1H),7.09(s,1H),6.84-6.78(m,1H),5.32(s,2H),4.12(s,2H),3.49(s,2H),2.52-2.47(m,2H),1.05-0.90(m,1H),0.54-0.38(m,2H),0.23-0.13(m,2H)；MS(ES+):442.3(M+1)；C28H27NO4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,67.19；H,6.14；Cl,7.08；N,2.80；实验值：C,67.37H,5.91；Cl,6.87；N,2.84。
方案154
Figure BDA0003585805850004391
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吗啉代)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(154c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(吗啉代)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(154a)
如下地制备化合物154a：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(1.8g，4.25mmol)的MeCN(3mL)，使用吗啉(0.550mL，6.37mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.169g，0.212mmol)、碳酸铯(4.15g，12.75mmol)，并在110℃下微波照射1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(吗啉代)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(154a)(121mg，6.5％产率)；MS(ES+):430.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吗啉代)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(154b)
如下地制备化合物154b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(吗啉代)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(154a)(0.121g，0.281mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(132mg，0.704mmol)、K3PO4的4M溶液(0.281mL，1.126mmol)、三环己基膦(63.1mg，0.225mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.113mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吗啉代)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(154b)(26mg，18％产率)；MS(ES+):501.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吗啉代)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(154c)
如下地制备化合物154c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吗啉代)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(154b)(26mg，0.052mmol)的THF(0.2mL)、甲醇(0.02mL)和水(0.02mL)，使用单水合氢氧化锂(4.98mg，0.208mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吗啉代)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(154c)(2.2mg，10％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.25-7.15(m,2H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.21(s,2H),4.05-3.97(m,4H),3.62(s,2H),3.61-3.57(m,4H)；MS(ES+):473.2(M+1)。
方案155
Figure BDA0003585805850004411
制备2-(2-((7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(155e)
步骤-1：制备7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苯并呋喃-3-甲酸乙酯(155a)
如下地制备化合物155a：根据方案79的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.6g，1.657mmol)的DMF(10mL)，1H-咪唑(0.338g，4.97mmol)、碳酸钾(0.687g，4.97mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苯并呋喃-3-甲酸乙酯(155a)(0.53g，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(t,J＝1.1Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(t,J＝1.3Hz,1H),6.92(t,J＝1.1Hz,1H),5.54(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(+):349.05(M+1)。
步骤-2：制备(7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(155b)
如下地制备化合物155b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苯并呋喃-3-甲酸乙酯(155a)(0.53g，1.518mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.79mL，3.79mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(155b)(0.3g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(t,J＝1.2Hz,1H),6.90(t,J＝1.1Hz,1H),5.48(s,2H),5.24(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)；MS(ES+):307.00&309.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(155c)
如下地制备化合物155c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇(155b)(300mg，0.977mmol)的DCM(10mL)，在0℃下使用三苯膦(90mg，0.345mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(194mg，1.074mmol)、DCAD(717mg，1.953mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(155c)(250mg，55％产率)；MS(ES+):469.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(155d)
如下地制备化合物155d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(155c)(250mg，0.533mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(200mg，1.065mmol)、K3PO4的2M溶液(1.065mL，2.131mmol)、三环己基膦(29.9mg，0.107mmol)和Pd2(dba)3(48.8mg，0.053mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(155d)(100mg，38％产率)；MS(ES+):496.25(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(155e)
如下地制备化合物155e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(155d)(100mg，0.202mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(50.8mg，1.211mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1.5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(155e)(65mg，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.90(s,1H,D2O可交换),9.48(s,1H),8.66(s,3H,D2O可交换),8.19(s,1H),8.08(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(t,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(dt,J＝6.7,2.2Hz,1H),7.71(t,J＝1.7Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.27(td,J＝7.6,7.0,1.7Hz,1H),7.21(dt,J＝8.2,2.0Hz,2H),6.92(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.82(s,2H),5.33(s,2H),4.20-4.02(m,2H),3.54(s,2H)；MS(ES+):468.20(M+1)；MS(ES-):466.10(M-1)；C28H25N3O4.2HCl.3.25H2O的分析计算值：C,56.15；H,5.64；N,7.02；实验值：C,56.16；H,5.66；N,6.82。
方案156
Figure BDA0003585805850004441
制备2-(4-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(156c)
步骤-1：制备2-(4-(氨甲基)-2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(156a)
如下地制备化合物156a：根据方案145的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(57b)(1g，2.414mmol)的无水甲醇(20mL)，使用六水合氯化镍(II)(0.143g，0.604mmol)、硼氢化钠(0.274g，7.24mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.522mL，4.83mmol)，并搅拌1小时。使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0至60％的MeOH/DCM洗脱)]纯化获得的残余物，得到呈浅黄色蜡状的2-(4-(氨甲基)-2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(156a)(0.25g，25％产率)；MS(+):418.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(4-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(156b)
如下地制备化合物156b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(156a)(0.5g，1.195mmol)的二噁烷(4mL)和THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(448mg，2.391mmol)、K3PO4的2M溶液(2.391mL，4.78mmol)、三环己基膦(67mg，0.239mmol)、Pd2(dba)3(109mg，0.120mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(98mg，0.120mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(4-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(156b)(130mg，25％产率)；MS(ES+):445.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(4-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(156c)
如下地制备化合物156c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(4-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(156b)(120mg，0.270mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(68mg，1.62mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1.5小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(4-(氨甲基)-2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(156c)(90mg，80％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H,D2O可交换),8.61-8.36(s,5H,D2O可交换),8.22(s,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.79-7.65(m,3H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.02(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),5.36(s,2H),4.11(s,2H),4.02(s,2H),3.54(s,2H)；MS(ES+):417.20(M+1)；MS(ES-):415.10(M-1)；C25H24N2O4.2HCl.1.5H2O的分析计算值：C,58.15；H,5.66；Cl,13.73；N,5.42；实验值：C,58.08；H,5.67；Cl,13.96；N,5.50。
方案157
Figure BDA0003585805850004461
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(157e)
步骤-1：制备(5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(157a)
如下地制备化合物157a：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(500mg，1.381mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM(3.45mL，3.45mmol)中的1.0M溶液，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到(5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(157a)(0.38g，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.90(s,2H),4.60(d,J＝5.1Hz,2H)；MS(ES+):318.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157b)
如下地制备化合物157b：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(157a)(380mg，1.188mmol)的DCM(10mL)，在0℃下使用三苯膦(327mg，1.247mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(225mg，1.247mmol)、DCAD(458mg，1.247mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157b)(300mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.97-6.88(m,1H),5.24(s,2H),4.92(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):502.95(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157c)
如下地制备化合物157c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157b)(300mg，0.622mmol)的DMF(5mL)，使用1-甲基哌嗪(0.187g，1.867mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157c)(0.220g，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(td,J＝7.7,7.3,1.7Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.92(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.22(s,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,2H),3.55(s,2H),2.48-2.20(m,8H),2.14(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):501.10(M+1)；MS(ES-):499.10(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157d)
如下地制备化合物157d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157c)(220mg，0.439mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(164mg，0.878mmol)、K3PO4的2M溶液(0.878mL，1.755mmol)、三环己基膦(24.61mg，0.088mmol)和Pd2(dba)3(40.2mg，0.044mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.8mg，0.044mmol)，并在90℃下加热30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157d)(100mg，43％产率)；MS(ES+):528.30(M+1)；526.30(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(157e)
如下地制备化合物157e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157d)(100mg，0.19mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(47.7mg，1.137mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1.5小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(157e)(80mg，84％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H,D2O可交换),8.61(s,3H,D2O可交换),8.23(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.88-7.78(m,1H),7.58-7.47(m,2H),7.29(td,J＝7.6,6.9,1.6Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.93(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.62(s,2H),4.15-4.05(m,2H),3.72-3.59(m,4H),3.56(s,2H),3.55-3.25(m,4H),2.93-2.64(s,3H)；MS(ES+):500.30(M+1)；C30H33N3O4.3HCl.3.75H2O的分析计算值：C,53.26；H,6.48；Cl,15.72；N,6.21；实验值：C,53.28；H,6.33；Cl,15.93；N,6.12。
方案158
Figure BDA0003585805850004491
制备3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(羧甲基)苯甲酸(158d)
步骤-1：制备4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基苯甲酸乙酯(158a)
向2-(4-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(57a)(1g，4.87mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加浓硫酸(2.60mL，48.7mmol)，并回流48小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(240mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基苯甲酸乙酯(158a)(0.58g，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备3-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(158b)
如下地制备化合物158b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-羟基苯甲酸乙酯(158a)(580mg，2.299mmol)的DMF(10mL)，使用5-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃(104a)(564mg，2.299mmol)、K2CO3(953mg，6.90mmol)，并在室温下在Ar氛围下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的3-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(158b)(600mg，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):483.00(M+Na)。
步骤-3：制备3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(158c)
如下地制备化合物158c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含3-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(158b)(0.5g，1.084mmol)的二噁烷(4mL)和THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(406mg，2.168mmol)、K3PO4的2M溶液(2.168mL，4.34mmol)、三环己基膦(61mg，0.217mmol)、Pd2(dba)3(99mg，0.108mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(89mg，0.108mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(158c)(200mg，38％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.60-7.52(m,3H),7.39(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.39(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,2H),3.73(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):488.20(M+1)。
步骤-4：制备3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(羧甲基)苯甲酸(158d)
如下地制备化合物158d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(158c)(200mg，0.41mmol)的THF/MeOH(各6mL)，使用水合氢氧化锂(103mg，2.461mmol)于水(2mL)中的溶液，并在50℃下加热1.5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(羧甲基)苯甲酸(158d)(120mg，68％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.79-7.63(m,4H),7.59-7.39(m,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.10(s,2H),3.62(s,2H)；MS(ES+):432.15(M+1)；C25H21NO6.HCl.2.5H2O的分析计算值：C,58.54；H,5.31；Cl,6.91；N,2.73；实验值：C,58.58；H,5.21；Cl,6.77；N,2.74。
方案159
Figure BDA0003585805850004511
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(159f)
步骤-1：制备5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(159b)
如下地制备化合物159b：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(510mg，1.789mmol)的DCM(15mL)，在0℃下使用含三苯膦(540mg，2.057mmol)、环丙基甲醇(159a)(0.217mL，2.68mmol；CAS#2516-33-8)、DCAD(755mg，2.057mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(159b)(404mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(d,J＝7.1Hz,2H),1.42-1.20(m,4H),0.67-0.54(m,2H),0.40-0.34(m,2H)；MS(ES+):339.10(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(159c)
如下地制备化合物159c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(159b)(390mg，1.15mmol)的DCM(2.87mL)，使用DIBAL于DCM(2.87mL，2.87mmol)中的1.0M溶液，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到(5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(159c)(0.224g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.58(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),4.02(d,J＝7.1Hz,2H),1.39-1.17(m,1H),0.67-0.55(m,2H),0.45-0.29(m,2H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(159d)
如下地制备化合物159d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(159c)(210mg，0.707mmol)的DCM(5mL)，在0℃下使用三苯膦(213mg，0.813mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(140mg，0.777mmol)、DCAD(298mg，0.813mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(159d)(231mg，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.29(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.20(ddd,J＝9.7,7.9,1.4Hz,2H),7.10(d,J＝1.7Hz,1H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.04(d,J＝7.2Hz,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),1.35-1.22(m,1H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.66-0.54(m,2H),0.41-0.31(m,2H)；MS(ES+):481.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(159e)
如下地制备化合物159e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(159d)(210mg，0.457mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(107mg，0.571mmol)、K3PO4的4M溶液(0.457mL，1.829mmol)、三环己基膦(25.6mg，0.091mmol)、Pd2(dba)3(41.9mg，0.046mmol)，并在90℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(159e)(72mg，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.43-7.13(m,6H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.12(d,J＝7.1Hz,2H),3.86-3.70(m,4H),3.56(s,2H),1.41-1.26(m,1H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H),0.66-0.58(m,2H),0.44-0.35(m,2H)；MS(ES+):486.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(159f)
如下地制备化合物159f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(159e)(70mg，0.144mmol)的THF(0.9mL)和乙腈(0.45mL)，使用单水合氢氧化锂的1N水溶液(0.432mL，0.432mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(159f)(51mg，77％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,3H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.75(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.65-7.38(m,3H),7.32-7.14(m,4H),6.93(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.30(s,2H),4.19-4.04(m,4H),3.54(s,2H),1.46-1.19(m,1H),0.72-0.52(m,2H),0.47-0.29(m,2H).MS(ES+):458.2(M+1)；(ES-):456.2(M-1)；C28H27NO5.H2O.HCl的分析计算值：C,65.68；H,5.91；Cl,6.92；N,2.74；实验值：C,65.81；H,5.85；Cl,6.65；N,2.83。
方案160
Figure BDA0003585805850004541
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(160c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(160a)
如下地制备化合物160a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(159c)(300mg，1.01mmol)的DCM(10mL)，在0℃下使用三苯膦(305mg，1.161mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(233mg，1.111mmol)、DCAD(426mg，1.161mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(160a)(220mg，45％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.3Hz,2H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.21(s,2H),4.04(dd,J＝7.1,2.5Hz,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.47(s,2H),1.35-1.22(m,1H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.68-0.52(m,2H),0.42-0.27(m,2H)；MS(ES+):489.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(160b)
如下地制备化合物160b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(160a)(210mg，0.429mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(101mg，0.536mmol)、K3PO4的4M溶液(0.429mL，1.717mmol)、三环己基膦(24.07mg，0.086mmol)、Pd2(dba)3(39.3mg，0.043mmol)，并在105℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(160b)(83mg，38％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.12(d,J＝7.1Hz,2H),3.89-3.68(m,7H),3.47(s,2H),1.39-1.27(m,1H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H),0.69-0.57(m,2H),0.40(dd,J＝4.7,1.7Hz,2H)；MS(ES+):516.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(160c)
如下地制备化合物160c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(160b)(81mg，0.157mmol)的THF(1mL)和乙腈(0.5mL)，使用单水合氢氧化锂的1N溶液(0.471mL，0.471mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(160c)(47mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H,D2O可交换),8.30(s,2H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.87(s,1H),7.80-7.68(m,1H),7.61-7.40(m,3H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.18-4.06(m,4H),3.76(s,3H),3.45(s,2H),1.42-1.26(m,1H),0.70-0.56(m,2H),0.47-0.32(m,2H).MS(ES+):488.2(M+1)；(ES-):486.2(M-1)；C29H29NO6H2O.HCl的分析计算值：C,64.26；H,5.95；Cl,6.54；N,2.58；实验值：C,64.35；H,5.83；Cl,6.75；N,2.67。
方案161
Figure BDA0003585805850004571
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(161c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(161a)
如下地制备化合物161a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(159c)(300mg，1.01mmol)的DCM(10mL)，在0℃下使用三苯膦(305mg，1.161mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(216mg，1.111mmol)、DCAD(426mg，1.161mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(161a)(340mg，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),7.02(s,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.19(s,2H),4.04(d,J＝7.1Hz,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.32(s,3H),1.37-1.26(m,1H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H),0.66-0.53(m,2H),0.46-0.25(m,2H)；MS(ES+):473.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(161b)
如下地制备化合物161b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(161a)(270mg，0.57mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(134mg，0.713mmol)、K3PO4的4M溶液(0.570mL，2.282mmol)、三环己基膦(48.0mg，0.171mmol)、Pd2(dba)3(78mg，0.086mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(161b)(185mg，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.67(s,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.12(d,J＝7.1Hz,2H),3.88-3.66(m,4H),3.50(s,2H),2.33(s,3H),1.40-1.29(m,1H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H),0.72-0.54(m,2H),0.39(dt,J＝6.1,3.0Hz,2H)；MS(ES+):500.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(161c)
如下地制备化合物161c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(161b)(210mg，0.420mmol)的THF(2.5mL)和乙腈(1.25mL)，使用单水合氢氧化锂的1N溶液(1.261mL，1.261mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(161c)(127mg，64％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H,D2O可交换),8.30(s,3H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.57-7.41(m,3H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.13-7.02(m,2H),6.80-6.69(m,1H),5.28(s,2H),4.20-4.06(m,4H),3.48(s,2H),2.32(s,3H),1.44-1.23(m,1H),0.70-0.57(m,2H),0.44-0.34(m,2H).MS(ES+):472.2(M+1)；(ES-):470.2(M-1)；C29H29NO5.0.5H2O.HCl的分析计算值：C,67.37；H,6.04；Cl,6.86；N,2.71；实验值：C,67.25；H,6.01；Cl,7.05；N,2.80。
方案162
Figure BDA0003585805850004591
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(162c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(162b)
如下地制备化合物162b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(200mg，0.445mmol)，使用吡啶-3-基硼酸(162a)(60.1mg，0.489mmol)、K3PO4的4M溶液(0.445mL，1.778mmol)、三环己基膦(24.93mg，0.089mmol)、Pd2(dba)3(40.7mg，0.044mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(162b)(75mg，34％产率)；MS(ES+):493.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(162c)
如下地制备化合物162c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(162b)(70mg，0.142mmol)的THF(1mL)和乙腈(0.5mL)，使用单水合氢氧化锂的1N溶液(0.426mL，0.426mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(162c)(23mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.77(d,J＝5.0Hz,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,3H,D2O可交换),8.27(s,1H),8.12(d,J＝1.7Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.84-7.73(m,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.18(m,3H),6.95(td,J＝7.1,1.4Hz,1H),5.39(s,2H),4.19-4.07(m,2H),3.57(s,2H).MS(ES+):465.2(M+1)；(ES-):463.2(M-1)。
方案163
Figure BDA0003585805850004601
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(163e)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163b)
如下地制备化合物163b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(0.8g，1.888mmol)的二噁烷(30mL)，使用2-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(163a)(465mg，2.077mmol；CAS#2304634-36-2)、Pd2(dba)3(173mg，0.189mmol)、PCy3(106mg，0.378mmol)、K3PO4的4M溶液(1.888mL，7.55mmol)，并在80℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-氯-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163b)(0.6g，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.35-7.10(m,4H),6.93(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.48(s,1H),5.24(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(t,J＝5.4Hz,2H),3.64-3.51(m,4H),2.40(dt,J＝17.9,5.4Hz,4H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):463.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163c)
如下地制备化合物163c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163b)(200mg，0.454mmol)的二噁烷(15mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(102mg，0.544mmol)、K3PO4的4M溶液(0.454mL，1.814mmol)、三环己基膦(25.4mg，0.091mmol)、Pd2(dba)3(41.5mg，0.045mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163c)(97mg，42％产率)；MS(ES+):512.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163d)
如下地制备化合物163d：根据方案83的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163c)(95mg，0.186mmol)的EtOH(5mL)，使用10％钯/碳(20mg)和氢气氛围持续4小时。由此在处理之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163d)(0.085g，89％产率)；MS(ES+)514.3(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(163e)
如下地制备化合物163e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163d)(80mg，0.156mmol)的THF(1mL)和乙腈(0.5mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.467mL，0.467mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(163e)(45mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H,D2O可交换),8.24(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,2H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.40(m,3H),7.32-7.17(m,3H),6.97-6.89(m,1H),5.31(s,2H),4.13(s,2H),3.90-3.74(m,2H),3.55(s,2H),3.25(t,J＝11.6Hz,2H),2.87(d,J＝7.2Hz,2H),2.29-1.69(m,1H),1.53(d,J＝12.8Hz,2H),1.40-1.17(m,2H)；MS(ES+):486.2(M+1)；(ES-):484.2(M-1)；C30H31NO5.H2O.HCl的分析计算值：C,66.72；H,6.35；Cl,6.56；N,2.59；实验值：C,66.94；H,6.24；Cl,6.45；N,2.61。
方案164
Figure BDA0003585805850004631
制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)-2-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(164e)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(164b)
如下地制备化合物164b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(163b)(200mg，0.454mmol)的二噁烷(15mL)，使用(R)-(1-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(164a)(207mg，0.567mmol；CAS#1646556-74-2)、K3PO4的4M溶液(0.454mL，1.814mmol)、三环己基膦(25.4mg，0.091mmol)、Pd2(dba)3(41.5mg，0.045mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到(R)-2-(2-((5-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(164b)(225mg，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.34(m,2H),7.34-7.15(m,5H),6.92(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),6.57(s,1H),5.28(s,2H),5.06-4.87(m,1H),3.78-3.51(m,8H),2.45(d,J＝5.1Hz,4H),1.42-1.29(m,12H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):544.20(M-Boc+2)；旋光度:[α]D＝(+)8.608[CH3OH,0.395]。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(164c)
如下地制备化合物164c：根据方案83的步骤-3中报导的程序，由含(R)-2-(2-((5-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-7-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(164b)(210mg，0.326mmol)的EtOH(5mL)，在氢气氛围下使用10％钯/碳(50mg)持续4小时。由此在处理之后得到呈黄色油状的(R)-2-(2-((5-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(164c)(0.201g，95％产率)；MS(ES+):546.30(M-Boc+2)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)-2-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(164d)
如下地制备化合物164d：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由(R)-2-(2-((5-(3-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(164c)(190mg，0.294mmol)，使用含HCl(含4M HCl的二噁烷)(0.368mL，1.471mmol)的EtOH(3mL)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)-2-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(164d)(90mg，56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.61-7.52(m,1H),7.44-7.33(m,1H),7.33-7.15(m,5H),6.98-6.86(m,1H),5.27(s,2H),4.34(q,J＝6.7Hz,1H),3.80(d,J＝3.7Hz,2H),3.71(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.30-3.18(m,2H),2.85(d,J＝7.2Hz,2H),1.91(s,1H),1.52(d,J＝12.9Hz,2H),1.39-1.19(m,5H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):546.30(M+1)。
步骤-4：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)-2-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(164e)
如下地制备化合物164e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)-2-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(164d)(80mg，0.147mmol)的THF(1mL)和乙腈(0.5mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.440mL，0.440mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)-2-氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(164e)(65mg，86％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.72(s,1H),7.68-7.55(m,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.31-7.16(m,3H),6.98-6.87(m,1H),5.30(s,2H),4.71(q,J＝6.8Hz,1H),3.82(dd,J＝10.9,3.9Hz,2H),3.54(s,2H),3.27-3.15(m,2H),2.86(d,J＝7.1Hz,2H),2.03-1.85(m,1H),1.64-1.43(m,5H),1.39-1.19(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-123.48；MS(ES+):518.2(M+1)；(ES-):516.2(M-1)；C31H32FNO5.0.75H2O.1.1HCl的分析计算值：C,65.18；H,6.11；Cl,6.83；N,2.45；实验值：C,65.17；H,6.2；Cl,6.80；N,2.53；旋光度:[α]D＝(+)9.2[CH3OH,0.5]。
方案165
Figure BDA0003585805850004661
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-甲基嘧啶-5-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(165c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-甲基嘧啶-5-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(165b)
如下地制备化合物165b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(200mg，0.445mmol)的二噁烷(15mL)，使用(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(165a)(67.4mg，0.489mmol；CAS#1034924-06-5)、K3PO4的4M溶液(0.454mL，1.778mmol)、三环己基膦(24.93mg，0.089mmol)、Pd2(dba)3(40.7mg，0.044mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-甲基嘧啶-5-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(165b)(121mg，54％产率)；MS(ES+):508.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-甲基嘧啶-5-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(165c)
如下地制备化合物165c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-甲基嘧啶-5-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(165b)(125mg，0.246mmol)的THF(1.5mL)和乙腈(0.75mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.739mL，0.739mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-甲基嘧啶-5-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(165c)(37mg，31％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,2H),8.48(s,1H),8.30(s,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.22-7.08(m,3H),6.88(t,J＝7.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.06(s,2H),3.36(s,2H),2.73(s,3H)；MS(ES+):480.2(M+1)；(ES-):478.2(M-1)；C29H25N3O4.1.5H2O.1.65HCl的分析计算值：C,61.46；H,5.27；Cl,10.32；N,7.41；实验值：C,61.18；H,5.25；Cl,10.14；N,7.43。
方案166
Figure BDA0003585805850004671
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(166f)
步骤-1：制备5-溴-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(166b)
如下地制备化合物166b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由4-(氯甲基)吡啶(166a)的盐酸盐(288mg，1.754mmol)，使用含K2CO3(727mg，5.26mmol)的DMF(5mL)，并在室温下搅拌14小时。由此在处理之后得到呈浅棕色固体状的5-溴-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(166b)(447mg，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.67-8.58(m,2H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),5.44(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):376.1(M+1)。
步骤-2：制备((5-溴-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(166c)
如下地制备化合物166c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(166b)(420mg，1.116mmol)的DCM(1.86mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(2.79mL，2.79mmol)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到((5-溴-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(166c)(0.22g，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.59(m,2H),7.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),5.41(s,2H),5.23(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)；MS(ES+):334.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(166d)
如下地制备化合物166d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含((5-溴-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(166c)(210mg，0.628mmol)的DCM(5mL)，在0℃下使用三苯膦(190mg，0.723mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(125mg，0.691mmol)、DCAD(265mg，0.723mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(166d)(305mg，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.57(m,2H),8.15(s,1H),7.52-7.44(m,3H),7.33-7.25(m,1H),7.25-7.16(m,3H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.43(s,2H),5.23(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):496.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(166e)
如下地制备化合物166e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(166d)(280mg，0.564mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(132mg，0.705mmol)、K3PO4的4M溶液(0.564mL，2.256mmol)、三环己基膦(31.6mg，0.113mmol)、Pd2(dba)3(51.7mg，0.056mmol)，并在95℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(166e)(90mg，31％产率)；MS(ES+):523.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(166f)
如下地制备化合物166f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(166e)(87mg，0.166mmol)的THF(1mL)和乙腈(0.5mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.499mL，0.499mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(166f)(49mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.75(m,2H),8.44(s,3H,D2O可交换),8.16(s,1H),8.01-7.87(m,3H),7.80-7.72(m,1H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.57-7.40(m,3H),7.34-7.19(m,3H),6.94(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.74(s,2H),5.32(s,2H),4.15-4.07(m,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):495.2(M+1)；(ES-):493.2(M-1)；C30H26N2O5.2.25H2O.2HCl的分析计算值：C,59.26；H,5.39；Cl,11.66；N,4.61；实验值：C,59.32；H,5.26；Cl,11.77；N,4.65。
方案167
Figure BDA0003585805850004701
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(167e)
步骤-1：制备(5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲醇(167b)
如下地制备化合物167b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(167a)(1.5g，4.30mmol；CAS#1333225-31-2)的THF(40mL)，使用DIBAL于THF中的1.0M溶液(10.74mL，10.74mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到(5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲醇(167b)(1.01g，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.38(m,3H),5.43(t,J＝5.5Hz,1H),4.73(d,J＝5.4Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.41。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(167c)
如下地制备化合物167c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲醇(167b)(450mg，1.401mmol)的DCM(15mL)，使用三苯膦(404mg，1.541mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(278mg，1.541mmol)、DCAD(566mg，1.541mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(167c)(537mg，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.22(d,J＝7.5,1.5Hz,2H),6.96(t,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.33(s,2H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-110.62；MS(ES+):505.0及507.0(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(167d)
如下地制备化合物167d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(167c)(500mg，1.034mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(388mg，2.069mmol)、K3PO4的4M溶液(1.034mL，4.14mmol)、三环己基膦(87mg，0.310mmol)、Pd2(dba)3(95mg，0.103mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(84mg，0.103mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(167d)(268mg，51％产率)；MS(ES+):510.2(M+1)；(ES-):508.2(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(167e)
如下地制备化合物167e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(167d)(168mg，0.33mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(130mg，3.1mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(167e)(58mg，12％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,D2O可交换),8.51(s,2H,D2O可交换),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.98-7.85(m,3H),7.83-7.67(m,3H),7.56-7.45(m,2H),7.40(t,J＝8.9Hz,2H),7.33-7.17(m,3H),7.01-6.89(m,1H),5.39(s,2H),4.10(s,2H),3.48(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.05；MS(ES+):482.1(M+1)；(ES-):480.1(M+1)；C30H24FNO4.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,68.37；H,4.97；Cl,6.73；N,2.66；实验值：C,68.56；H,4.84；Cl,6.95；N,2.73。
方案168
Figure BDA0003585805850004731
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(168c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(168a)
如下地制备化合物168a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲醇(167b)(450mg，1.401mmol)的DCM(15mL)，使用三苯膦(404mg，1.541mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(324mg，1.541mmol)、DCAD(566mg，1.541mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(168a)(394mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.90-7.83(m,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.42(t,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.35(s,2H),3.84-3.70(m,5H),3.40(s,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(168b)
如下地制备化合物168b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(168a)(390mg，0.760mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(285mg，1.519mmol)、K3PO4的4M溶液(0.760mL，3.04mmol)、三环己基膦(63.9mg，0.228mmol)、Pd2(dba)3(69.6mg，0.076mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(62.0mg，0.076mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(168b)(155mg，38％产率)；MS(ES+):540.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(168c)
如下地制备化合物168c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(168b)(155mg，0.287mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(96mg，2.279mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(168c)(51mg，13％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H,D2O可交换),8.46(s,3H,D2O可交换),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.96-7.85(m,3H),7.85-7.68(m,3H),7.60-7.32(m,4H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.40(s,2H),4.11(s,2H),3.73(s,3H),3.37(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.07；MS(ES+):512.2(M+1)；(ES-)510.1(M-1)；C31H26FNO5.HCl的分析计算值：C,67.94；H,4.97；Cl,6.47；N,2.56；实验值：C,68.00；H,5.02；Cl,6.52；N,2.65。
方案169
Figure BDA0003585805850004751
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(169c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169a)
如下地制备化合物169a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(142b)(450mg，1.672mmol)的DCM(15mL)，使用三苯膦(482mg，1.839mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(387mg，1.839mmol)、DCAD(675mg，1.839mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169a)(380mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.20(s,2H),3.88(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.47-3.36(m,3H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169b)
如下地制备化合物169b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169a)(380mg，0.824mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(309mg，1.647mmol)、K3PO4的4M溶液(0.824mL，3.29mmol)、三环己基膦(69.3mg，0.247mmol)、Pd2(dba)3(75mg，0.082mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(67.3mg，0.082mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169b)(212mg，53％产率)；MS(ES+):488.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(169c)
如下地制备化合物169c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169b)(212mg，0.435mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(104mg，2.471mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(169c)(129mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H,D2O可交换),8.49(s,2H,D2O可交换),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(t,J＝1.7Hz,1H),7.73(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.69-7.57(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.09(s,2H),3.76(s,3H),3.47-3.40(m,1H),3.39(s,2H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ES+)460.2(M+1)(ES-)458.2(M-1)；C28H29NO5.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,66.01；H,6.23；Cl,6.96；N,2.75；实验值：C,65.95；H,5.94；Cl,7.01；N,2.83。
方案170
Figure BDA0003585805850004771
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(170b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(170a)
如下地制备化合物170a：根据方案83的步骤-3中报导的程序，由含(E)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙烯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132c)(235mg，0.488mmol)的EtOAc(70mL)，使用钯/碳(78mg，0.073mmol)，并在室温下在氢气氛围下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(170a)(0.101g，43％产率)；MS(ES+):484.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(170b)
如下地制备化合物170b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(170a)(101mg，0.209mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(82mg，1.952mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-环丙基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(170b)(28mg，13％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H,D2O可交换),8.36(s,3H,D2O可交换),8.11(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.77-7.70(m,1H),7.56-7.39(m,3H),7.31-7.24(m,1H),7.23-7.16(m,2H),6.97-6.86(m,1H),5.30(s,2H),4.11(s,2H),3.54(s,2H),3.07-2.95(m,2H),1.73-1.57(m,2H),0.85-0.68(m,1H),0.47-0.37(m,2H),0.13-0.01(m,2H)；MS(ES+)456.2(M+1)；(ES-)454.2(M-1)；C25H23NO4.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,66.52；H,5.69；Cl,7.85；N,3.10；实验值：C,66.42；H,5.59；Cl,8.27；N,3.15。
方案171
Figure BDA0003585805850004791
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(171i)
步骤-1：制备2-(5-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(171c)
在-78℃下向2-(5-溴-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基)乙酸甲酯(171a)(6g，16.70mmol；CAS#1333225-28-7)于THF(50mL)中的溶液中添加LiHMDS(1N于THF中)(20.04mL，20.04mmol)，搅拌30分钟，接着添加含特戊酰氯(171b)(2.315g，19.20mmol)的THF(3mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，升温至0℃并搅拌1小时。将反应物用HCl(1N)淬灭，真空浓缩以移除THF，且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥且真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈透明油状的2-(5-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(171c)(7.01g，95％产率)，其在室温下静置几小时时变为白色固体；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.10(d,J＝2.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),5.44(s,1H),3.46(s,3H),0.88(s,9H),0.81(s,9H),0.12(s,3H),-0.00(s,3H)。
步骤-2：制备2-(5-溴-2-羟基苯基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(171d)
如下地制备化合物171d：根据方案3的步骤-2中报导的程序，由2-(5-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(171c)(7g，15.79mmol)，使用含TBAF(19.73mL，19.73mmol)的THF(80mL)，并在0℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(5-溴-2-羟基苯基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(171d)(2.38g，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.36-7.27(m,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),6.89-6.75(m,1H),5.64(s,1H),3.64(s,3H),1.09(s,9H)；MS(ES+):329.0及331.0(M+1)。
步骤-3：制备5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(171e)
在室温下向2-(5-溴-2-羟基苯基)-4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(171d)(2.3g，6.99mmol)于DCE(20mL)中的溶液中添加氯化铁(III)(0.189g，0.699mmol)，并在室温下搅拌2天。在真空中移除溶剂且使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈白色固体状的5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(171e)(1.7g，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.92(s,3H),1.50(s,9H)。
步骤-4：制备(5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲醇(171f)
如下地制备化合物171f：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(171e)(1.5g，4.82mmol)的DCM(20mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(12.05mL，12.05mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到(5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲醇(171f)(1.35g，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.07(t,J＝5.4Hz,1H),4.67(d,J＝5.5Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(171g)
如下地制备化合物171g：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲醇(171f)(300mg，1.059mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(306mg，1.165mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(210mg，1.165mmol)、DCAD(428mg，1.165mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(171g)(390mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.37(td,J＝7.8,7.2,1.7Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.00(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.29(s,2H),3.86(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.48(s,9H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(171h)
如下地制备化合物171h：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(171g)(390mg，0.876mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(328mg，1.751mmol)、K3PO4的4M溶液(0.876mL，3.50mmol)、三环己基膦(73.7mg，0.263mmol)、Pd2(dba)3(80mg，0.088mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(71.5mg，0.088mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(171h)(152mg，37％产率)；MS(ES+):472.3(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(171i)
如下地制备化合物171i：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(171h)(152mg，0.322mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(110mg，2.63mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(171i)(84mg，22％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H,D2O可交换),7.95(s,1H),7.89(s,1H),7.77-7.69(m,1H),7.69-7.57(m,2H),7.52-7.37(m,2H),7.35-7.23(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.99-6.85(m,1H),5.30(s,2H),4.08(s,2H),3.47(s,2H),1.45(s,9H)；MS(ES+):444.2(M+1)；(ES-):442.2(M-1)；C28H29NO4.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,68.77；H,6.39；Cl,7.25；N,2.86；实验值：C,68.81；H,6.12；Cl,7.26；N,2.98。
方案172
Figure BDA0003585805850004831
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(172f)
步骤-1：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(172a)
如下地制备化合物172a：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(64c)(1g，2.56mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(0.620g，2.95mmol)、K2CO3(0.709g，5.13mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(172a)(1.223g，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.77-7.65(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.55(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.47(s,2H),1.56(s,9H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):542.1(M+Na)。
步骤-2：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(172b)
如下地制备化合物172b：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸叔丁酯(172a)(4g，7.70mmol)的DCM(100mL)，使用TFA(2.373mL，30.8mmol)，并在室温下搅拌2小时。通过过滤收集所得固体，得到呈白色固体状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(172b)(2g，56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.23(s,1H),8.04-7.97(m,1H),7.76-7.64(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.60(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.48(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备(5-溴-2-氟苯并呋喃-3-基)甲醇(172c)
在室温下向5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(172b)(2g，4.32mmol)于DCE/H2O(30mL，比率：2:1)中的溶液中添加Selectfluor(3.06g，8.63mmol)、氟化钾(1.003g，17.27mmol)，并将混合物在70℃下搅拌15小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，用DCM(3×)萃取，且将合并的有机物干燥且真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈白色固体状的(5-溴-2-氟苯并呋喃-3-基)甲醇(172c)(235mg，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),5.28(t,J＝5.8Hz,1H),4.52(d,J＝4.9Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-115.15。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172d)
如下地制备化合物172d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-氟苯并呋喃-3-基)甲醇(172c)(230mg，0.939mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(271mg，1.032mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(217mg，1.032mmol)、DCAD(379mg，1.032mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172d)(202mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.45(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172e)
如下地制备化合物172e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172d)(200mg，0.457mmol)的二噁烷(15mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(171mg，0.915mmol)、K3PO4的4M溶液(0.457mL，1.830mmol)、三环己基膦(38.5mg，0.137mmol)、Pd2(dba)3(41.9mg，0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.4mg，0.046mmol)，并在110℃下加热5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172e)(88mg，42％产率)；MS(ES+):464.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(172f)
如下地制备化合物172f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172e)(88mg，0.19mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(57.6mg，1.372mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(172f)(4mg，2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H,D2O可交换),8.31(s,3H,D2O可交换),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.78-7.70(m,2H),7.66(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.56-6.47(m,1H),5.25(s,2H),4.11(s,2H),3.76(s,3H),3.41(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.04；MS(ES+):436.1(M+1)；(ES-):434.2(M-1)。
方案173
Figure BDA0003585805850004861
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(173c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(173a)
如下地制备化合物173a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲醇(171f)(230mg，0.939mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(271mg，1.032mmol)、2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(39d)(217mg，1.032mmol)、DCAD(379mg，1.032mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(173a)(202mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.77(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.25(s,2H),3.81(q,J＝7.1Hz,2H),3.47(s,2H),1.42(s,9H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.65。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(173b)
如下地制备化合物173b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(173a)(460mg，0.993mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(372mg，1.986mmol)、K3PO4的4M溶液(0.993mL，3.97mmol)、三环己基膦(84mg，0.298mmol)、Pd2(dba)3(91mg，0.099mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(81mg，0.099mmol)，并在110℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(173b)(212mg，44％产率)；MS(ES+):490.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(173c)
如下地制备化合物173c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(173b)(212mg，0.433mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(125mg，2.98mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(173c)(84mg，18％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,2H,D2O可交换),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.53-7.39(m,2H),7.27-7.16(m,2H),6.76(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.09(s,2H),3.43(s,2H),1.45(s,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.00；MS(ES+):462.2(M+1),(ES-):460.2(M-1)；C28H28FNO4.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,65.75；H,6.01；Cl,6.93；N,2.74；实验值：C,65.71；H,5.97；Cl,7.21；N,2.86。
方案174
Figure BDA0003585805850004891
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(174c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(174a)
如下地制备化合物174a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲醇(171f)(350mg，1.236mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(357mg，1.360mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(286mg，1.360mmol)、DCAD(499mg，1.360mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(174a)(235mg，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.85-3.76(m,5H),3.41(s,2H),1.43(s,9H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(174b)
如下地制备化合物174b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(174a)(230mg，0.484mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(181mg，0.968mmol)、K3PO4的4M溶液(0.484mL，1.935mmol)、三环己基膦(40.7mg，0.145mmol)、Pd2(dba)3(44.3mg，0.048mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.5mg，0.048mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(174b)(121mg，50％产率)；MS(ES+):502.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(174c)
如下地制备化合物174c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(174b)(121mg，0.241mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(60.9mg，1.451mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(174c)(50mg，22％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,2H,D2O可交换),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝2.3Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.31(s,2H),4.09(s,2H),3.78(s,3H),3.38(s,2H),1.46(s,9H)；MS(ES+):474.2(M+1)；(ES-):472.2(M-1)；C29H31NO5.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,66.53；H,6.45；Cl,6.77；N,2.68；实验值：C,66.42；H,6.51；Cl,7.11；N,2.83。
方案175
Figure BDA0003585805850004911
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(175h)
步骤-1：制备2-(5-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(175b)
如下地制备化合物175b：根据方案171的步骤-1中报导的程序，由含2-(5-溴-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基)乙酸甲酯(171a)(8g，22.26mmol)的THF(60mL)，使用LiHMDS(1N于THF中)(22.26mL，22.26mmol)、含3-甲氧基丙酰氯(175a)(2.73g，22.26mmol；CAS#4244-59-1)的THF(10mL)，并在-78℃下搅拌1小时，接着在0℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(5-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(175b)(5.2g，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.25(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.18(d,J＝2.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),3.51(s,1H),3.47(s,3H),3.40-3.32(m,1H),3.32-3.26(m,1H),3.00(s,3H),2.21-2.02(m,2H),0.72(s,9H),-0.01(d,J＝5.8Hz,6H)。
步骤-2：制备2-(5-溴-2-羟基苯基)-5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(175c)
如下地制备化合物175c：根据方案3的步骤-2中报导的程序，由2-(5-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(175b)(5.2g，11.67mmol)，使用含TBAF(14.59mL，14.59mmol)的THF(80mL)，并在0℃下搅拌1小时。由此在处理之后得到呈透明油状的2-(5-溴-2-羟基苯基)-5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(175c)(1.3g，34％产率)；MS(ES+):353.0及355.0(M+Na)。
步骤-3：制备5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(175d)
如下地制备化合物175d：根据方案171的步骤-3中报导的程序，由含2-(5-溴-2-羟基苯基)-5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(175c)(1.3g，3.93mmol)的DCE(20mL)，使用氯化铁(III)(0.212g，0.785mmol)，并在室温下搅拌2天。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(175d)(0.581g，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.28(s,3H)；MS(ES+):335.0及337.0(M+Na)。
步骤-4：制备(5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲醇(175e)
如下地制备化合物175e：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(175d)(0.580g，1.852mmol)的THF(20mL)，使用DIBAL于THF中的1.0M溶液(4.63mL，4.63mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲醇(175e)(0.43g，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.07(t,J＝5.6Hz,1H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),3.24(s,3H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H)；MS(ES+):307.0及309.0(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(175f)
如下地制备化合物175f：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲醇(175e)(210mg，0.736mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(212mg，0.810mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(146mg，0.81mmol)、DCAD(297mg，0.810mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(175f)(210mg，64％产率)；MS(ES+):469.10(M+Na)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(175g)
如下地制备化合物175g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(175f)(230mg，0.514mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(193mg，1.028mmol)、K3PO4的4M溶液(0.514mL，2.057mmol)、三环己基膦(57.7mg，0.206mmol)、Pd2(dba)3(94mg，0.103mmol)，并在110℃下加热5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(175g)(122mg，50％产率)；MS(ES+):474.2(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(175h)
如下地制备化合物175h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(175g)(122mg，0.258mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(64.7mg，1.543mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(175h)(73mg，32％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换),8.46(s,2H,D2O可交换),7.94(s,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.54-7.40(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.22-7.14(m,1H),6.96-6.87(m,1H),5.26(s,2H),4.10(s,2H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.50(s,2H),3.25(s,3H),3.14(t,J＝6.5Hz,2H)；MS(ES+):446.2(M+1),(ES-):444.2(M-1)；C27H27NO5.1.1HCl.0.5H2O的分析计算值：C,65.56；H,5.93；Cl,7.88；N,2.83；实验值：C,65.80；H,6.01；Cl,7.78；N,3.02。
方案176
Figure BDA0003585805850004951
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(176c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(176a)
如下地制备化合物176a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲醇(171f)(350mg，1.236mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(357mg，1.360mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(264mg，1.360mmol)、DCAD(499mg，1.360mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(176a)(300mg，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,2H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.22(s,2H),3.81(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(s,2H),2.34(s,3H),1.43(s,9H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES):481.1及483.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(176b)
如下地制备化合物176b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(176a)(300mg，0.653mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(245mg，1.306mmol)、K3PO4的4M溶液(0.653mL，2.61mmol)、三环己基膦(54.9mg，0.196mmol)、Pd2(dba)3(59.8mg，0.065mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(53.3mg，0.065mmol)，并在110℃下加热5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(176b)(110mg，35％产率)；MS(ES+):486.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(176c)
如下地制备化合物176c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(176b)(110mg，0.227mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(82mg，1.959mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(叔丁基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(176c)(80mg，27％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,2H,D2O可交换),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.72(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.53-7.38(m,2H),7.12(s,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.08(s,2H),3.41(s,2H),2.33(s,3H),1.45(s,9H)；MS(ES+):458.2(M+1),(ES-):456.2(M-1)；C29H31NO4.HCl.H2O的计算值：C,68.02；H,6.69；Cl,6.92；N,2.74；实验值：C,67.80；H,6.85；Cl,6.90；N,2.82。
方案177
Figure BDA0003585805850004971
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(177g)
步骤-1：制备5-溴-7-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(177b)
如下地制备化合物177b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.5g，1.381mmol)的DMF(10mL)，使用2,2,2-三氟乙氨(177a)(0.410g，4.14mmol；CAS#753-90-2)、K2CO3(0.573g，4.14mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(177b)(0.2g，38％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(d,J＝6.2Hz,2H),3.33-3.22(m,2H),3.21-3.08(m,1H,D2O可交换),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-70.33(t,J＝10.1Hz)；MS(ES+):380.00(M+1)。
步骤-2：制备5-溴-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(177c)
在0℃下将5-溴-7-((2,2,2-三氟乙氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(177b)(0.7g，1.841mmol)于DCM(15mL)中的溶液用三乙氨(0.513mL，3.68mmol)和二碳酸二-叔丁酯(0.603g，2.76mmol)处理。将反应物在冰浴中缓慢升温至室温且搅拌15小时。将混合物倒入至EtOAc中，用水及盐水洗涤。有机层经干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈白色固体状的5-溴-7-((叔丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(177c)(0.58g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝16.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),4.30-4.08(m,2H),1.43(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.28-1.11(m,6H)；MS(ES+):502.05(M+Na)。
步骤-3：制备((5-溴-3-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(177d)
如下地制备化合物177d：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(177c)(0.58g，1.208mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.02mL，3.02mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的((5-溴-3-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(177d)(0.420g，79％产率)；MS(ES+):460.10(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(177e)
如下地制备化合物177e：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含((5-溴-3-(羟甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(177d)(420mg，0.958mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(503mg，1.917mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(190mg，1.054mmol)、DCAD(704mg，1.917mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(177e)(450mg，78％产率)；MS(ES+):622.10(M+Na)；(ES-):598.10(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(177f)
如下地制备化合物177f：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(177e)(450mg，0.749mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(281mg，1.499mmol)、K3PO4的2M溶液(1.499mL，3.00mmol)、三环己基膦(42mg，0.150mmol)、Pd2(dba)3(68.6mg，0.075mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(61.2mg，0.075mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(177f)(260mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.83(s,1H),7.63(s,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.25-7.16(m,2H),6.97-6.87(m,1H),5.30(s,2H),4.83(s,2H),4.28-4.10(m,2H),3.79(s,2H),3.73(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.48-1.18(m,9H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):627.30(M+1)；(ES-):625.20(M-1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(177g)
如下地制备化合物177g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(177f)(90mg，0.144mm ol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(36.2mg，0.862mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(177g)(45mg，52％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H,D2O可交换),8.34(s,2H,D2O可交换),8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,2H),7.31-7.23(m,1H),7.23-7.15(m,2H),6.96-6.88(m,1H),5.32(s,2H),4.84(s,2H),4.31-4.12(m,2H),4.10(s,2H),3.53(s,2H),1.48-1.17(m,9H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-69.55；MS(ES+):599.25(M+1)；(ES-):597.20(M-1)；C32H33F3N2O6.1.05HCl.1.25H2O的分析计算值：C,58.29；H,5.59；Cl,5.64；N,4.25；实验值：C,58.48；H,5.48；Cl,5.85；N,4.29。
方案178
Figure BDA0003585805850005011
制备(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(178f)
步骤-1：制备(S)-5-溴-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(178b)
如下地制备化合物178b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.6g，1.657mmol)的DMF(10mL)，使用(S)-2-(三氟甲基)吡咯啶(178a)(0.692g，4.97mmol；CAS#119580-41-5)、K2CO3(0.687g，4.97mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的(S)-5-溴-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(178b)(0.37g，53％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),4.36(qd,J＝7.1,2.3Hz,2H),4.31-4.05(m,2H),3.72-3.54(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.15-1.96(m,1H),1.93-1.59(m,3H),1.35(td,J＝7.1,2.2Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.91；MS(ES+):420.00(M+1)。
步骤-2：制备(S)-(5-溴-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(178c)
如下地制备化合物178c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含(S)-5-溴-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(178b)(0.37g，0.88mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(2.201mL，2.201mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(S)-(5-溴-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(178c)(0.28g，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),4.26-4.02(m,2H),3.69-3.50(m,1H),2.87(t,J＝7.1Hz,1H),2.45(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),2.12-1.95(m,1H),1.90-1.61(m,3H)；MS(ES+):378.05(M+1)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((5-溴-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178d)
如下地制备化合物178d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(S)-(5-溴-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(178c)(280mg，0.74mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(388mg，1.481mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(147mg，0.814mmol)、DCAD(544mg，1.481mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(S)-2-(2-((5-溴-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178d)(230mg，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(td,J＝7.8,7.3,1.8Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.92(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.31-4.02(m,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(t,J＝8.2Hz,1H),3.55(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.15-1.95(m,1H),1.92-1.61(m,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178e)
如下地制备化合物178e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-溴-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178d)(230mg，0.426mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(160mg，0.851mmol)、K3PO4的2M溶液(0.851mL，1.703mmol)、三环己基膦(23.87mg，0.085mmol)、Pd2(dba)3(39.0mg，0.043mmol)、Pd Cl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(34.8mg，0.043mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178e)(72mg，30％产率)；MS(ES+):567.20(M+1)；(ES-):565.10(M-1)。
步骤-5：制备(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(178f)
如下地制备化合物178f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178e)(70mg，0.124mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(31.1mg，0.741mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(178f)(58mg，87％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,3H,D2O可交换),8.14(s,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.44(m,2H),7.28(td,J＝7.7,7.1,1.7Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.97-6.86(m,1H),5.32(s,2H),4.43-4.28(m,1H),4.23-4.03(m,3H),3.81-3.63(m,1H),3.55(s,2H),3.04-2.89(m,1H),2.76-2.55(m,1H),2.18-1.95(m,1H),1.94-1.59(m,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.42；MS(ES+):539.20(M+1)；(ES-):537.20(M-1)；C30H29F3N2O4.2HCl.2H2O的分析计算值：C,55.65；H,5.45；Cl,10.95；N,4.33；实验值：C,55.49；H,5.36；Cl,11.28；N,4.28；旋光度:[α]D＝(-)23.414[CH3OH,0.205]。
方案179
Figure BDA0003585805850005041
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(179b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(179a)
如下地制备化合物179a：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(177f)(170mg，0.271mmol)的EtOH(5mL)，使用HCl(含4M HCl的二噁烷)(0.678mL，2.71mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2天。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(179a)(140mg，98％产率)；MS(ES+):527.20(M+1)；(ES-):525.15(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(179b)
如下地制备化合物179b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(179a)(140mg，0.266mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(66.9mg，1.595mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(179b)(90mg，68％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,3H,D2O可交换),8.21(s,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.24-7.17(m,2H),6.93(td,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.34(s,2H),4.45(s,2H),4.14-4.07(m,2H),3.96-3.88(m,2H),3.54(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-67.23；MS(ES+):499.20(M+1)；MS(ES-):497.20(M-1)；C27H25F3N2O4.2HCl.1.5H2O的分析计算值：C,54.19；H,5.05；Cl,11.85；N,4.68；实验值：C,54.09；H,5.00；Cl,11.76；N,4.66。
方案180
Figure BDA0003585805850005061
制备(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(180d)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-溴-7-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(180b)
向2-(2-((5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157b)(270mg，0.560mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(S)-3-氟吡咯啶盐酸盐(180a)(211mg，1.680mmol；CAS#136725-53-6)，并在室温下在氩气氛围下搅拌15小时。在真空中移除溶剂，并使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈白色油状的(S)-2-(2-((5-溴-7-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(180b)(220mg，80％产率)；MS(ES+):490.10(M+1)；MS(ES-):488.05(M-1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(180c)
如下地制备化合物180c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-溴-7-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(180b)(220mg，0.449mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(168mg，0.897mmol)、K3PO4的2M溶液(0.897mL，1.795mmol)、三环己基膦(25.2mg，0.090mmol)、Pd2(dba)3(41.1mg，0.045mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(36.6mg，0.045mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(180c)(90mg，38％产率)；MS(ES+):517.20(M+1)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(180d)
如下地制备化合物180d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(180c)(90mg，0.174mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(21.93mg，0.523m)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(180d)(50mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.49(s,3H),8.25(s,1H),8.14(m,2H),7.99(s,1H),7.82(m,1H),7.61-7.46(m,2H),7.26(m,3H),6.94(m,1H),5.35(s,2H),4.77(s,2H),4.11(d,J＝5.8Hz,2H),3.56(m,4H),3.37(m,2H),2.41-2.02(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-169.21--173.55(m)；MS(ES+):489.20(M+1)；MS(ES-):487.20(M-1)；C29H29FN2O4.2HCl.1.75H2O的分析计算值：C,58.74；H,5.86；Cl,11.96；N,4.72；实验值：C,58.64；H,5.74；Cl,12.28；N,4.73。
方案181
Figure BDA0003585805850005081
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(181f)
步骤-1：制备5-溴-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(181b)
如下地制备化合物181b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(0.6g，1.657mmol)的DMF(10mL)，使用3,3-二氟吡咯啶盐酸盐(181a)(0.714g，4.97mmol；CAS#163457-23-6)、K2CO3(0.687g，4.97mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的5-溴-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(181b)(0.46g，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,2H),2.93(t,J＝13.3Hz,2H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H),2.25(tt,J＝14.9,6.9Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-90.84；MS(ES+):388.10(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(181c)
如下地制备化合物181c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(181b)(0.46g，1.185mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(2.96mL，2.96mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(181c)(0.36g，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),3.90(s,2H),2.91(t,J＝13.3Hz,2H),2.73(t,J＝6.9Hz,2H),2.25(tt,J＝15.0,6.9Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-90.80；MS(ES+):346.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(181d)
如下地制备化合物181d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(181c)(360mg，1.04mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(546mg，2.080mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(206mg，1.144mmol)、DCAD(764mg，2.080mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(181d)(300mg，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.24-7.15(m,2H),6.92(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.23(s,2H),3.97-3.84(m,4H),3.55(s,2H),2.92(t,J＝13.3Hz,2H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H),2.25(tt,J＝14.9,6.9Hz,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):508.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(181e)
如下地制备化合物181e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(181d)(300mg，0.590mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(221mg，1.18mmol)、K3PO4的2M溶液(1.180mL，2.361mmol)、三环己基膦(33.1mg，0.118mmol)、Pd2(dba)3(54mg，0.059mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(48.2mg，0.059mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(181e)(85mg，27％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,2H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.29(s,2H),3.99(s,2H),3.82(s,2H),3.71(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.03-2.87(m,2H),2.82-2.70(m,2H),2.33-2.20(m,2H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):535.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(181f)
如下地制备化合物181f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(181e)(80mg，0.150mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(37.7mg，0.898mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(181f)(40mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H,D2O可交换),8.51(s,3H,D2O可交换),8.23(s,1H),8.10(s,2H),7.98(s,1H),7.82(d,J＝7.1Hz,1H),7.59-7.46(m,2H),7.29(td,J＝7.7,7.0,1.6Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.94(td,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.35(s,2H),4.71(s,2H),4.17-4.06(m,2H),3.97-3.74(m,2H),3.56(s,2H),2.73(t,J＝1.9Hz,2H),2.73-2.51(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-92.38；MS(ES+):507.20(M+1)；(ES-):505.20(M-1)；C29H28F2N2O4.2.05HCl.2H2O的分析计算值：C,56.42；H,5.56；Cl,11.77；N,4.54；实验值：C,56.50；H,5.43；Cl,12.07；N,4.56。
方案182
Figure BDA0003585805850005111
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(182e)
步骤-1：制备5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(182a)和5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(183a)
如下地制备化合物182a及183a：根据方案67的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144a)(1g，3.92mmol)的DMF(10mL)，使用2-碘丙烷(1.187mL，11.76mmol；CAS#75-30-9)和氢化钠(172mg，4.31mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(182a)(0.45g，39％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.12(m,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.24-4.98(m,J＝6.7,6.1Hz,1H),3.93(s,3H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)；进一步洗脱得到呈白色固体状的5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(183a)(0.54g，46％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.84(hept,J＝6.6Hz,1H),3.99(s,3H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤-2：制备(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)
如下地制备化合物182b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(182a)(0.45g，1.514mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.79mL，3.79mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(0.35g，86％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.72-7.60(m,1H),7.47(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.32(t,J＝5.9Hz,1H),4.94(hept,J＝6.6Hz,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),1.44(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):269.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)
如下地制备化合物182c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(350mg，1.300mmol)的DCM(20mL)，使用含三苯膦(358mg，1.365mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(246mg，1.365mmol)、DCAD(501mg，1.365mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)(240mg，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.32-7.17(m,3H),6.92(td,J＝7.1,1.6Hz,1H),5.37(s,2H),5.07-4.93(m,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):431.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182d)
如下地制备化合物182d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)(240mg，0.556mmol)的二噁烷(4mL)和THF(4mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(209mg，1.113mmol)、K3PO4的2M溶液(1.113mL，2.226mmol)、三环己基膦(31.2mg，0.111mmol)、Pd2(dba)3(51.0mg，0.056mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(45.4mg，0.056mmol)，并在90℃下加热1.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182d)(150mg，59％产率)；MS(ES+):458.25(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(182e)
如下地制备化合物182e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182d)(150mg，0.328mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(83mg，1.967mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(182e)(65mg，46％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H,D2O可交换),8.42(s,3H,D2O可交换),8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.84(d,1H),7.80-7.70(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.92(ddd,J＝7.4,5.9,2.5Hz,1H),5.45(s,2H),5.11-4.92(m,1H),4.20-3.94(m,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):430.20(M+1)；(ES-):428.20(M-1)；C26H27N3O3.1HCl.0.75H2O的分析计算值：C,65.13；H,6.20；Cl,7.39；N,8.76；实验值：C,65.00；H,5.71；Cl,7.35；N,8.79。
方案183
Figure BDA0003585805850005141
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(183e)
步骤-1：制备(5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲醇(183b)
如下地制备化合物183b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(183a)(0.540g，1.817mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(4.54mL，4.54mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲醇(183b)(0.46g，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.57(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.28(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.45(t,J＝5.6Hz,1H),5.01(h,J＝6.5Hz,1H),4.89(d,J＝5.6Hz,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+):269.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(183c)
如下地制备化合物183c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲醇(183b)(460mg，1.709mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(471mg，1.795mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(323mg，1.795mmol)、DCAD(659mg，1.795mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(183c)(140mg，19％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.1,0.7Hz,1H),7.37-7.25(m,3H),7.22(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.96(td,J＝7.1,1.6Hz,1H),5.57(s,2H),4.99(p,J＝6.5Hz,1H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):431.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(183d)
如下地制备化合物183d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(183c)(140mg，0.325mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(122mg，0.649mmol)、K3PO4的2M溶液(0.649mL，1.298mmol)、三环己基膦(18.20mg，0.065mmol)、Pd2(dba)3(29.7mg，0.032mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(26.5mg，0.032mmol)，并在90℃下加热1.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(183d)(60mg，40％产率)；MS(ES+):458.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(183e)
如下地制备化合物183e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(183d)(60mg，0.131mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(33mg，0.787mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(183e)(30mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,3H,D2O可交换),8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝9.1Hz,2H),7.65(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.19(m,1H),6.96(ddd,J＝8.2,6.0,2.6Hz,1H),5.63(s,2H),5.11-4.90(m,1H),4.14-4.06(m,2H),3.49(s,2H),1.56(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ES+):430.20(M+1)；(ES-):428.10(M-1)；C26H27N3O3.1.5HCl.2.25H2O的分析计算值：C,59.51；H,6.34；N,8.01；实验值：C,59.64；H,6.07；N,7.96。
方案184
Figure BDA0003585805850005171
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(184e)
步骤-1：制备5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(184a)和5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(184f)
如下地制备化合物184a及184f：根据方案67的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144a)(3g，11.76mmol)的DMF(10mL)，使用碘甲烷(2.197mL，35.3mmol)和氢化钠(517mg，12.94mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(184a)(1.1g，35％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.42(s,3H),3.98(s,3H)，进一步洗脱得到呈白色固体状的5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(184f)(2.2g，70％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),4.17(s,3H),3.92(s,3H)。
步骤-2：制备(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲醇(184b)
如下地制备化合物184b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(184a)(1.1g，4.09mmol)的DCM(20mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(10.22mL，10.22mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲醇(184b)(0.77g，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝9.1,0.7Hz,1H),7.29(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.44(t,J＝5.6Hz,1H),4.87(d,J＝5.6Hz,2H),4.12(s,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184c)
如下地制备化合物184c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲醇(184b)(250mg，1.037mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(286mg，1.089mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(196mg，1.089mmol)、DCAD(400mg，1.089mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184c)(110mg，26％产率)；MS(ES+):403.00(M+1)；425.00(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184d)
如下地制备化合物184d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184c)(110mg，0.273mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(102mg，0.546mmol)、K3PO4的2M溶液(0.546mL，1.091mmol)、三环己基膦(15.30mg，0.055mmol)、Pd2(dba)3(24.98mg，0.027mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(22.28mg，0.027mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184d)(80mg，68％产率)；MS(ES+):430.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(184e)
如下地制备化合物184e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184d)(80mg，0.186mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(23.45mg，0.559mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(184e)(40mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,3H,D2O可交换),8.22(d,J＝1.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),5.63(s,2H),4.19(s,3H),4.15-4.05(m,2H),3.49(s,2H)；MS(ES+):402.20(M+1)；MS(ES-):400.15(M-1)；C24H23N3O3.2HCl.0.5H2O的分析计算值：C,59.63；H,5.42；Cl,14.67；N,8.69；实验值：C,59.96；H,5.31；Cl,14.48；N,8.84。
方案185
Figure BDA0003585805850005201
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(185c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(185a)
如下地制备化合物185a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(117a)(730mg，3.03mmol)的DCM(20mL)，使用含三苯膦(953mg，3.63mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(668mg，3.18mmol)、DCAD(1334mg，3.63mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(185a)(700mg，53％产率)；MS(ES+):433.10(M+1)；(ES-):431.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(185b)
如下地制备化合物185b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(185a)(350mg，0.808mmol)的二噁烷(4mL)和THF(4mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(303mg，1.616mmol)、K3PO4的2M溶液(1.616mL，3.23mmol)、三环己基膦(45.3mg，0.162mmol)、Pd2(dba)3(74mg，0.081mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(66mg，0.081mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(185b)(230mg，62％产率)；MS(ES+):460.25(M+1)；(ES-):458.20(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(185c)
如下地制备化合物185c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(185b)(220mg，0.479mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(60.3mg，1.436mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(185c)(85mg，41％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),8.10(s,1H),7.89(s,1H),7.85-7.70(m,3H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.15-4.10(m,2H),4.09(s,3H),3.75(s,3H),3.42(s,2H)；MS(ES+):432.15(M+1)；MS(ES-):430.20(M-1)；C25H25N3O4.1.05HCl.1.5H2O的分析计算值：C,60.44；H,5.89；Cl,7.49；N,8.46；实验值：C,60.60；H,5.77；Cl,7.79；N,8.55。
方案186
Figure BDA0003585805850005221
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(186c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(186a)
如下地制备化合物186a：根据方案67的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146b)(227mg，0.514mmol)的DMF(5mL)，使用碘甲烷(0.096mL，1.541mmol)和氢化钠(61.6mg，1.541mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(186a)(0.178g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.31-7.22(m,1H),7.22-7.12(m,2H),6.94(t,1H),6.85(s,1H),6.49(s,1H),6.12(t,1H),5.19(s,2H),4.01-3.87(m,3H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),2.33-2.15(m,1H),1.82-1.66(m,2H),1.66-1.46(m,4H),1.31(d,3H),1.31-1.17(m,2H),1.01(t,J＝7.1,1.2Hz,3H)；MS(ES+):456.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(186b)
如下地制备化合物186b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(186a)(0.178g，0.390mmol)的二噁烷(4mL)和2-Me-THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(183mg，0.976mmol)、K3PO4的4M溶液(0.390mL，1.562mmol)、三环己基膦(88mg，0.312mmol)、Pd2(dba)3(143mg，0.156mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(186b)(129mg，63％产率)；MS(ES+):527.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(186c)
如下地制备化合物186c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(186b)(129mg，0.245mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(23.46mg，0.980mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(186c)(38mg，31％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,4H),8.08(d,J＝4.7Hz,1H),7.79(d,J＝12.8Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.47-7.37(m,1H),7.33(d,J＝12.8Hz,1H),7.28-7.12(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.83(d,J＝28.2Hz,1H),5.33-5.23(m,2H),4.17-4.03(m,2H),3.97(q,J＝7.8,7.2Hz,1H),3.07(s,2H),2.33-2.17(m,1H),1.89-1.67(m,2H),1.72-1.43(m,4H),1.37-1.14(m,5H)；MS(ES+):499.3(M+1)。
方案187
Figure BDA0003585805850005241
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(187d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(187b)
如下地制备化合物187b：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(2g，4.72mmol)的MeCN(3mL)，使用吡啶-3-基甲氨(187a)(0.721mL，7.08mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.188g，0.236mmol)、碳酸铯(4.61g，14.16mmol)，并在90℃下微波照射2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(187b)(822mg，39％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,1H),8.51-8.42(m,1H),8.09(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.23-7.15(m,2H),6.97-6.89(m,2H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.44(d,J＝1.9Hz,1H),5.17(s,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):451.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(187c)
如下地制备化合物187c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(187b)(0.692g，1.535mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(719mg，3.84mmol)、K3PO4的4M溶液(1.535mL，6.14mmol)、三环己基膦(344mg，1.228mmol)、Pd2(dba)3(562mg，0.614mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(187c)(274mg，34％产率)；MS(ES+):522.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(187d)
如下地制备化合物187d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(187c)(274mg，0.525mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(50.3mg，2.101mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(187d)(80mg，31％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.79(d,J＝5.6Hz,1H),8.71-8.65(m,1H),8.61(s,4H,D2O可交换),8.09(s,1H),8.01(dd,J＝8.1,5.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.48-7.37(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.96-6.87(m,2H),5.27(s,2H),4.84(s,2H),4.14-4.01(m,2H),3.54(s,2H).MS(ES+):494.2(M+1)；C30H27N3O4.2.4HCl.2H2O的分析计算值：C,58.39；H,5.46；Cl,13.79；N,6.81；实验值：C,58.47；H,5.41；Cl,13.69；N,6.84。
方案188
Figure BDA0003585805850005261
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环戊氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(188d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(环戊氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188b)
如下地制备化合物188b：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(2g，4.72mmol)的MeCN(3mL)，使用环戊氨(188a)(0.596g，7.08mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.188g，0.236mmol)、碳酸铯(4.61g，14.16mmol)，并在90℃下微波照射2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(环戊氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188b)(170mg，8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.33-7.23(m,1H),7.23-7.14(m,2H),6.92(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),5.95(d,J＝7.0Hz,1H),5.17(s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.93-3.85(m,1H),3.56(s,2H),1.98-1.91(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.64-1.50(m,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):428.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环戊氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188c)
如下地制备化合物188c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(环戊氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188b)(0.170g，0.397mmol)的二噁烷(6mL)和2-Me-THF(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(186mg，0.993mmol)、K3PO4的4M溶液(0.397mL，1.589mmol)、三环己基膦(89mg，0.318mmol)、Pd2(dba)3(146mg，0.159mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环戊氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188c)(86mg，43％产率)；MS(ES+):499.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环戊氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(188d)
如下地制备化合物188d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环戊氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188c)(86mg，0.172mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(16mg，0.69mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环戊氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(188d)(7mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.24(m,1H),7.25-7.16(m,2H),6.96(td,J＝7.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.35-4.22(m,1H),4.22(s,2H),3.63(s,2H),2.20-2.00(m,2H),1.99-1.78(m,4H),1.80-1.63(m,2H).MS(ES+):471.2(M+1)；(ES-):469.2(M-1)。
方案189
Figure BDA0003585805850005281
制备2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(189c)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(189a)
如下地制备化合物189a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(0.5g，1.18mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(664mg，3.54mmol)、K3PO4的4M溶液(1.180mL，4.72mmol)、三环己基膦(265mg，0.944mmol)、Pd2(dba)3(432mg，0.472mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(189a)(449mg，85％产率)MS(ES+):450.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(189b)
如下地制备化合物189b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(189a)(0.225g，0.5mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(281mg，1.5mmol)、K3PO4的4M溶液(0.500mL，2.000mmol)、三环己基膦(112mg，0.400mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.200mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(189b)(62mg，24％产率)；MS(ES+):521.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(189c)
如下地制备化合物189c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(189b)(62mg，0.119mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(11.42mg，0.477mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5,7-双(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(189c)(20mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.10(s,1H),8.06-7.98(m,3H),7.95(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.57-7.50(m,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.26-7.16(m,2H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.25(s,2H),4.23(s,2H),3.65(s,2H)；MS(ES+):493.2(M+1)。
方案190
Figure BDA0003585805850005301
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯基)乙酸(190f)
步骤-1：制备2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯甲醛(190b)
如下地制备化合物190b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃(104a)(1g，4.07mmol)的DMF(8mL)，使用2-羟基-4-异丙基苯甲醛(190a)(608mg，3.7mmol)、碳酸钾(1.535g，11.11mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯甲醛(190b)(936mg，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.29(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,2H),3.05-2.92(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ES+):396.0(M+Na)。
步骤-2：制备5-溴-3-((5-异丙基-2-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)甲基)苯并呋喃(190c)
如下地制备化合物190c：根据方案12的步骤-1中报导的程序，由2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯甲醛(190b)(936mg，2.508mmol)，使用含甲基(甲基亚磺酰基甲基)硫烷(0.409mL，4.01mmol)和Triton B(0.57mL，1.254mmol；40重量％于MeOH中)的THF(10mL)，并回流12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-((5-异丙基-2-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)甲基)苯并呋喃(190c)(588mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.0,1.0Hz,1H),5.40(s,2H),3.02-2.84(m,1H),2.68(s,3H),2.24(s,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯基)乙酸乙酯(190d)
如下地制备化合物190d：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-3-((5-异丙基-2-(2-(甲基亚磺酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)苯氧基)甲基)苯并呋喃(190c)(588mg，1.226mmol)的乙醇(6mL)，使用4NHCl(1.533mL，6.13mmol)，并将反应混合物回流2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯基)乙酸乙酯(190d)(295mg，56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.28-5.18(m,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),2.89(p,J＝6.9Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):431.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯基)乙酸乙酯(190e)
如下地制备化合物190e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯基)乙酸乙酯(190d)(295mg，0.684mmol)，使用含3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(256mg，1.368mmol)、K3PO4的2M溶液(1.368mL，2.74mmol)、三环己基膦(38.4mg，0.137mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(55.9mg，0.068mmol)和Pd2(dba)3(62.6mg，0.068mmol)的二噁烷/THF(各3mL)，并在90-100℃下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯基)乙酸乙酯(190e)(202mg，65％产率)；MS(ES+):458.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯基)乙酸(190f)
如下地制备化合物190f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯基)乙酸乙酯(190e)(202mg，0.441mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(42.3mg，1.766mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-异丙基苯基)乙酸(190f)(101mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),8.14(s,1H),8.04(d,1H),7.90(s,1H),7.81-7.72(m,2H),7.69(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.80(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.33(s,2H),4.12(s,2H),3.49(s,2H),2.98-2.83(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ES+):430.2(M+1)；C27H27NO4.HCl 0.75H2O的分析计算值：C,67.63；H,6.20；Cl,7.39；N,2.92；实验值：C,67.49；H,5.89；Cl,7.22；N,2.94。
方案191
Figure BDA0003585805850005331
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(191c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(二甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(191a)
如下地制备化合物191a：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(2g，4.72mmol)的MeCN(3mL)，使用二甲氨(3.54mL，7.08mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.188g，0.236mmol)、碳酸铯(4.61g，14.16mmol)，并在90℃下微波照射2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(二甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(191a)(106mg，6％产率)；MS(ES+):388.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(191b)
如下地制备化合物191b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(二甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(191a)(0.17g，0.397mmol)的二噁烷(8mL)和2-Me-THF(4mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(130mg，0.696mmol)、K3PO4的4M溶液(0.278mL，1.114mmol)、三环己基膦(62.5mg，0.223mmol)、Pd2(dba)3(102mg，0.111mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(191b)(18mg，14％产率)；MS(ES+):459.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(191c)
如下地制备化合物191c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(191b)(18mg，0.039mmol)的THF(0.2mL)、甲醇(0.02mL)和水(0.02mL)，使用单水合氢氧化锂(3.76mg，0.157mmol)的溶液，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(191c)(3mg，18％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.34-7.26(m,1H),7.26-7.15(m,2H),7.00-6.92(m,1H),5.35(s,2H),4.22(s,2H),3.62(s,2H),3.40(s,6H)；MS(ES+):431.2(M+1)。
方案192
Figure BDA0003585805850005351
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-溴苯基)乙酸(192b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(192a)
如下地制备化合物192a：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由2-(4-溴-2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111a)(200mg，0.336mmol)，使用含HCl(含4MHCl的二噁烷)(0.421mL，1.682mmol)的EtOH(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。由此在处理之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(192a)(154mg，93％产率)；MS(ES+):494.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-溴苯基)乙酸(192b)
如下地制备化合物192b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-溴苯基)乙酸乙酯(192a)(154mg，0.312mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(29.8mg，1.246mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-溴苯基)乙酸(192b)(37mg，26％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H,D2O可交换),8.28(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.24-7.12(m,2H),5.37(s,2H),4.13(s,2H),3.53(s,2H)；MS(ES+):466.00(M+1)；C24H20BrNO4.1.25HCl.1.5H2O的分析计算值：C,53.49；H,4.54；Cl,8.22；N,2.60；实验值：C,53.53；H,4.54；Cl,8.57；N,2.74。
方案193
Figure BDA0003585805850005361
制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(193b)
步骤-1：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(193a)
如下地制备化合物193a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(500mg，1.180mmol)的二噁烷/2-甲基四氢呋喃(12mL，比率：2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(664mg，3.54mmol)、K3PO4的4M溶液(1.180mL，4.72mmol)、三环己基膦(265mg，0.944mmol)、Pd2(dba)3(432mg，0.472mmol)，并在115℃下于经预热的加热块上加热3小时。由此在处理和通过柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(193a)(449mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝6.6Hz,1H),7.22(dt,J＝7.2,2.6Hz,3H),7.00-6.89(m,1H),5.29(s,2H),4.11(s,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ES+):450.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(193b)
如下地制备化合物193b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(193a)(100mg，0.222mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(21.29mg，0.889mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((7-(3-(氨甲基)苯基)-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(193b)(28mg，30％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),8.28(s,3H,D2O可交换),8.24(s,1H),8.00-7.97(m,2H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.25-7.18(m,2H),6.98-6.85(m,1H),5.33(s,2H),4.16(s,2H),3.55(s,2H)；MS(ES+):422.1(M+1)。
方案194
Figure BDA0003585805850005381
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(194f)
步骤-1：制备5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(194a)
如下地制备化合物194a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(5g，17.54mmol)的二噁烷(30mL)和THF(30mL)，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39a)(8.77g，26.3mmol)、K3PO4的2M溶液(35.1mL，70.2mmol)、三环己基膦(0.984g，3.51mmol)、Pd2(dba)3(1.606g，1.754mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(1.432g，1.754mmol)，并在90-100℃下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(194a)(5.463g，76％产率)；MS(ES+):434.20(M+Na)。
步骤-2：制备5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(194b)
向Cs2CO3(1.188g，3.65mmol)和碘化铜(I)(0.046g，0.243mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(194a)(1g，2.430mmol)、溴苯(0.331mL，3.16mmol)和2-(二甲氨基)乙酸(0.075g，0.729mmol)，并在100℃下在氮气氛围下加热3天。将反应混合物用水稀释，酸化，并在EtOAc中萃取。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-75％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(194b)(730mg，62％产率)。MS(ES+):510.20(M+Na)。
步骤-3：制备3-(3-(羟甲基)-7-苯氧基苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(194c)
如下地制备化合物194c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(194b)(1.108g，2.273mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(5.68mL，5.68mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(3-(羟甲基)-7-苯氧基苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(194c)(0.873g，86％产率)；MS(ES+):468.20(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(194d)
如下地制备化合物194d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含3-(3-(羟甲基)-7-苯氧基苯并呋喃-5-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(194c)(873mg，1.960mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(668mg，2.55mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(529mg，2.94mmol)、DCAD(935mg，2.55mmol)于DCM(7mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(194d)(474mg，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.14(s,1H),7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(s,2H),7.44-7.36(m,4H),7.33-7.26(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),6.82-6.75(m,1H),5.30(s,2H),4.18(d,J＝6.2Hz,2H),3.74(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),1.36(s,9H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):508.20(M-Boc+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(194e)
如下地制备化合物194e：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(194d)(474mg，0.780mmol)，使用含HCl(含4M HCl的二噁烷)(0.975mL，3.90mmol)的EtOH(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。由此在处理之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(194e)(392mg，99％产率)；MS(ES+):508.20(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(194f)
如下地制备化合物194f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(194e)(396mg，0.78mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(74.7mg，3.12mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-苯氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(194f)(152mg，41％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.73(dt,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.56-7.44(m,2H),7.44-7.37(m,3H),7.34-7.26(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.95(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.34(s,2H),4.09(s,2H),3.57(s,2H)；MS(ES+):480.70(M+1)；(ES-)477.8(M-1)；C30H25NO51HCl.0.5H2O的分析计算值：C,68.63；H,5.18；Cl,6.75；N,2.67；实验值：C,68.82；H,5.10；Cl,6.86；N,2.80。
方案195
Figure BDA0003585805850005411
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(195f)
步骤-1：制备5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(195b)
如下地制备化合物195b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(450mg，1.578mmol)的DMF(5mL)，使用2-(氯甲基)吡啶(195a)的盐酸盐(259mg，1.578mmol)、K2CO3(654mg，4.74mmol)，并在室温下搅拌14小时。由此在处理之后得到呈灰白色固体状的5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(195b)(568mg，96％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.62(ddd,J＝4.9,1.8,0.9Hz,1H),7.89(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),5.42(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):376.0(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(195c)
如下地制备化合物195c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(195b)(500mg，1.329mmol)的DCM(2.66mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.99mL，3.99mmol)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(比率9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到(5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(195c)(0.141g，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.59(m,1H),7.92(s,1H),7.88(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),5.39(s,2H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)；MS(ES+):334.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(195d)
如下地制备化合物195d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(195c)(130mg，0.389mmol)的DCM(3mL)，在0℃下使用三苯膦(117mg，0.447mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(77mg，0.428mmol)、DCAD(164mg，0.447mmol)于DCM(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(195d)(148mg，77％产率)；MS(ES+):496.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(195e)
如下地制备化合物195e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(195d)(140mg，0.282mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(66.1mg，0.353mmol)、K3PO4的4M溶液(0.282mL，1.128mmol)、三环己基膦(15.82mg，0.056mmol)和Pd2(dba)3(25.8mg，0.028mmol)，并在105℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(195e)(73mg，50％产率)；MS(ES+):523.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(195f)
如下地制备化合物195f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(195e)(70mg，0.134mmol)的THF(0.8mL)、乙腈(0.4mL)，使用单水合氢氧化锂的1N溶液(0.402mL，0.402mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(195f)(31mg，47％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.64(m,1H),8.40(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),8.01(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.57-7.38(m,4H),7.32-7.16(m,3H),6.97-6.89(m,1H),5.56(s,2H),5.31(s,2H),4.19-4.05(m,2H),3.54(s,2H)；MS(ES+):495.2(M+1),517.2(M+Na)；(ES-):493.1(M-1)；C30H26N2O5.2H2O.2HCl的分析计算值：C,59.71；H,5.34；Cl,11.75；N,4.64；实验值：C,59.65；H,5.26；Cl,11.47；N,4.77。
方案196
Figure BDA0003585805850005441
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(196f)
步骤-1：制备5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(196b)
如下地制备化合物196b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(450mg，1.578mmol)的DMF(5mL)，使用2-(氯甲基)噻唑(196a)(211mg，1.578mmol)、K2CO3(654mg，4.74mmol)，并在室温下搅拌14小时。由此在处理之后得到呈灰白色固体状的5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(196b)(587mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝3.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),5.71(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):381.98(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(196c)
如下地制备化合物196c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(196b)(500mg，1.308mmol)的DCM(2.61mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.92mL，3.92mmol)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(比率9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的(5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(196c)(0.243g，55％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),5.67(s,2H),5.23(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)；MS(ES+):339.9(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196d)
如下地制备化合物196d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(196c)(235mg，0.691mmol)的DCM(5mL)，在0℃下使用三苯膦(208mg，0.794mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(137mg，0.76mmol)、DCAD(292mg，0.794mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196d)(285mg，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.89(d,J＝3.3Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.23-7.15(m,2H),6.97-6.88(m,1H),5.69(s,2H),5.22(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):502.0(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196e)
如下地制备化合物196e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196d)(280mg，0.557mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(131mg，0.697mmol)、K3PO4的4M溶液(0.557mL，2.229mmol)、三环己基膦(31.3mg，0.111mmol)、Pd2(dba)3(51.0mg，0.056mmol)，并在105℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196e)(114mg，39％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.89(d,J＝3.3Hz,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.46-7.26(m,4H),7.26-7.17(m,2H),6.93(dd,J＝7.9,6.7Hz,1H),5.77(s,2H),5.29(s,2H),3.84(s,2H),3.74(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):529.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(196f)
如下地制备化合物196f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196e)(110mg，0.208mmol)的THF(1.3mL)和乙腈(0.65mL)，使用水合氢氧化锂的1N溶液(0.624mL，0.624mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(196f)(61mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,3H,D2O可交换),8.14(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.83(d,J＝3.3Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.28(td,J＝7.7,7.2,1.7Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.94(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.78(s,2H),5.31(s,2H),4.19-4.03(m,2H),3.53(s,2H)；MS(ES+):501.1(M+1)；(ES-):499.1(M-1)；C28H24N2O5S.1.25H2O.1.15HCl的分析计算值：C,59.52；H,4.93；Cl,7.22；N,4.96；实验值：C,59.29；H,4.60；Cl,7.07；N,5.13。
方案197
Figure BDA0003585805850005471
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(间甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(197c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(间甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197b)
如下地制备化合物197b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(200mg，0.445mmol)的二噁烷(15mL)，使用4,4,5,5-四甲基-2-(间甲苯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(197a)(145mg，0.667mmol；CAS#253342-48-2)、K3PO4的4M溶液(42.2mg，0.445mmol)、三环己基膦(24.93mg，0.089mmol)、Pd2(dba)3(40.7mg，0.044mmol)，并在115℃下于油浴中加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(间甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197b)(80mg，36％产率)；MS(ES+):506.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(间甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(197c)
如下地制备化合物197c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(间甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197b)(80mg，0.158mmol)的THF(1.0mL)和乙腈(0.5mL)，使用单水合氢氧化锂的1N溶液(0.475mL，0.475mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(间甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(197c)(25mg，33％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.13(m,4H,3H D2O可交换),8.03-7.93(m,2H),7.89-7.80(m,2H),7.75(s,1H),7.72(s,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.27-7.19(m,2H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.14(s,2H),3.56(s,2H),2.44(s,3H)；MS(ES+):478.2(M+1)；(ES-):476.2(M-1)。
方案198
Figure BDA0003585805850005481
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(198f)
步骤-1：制备5-溴-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(198b)
如下地制备化合物198b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(205mg，0.718mmol)的DMF(2mL)，使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(198a)的盐酸盐(120mg，0.718mmol)、K2CO3(298mg，2.155mmol)，并在室温下搅拌14小时。由此在处理之后得到呈灰白色固体状的5-溴-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(198b)(247mg，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):379.0(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(198c)
如下地制备化合物198c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(198b)(240mg，0.633mmol)的DCM(1.055mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(1.582mL，1.582mmol)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到(5-溴-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(198c)(0.102g，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(d,J＝1.7Hz,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),5.26-5.11(m,3H),4.57(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),3.85(s,3H)；MS(ES+):337.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(198d)
如下地制备化合物198d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(198c)(100mg，0.297mmol)的DCM(2.5mL)，在0℃下使用三苯膦(89mg，0.341mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(58.8mg，0.326mmol)、DCAD(125mg，0.341mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(比率9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明凝胶状的2-(2-((5-溴-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(198d)(90mg，61％产率)；MS(ES+):499.0(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(198e)
如下地制备化合物198e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(198d)(85mg，0.170mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(39.9mg，0.213mmol)、K3PO4的4M溶液(0.170mL，0.681mmol)、三环己基膦(9.55mg，0.034mmol)、Pd2(dba)3(15.59mg，0.017mmol)，并在110℃下加热4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(198e)(26mg，29％产率)；MS(ES+):526.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(198f)
如下地制备化合物198f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(198e)(25mg，0.048mmol)的THF(0.3mL)和乙腈(0.15mL)，使用单水合氢氧化锂的1N溶液(0.143mL，0.143mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(198f)(8mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.82(s,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.13(m,4H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),6.49-6.41(m,1H),5.36(s,2H),5.29(s,2H),4.20(s,2H),3.92(s,3H),3.62(s,2H)；MS(ES+):498.2(M+1)；(ES-):496.1(M-1)。
方案199
Figure BDA0003585805850005511
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(199f)
步骤-1：制备5-溴-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(199b)
如下地制备化合物199b：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(1g，3.51mmol)的DMF(10mL)，使用5-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(199a)的盐酸盐(586mg，3.51mmol)、K2CO3(1.454g，10.52mmol)，并在室温下搅拌14小时。由此在处理之后得到呈灰白色固体状的5-溴-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(199b)(401mg，30％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.72-7.64(m,2H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(d,J＝1.1Hz,1H),5.38(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):379.0(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(199c)
如下地制备化合物199c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(199b)(390mg，1.028mmol)的DCM(1.713mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(2.57mL，2.57mmol)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到(5-溴-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(199c)(0.150g，43％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(d,J＝1.1Hz,1H),5.33(s,2H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.57(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),3.67(s,3H)；MS(ES+):337.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(199d)
如下地制备化合物199d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(199c)(145mg，0.430mmol)的DCM(3mL)，在0℃下使用含三苯膦(130mg，0.495mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(85mg，0.473mmol)和DCAD(182mg，0.495mmol)的DCM(3mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(比率9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明凝胶状的2-(2-((5-溴-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(199d)(100mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.69(s,1H),7.45(d,J＝1.7Hz,1H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.24-7.14(m,2H),7.07(s,1H),6.95-6.89(m,1H),5.35(s,2H),5.21(s,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,3H),3.55(s,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):499.0(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(199e)
如下地制备化合物199e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(199d)(95mg，0.190mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(44.6mg，0.238mmol)、K3PO4的4M溶液(0.190mL，0.761mmol)、三环己基膦(10.67mg，0.038mmol)和Pd2(dba)3(17.42mg，0.019mmol)，并在110℃下加热4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(199e)(56mg，56％产率)；MS(ES+):526.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(199f)
如下地制备化合物199f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(199e)(54mg，0.103mmol)的THF(0.6mL)和乙腈(0.3mL)，使用单水合氢氧化锂的1N溶液(0.308mL，0.308mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(199f)(31mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.62(s,3H,D2O可交换),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.68(d,J＝1.4Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),7.32-7.17(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.66(s,2H),5.31(s,2H),4.18-4.05(m,2H),3.97(s,3H),3.54(s,2H)；MS(ES+):498.2(M+1)；(ES-):496.2(M-1)；C29H27N3O5.3H2O.2HCl的分析计算值：C,55.77；H,5.65；Cl,11.35；N,6.73；实验值：C,55.62；H,5.49；Cl,11.25；N,6.70。
方案200
Figure BDA0003585805850005541
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(200c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(200a)
如下地制备化合物200a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(124c)(350mg，1.452mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(419mg，1.597mmol)、2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(39d)(317mg，1.597mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(586mg，1.597mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(200a)(380mg，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.14(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),6.77(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.20(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.51(s,3H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.72；MS(ES+):443.0及445.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(200b)
如下地制备化合物200b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(200a)(380mg，0.902mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(338mg，1.804mmol)、K3PO4的4M溶液(0.902mL，3.61mmol)、三环己基膦(101mg，0.361mmol)、Pd2(dba)3(165mg，0.180mmol)，并在110℃下加热5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(200b)(291.3mg，72％产率)，MS(ES+):448.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(200c)
如下地制备化合物200c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(200b)(291.3mg，0.651mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(114mg，2.71mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(200c)(113mg，30％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),8.55(s,2H,D2O可交换),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.77-7.68(m,1H),7.66-7.56(m,2H),7.53-7.40(m,2H),7.25-7.12(m,2H),6.75(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.09(s,2H),3.47(s,2H),2.53(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.05；MS(ES+):420.2(M+1),(ES-):418.1(M-1)；C25H22FNO4.0.9HCl.1.5H2O的分析计算值：C,62.65；H,5.45；Cl,6.66；N,2.92；实验值：C,62.84；H,5.29；Cl,6.73；N,2.78。
方案201
Figure BDA0003585805850005561
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(201b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(201a)
如下地制备化合物201a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(138a)(460mg，1.062mmol)的二噁烷/2-Me THF(35mL；5:2,v/v)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(436mg，2.123mmol)、K3PO4的4M溶液(1.062mL，4.25mmol)、三环己基膦(89mg，0.318mmol)、Pd2(dba)3(97mg，0.106mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(87mg，0.106mmol)，并在100℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(201a)(238mg，47％产率)；MS(ES+):477.7(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(201b)
如下地制备化合物201b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(201a)(0.238g，0.498mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(44.6mg，1.062mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(201b)(118mg，25％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,2H,D2O可交换),7.79(s,1H),7.68-7.54(m,3H),7.44(dt,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.12(s,2H),3.75(s,3H),3.40(s,2H),2.53(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.38；MS(ES+):450.7(M+1)；(ES-):448.8(M-1)；C26H24FNO5.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,62.53；H,5.35；Cl,7.10；N,2.80；实验值：C,62.51；H,5.36；Cl,6.94；N,2.84。
方案202
Figure BDA0003585805850005581
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(202c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(202a)
如下地制备化合物202a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(124c)(0.4g，1.659mmol)、三苯膦(0.479mg，1.825mmol)、2-(4-乙基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(12d)(380mg，1.825mmol)的DCM(20mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(670mg，1.825mmol)的DCM(10mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(202a)(430mg，60％产率)；MS(ES+):452.6及454.6(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(202b)
如下地制备化合物202b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(202a)(400mg，0.927mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(348mg，1.855mmol)、K3PO4的4M溶液(0.927mL，3.71mmol)、三环己基膦(78mg，0.278mmol)、Pd2(dba)3(85mg，0.093mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(76mg，0.093mmol)，并在100℃下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(202b)(245mg，58％产率)；MS(ES+):458.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(202c)
如下地制备化合物202c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸乙酯(202b)(245mg，0.535mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(117mg，2.78mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-乙基苯基)乙酸(202c)(160mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.62(s,3H,D2O可交换),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.78-7.66(m,1H),7.61(s,2H),7.53-7.44(m,2H),7.12(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.26(s,2H),4.09(s,2H),3.45(s,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.52(s,3H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ES+):430.2(M+1),(ES-):428.2(M-1)；C27H27NO4.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,67.63；H,6.20；Cl,7.39；N,2.92；实验值：C,67.74；H,6.13；Cl,7.06；N,3.19。
方案203
Figure BDA0003585805850005601
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(203d)
步骤-1：制备2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)
如下地制备化合物203a：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(138a)(870mg，2.008)的无水二噁烷(50mL)，使用BisPin(510mg，2.008mmol)、乙酸钾(0.690g，7.03mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.164g，0.201mmol)，并在90℃下搅拌6小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(750mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.58(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.85(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.42(s,2H),2.50(s,3H),1.30(s,12H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):502.7(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(203c)
如下地制备化合物203c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(300mg，0.625mmol)的二噁烷(20mL)，使用(4-氯吡啶-2-基)甲氨(203b)(178mg，1.249mmol)、K3PO4的4M溶液(0.625mL，2.498mmol)、三环己基膦(52.5mg，0.187mmol)、Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(102mg，0.125mmol)，并在110℃下加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(203c)(47mg，16％产率)，MS(ES+):461.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(203d)
如下地制备化合物203d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(203c)(47mg，0.102mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(105mg，2.498mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(203d)(5mg，2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(s,3H,D2O可交换),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(dd,J＝5.4,1.7Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.28(s,2H),4.27(s,2H),3.77(s,3H),3.41(s,2H),2.55(s,3H)；MS(ES+)433.2(M+1)。
方案204
Figure BDA0003585805850005621
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(204c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(204a)
如下地制备化合物204a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(64e)(2g，4.62mmol)的DCE(20mL)和H2O(10mL)，使用Selectfluor(3.27g，9.23mmol)、氟化钾(1.073g，18.47mmol)，并在70℃下加热15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(204a)(334mg，18％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.35-7.25(m,1H),7.20(td,J＝8.1,1.4Hz,2H),6.95(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.30。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(204b)
如下地制备化合物204b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(204a)(334mg，0.820mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(307mg，1.640mmol)、K3PO4的4M溶液(0.82mL，3.28mmol)、三环己基膦(69.0mg，0.246mmol)、Pd2(dba)3(75mg，0.082mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(67.0mg，0.082mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(204b)(90mg，25％产率)；MS(ES+):434.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(204c)
如下地制备化合物204c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(204b)(90mg，0.208mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(103mg，2.461mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-氟苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(204c)(18.5mg，6％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.36(s,3H,D2O可交换),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(t,J＝1.8Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.67(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.25-7.16(m,2H),6.95(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.12(s,2H),3.51(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.16；MS(ES+):406.2(M+1)；(ES-)404.1(M-1)。
方案205
Figure BDA0003585805850005641
制备(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(205d)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-溴-7-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(205b)
如下地制备化合物205b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157b)(270mg，0.56mmol)的DMF(5mL)，使用(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(205a)(0.193g，1.68mmol；CAS#84025-81-0)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色油状的(R)-2-(2-((5-溴-7-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(205b)(0.240g，83％产率)；MS(ES+):516.10&518.10(M+1)；MS(ES-):514.10&516.10(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(205c)
如下地制备化合物205c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由(R)-2-(2-((5-溴-7-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(205b)(240mg，0.465mmol)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(174mg，0.929mmol)、K3PO4的2M溶液(0.929mL，1.859mmol)、三环己基膦(26.1mg，0.093mmol)、Pd2(dba)3(42.6mg，0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38.0mg，0.046mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(205c)(190mg，75％产率)；MS(ES+):543.30(M+1)；565.30(M+Na)；MS(ES-):541.20(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(205d)
如下地制备化合物205d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(205c)(190mg，0.350mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(44.1mg，1.05mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(205d)(70mg，39％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H,D2O可交换),8.77(s,3H,D2O可交换),8.24(s,1H),8.20-8.11(m,2H),8.09(s,1H),7.91-7.79(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.32-7.17(m,3H),6.93(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.90(dd,J＝13.7,3.2Hz,1H),4.65(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),4.10(q,J＝5.9Hz,2H),3.99-3.85(m,2H),3.74-3.63(m,1H),3.57(s,2H),3.42-3.34(m,1H),3.32(s,3H),3.28-3.13(m,1H),2.28-2.11(m,1H),2.08-1.79(m,2H),1.79-1.60(m,1H)；MS(ES+):515.30(M+1)；MS(ES-):513.20(M-1)；C31H34N2O5.2.25HCl.H2O的分析计算值：C,60.58；H,6.27；Cl,12.98；N,4.56；实验值：C,60.45；H,6.19；Cl,12.92；N,4.52；旋光度:[α]D＝(-)4.898[CH3OH,0.245]。
方案206
Figure BDA0003585805850005661
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(206c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(206a)
如下地制备化合物206a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(117a)(730mg，3.03mmol)、三苯膦(953mg，3.63mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(618mg，3.18mmol)的DCM(20mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(1.334g，3.63mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色固体状的2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(206a)(660mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),5.33(s,2H),4.05(s,3H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(s,2H),2.31(s,3H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):417.05&419.10(M+1)；439.00&441.10(M+Na)；MS(ES-):415.00&417.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(206b)
如下地制备化合物206b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(206a)(330mg，0.791mmol)的二噁烷/THF(4mL，比率1:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(296mg，1.582mmol)、K3PO4的2M溶液(1.582mL，3.16mmol)、三环己基膦(44.4mg，0.158mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(64.6mg，0.079mmol)、Pd2(dba)3(72.4mg，0.079mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(206b)(250mg，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.08(d,J＝1.3Hz,3H),3.78(s,2H),3.72-3.61(m,2H),3.45(s,2H),2.32(s,3H),0.78(td,J＝7.1,1.3Hz,3H)；MS(ES+):444.20(M+1)；MS(ES-):442.10(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(206c)
如下地制备化合物206c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(206b)(250mg，0.564mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(71mg，1.691mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(206c)(145mg，62％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H,D2O可交换),8.40(s,3H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.89(t,J＝1.8Hz,1H),7.84-7.71(m,3H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.12(s,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.41(s,2H),4.16-4.04(m,5H),3.45(s,2H),2.31(s,3H)；MS(ES+):416.20(M+1)；MS(ES-):414.20(M-1)；C25H25N3O3.1.1HCl.H2O的分析计算值：C,63.40；H,5.98；Cl,8.23；N,8.87；实验值：C,63.73；H,5.83；Cl,8.28；N,8.86。
方案207
Figure BDA0003585805850005681
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(207d)
步骤-1：制备2-(2-((7-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(207b)
如下地制备化合物207b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157b)(300mg，0.622mmol)的DMF(4mL)，使用氮杂环丁烷(207a)(0.107g，1.867mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(2-((7-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(207b)(0.210g，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.92(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.22(s,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,2H),3.55(s,2H),3.18(t,J＝7.0Hz,4H),1.98(p,J＝6.9Hz,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):458.10&460.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(207c)
如下地制备化合物207c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(207b)(210mg，0.458mmol)的二噁烷/THF(4mL，比率1:1)、K3PO4的2M溶液(0.916mL，1.833mmol)、三环己基膦(25.7mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(42.0mg，0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.4mg，0.046mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(207c)(140mg，63％产率)；MS(ES+):485.30(M+1)；507.20(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(207d)
如下地制备化合物207d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(207c)(140mg，0.289mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(36.4mg，0.867mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(207d)(105mg，80％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H,D2O可交换),8.54(s,2H,D2O可交换),8.24(s,1H),8.09(d,J＝1.7Hz,1H),8.03-7.92(m,2H),7.81(dt,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.28(td,J＝7.6,7.1,1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),6.99-6.86(m,1H),5.34(s,2H),4.71(s,2H),4.21-3.97(m,6H),3.55(s,2H),2.44-2.24(m,2H)；MS(ES+):457.20(M+1)；MS(ES-):455.20(M-1)；C28H28N2O4.2HCl.2.5H2O的分析计算值：C,58.54；H,6.14；Cl,12.34；N,4.88；实验值：C,58.71；H,5.80；Cl,12.28；N,4.86。
方案208
Figure BDA0003585805850005711
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2R,6S)-2,6-二甲基(吗啉代))甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(208d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-(((2R,6S)-2,6-二甲基(吗啉代))甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(208b)
如下地制备化合物208b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157b)(300mg，0.622mmol)的DMF(4mL)，使用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(208a)(0.215g，1.867mmol；CAS#6485-55-8)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-7-(((2R,6S)-2,6-二甲基(吗啉代))甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(208b)(0.25g，78％产率)；MS(ES+):516.10&518.10(M+1)；MS(ES-):514.10&516.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2R,6S)-2,6-二甲基(吗啉代))甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(208c)
如下地制备化合物208c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-(((2R,6S)-2,6-二甲基(吗啉代))甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(208b)(250mg，0.484mmol)、K3PO4的2M溶液(0.968mL，1.936mmol)、三环己基膦(27.2mg，0.097mmol)、Pd2(dba)3(44.3mg，0.048mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.5mg，0.048mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2R,6S)-2,6-二甲基(吗啉代))甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(208c)(140mg，53％产率)；MS(ES+):543.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2R,6S)-2,6-二甲基(吗啉代))甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(208d)
如下地制备化合物208d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2R,6S)-2,6-二甲基(吗啉代))甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(208c)(140mg，0.258mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(32.5mg，0.774mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((2R,6S)-2,6-二甲基(吗啉代))甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(208d)(70mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),11.94(s,1H,D2O可交换),8.55(s,3H,D2O可交换),8.24(s,2H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.89-7.81(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.29(td,J＝7.6,7.0,1.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.9,1.5Hz,2H),6.94(td,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.35(s,2H),4.65(s,2H),4.17-3.91(m,4H),3.56(s,2H),3.37-3.27(m,2H),2.95-2.68(m,2H),1.11(d,J＝6.2Hz,6H)；MS(ES+):515.20(M+1)；(ES-):513.20(M-1)；C31H34N2O5.1.9HCl.3H2O的分析计算值：C,58.37；H,6.62；Cl,10.56；N,4.39；实验值：C,58.33；H,6.44；Cl,10.91；N,4.36；旋光度:[α]D＝(+)1.951[CH3OH,0.205]。
方案209
Figure BDA0003585805850005731
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(209c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(209a)
如下地制备化合物209a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(157b)(300mg，0.622mmol)的DMF(4mL)，环丙基甲氨(11a)(0.221g，3.11mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(209a)(0.24g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.19(td,J＝8.0,1.4Hz,2H),6.92(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.22(s,2H),3.99(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),2.40(d,J＝6.7Hz,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H),0.95-0.81(m,1H),0.46-0.33(m,2H),0.17-0.03(m,2H)；MS(ES+):472.10&474.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(209b)
如下地制备化合物209b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((5-溴-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(209a)(240mg，0.508mmol)、K3PO4的2M溶液(1.016mL，2.032mmol)、三环己基膦(28.5mg，0.102mmol)、Pd2(dba)3(46.5mg，0.051mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(41.5mg，0.051mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(209b)(150mg，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(dd,J＝8.2,1.8Hz,2H),7.28-7.16(m,3H),6.92(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.29(s,2H),4.06(s,2H),3.80(s,2H),3.73(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),2.44(d,J＝6.6Hz,2H),0.97-0.89(m,1H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H),0.45-0.34(m,2H),0.13-0.03(m,2H)；MS(ES+):499.30(M+1)；521.20(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(209c)
如下地制备化合物209c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(209b)(150mg，0.301mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(37.9mg，0.903mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(209c)(80mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),9.71(s,2H,D2O可交换),8.59(s,3H,D2O可交换),8.31-8.15(m,2H),8.15-7.95(m,2H),7.83(dt,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.28(td,J＝7.6,7.0,1.6Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.93(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.49(t,J＝5.8Hz,2H),4.19-4.01(m,2H),3.55(s,2H),3.04-2.87(m,2H),1.30-1.11(m,1H),0.68-0.54(m,2H),0.47-0.37(m,2H)；MS(ES+):471.20(M+1)；MS(ES-):469.20(M-1)；C29H30N2O4.2HCl.2H2O的分析计算值：C,60.11；H,6.26；Cl,12.23；N,4.83；实验值：C,60.13；H,6.12；Cl,12.12；N,4.83。
方案210
Figure BDA0003585805850005751
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(210c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(210a)
如下地制备化合物210a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲醇(184b)(250mg，1.037mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(326mg，1.244mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(229mg，1.089mmol)、DCAD(457mg，1.244mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(210a)(100mg，22％产率)；MS(ES+):433.00&435.05(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(210b)
如下地制备化合物210b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(210a)(100mg，0.231mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(87mg，0.462mmol)、K3PO4的2M溶液(0.462mL，0.923mmol)、三环己基膦(12.94mg，0.046mmol)、Pd2(dba)3(21.13mg，0.023mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(18.85mg，0.023mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(210b)(80mg，75％产率)；MS(ES+):460.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(210c)
如下地制备化合物210c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(210b)(80mg，0.174mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用水合氢氧化锂(21.92mg，0.522mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(210c)(55mg，73％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,3H,D2O可交换),8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.65(s,2H),4.19(s,3H),4.16-4.05(m,2H),3.75(s,3H),3.40(s,2H)；MS(ES+):432.20(M+1)；MS(ES-):430.10(M-1)。
方案211
Figure BDA0003585805850005771
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(211c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(211a)
如下地制备化合物211a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲醇(184b)(250mg，1.037mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(326mg，1.244mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(211mg，1.089mmol)、DCAD(457mg，1.244mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(211a)(200mg，46％产率)；MS(ES+):439.00&441.05(M+Na)；MS(ES-):415.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(211b)
如下地制备化合物211b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(211a)(200mg，0.479mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(180mg，0.959mmol)、K3PO4的2M溶液(0.959mL，1.917mmol)、三环己基膦(26.9mg，0.096mmol)、Pd2(dba)3(43.9mg，0.048mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.1mg，0.048mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(211b)(150mg，71％产率)；MS(ES+):444.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(211c)
如下地制备化合物211c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(211b)(150mg，0.338mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(42.6mg，1.015mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(211c)(70mg，50％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,3H,D2O可交换),8.24(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.61(s,2H),4.19(s,3H),4.15-4.05(m,2H),3.43(s,2H),2.32(s,3H)；MS(ES+):416.20(M+1)；MS(ES-):414.15(M-1)；C25H25N3O3.1.3HCl.2.25H2O的分析计算值：C,59.65；H,6.17；Cl,9.16；N,8.35；实验值：C,59.70；H,6.08；Cl,9.28；N,8.27。
方案212
Figure BDA0003585805850005791
制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(212d)
步骤-1：制备2-(2-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(212b)
如下地制备化合物212b：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲醇(212a)(500mg，2.72mmol；CAS#1781171-55-8)的DCM(20mL)，使用三苯膦(857mg，3.27mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(515mg，2.86mmol)、DCAD(1200mg，3.27mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(212b)(600mg，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.92(dd,J＝9.8,1.0Hz,1H),7.53(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(ddd,J＝7.4,5.7,2.8Hz,1H),5.67(s,2H),3.86(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):346.10&348.05(M+1)；MS(ES-):344.10&346.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(212c)
如下地制备化合物212c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(212b)(400mg，1.157mmol)的二噁烷(4mL)和THF(4mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(434mg，2.314mmol)、K3PO4的2M溶液(2.314mL，4.63mmol)、三环己基膦(64.9mg，0.231mmol)、Pd2(dba)3(106mg，0.116mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(94mg，0.116mmol)，并在100℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(212c)(280mg，58％产率)；MS(ES+):417.20(M+1)；MS(ES-):415.15(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(212d)
如下地制备化合物212d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(212c)(280mg，0.672mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(169mg，4.03mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((6-(3-(氨甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(212d)(125mg，48％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,2H,D2O可交换),9.13(s,1H),8.76(s,3H,D2O可交换),8.24(d,J＝9.6Hz,1H),8.20-8.08(m,2H),7.87(dt,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.67-7.52(m,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(td,J＝8.2,7.7,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.03-6.89(m,1H),5.86(s,2H),4.23-3.96(m,2H),3.51(s,2H)；MS(ES+):389.20(M+1)；MS(ES-):387.10(M-1)；C22H20N4O3.2.05HCl.2H2O的分析计算值：C,52.93；H,5.26；Cl,14.56；N,11.22；实验值：C,53.07；H,5.01；Cl,14.71；N,11.32。
方案213
Figure BDA0003585805850005811
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(213c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(213a)
如下地制备化合物213a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(320mg，1.189mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(374mg，1.427mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(262mg，1.248mmol)、DCAD(524mg，1.427mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(213a)(320mg，58％产率)；MS(ES+):461.10&463.10(M+1),483.10&485.10(M+Na)；MS(ES-):459.00&461.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(213b)
如下地制备化合物213b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(213a)(320mg，0.694mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(260mg，1.387mmol)、K3PO4的2M溶液(1.387mL，2.77mmol)、三环己基膦(38.9mg，0.139mmol)、Pd2(dba)3(63.5mg，0.069mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(56.6mg，0.069mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(213b)(220mg，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝6.5Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.43(s,2H),5.10-4.93(m,1H),3.78(s,2H),3.77(s,3H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):488.30(M+1)；MS(ES-):486.25(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(213c)
如下地制备化合物213c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(213b)(220mg，0.451mmol)的THF/MeOH(各2mL)，使用水合氢氧化锂(56.8mg，1.354mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(213c)(85mg，41％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,D2O可交换),8.38(s,3H,D2O可交换),8.07(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.80-7.71(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.45(s,2H),5.16-4.94(m,1H),4.16-4.06(m,2H),3.76(s,3H),3.44(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+):460.20(M+1)；MS(ES-):458.20(M-1)；C27H29N3O4.HCl.H2O的分析计算值：C,63.09；H,6.28；Cl,6.90；N,8.17；实验值：C,63.20；H,6.12；Cl,6.75；N,8.21。
方案214
Figure BDA0003585805850005841
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(214c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(214a)
如下地制备化合物214a：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-甲酸(172b)(1.16g，2.504mmol)，使用含N-甲基吗啉(0.330mL，3.00mmol)、氯甲酸异丁酯(0.395mL，3.00mmol)的THF(8mL)和NaBH4(0.284g，7.51mmol)于水(2.0mL)中的溶液。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(214a)(650mg，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.58(t,J＝5.8Hz,1H),5.25(s,2H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.45(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(214b)
如下地制备化合物214b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(214a)(500mg，1.113mmol)的二噁烷(30mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(417mg，2.226mmol)、K3PO4的4M溶液(1.113mL，4.45mmol)、三环己基膦(94mg，0.334mmol)、Pd2(dba)3(102mg，0.111mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(91mg，0.111mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈棕色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(214b)(270mg，51％产率)；MS(ES+):476.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(214c)
如下地制备化合物214c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(214b)(270mg，0.568mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(140mg，3.34mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(214c)(65mg，13％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),7.98(s,1H),7.87(s,1H),7.79-7.62(m,3H),7.57-7.43(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.58(t,J＝6.0Hz,1H,D2O可交换),5.32(s,2H),4.69(d,J＝4.4Hz,2H),4.10(s,2H),3.76(s,3H),3.42(s,2H)；MS(ES+):448.2(M+1)；(ES-):446.1(M-1)；C26H25NO6.HCl.H2O的分析计算值：C,62.21；H,5.62；Cl,7.06；N,2.79；实验值：C,62.59；H,5.62；Cl,7.41；N,3.05。
方案215
Figure BDA0003585805850005861
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(215d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215a)
如下地制备化合物215a：根据方案141的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(214a)(650mg，1.447mmol)的DCM(10mL)，使用戴斯-马丁高碘烷(DMP)(736mg，1.736mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215a)(380mg，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.18(t,J＝1.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.3Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.64(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.49(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):469.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215b)
如下地制备化合物215b：根据方案139的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215a)(500mg，1.118mmol)的DCM(20mL)，使用二乙氨基三氟化硫(DAST，0.192mL，1.453mmol)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215b)(150mg，29％产率)；MS(ES+):491.00(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215c)
如下地制备化合物215c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215b)(150mg，0.320mmol)的二噁烷(30mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(120mg，0.639mmol)、K3PO4的4M溶液(0.320mL，1.279mmol)、三环己基膦(26.9mg，0.096mmol)、Pd2(dba)3(29.3mg，0.032mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(26.1mg，0.032mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215c)(136mg，86％产率)；MS(ES+):496.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(215d)
如下地制备化合物215d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215c)(136mg，0.274mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(40.2mg，0.959mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(215d)(35mg，23％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.34(s,3H),8.16(s,1H),7.97-7.30(m,7H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.49(s,2H),4.11(s,2H),3.76(s,3H),3.44(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-115.58,-115.76；MS(ES+):468.10(M+1)；C26H23F2NO5.1.1HCl.0.5H2O的分析计算值：C,60.45；H,4.90；Cl,7.55；N,2.71；实验值：C,60.30；H,4.90；Cl,7.35；N,2.97。
方案216
Figure BDA0003585805850005881
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(216c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(216a)
如下地制备化合物216a：根据方案140的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215a)(1g，2.236mmol)的无水THF(20mL)，使用三甲基(三氟甲基)硅烷(0.413g，2.91mmol)、CsF(0.340g，2.236mmol)，并在室温下搅拌12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(216a)(800mg，69％产率)；MS(ES+):539.0及541.0(M+1)；(ES-)515.0及517.0(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(216b)
如下地制备化合物216b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(216a)(800mg，1.547mmol)的二噁烷(30mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(580mg，3.09mmol)、K3PO4的4M溶液(1.547mL，6.19mmol)、三环己基膦(130mg，0.464mmol)、Pd2(dba)3(142mg，0.155mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(126mg，0.155mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(216b)(400mg，48％产率)；MS(ES+):544.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(216c)
如下地制备化合物216c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(216b)(400mg，0.736mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(195mg，4.64mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(216c)(240mg，30％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换),8.48(s,3H,D2O可交换),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.84-7.70(m,3H),7.58-7.44(m,2H),7.36(d,J＝6.0Hz,1H,D2O可交换),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.79(s,1H),5.57-5.30(m,2H),4.11(s,2H),3.78(s,3H),3.45(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-75.10；MS(ES+):516.0(M+1)；C27H24F3NO6.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,57.35；H,4.72；Cl,6.27；N,2.48；实验值：C,57.56；H,4.71；Cl,5.97；N,2.69。
方案217
Figure BDA0003585805850005901
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(217c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(217a)
如下地制备化合物217a：根据方案3的步骤-7中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲酰基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(215a)(3g，6.71mmol)的THF(100mL)，使用甲基溴化镁(5.27mL，7.38mmol；1.4M于THF中)，并在0℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(217a)(2.4g，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.63(d,J＝4.7Hz,1H),5.37-5.20(m,2H),5.17-5.02(m,1H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.44(s,2H),1.46(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):485.10及487.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(217b)
如下地制备化合物217b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(217a)(500mg，1.079mmol)的二噁烷(30mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(405mg，2.158mmol)、K3PO4的4M溶液(1.079mL，4.32mmol)、三环己基膦(91mg，0.324mmol)、Pd2(dba)3(99mg，0.108mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(88mg，0.108mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(217b)(100mg，19％产率)；MS(ES+):490.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(217c)
如下地制备化合物217c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(217b)(100mg，0.204mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(136mg，3.24mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(217c)(4.8mg，1％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.25(s,3H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.64(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.57-6.47(m,1H),5.59(d,J＝4.7Hz,1H),5.35(q,J＝11.9Hz,2H),5.20-5.07(m,1H),4.12(s,2H),3.77(s,3H),3.42(s,2H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H)；(ES+):462.2(M+1)。
方案218
Figure BDA0003585805850005921
制备2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(218c)
步骤-1：制备2-(2-((2-乙酰基-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(218a)
如下地制备化合物218a：根据方案141的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(217a)(1.6g，3.45mmol)的DCM(50mL)，使用戴斯-马丁高碘烷(DMP,2.051g，4.83mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((2-乙酰基-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(218a)(1.3g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.81-7.68(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.59(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.48(s,2H),2.63(s,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；(ES+):483.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(218b)
如下地制备化合物218b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((2-乙酰基-5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(218a)(500mg，1.084mmol)的二噁烷(30mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(406mg，2.168mmol)、K3PO4的4M溶液(0.320mL，1.279mmol)、三环己基膦(91mg，0.325mmol)、Pd2(dba)3(23.07mg，0.108mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(89mg，0.108mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(218b)(300mg，57％产率)；MS(ES+):488.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(218c)
如下地制备化合物218c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(218b)(300mg，0.615mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(136mg，3.25mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((2-乙酰基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(218c)(2.5mg，0.502％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),8.19(s,1H),7.93-7.85(m,3H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.67(s,2H),4.11(s,2H),3.72(s,3H),3.44(s,2H),2.66(s,3H)；(ES+):460.2(M+1)。
方案219
Figure BDA0003585805850005941
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-异丙基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(219c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-异丙基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(219b)
如下地制备化合物219b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(350mg，0.778mmol)的二噁烷(12mL)，使用(2-异丙基苯基)硼酸(219a)(159mg，0.972mmol)、K3PO4的4M溶液(0.778mL，3.11mmol)、三环己基膦(43.6mg，0.156mmol)、Pd2(dba)3(71.2mg，0.078mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-异丙基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(219b)(120mg，29％产率)；(ES+):534.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-异丙基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(219c)
如下地制备化合物219c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-异丙基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(219b)(120mg，0.225mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(28.3mg，0.675mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-异丙基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(219c)(35.7mg，31％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H,D2O可交换),8.32(s,2H,D2O可交换),8.10(s,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.40(m,5H),7.36-7.28(m,3H),7.24(t,J＝7.8Hz,2H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.35(s,2H),4.10(s,2H),3.57(s,2H),2.85-2.69(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)；(ES+):506.20(M+1)。
方案220
Figure BDA0003585805850005951
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(220c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(220b)
如下地制备化合物220b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(350mg，0.778mmol)的二噁烷(12mL)，使用(2,6-二甲基苯基)硼酸(220a)(146mg，0.972mmol)、K3PO4的4M溶液(0.778mL，3.11mmol)、三环己基膦(43.6mg，0.156mmol)、Pd2(dba)3(71.2mg，0.078mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(220b)(168mg，42％产率)；(ES+):520.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(220c)
如下地制备化合物220c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(220b)(168mg，0.323mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(40.7mg，0.970mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(220c)(34.8mg，22％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.26(s,2H,D2O可交换),8.06(s,2H),7.94(s,1H),7.82(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.17(m,6H),6.94(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.09(s,2H),3.57(s,2H),2.00(s,6H)；MS(ES+):492.20(M+1)。
方案221
Figure BDA0003585805850005971
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(221c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(221b)
如下地制备化合物221b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(350mg，0.778mmol)的二噁烷(12mL)，使用(4-氟苯基)硼酸(221a)(136mg，0.972mmol)、K3PO4的4M溶液(0.778mL，3.11mmol)、三环己基膦(43.6mg，0.156mmol)、Pd2(dba)3(71.2mg，0.078mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(221b)(375mg，95％产率)；(ES+):510.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(221c)
如下地制备化合物221c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(221b)(375mg，0.736mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(93mg，2.208mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(221c)(325mg，92％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,2H,D2O可交换),8.22(s,1H),8.06-7.96(m,4H),7.89-7.79(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.36(m,3H),7.32-7.18(m,3H),6.93(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.12(s,2H),3.55(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.78；MS(ES+):482.20(M+1)。
方案222
Figure BDA0003585805850005981
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氨基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(222c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氨基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(222b)
如下地制备化合物222b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(280mg，0.622mmol)的二噁烷(12mL)，使用(2-氨基苯基)硼酸(222a)(107mg，0.778mmol)、K3PO4的4M溶液(0.622mL，2.489mmol)、三环己基膦(34.9mg，0.124mmol)、Pd2(dba)3(57.0mg，0.062mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氨基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(222b)(168mg，53％产率)；(ES+):507.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氨基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(222c)
如下地制备化合物222c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氨基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(222b)(150mg，0.296mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(37.3mg，0.888mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氨基苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(222c)(2.3mg，2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,3H,D2O可交换),8.14(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J＝7.4Hz,1H),7.74-7.64(m,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.37-7.16(m,5H),6.95(td,J＝7.2,1.5Hz,3H),5.36(s,2H),4.17-4.06(m,2H),3.58(s,2H),3.47(s,2H)；(ES+):479.20(M+1)。
方案223
Figure BDA0003585805850005991
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(邻甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(223c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(邻甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(223b)
如下地制备化合物223b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(350mg，0.778mmol)的二噁烷(12mL)，使用邻甲苯基硼酸(223a)(132mg，0.972mmol)、K3PO4的4M溶液(0.778mL，3.11mmol)、三环己基膦(43.6mg，0.156mmol)、Pd2(dba)3(71.2mg，0.078mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(邻甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(223b)(80mg，20％产率)；(ES+):506.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(邻甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(223c)
如下地制备化合物223c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(邻甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(223b)(80mg，0.158mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(19.92mg，0.475mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(邻甲苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(223c)(21.9mg，29％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换),8.40-8.11(m,3H,D2O可交换),8.05(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.29(m,4H),7.22-7.12(m,3H),6.87(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.04(s,2H),3.49(s,2H),2.12(s,3H)；MS(ES+):478.20(M+1)。
方案224
Figure BDA0003585805850006001
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(224c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(224b)
如下地制备化合物224b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(280mg，0.622mmol)的二噁烷(12mL)，使用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(224a)(194mg，0.778mmol；CAS#1425045-01-7)、K3PO4的4M溶液(0.622mL，2.489mmol)、三环己基膦(34.9mg，0.124mmol)、Pd2(dba)3(57.0mg，0.062mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(224b)(168mg，50％产率)；(ES+):537.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(224c)
如下地制备化合物224c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(224b)(117mg，0.218mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(27.4mg，0.654mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(224c)(69mg，62％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,D2O可交换),8.38(s,3H,D2O可交换),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.87-7.77(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.17(m,3H),6.93(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.24-4.06(m,2H),3.59(s,3H),3.55(s,2H),2.14(s,3H)；(ES+):509.20(M+1)；507.20(M-1)；C31H28N2O5.HCl.2H2O的分析计算值：C,64.08；H,5.72；Cl,6.10；N,4.82；实验值：C,64.14；H,5.43；Cl,5.96；N,4.74。
方案225
Figure BDA0003585805850006021
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(225e)
步骤-1：制备5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(225a)
如下地制备化合物225a：根据方案124的步骤-1中报导的程序，由含1,4-二溴-2-碘苯(124a)(25g，69.1mmol)的THF(250mL)，使用3-氧代戊酸甲酯(13.01mL，104mmol)、碘化铜(I)(2.63g，13.82mmol)、碳酸钾(47.7g，345mmol)，并在80℃下在氩气氛围下加热15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(225a)(880mg，5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.17(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)；(ES+):283.10(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲醇(225b)
如下地制备化合物225b：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(225a)(9.25g，32.7mmol)，使用DIBAL(1M于DCM中)(82mL，82mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲醇(225b)(5.011g，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.06(t,J＝5.5Hz,1H),4.55(d,J＝5.2Hz,2H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(225c)
如下地制备化合物225c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲醇(225b)(2g，7.84mmol)的DCM(80mL)，使用三苯膦(2.262g，8.62mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(1.813g，8.62mmol)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，3.17g，8.62mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌90分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(225c)(2.5g，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.19(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.42(s,2H),2.89(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；(ES+):447.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(225d)
如下地制备化合物225d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(225c)(250mg，0.559mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(105mg，0.699mmol)、K3PO4的4M溶液(0.559mL，2.236mmol)、三环己基膦(31.3mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51.2mg，0.056mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(225d)(75mg，28％产率)(ES+):474.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(225e)
如下地制备化合物225e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(225d)(70mg，0.148mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(18.61mg，0.443mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(225e)(63.8mg，97％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,D2O可交换),8.42(s,2H,D2O可交换),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.73(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.69-7.56(m,2H),7.54-7.38(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.26(s,2H),4.10(s,2H),3.76(s,3H),3.39(s,2H),2.91(q,J＝7.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ES+):446.20(M+1)；(ES-):444.20(M-1)。
方案226
Figure BDA0003585805850006051
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(226c)
步骤-1,制备2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(226a)
如下地制备化合物226a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲醇(225b)(0.5g，1.96mmol)的DCM(20mL)，使用含三苯膦(0.565g，2.156mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.389g，2.156mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，0.792g，2.156mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(226a)(375mg，46％产率)；(ES+):417.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(226b)
如下地制备化合物226b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(226a)(370mg，0.887mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(167mg，1.108mmol)、K3PO4的4M溶液(0.887mL，3.55mmol)、三环己基膦(49.7mg，0.177mmol)、Pd2(dba)3(81mg，0.089mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(226b)(115mg，29％产率)；(ES+):444.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(226c)
如下地制备化合物226c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(226b)(109mg，0.246mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(30.9mg，0.737mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(226c)(97.5mg，95％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H,D2O可交换),8.35(s,3H,D2O可交换),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),7.19(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.92(td,J＝7.0,1.9Hz,1H),5.26(s,2H),4.10(s,2H),3.49(s,2H),2.90(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ES+):416.20(M+1)；(ES-):414.10(M-1)。
方案227
Figure BDA0003585805850006071
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(227b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(227a)
如下地制备化合物227a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(225c)(250mg，0.559mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(118mg，0.699mmol)、K3PO4的4M溶液(0.559mL，2.236mmol)、三环己基膦(31.3mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51.2mg，0.056mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(227a)(250mg，0.559mmol)；(ES+):492.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(227b)
如下地制备化合物227b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(227a)(240mg，0.488mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(61.5mg，1.465mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(227b)(30mg，13％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,2H,D2O可交换),7.80(s,1H),7.68-7.49(m,3H),7.44(dt,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.24(s,2H),4.14(s,2H),3.75(s,3H),3.38(s,2H),2.91(q,J＝7.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.26；(ES+):464.20(M+1)；(ES-):462.10(M-1)。
方案228
Figure BDA0003585805850006081
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲氧基)苯基)乙酸(228e)
步骤-1：制备5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲醛(228a)
如下地制备化合物228a：根据方案141的步骤-1中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(2g，7.43mmol)的DCM(40mL)，使用戴斯-马丁高碘烷(DMP,3.78g，8.92mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲醛(228a)(1.57g，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.26(t,J＝1.6Hz,1H),8.01-7.87(m,1H),7.68(dt,J＝8.9,1.6Hz,1H),5.20(hept,J＝6.6Hz,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):267.00&269.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲醇(228b)
如下地制备化合物228b：根据方案3的步骤-7中报导的程序，由含5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲醛(228a)(500mg，1.872mmol)的THF(10mL)，使用苯基溴化镁(1M于THF中)(0.811mL，2.433mmol)，并在-78℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲醇(228b)(520mg，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.46-7.38(m,3H),7.32(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H),7.27-7.16(m,1H),6.20(d,J＝4.2Hz,1H,D2O可交换),6.06(d,J＝4.2Hz,1H),4.94(p,J＝6.6Hz,1H),1.46(dd,J＝6.6,1.9Hz,6H)；MS(ES+):345.10&347.05(M+1)；(ES-):343.00&345.05(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228c)
如下地制备化合物228c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲醇(228b)(500mg，1.448mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(456mg，1.738mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(274mg，1.521mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，638mg，1.738mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228c)(100mg，14％产率)；MS(ES+):507.10&509.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228d)
如下地制备化合物228d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228c)(100mg，0.197mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(73.9mg，0.394mmol)、K3PO4的2M溶液(0.394mL，0.788mmol)、三环己基膦(11.05mg，0.039mmol)、Pd2(dba)3(18.05mg，0.020mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.09mg，0.020mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228d)(50mg，48％产率)；MS(ES+):534.30(M+1)；MS(ES-):532.30(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲氧基)苯基)乙酸(228e)
如下地制备化合物228e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228d)(50mg，0.094mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(23.59mg，0.562mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)(苯基)甲氧基)苯基)乙酸(228e)(5mg，11％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H,D2O可交换),8.30(s,3H,D2O可交换),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝5.0Hz,2H),7.68(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.23(m,5H),7.23-7.11(m,2H),7.01(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.75(t,J＝7.5Hz,1H),6.39(s,1H),5.14-4.83(m,1H),4.21-3.97(m,2H),3.56(d,J＝3.2Hz,2H),1.49(dd,J＝6.6,2.6Hz,6H)；MS(ES+):506.30(M+1)；(ES-):504.20(M-1)。
方案229
Figure BDA0003585805850006111
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(229g)
步骤-1：制备1-((4-溴苯并呋喃-7-基)氧基)丙-2-酮(229b)
如下地制备化合物229b：根据方案123的步骤-1中报导的程序，由含4-溴苯并呋喃-7-醇(229a)(550mg，2.58mmol；CAS#1522197-58-5)的DMF(8mL)，使用硫酸钾(1070mg，7.75mmol)、1-氯丙-2-酮(956mg，10.33mmol)、KI(429mg，2.58mmol)，并在80℃下于密封管中加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的1-((4-溴苯并呋喃-7-基)氧基)丙-2-酮(229b)(548mg，79％产率)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),5.04(s,2H),2.19(s,3H)；MS(ES+):290.9及293.0(M+Na)。
步骤-2：制备5-溴-3-甲基苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃(229c)
如下地制备化合物229c：根据方案123的步骤-1中报导的程序，由含1-((4-溴苯并呋喃-7-基)氧基)丙-2-酮(229b)(546mg，2.029mmol)的氯苯(8mL)，使用含聚磷酸(PPA)(2.43g，2.029mmol)的氯苯(16mL)，并在80℃下搅拌30分钟，并接着在120℃下搅拌16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-25％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-甲基苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃(229c)(306mg，60％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(q,J＝1.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),2.26(d,J＝1.3Hz,3H)。
步骤-3：制备5-溴-3-(溴甲基)苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃(229d)
如下地制备化合物229d：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由5-溴-3-甲基苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃(229c)(255mg，1.016mmol)，使用含NBS(199mg，1.117mmol)、过氧化苯甲酰(36.9mg，0.152mmol)的四氯化碳(8mL)，并回流过夜。由此在处理之后得到呈黄色油状的5-溴-3-(溴甲基)苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃(229d)(335mg)，并按原样用于下一步骤；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),4.97(s,2H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(229e)
如下地制备化合物229e：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃(229d)(0.332g，1.006mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(3g)(0.314g，1.509mmol)、碳酸钾(417mg，3.02mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(229e)(310mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.17(m,2H),7.86(s,1H),7.32-7.24(m,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝2.2Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),5.32(s,2H),3.50(s,2H),1.20(s,9H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(229f)
如下地制备化合物229f：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(229e)(115mg，0.251mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(118mg，0.629mmol)、K3PO4的4M溶液(0.251mL，1.006mmol)、三环己基膦(28.2mg，0.101mmol)、Pd2(dba)3(46.1mg，0.050mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-90％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(229f)(72mg，59％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),6.92(t,J＝7.1Hz,1H),5.36(s,2H),3.84(s,2H),3.51(s,2H),1.12(s,9H)；MS(ES+):484.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(229g)
如下地制备化合物229g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(229f)(70mg，0.145mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用氢氧化锂(50mg，1.907mmol)于水(2mL)中的溶液，并在46℃下加热48小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:6,5-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(229g)(40mg，65％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),8.42(s,3H,D2O可交换),8.26-8.12(m,2H),7.83(s,1H),7.76-7.66(m,2H),7.64-7.49(m,2H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.31-7.16(m,3H),6.94(t,J＝7.1Hz,1H),5.38(s,2H),4.15(s,2H),3.56(s,2H)；MS(ES+):428.2(M+1)；(ES-):426.1(M-1)；C26H21NO5.1.05HCl.1.1H2O的分析计算值：C,64.31；H,5.03；N,2.88；Cl,7.67；实验值：C,64.24；H,4.96；N,2.97；Cl,7.84。
方案230
Figure BDA0003585805850006141
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(230c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230a)
如下地制备化合物230a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(123d)(0.26g，0.788mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(0.230g，1.182mmol)、碳酸钾(381mg，2.76mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230a)(245mg，70％产率)；MS(ES+):465.0及467.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230b)
如下地制备化合物230b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230a)(123mg，0.277mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(130mg，0.694mmol)、K3PO4的4M溶液(0.277mL，1.11mmol)、三环己基膦(31.1mg，0.111mmol)、Pd2(dba)3(50.8mg，0.055mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230b)(125mg，96％产率)；MS(ES+):470.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(230c)
如下地制备化合物230c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230b)(125mg，0.266mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(44.7mg，1.065mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(230c)(45mg，38％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H,D2O可交换),8.53(s,3H,D2O可交换),8.19(d,J＝13.3Hz,2H),8.02(s,1H),7.97-7.76(m,2H),7.59(s,2H),7.36(s,1H),7.08(s,2H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.14(s,2H),3.50(s,2H),2.32(s,3H)；MS(ES+):442.2(M+1)；(ES-):440.1(M-1)；C27H23NO5.HCl.H2O的分析计算值：C,65.39；H,5.28；N,2.82；Cl,7.15；实验值：C,65.47；H,5.16；N,2.92；Cl,7.00。
方案231
Figure BDA0003585805850006161
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(231c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(231a)
如下地制备化合物231a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(123d)(0.260g，0.788mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(0.248g，1.182mmol)、碳酸钾(381mg，2.76mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(231a)(276mg，76％产率)；MS(ES+):481.0及483.0(M+Na)
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(231b)
如下地制备化合物231b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(231a)(138mg，0.3mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(141mg，0.751mmol)、K3PO4的4M溶液(0.300mL，1.202mmol)、三环己基膦(33.7mg，0.120mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(231b)(72mg，49％产率)；MS(ES+):486.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(231c)
如下地制备化合物231c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(231b)(72mg，0.148mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(24.89mg，0.593mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(231c)(40mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.58(s,3H,D2O可交换),8.30-8.10(m,2H),8.02(s,1H),7.99-7.78(m,2H),7.58(d,J＝4.7Hz,2H),7.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.37(s,2H),4.13(s,2H),3.76(s,3H),3.47(s,2H)；MS(ES+):458.2(M+1)；(ES-):456.1(M-1)；C27H23NO6.HCl.H2O的分析计算值：C,63.34；H,5.12；Cl,6.93；N,2.74；实验值：C,63.57；H,4.95；N,2.86；Cl,7.22。
方案232
Figure BDA0003585805850006181
制备2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)噻吩并[3,2-g]苯并呋喃-6-基)甲氧基)苯基)乙酸(232h)
步骤-1：制备5-溴-7-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-甲基苯并[b]噻吩(232c)
如下地制备化合物232c：根据方案123的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-甲基苯并[b]噻吩-7-醇(232a)(345mg，1.419mmol；CAS#1936191-94-4)的DMF(8mL)，使用碳酸钾(588mg，4.26mmol),2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(232b)(559mg，2.84mmol；CAS#2032-35-1)，并在120℃下于密封管中加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明黄色油状的5-溴-7-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-甲基苯并[b]噻吩(232c)(499mg，98％产率)；MS(ES+):381.0及383.0(M+Na)。
步骤-2：制备4-溴-6-甲基噻吩并[3,2-g]苯并呋喃(232d)
如下地制备化合物232d：根据方案123的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-甲基苯并[b]噻吩(232c)(495mg，1.378mmol)的氯苯(6mL)，使用含聚磷酸(PPA)(880mg，1.378mmol)的氯苯(12mL)，并在80℃下加热90分钟，接着在120℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的4-溴-6-甲基噻吩并[3,2-g]苯并呋喃(232d)(239mg，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.49(q,J＝1.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),2.46(d,J＝1.2Hz,3H)。
步骤-3：制备4-溴-6-(溴甲基)噻吩并[3,2-g]苯并呋喃(232e)
如下地制备化合物232e：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含4-溴-6-甲基噻吩并[3,2-g]苯并呋喃(232d)(120mg，0.449mmol)的四氯化碳(8mL)，使用NBS(88mg，0.494mmol)、过氧化苯甲酰(16.32mg，0.067mmol)，并回流7小时。由此在处理之后得到呈黄色固体状的4-溴-6-(溴甲基)噻吩并[3,2-g]苯并呋喃(232e)(155mg)，其按原样用于下一步骤。
步骤-4：制备2-(2-((4-溴噻吩并[3,2-g]苯并呋喃-6-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(232f)
如下地制备化合物232f：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含4-溴-6-(溴甲基)噻吩并[3,2-g]苯并呋喃(232e)(0.155g，0.448mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.161g，0.896mmol)、碳酸钾(186mg，1.344mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄白色固体状的2-(2-((4-溴噻吩并[3,2-g]苯并呋喃-6-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(232f)(123mg，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.36-7.20(m,3H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.94(td,J＝7.1,1.4Hz,1H),5.41(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)噻吩并[3,2-g]苯并呋喃-6-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(232g)
如下地制备化合物232g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((4-溴噻吩并[3,2-g]苯并呋喃-6-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(232f)(120mg，0.269mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(126mg，0.674mmol)、K3PO4的4M溶液(0.269mL，1.078mmol)、三环己基膦(30.2mg，0.108mmol)、Pd2(dba)3(49.4mg，0.054mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-90％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色泡沫状的2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)噻吩并[3,2-g]苯并呋喃-6-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(232g)(90mg，71％产率)；MS(ES+):472.1(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)噻吩并[3,2-g]苯并呋喃-6-基)甲氧基)苯基)乙酸(232h)
如下地制备化合物232h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)噻吩并[3,2-g]苯并呋喃-6-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(232g)(90mg，0.191mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(55mg，1.311mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((4-(3-(氨甲基)苯基)噻吩并[3,2-g]苯并呋喃-6-基)甲氧基)苯基)乙酸(232h)(69mg，82％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H,D2O可交换),8.47(s,2H,D2O可交换),8.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.66-7.50(m,2H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.30-7.18(m,3H),7.00-6.85(m,1H),5.49(s,2H),4.16(s,2H),3.58(s,2H)；MS(ES+):444.1(M+1)；(ES-):442.1(M-1)；C26H21NO4S.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.15；H,4.91；N,2.79；Cl,7.06；实验值：C,62.16；H,4.84；N,2.85；Cl,6.97。
方案233
Figure BDA0003585805850006211
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(233h)
步骤-1：制备5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸乙酯(233b)
将7-溴-4-羟基苯并呋喃-5-甲醛(233a)(509mg，2.112mmol)、含五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(65.3mg，0.106mmol)的DCE(5mL)、双(三氟甲磺酰基)酰亚胺银(164mg，0.422mmol)、2-重氮-3-氧代丁酸乙酯(659mg，4.22mmol)的溶液在50℃下于密封管中剧烈搅拌过夜。在真空中移除溶剂，并使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈白色固体状的5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸乙酯(233b)(223mg，33％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸(233c)
如下地制备化合物233c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸乙酯(233b)(200mg，0.619mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用氢氧化锂(26mg，0.619mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理之后得到5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸(233c)(183mg)，其按原样用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),2.79(s,3H)；MS(ES-):293.0及294.9(M-1)。
步骤-3：制备(5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲醇(233d)
如下地制备化合物233d：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸(233c)(183mg，0.620mmol)的THF(10mL)，使用N-甲基吗啉(0.082mL，0.744mmol)、氯甲酸异丁酯(0.098mL，0.744mmol)和含NaBH4(70.4mg，1.860mmol)的水(1mL)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲醇(233d)(164mg，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),5.10(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),2.48(s,3H)。
步骤-4：制备5-溴-3-(溴甲基)-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(233e)
如下地制备化合物233e：根据方案228的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲醇(233d)(141mg，0.502mmol)的DCM(8mL)，使用PBr3(0.057mL，0.602mmol)，并搅拌60分钟。由此在处理之后得到5-溴-3-(溴甲基)-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(233e)，其按原样用于下一步骤。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233f)
如下地制备化合物233f：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(233e)(0.173g，0.503mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.181g，1.006mmol)、碳酸钾(209mg，1.509mmol)，并在室温下搅拌48小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233f)(173mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.25-7.18(m,2H),6.98-6.88(m,1H),5.24(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.55(s,3H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233g)
如下地制备化合物233g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233f)(170mg，0.383mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(180mg，0.959mmol)、K3PO4的4M溶液(0.383mL，1.534mmol)、三环己基膦(43.0mg，0.153mmol)、Pd2(dba)3(70.2mg，0.077mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233g)(120mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),7.23-7.16(m,1H),6.98-6.88(m,1H),5.29(s,2H),3.82(s,2H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.57(s,3H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):470.1(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(233h)
如下地制备化合物233h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233g)(118mg，0.251mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(80mg，1.907mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(233h)(94mg，85％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,D2O可交换),8.71(s,3H,D2O可交换),8.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.95-7.83(m,1H),7.75(s,1H),7.63-7.47(m,2H),7.35-7.22(m,3H),7.22-7.13(m,1H),6.99-6.85(m,1H),5.30(s,2H),4.12(s,2H),3.50(s,2H),2.57(s,3H)；MS(ES+):442.1(M+1)；(ES-):440.1(M-1)；C27H23NO5.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,66.60；H,5.17；N,2.88；Cl,7.28；实验值：C,66.35；H,5.13；N,2.97；Cl,7.41。
方案234
Figure BDA0003585805850006251
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(234d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-环丙基-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234b)
如下地制备化合物234b：根据方案111的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234a)(250mg，0.496mmol)的THF(2.5mL)，使用环丙基酉硼酸(63.9mg，0.744mmol)、Pd(PPh3)4(57.4mg，0.050mmol)、K2CO3(103mg，0.744mmol)于水(1.25mL)中的溶液，并在80℃下加热4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明胶状的2-(2-((5-氯-7-环丙基-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234b)(148mg，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.39(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.46(s,2H),2.37-2.19(m,1H),1.13-1.08(m,2H),1.03-0.92(m,5H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234c)
如下地制备化合物234c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-环丙基-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234b)(0.148g，0.319mmol)的二噁烷(6mL)和2-Me-THF(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(149mg，0.797mmol)、K3PO4的4M溶液(0.319mL，1.276mmol)、三环己基膦(71.5mg，0.255mmol)、Pd2(dba)3(117mg，0.128mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234c)(171mg)，并按原样用于下一步骤；MS(ES+):536.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(234d)
如下地制备化合物234d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234c)(171mg，0.319mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(30.6mg，1.277mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(234d)(56mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.35(s,3H,D2O可交换),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.79-7.70(m,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.38(s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.12(s,2H),3.77(s,3H),3.44(s,2H),2.42-2.29(m,1H),1.23-1.09(m,2H),1.09-0.99(m,2H)；MS(ES+):508.2(M+1)；C29H27F2NO5.HCl.H2O的分析计算值：C,61.98；H,5.38；Cl,6.31；N,2.49；实验值：C,61.77；H,5.50；Cl,6.61；N,2.64。
方案235
Figure BDA0003585805850006271
制备2-(2-((7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(235g)
步骤-1：制备(5-溴-7-硝基苯并呋喃-2-基)甲醇(235b)
如下地制备化合物235b：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由含5-溴-7-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(235a)(1.968g，6.27mmol；CAS#1221448-66-3)的DCM(20mL)，使用DIBAL(1M于DCM中)(15.66mL，15.66mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-7-硝基苯并呋喃-2-基)甲醇(235b)(0.817g，48％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.00(s,1H),5.75(t,J＝5.9Hz,1H),4.68(d,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-7-硝基苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235c)
如下地制备化合物235c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-硝基苯并呋喃-2-基)甲醇(235b)(817mg，3.0mmol)的DCM(14mL)，使用三苯膦(1.024g，3.90mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(811mg，4.50mmol)、DCAD(1.433g，3.90mmol)于DCM(6mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-硝基苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235c)(915mg，70％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.12-7.05(m,2H),5.39(s,2H),4.01-3.93(m,2H),3.53(s,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-硝基苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235d)
如下地制备化合物235d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-硝基苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235c)(457mg，1.052mmol)的二噁烷(4mL)和THF(4mL)，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39a)(526mg，1.579mmol)、K3PO4的2M溶液(1.052mL，4.21mmol)、三环己基膦(59mg，0.210mmol)、Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(86mg，0.105mmol)，并在90-100℃下在氩气氛围下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-硝基苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235d)(216g，37％产率)；MS(ES+):582.60(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((7-氨基-5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235e)
将2-(2-((5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-7-硝基苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235d)(216mg，0.404mmol)和乙酸(0.093mL，1.617mmol)于纯乙醇(3mL))中的溶液回流10分钟，接着逐份添加铁(181mg，3.23mmol)，接着添加六水合氯化铁(21.85mg，0.081mmol)，并在回流下加热5小时。过滤混合物，且用EtOAc稀释滤液。添加水且分离各相。用乙醚萃取水层且将合并的有机物干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，使用0-80％的EtOAc/己烷]纯化获得的残余物，得到呈黄色油状的2-(2-((7-氨基-5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235e)(162mg，79％产率)；MS(ES+):530.70(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235f)
如下地制备化合物235f：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-氨基-5-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235e)(162mg，0.305mmol)的EtOH(2mL)，使用HCl(含4M HCl的二噁烷)(0.382mL，1.527mmol)，并在室温下搅拌4小时。由此在处理之后得到2-(2-((7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235f)(126mg)，其按原样用于下一步骤；MS(ES+):430.80(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(235g)
如下地制备化合物235g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235f)(0.126g，0.293mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(0.028g，1.171mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-氨基-5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(235g)(74mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,3H,D2O可交换),7.77(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝1.7Hz,1H),7.26-7.17(m,3H),7.03-6.99(m,2H),6.95(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.28(s,2H),4.14-4.04(m,2H),3.57(s,2H)；MS(ES+):403.2(M+1)；(ES-):401.1(M-1)；C24H22N2O41.75HCl.2.25H2O的分析计算值：C,56.88；H,5.62；Cl,12.24；N,5.53实验值：C,56.97；H,5.37；Cl,12.38；N,5.41。
方案236
Figure BDA0003585805850006301
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(236c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(236a)
如下地制备化合物236a：根据方案146的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234a)(0.318g，0.631mmol)的MeCN(2mL)，使用环丙基甲氨(0.108mL，1.263mmol)、BrettPhosPalladacycle(25.2mg，0.032mmol)、碳酸铯(617mg，1.894mmol)，并在90℃下微波照射2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(236a)(215mg，69％产率)；MS(ES+):493.70(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(236b)
如下地制备化合物236b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(236a)(0.215g，0.435mmol)的二噁烷(4mL)和2-Me-THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(204mg，1.088mmol)、K3PO4的4M溶液(0.435mL，1.741mmol)、三环己基膦(98mg，0.348mmol)、Pd2(dba)3(159mg，0.174mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(236b)(96mg，39％产率)；MS(ES+):564.70(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(236c)
如下地制备化合物236c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(236b)(96mg，0.170mmol)的四氢呋喃(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(16.29mg，0.680mmol)的溶液，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(236c)(59mg，65％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,4H,D2O可交换),7.83(s,1H),7.76-7.66(m,1H),7.56-7.41(m,3H),7.30(d,J＝1.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.43(s,2H),4.19-4.02(m,2H),3.77(s,3H),3.45(s,2H),3.19(d,J＝6.7Hz,2H),1.30-1.08(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.37-0.23(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.91；MS(ES+):537.3(M+1)；(ES-):535.2(M-1)；C30H30F2N2O5.1.65HCl.2.25H2O的计算值：C,56.54；H,5.72；Cl,9.18；N,4.40；实验值：C,56.84；H,5.51；Cl,9.03；N,4.16。
方案237
Figure BDA0003585805850006321
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(237c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237a)
如下地制备化合物237a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(18b)(0.5g，1.945mmol)、三苯膦(0.587g，2.237mmol)、2-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(107a)(0.416g，2.139mmol)的DCM(15mL)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，0.821g，2.237mmol)的DCM(5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237a)(430mg，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.20-6.99(m,4H),4.95(s,2H),4.05-3.94(m,5H),3.65(s,2H),2.30(s,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):433.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237b)
如下地制备化合物237b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237a)(150mg，0.346mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(81mg，0.433mmol)、K3PO4(0.346mL，1.385mmol)、三环己基膦(29.1mg，0.104mmol)和Pd2(dba)3(47.6mg，0.052mmol)，并在115℃下微波加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237b)(88mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.67(s,1H),7.57-7.30(m,4H),7.25-6.99(m,4H),5.02(s,2H),4.05(s,3H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,2H),3.67(s,2H),2.33(s,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+):460.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(237c)
如下地制备化合物237c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237b)(85mg，0.185mmol)的THF(1.2mL)、乙腈(0.6mL)，使用氢氧化锂的溶液(0.555mL，0.555mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(237c)(73mg，91％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H,D2O可交换),8.28(s,3H,D2O可交换),8.12(s,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.60-7.42(m,3H),7.27(s,1H),7.15(t,J＝8.2Hz,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),5.02(s,2H),4.14(s,2H),4.06(s,3H),3.63(s,2H),2.31(s,3H).MS(ES+):432.2(M+1)；(ES-):430.1(M-1)。
方案238
Figure BDA0003585805850006341
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(238c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(238a)
如下地制备化合物238a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲醇(175e)(210mg，0.736mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(212mg，0.810mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(170mg，0.810mmol)、DCAD(297mg，0.810mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(238a)(203mg，58％产率)；MS(ES+):498.60(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(238b)
如下地制备化合物238b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(238a)(230mg，0.482mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(181mg，0.964mmol)、K3PO4的4M溶液(0.482mL，1.927mmol)、三环己基膦(54.0mg，0.193mmol)、Pd2(dba)3(88mg，0.096mmol)，并在110℃下加热5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(238b)(67mg，28％产率)；MS(ES+)504.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(238c)
如下地制备化合物238c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(238b)(67mg，0.133mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(60.7mg，1.445mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(238c)(48mg，21％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H,D2O可交换),8.52(s,2H,D2O可交换),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.72(dt,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.27(s,2H),4.09(s,2H),3.76(s,3H),3.66(t,J＝6.5Hz,2H),3.41(s,2H),3.25(s,3H),3.15(t,J＝6.5Hz,2H)；MS(ES+):476.2(M+1),(ES-):474.2(M-1)；C28H29NO6.HCl.H2O的计算值：C,63.45；H,6.09；Cl,6.69；N,2.64；实验值：C,63.29；H,6.14；Cl,6.51；N,2.65。
方案239
Figure BDA0003585805850006361
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(239c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(239b)
如下地制备化合物239b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(300mg，0.625mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-溴-5-氟苯基)甲氨(239a)(255mg，1.249mmol)、K3PO4的4M溶液(0.625mL，2.498mmol)、三环己基膦(52.5mg，0.187mmol)、Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(102mg，0.125mmol)，并在110℃下加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(239b)(124mg，42％产率)；MS(ES+):478.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(239c)
如下地制备化合物239c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(239b)(124mg，0.260mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(105mg，2.498mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(239c)(54mg，19％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,2H,D2O可交换),7.99(s,1H),7.76(s,1H),7.67-7.54(m,3H),7.34(dt,J＝9.7,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.26(s,2H),4.12(s,2H),3.76(s,3H),3.39(s,2H),2.52(s,3H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.74.MS(ES+)450.2(M+1),(ES-)448.1(M-1)；C26H24FNO5.HCl.0.5H2O的计算值：C,63.09；H,5.29；Cl,7.16；N,2.83；实验值：C,63.08；H,5.24；Cl,7.30；N,2.93。
方案240
Figure BDA0003585805850006381
制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(240b)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(240a)
如下地制备化合物240a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(300mg，0.625mmol)的二噁烷(20mL)，使用(S)-1-(3-溴苯基)乙氨(54a)(250mg，1.249mmol)、K3PO4的4M溶液(10.625mL，2.498mmol)、三环己基膦(52.5mg，0.187mmol)、Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(102mg，0.125mmol)，并在110℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(240a)(147mg，50％产率)；MS(ES+)474.2(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(240b)
如下地制备化合物240b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(240a)(147mg，0.310mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(105mg，2.498mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(240b)(88mg，32％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换),8.71(s,3H,D2O可交换),7.97(d,J＝12.5Hz,2H),7.76-7.66(m,1H),7.66-7.56(m,2H),7.50(d,J＝4.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.52-4.38(m,1H),3.76(s,3H),3.42(s,2H),2.52(s,3H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ES+)446.2(M+1)；(ES-)444.2(M-1)；C27H27NO5.1.1HCl.0.25H2O的分析计算值：C,66.17；H,5.88；Cl,7.96；N,2.86；实验值：C,66.12；H,5.89；Cl,7.99；N,3.00。旋光度[a]D＝(+)3.265[CH3OH,0.245]。
方案241
Figure BDA0003585805850006391
制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(241c)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(241b)
如下地制备化合物241b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(300mg，0.625mmol)的二噁烷(20mL)，使用(S)-2-氨基-2-(3-溴苯基)乙醇(241a)(270mg，1.249mmol)、K3PO4的4M溶液(0.625mL，2.498mmol)、三环己基膦(52.5mg，0.187mmol)、Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(102mg，0.125mmol)，并在110℃下加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(241b)(143mg，47％产率)；MS(ES+):490.2(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(241c)
如下地制备化合物241c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(241b)(143mg，0.292mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(105mg，2.498mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(241c)(81mg，28％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H,D2O可交换),8.58(s,3H,D2O可交换),8.02-7.86(m,2H),7.73(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.55-7.40(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.60(s,1H,D2O可交换),5.27(s,2H),4.35(t,J＝6.1Hz,1H),3.79(s,2H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),2.52(s,3H)；MS(ES+):462.2(M+1)；(ES-):460.2(M-1)；C27H27NO6.1.05HCl.0.5H2O的分析计算值：C,63.74；H,5.75；Cl,7.32；N,2.75；实验值：C,63.92；H,5.63；Cl,7.22；N,2.97；旋光度[a]D＝(+)8.627[CH3OH,0.255]。
方案242
Figure BDA0003585805850006411
制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(242b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(242a)
如下地制备化合物242a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(300mg，0.625mmol)的二噁烷(20mL)，使用(R)-1-(3-溴苯基)乙氨(52a)(250mg，1.249mmol)、K3PO4的4M溶液(0.625mL，2.498mmol)、三环己基膦(52.5mg，0.187mmol)、Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2-加合物(102mg，0.125mmol)，并在110℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(242a)(102mg，35％产率)；MS(ES+):474.2(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(242b)
如下地制备化合物242b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(242a)(102mg，0.215mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(105mg，2.498mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(242b)(57mg，20％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H,D2O可交换),8.57(s,3H,D2O可交换),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.73(dt,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,2H),7.55-7.45(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.55-4.39(m,1H),3.76(s,3H),3.42(s,2H),2.53(s,3H),1.58(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ES+):446.2(M+1)；(ES-):444.2(M-1)。
方案243
Figure BDA0003585805850006421
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(243g)和2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(243h)
步骤-1：制备3-溴-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈(243b)
如下地制备化合物243b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含3-溴-5-羟基苯甲腈(243a)(1g，5.05mmol；CAS#770718-92-8)的DMF(15mL)，使用3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(318b)(1.277g，5.05mmol)、碳酸铯(4.94g，15.15mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-溴-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈(243b)(1.3g，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.88(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.74(t,J＝1.5Hz,1H),7.67(t,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,1.3Hz,1H),7.45(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),5.25(s,2H)；MS(ES+):289.00&291.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)
如下地制备化合物243c：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)(570mg，1.322mmol)的无水二噁烷(10mL)，使用BisPin(671mg，2.64mmol)、乙酸钾(324mg，3.30mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(64.8mg，0.079mmol)，并在100℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(500mg，79％产率)；MS(ES+):479.30(M+1)；501.30(M+Na)；MS(ES-):477.15(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-氰基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243d)
如下地制备化合物243d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-溴-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈(243b)(181mg，0.627mmol)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243d)(200mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.91(dt,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.82(q,J＝1.7Hz,3H),7.74-7.68(m,1H),7.54(dd,J＝2.4,1.3Hz,1H),7.44(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.29(d,J＝3.9Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.92(dt,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.43(s,2H),5.31(s,2H),5.05(p,J＝6.5Hz,1H),3.66(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H),0.76(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):561.25(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243e)和2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243f)
如下地制备化合物243e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氰基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243d)(200mg，0.357mmol)的无水乙醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(42.4mg，0.178mmol)、硼氢化钠(40.5mg，1.070mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.077mL，0.713mmol)，并搅拌1小时。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243e)和2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243f)(100mg)的混合物；MS(ES+):474.20,565.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(243g)和2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(243h)
如下地制备化合物243g及243h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243e)和2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243f)(100mg)的以上混合物(步骤-3)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(22.29mg，0.531mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(243g)(18mg，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换),9.76(s,1H,D2O可交换),8.21(s,3H,D2O可交换),8.00(d,J＝1.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝1.9Hz,1H),6.92(ddd,J＝7.6,5.6,2.8Hz,1H),6.83(t,J＝1.9Hz,1H),5.44(s,2H),5.11-4.93(m,1H),4.01(s,2H),3.52(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):446.20(M+1)；(ES-):444.20(M-1)；及呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(243h)(15mg，16％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.71(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),8.36(s,3H,D2O可交换),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.79-7.67(m,2H),7.48(s,1H),7.45-7.38(m,1H),7.31-7.24(m,2H),7.24-7.16(m,2H),6.97-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.35(s,2H),5.13-4.93(m,1H),4.12-4.05(m,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):537.30(M+1)；(ES-):535.20(M-1)。
方案244
Figure BDA0003585805850006461
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(244d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-羟基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(244b)
如下地制备化合物244b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(350mg，0.729mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-溴-2-羟基苯甲腈(244a)(289mg，1.457mmol；CAS#13073-28-4)、K3PO4的4M溶液(0.729mL，2.91mmol)、三环己基膦(61.3mg，0.219mmol)、Pd2(dba)3(133mg，0.146mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(119mg，0.146mmol)，并在110℃下加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-羟基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(244b)(180mg，52％产率)；MS(ES+):494.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(244c)
如下地制备化合物244c：根据方案145的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氰基-2-羟基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(244b)(180mg，0.382mmol)的EtOH(5mL)，使用六水合氯化镍(II)(91mg，0.382mmol)、硼氢化钠(87mg，2.291mmol)，并在0℃下搅拌。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(244c)(86mg，47％产率)；MS(ES+):476.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(244d)
如下地制备化合物244d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(244c)(86mg，0.181mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(48.1mg，1.145mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(244d)(30mg，18％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H,D2O可交换),8.34(s,3H,D2O可交换),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.25(m,3H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.22(s,2H),4.06(s,2H),3.75(s,3H),3.39(s,2H),2.52(s,3H)；MS(ES+):448.2(M+1)；(ES-):446.1(M-1)；C26H25NO6.HCl.H2O的分析计算值：C,62.21；H,5.62；N,2.79；实验值：C,62.31；H,5.48；N,3.03。
方案245
Figure BDA0003585805850006481
制备2-(2-((5-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(245d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(6-氰基吡啶-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(245b)
如下地制备化合物245b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(400mg，0.833mmol)的二噁烷(20mL)，使用6-氯吡啶甲腈(245a)(231mg，1.665mmol；CAS#33252-29-8)、K3PO4的4M溶液(0.833mL，3.33mmol)、三环己基膦(70.1mg，0.250mmol)、Pd2(dba)3(153mg，0.167mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(136mg，0.167mmol)，并在110℃下加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(6-氰基吡啶-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(245b)(320mg，84％产率)；MS(ES+):479.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(245c)
如下地制备化合物245c：根据方案145的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(6-氰基吡啶-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(245b)(320mg，0.701mmol)的乙醇(5mL)，使用六水合氯化镍(II)(167mg，0.701mmol)和硼氢化钠(159mg，4.21mmol)，并在0℃下搅拌。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(245c)(122mg，38％产率)，MS(ES+):461.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(245d)
如下地制备化合物245d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(245c)(122mg，0.265mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(88mg，2.103mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(245d)(25mg，8％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.31(m,3H,2H is D2O可交换),8.23(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.26(s,2H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),2.52(s,3H)；MS(ES+):433.2(M+1)；(ES-):431.1(M-1)；C25H24N2O5.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,60.54；H,5.69；N,5.65；实验值：C,60.69；H,5.35；N,5.59。
方案246
Figure BDA0003585805850006501
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)戊酸(246f)
步骤-1：制备2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)戊酸乙酯(246b)
在-78℃下向2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基)乙酸乙酯(246a)(5g，16.98mmol；CAS#1197814-14-4)于THF(50mL)中的溶液中添加LiHMDS(1N于THF中)(20.38mL，20.38mmol)，搅拌30分钟，接着添加1-碘丙烷(2.89g，16.98mmol)于THF(3mL)中的溶液，在-78℃下搅拌1小时并在0℃下搅拌1小时。将反应物用HCl(1N)淬灭，真空浓缩，且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈透明油状的2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)戊酸乙酯(246b)(5g，87％产率)；MS(ES+):337.2(M+1)；359.2(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-羟基苯基)戊酸乙酯(246c)
如下地制备化合物246c：根据方案3的步骤-2中报导的程序，由2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)戊酸乙酯(246b)(5g，14.86mmol)，使用含TBAF(5.83g，22.29mmol)的THF(50mL)，并在0℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-羟基苯基)戊酸乙酯(246c)(3.1g，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),7.13-6.97(m,2H),6.83-6.67(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.90(t,J＝7.5Hz,1H),1.92-1.78(m,1H),1.67-1.53(m,1H),1.25-1.17(m,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),0.88-0.85(m,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)戊酸乙酯(246d)
如下地制备化合物246d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(500mg，1.858mmol)的DCM(20mL)，使用含2-(2-羟基苯基)戊酸乙酯(246c)(454mg，2.044mmol)、三苯膦(536mg，2.044mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，750mg，2.044mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)戊酸乙酯(246d)(300mg，34％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.36-7.19(m,3H),7.05-6.93(m,1H),5.54-5.37(m,2H),5.15-4.99(m,1H),4.04-3.87(m,3H),1.95-1.79(m,1H),1.66-1.55(m,1H),1.52(dd,J＝6.6,2.8Hz,6H),1.27-1.09(m,2H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+):(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)戊酸乙酯(246e)
如下地制备化合物246e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)戊酸乙酯(246d)(300mg，0.634mmol)的二噁烷(20mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(238mg，1.267mmol)、K3PO4的4M溶液(0.634mL，2.53mmol)、三环己基膦(53.3mg，0.190mmol)、Pd2(dba)3(58.0mg，0.063mmol)，并在110℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)戊酸乙酯(246e)(166mg，52％产率)；(ES+):500.3(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)戊酸(246f)
如下地制备化合物246f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)戊酸乙酯(246e)(166mg，0.332mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(80mg，1.901mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)戊酸(246f)(74mg，25％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),8.49(s,3H,D2O可交换),8.11(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.78(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.71(dt,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.33-7.17(m,3H),6.95(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),5.53-5.38(m,2H),5.13-4.97(m,1H),4.15-4.01(m,2H),3.92(t,J＝7.5Hz,1H),1.85-1.69(m,1H),1.58-1.39(m,7H),1.16-0.87(m,2H),0.58(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)472.3(M+1)；(ES-)470.3(M-1)。
方案247
Figure BDA0003585805850006531
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(247c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(247a)
如下地制备化合物247a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(133c)(500mg，1.872mmol)的DCM(20mL)，使用含2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(433mg，2.059mmol)、三苯膦(540mg，2.059mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，756mg，2.059mmol)的DCM(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(247a)(300mg，35％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.27(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.44(s,2H),2.46-2.35(m,1H),1.10-1.03(m,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+):481.1及483.1(M+Na)；(ES-):457.0及459.1(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(247b)
如下地制备化合物247b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(247a)(220mg，0.479mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(180mg，0.958mmol)、K3PO4的4M溶液(0.479mL，1.916mmol)、三环己基膦(53.7mg，0.192mmol)、Pd2(dba)3(65.8mg，0.072mmol)，并在100℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(247b)(86mg，37％产率)；MS(ES+):486.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(247c)
如下地制备化合物247c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(247b)(86mg，0.177mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(60.3mg，1.437mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-环丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(247c)(24mg，11％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H,D2O可交换),8.43(s,3H,D2O可交换),7.88(dt,J＝9.3,1.5Hz,2H),7.72(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.09(s,2H),3.76(s,3H),3.42(s,2H),2.45-2.37(m,1H),1.11-0.99(m,4H)；MS(ES+):458.2(M+1)；(ES-):456.1(M-1)。
方案248
Figure BDA0003585805850006551
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(248f)
步骤-1：制备5-溴-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(248b)
如下地制备化合物248b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(500mg，1.754mmol)的DCM(15mL)，使用含2-氟乙醇(248a)(169mg，2.63mmol；CAS#371-62-0)、三苯膦(529mg，2.017mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，741mg，2.017mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(248b)(160mg，28％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),4.95-4.86(m,1H),4.79-4.68(m,1H),4.59-4.51(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):331.0(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(248c)
如下地制备化合物248c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(248b)(420mg，1.268mmol)的DCM(2.113mL，比率1)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.17mL，3.17mmol)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，0-100％的EtOAc/己烷]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(248c)(245mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.15(d,J＝1.8Hz,1H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.92-4.83(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.58(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),4.52(dd,J＝4.9,2.7Hz,1H),4.41(dd,J＝5.0,2.5Hz,1H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(248d)
如下地制备化合物248d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(248c)(219mg，0.757mmol)的DCM(5mL)，使用含2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(150mg，0.832mmol)、三苯膦(228mg，0.870mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，320mg，0.870mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色凝胶状的2-(2-((5-溴-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(248d)(100mg，29％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.45(d,J＝1.7Hz,1H),7.34-7.24(m,1H),7.23-7.15(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.22(s,2H),4.94-4.80(m,1H),4.79-4.66(m,1H),4.58-4.48(m,1H),4.43(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(d,J＝8.8Hz,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):473.0/475.0(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(248e)
如下地制备化合物248e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(248d)(95mg，0.211mmol)的二噁烷(7mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(49.3mg，0.263mmol)、K3PO4的4M溶液(0.211mL，0.842mmol)、三环己基膦(11.81mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(19.28mg，0.021mmol)，并在110℃下加热4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(248e)(44mg，44％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.37-7.17(m,5H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.93(d,J＝4.7Hz,1H),4.76(s,1H),4.62(s,1H),4.51(s,1H),3.82(s,2H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):478.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(248f)
如下地制备化合物248f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(248e)(40mg，0.084mmol)的THF(0.5mL)、乙腈(0.25mL)，使用1N单水合氢氧化锂(0.251mL，0.251mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-氟乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(248f)(19mg，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),8.48(s,2H,D2O可交换),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.78(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.59-7.42(m,2H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.32-7.14(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.31(s,2H),4.99-4.89(m,1H),4.78(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.11(s,2H),3.55(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ15.07.MS(ES+):450.1(M+1)；(ES-):448.2(M-1)。
方案249
Figure BDA0003585805850006581
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(249f)
步骤-1：制备5-溴-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(249b)
如下地制备化合物249b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(1g，3.51mmol)的DCM(30mL)，使用含2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(249a)(571mg，4.38mmol；CAS#4677-18-3)、三苯膦(1.058g，4.03mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，1.481g，4.03mmol)的DCM(20mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(249b)(1.3g，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),3.84(ddd,J＝11.2,4.6,1.8Hz,2H),3.29(td,J＝11.7,10.8,2.6Hz,2H),1.81-1.61(m,5H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.28-1.20(m,2H)；MS(ES+):419.1/421.1(M+Na)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(249c)
如下地制备化合物249c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(249b)(1.25g，3.15mmol)的DCM(5.25mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(7.87mL，7.87mmol)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明凝胶状的(5-溴-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(249c)(892mg，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.45(d,J＝1.7Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.57(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),4.22(t,J＝6.1Hz,2H),3.84(ddd,J＝11.2,4.5,1.7Hz,2H),3.32-3.23(m,2H),1.80-1.59(m,5H),1.25(ddd,J＝18.5,8.7,4.0Hz,2H)；MS(ES+):377.1/379.0(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(249d)
如下地制备化合物249d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(249c)(269mg，0.757mmol)的DCM(5mL)，使用含2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(150mg，0.832mmol)、三苯膦(228mg，0.870mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，320mg，0.870mmol)的DCM(5mL)，在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色凝胶状的2-(2-((5-溴-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(249d)(200mg，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.23-7.15(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.88-3.79(m,2H),3.56(s,2H),3.32-3.22(m,2H),1.85-1.59(m,5H),1.38-1.18(m,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):517.1/519.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(249e)
如下地制备化合物249e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(249d)(195mg，0.377mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(88mg，0.471mmol)、K3PO4的4M溶液(0.377mL，1.508mmol)、三环己基膦(21.14mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(34.5mg，0.038mmol)，并在110℃下加热4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(249e)(154mg，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.68(s,1H),7.60-7.52(m,1H),7.47(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.26-7.18(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.33(t,J＝5.9Hz,2H),3.90-3.69(m,6H),3.56(s,2H),3.33-3.24(m,2H),1.86-1.60(m,5H),1.31-1.22(m,2H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):544.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(249f)
如下地制备化合物249f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(249e)(150mg，0.276mmol)的THF(1.66mL)、乙腈(0.83mL)，使用1N单水合氢氧化锂(0.828mL，0.828mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(249f)(87mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),8.52(s,2H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.77(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.34-7.15(m,4H),6.99-6.86(m,1H),5.30(s,2H),4.35(t,J＝5.9Hz,2H),4.11(s,2H),3.85(dd,J＝11.4,4.5,1.8Hz,2H),3.54(s,2H),3.33-3.22(m,2H),1.88-1.60(m,5H),1.39-1.16(m,2H).MS(ES+):516.2(M+1)；(ES-):514.2(M-1)；C31H33NO6.0.5H2O.HCl的分析计算值：C,66.36；H,6.29；Cl,6.32；N,2.50；实验值：C,66.08；H,6.03；Cl,6.08；N,2.49。
方案250
Figure BDA0003585805850006611
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(250f)
步骤-1：制备5-溴-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(250b)
如下地制备化合物250b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(76c)(1g，3.51mmol)的DCM(30mL)，使用含2-(吗啉代)乙醇(250a)(920mg，7.02mmol；CAS#622-40-2)、三苯膦(1.058g，4.03mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，1.481g，4.03mmol)的DCM(20mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(250b)(0.9g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.64(t,J＝1.8Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),4.42-4.27(m,4H),3.62-3.53(m,4H),2.76(t,J＝5.5Hz,2H),2.50(s,4H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):398.1/400.1(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(250c)
如下地制备化合物250c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(250b)(0.85g，2.134mmol)的DCM(3.56mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(5.34mL，5.34mmol)，并在0℃下搅拌4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明凝胶状的(5-溴-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(250c)(0.7g，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝1.1Hz,1H),7.46(d,J＝1.7Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.58(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),4.29(t,J＝5.6Hz,2H),3.67-3.50(m,4H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.51(d,J＝1.9Hz,4H)；MS(ES+):356.1/358.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(250d)
如下地制备化合物250d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(250c)(270mg，0.757mmol)的DCM(5mL)，使用含2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(150mg，0.832mmol)、三苯膦(228mg，0.870mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，320mg，0.870mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(比率9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色凝胶状的2-(2-((5-溴-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(250d)(290mg，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.24-7.14(m,2H),6.93(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.23(s,2H),4.66(d,J＝5.5Hz,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,4H),3.76(t,J＝12.2Hz,2H),3.65(s,2H),3.56(s,4H),3.25(d,J＝11.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):518.1/520.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(250e)
如下地制备化合物250e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(250d)(110mg，0.212mmol)的二噁烷(7mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(49.7mg，0.265mmol)、K3PO4的4M溶液(0.212mL，0.849mmol)、三环己基膦(11.90mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(19.43mg，0.021mmol)，并在110℃下加热4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(250e)(15mg，13％产率)；MS(ES+):545.3(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(250f)
如下地制备化合物250f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(250e)(14mg，0.026mmol)的THF(0.2mL)、乙腈(0.1mL)，使用1N单水合氢氧化锂(0.103mL，0.103mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2-(吗啉代)乙氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(250f)(7mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.92(t,J＝1.8Hz,1H),7.78(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.64(d,J＝1.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.28(td,J＝7.8,7.4,1.7Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.94(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.31(s,2H),4.78(t,J＝4.8Hz,2H),4.21(s,2H),4.10(dd,J＝13.1,3.6Hz,2H),3.90(ddd,J＝13.3,11.6,2.1Hz,2H),3.80-3.67(m,4H),3.61(s,2H),3.46-3.33(m,2H)；MS(ES+):517.2(M+1)。
方案251
Figure BDA0003585805850006641
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(251c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(251a)
如下地制备化合物251a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(18b)(300mg，1.167mmol)的DCM(10mL)，使用含2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(270mg，1.284mmol)、三苯膦(352mg，1.342mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，493mg，1.342mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(251a)(370mg，71％产率)；MS(ES+):449.0/451.0(M+1)；471.0/473.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(251b)
如下地制备化合物251b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(251a)(300mg，0.668mmol)的二噁烷(22mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(156mg，0.835mmol)、K3PO4的4M溶液(0.668mL，2.67mmol)、三环己基膦(0.056g，0.200mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.100mmol)，并在110℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(251b)(150mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.04(s,3H),3.84-3.66(m,7H),3.47(s,2H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):476.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(251c)
如下地制备化合物251c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(251b)(140mg，0.294mmol)的THF(1.8mL)、乙腈(0.9mL)，使用1N单水合氢氧化锂(0.883mL，0.883mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(251c)(111mg，84％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.77(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.12(s,2H),4.05(s,3H),3.76(s,3H),3.45(s,2H).MS(ES+):448.2(M+1)；(ES-):446.1(M-1)；C26H25NO6.0.75H2O.HCl的分析计算值：C,62.78；H,5.57；Cl,7.13；N,2.82；实验值：C,62.73；H,5.59；Cl,6.91；N,2.88。
方案252
Figure BDA0003585805850006661
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(252c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(252a)
如下地制备化合物252a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(18b)(300mg，1.167mmol)的DCM(10mL)，使用含2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(249mg，1.284mmol)、三苯膦(352mg，1.342mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，493mg，1.342mmol)的DCM(5mL)，在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(252a)(375mg，74％产率)；MS(ES+):433.0/435.0(M+1)；455.0/457.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(252b)
如下地制备化合物252b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(252a)(300mg，0.692mmol)的二噁烷(22mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(162mg，0.865mmol)、K3PO4的4M溶液(0.692mL，2.77mmol)、三环己基膦(0.058g，0.208mmol)、Pd2(dba)3(95mg，0.104mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(252b)(175mg，55％产率)；MS(ES+):460.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(252c)
如下地制备化合物252c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(252b)(160mg，0.348mmol)的THF(2.1mL)、乙腈(1.05mL)，使用1N单水合氢氧化锂(1.045mL，1.045mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(252c)(95mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H,D2O可交换),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.77(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.10-7.03(m,2H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.11(s,2H),4.06(s,3H),3.48(s,2H),2.31(s,3H).MS(ES+):432.2(M+1)；(ES-):430.1(M-1)；C26H25NO5 H2O.1.05HCl的分析计算值：C,64.02；H,5.80；Cl,7.63；N,2.87；实验值：C,64.29；H,5.79；Cl,7.74；N,3.04。
方案253
Figure BDA0003585805850006681
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(253c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(253a)
如下地制备化合物253a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(17b)(240mg，0.996mmol)的DCM(8mL)，使用含2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(230mg，1.095mmol)、三苯膦(300mg，1.145mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，420mg，1.145mmol)的DCM(4mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色胶状的2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(253a)(265mg，61％产率)；MS(ES+):455.0/457.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(253b)
如下地制备化合物253b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(253a)(260mg，0.6mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(141mg，0.75mmol)、K3PO4的4M溶液(0.6mL，2.4mmol)、三环己基膦(50.5mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(253b)(160mg，58％产率)；MS(ES+):460.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(253c)
如下地制备化合物253c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(253b)(150mg，0.326mmol)的THF(2mL)、乙腈(1mL)，使用1N单水合氢氧化锂(0.979mL，0.979mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(253c)(85mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H,D2O可交换),8.13(s,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.57-7.42(m,3H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.11(s,2H),3.77(s,3H),3.45(s,2H),2.56(s,3H).MS(ES+):432.2(M+1)；(ES-):430.1(M-1)；C26H25NO5.0.5H2O.HCl的分析计算值：C,65.47；H,5.71；Cl,7.43；N,2.94；实验值：C,65.52；H,5.44；Cl,7.82；N,3.04。
方案254
Figure BDA0003585805850006701
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(254c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(254a)
如下地制备化合物254a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(320mg，1.189mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(374mg，1.427mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(242mg，1.248mmol)、DCAD(524mg，1.427mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(254a)(400mg，76％产率)；MS(ES+):445.10&447.10(M+1)；467.05&469.10(M+Na)；MS(ES-):443.10&445.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(254b)
如下地制备化合物254b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(254a)(400mg，0.898mmol)的二噁烷(4mL)和THF(4mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(337mg，1.796mmol)、K3PO4的2M溶液(1.796mL，3.59mmol)、三环己基膦(50.4mg，0.180mmol)、Pd2(dba)3(82mg，0.090mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(73.3mg，0.090mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(254b)(270mg，64％产率)；MS(ES+):472.20(M+1)；MS(ES-):470.20(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(254c)
如下地制备化合物254c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(254b)(270mg，0.573mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(72.1mg，1.718mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(254c)(95mg，37％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.44(s,2H),5.04(h,J＝6.5Hz,1H),4.10(s,2H),3.47(s,2H),2.29(s,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):444.20(M+1)；MS(ES-):442.20(M-1)；C27H29N3O3.HCl.H2O的分析计算值：C,65.12；H,6.48；Cl,7.12；N,8.44；实验值：C,65.41；H,6.35；Cl,6.97；N,8.50。
方案255
Figure BDA0003585805850006731
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(255c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(255a)
如下地制备化合物255a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲醇(183b)(550mg，2.044mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(643mg，2.452mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(451mg，2.146mmol)、DCAD(900mg，2.452mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(255a)(220mg，23％产率)；MS(ES+):461.10&463.05(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(255b)
如下地制备化合物255b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(255a)(220mg，0.477mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(179mg，0.954mmol)、K3PO4的2M溶液(0.954mL，1.907mmol)、三环己基膦(26.7mg，0.095mmol)、Pd2(dba)3(43.7mg，0.048mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38.9mg，0.048mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(255b)(70mg，30％产率)；MS(ES+):488.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(255c)
如下地制备化合物255c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(255b)(70mg，0.144mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(18.07mg，0.431mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(255c)(40mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,3H,D2O可交换),8.24(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.66(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.64(s,2H),5.11-4.83(m,1H),4.20-4.03(m,2H),3.77(s,3H),3.40(s,2H),1.55(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ES+):460.80(M+1)；(ES-):458.80(M-1)；C27H29N3O4.1.5HCl.2H2O的分析计算值：C,58.93；H,6.32；Cl,9.66；N,7.64；实验值：C,59.10；H,6.10；Cl,9.95；N,7.42。
方案256
Figure BDA0003585805850006751
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(256c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(256a)
如下地制备化合物256a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲醇(183b)(550mg，2.044mmol)的DCM(20mL)，使用三苯膦(643mg，2.452mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(417mg，2.146mmol)、DCAD(900mg，2.452mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(256a)(190mg，21％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.55(s,2H),4.98(p,J＝6.5Hz,1H),3.80(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(s,2H),2.33(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):445.10&447.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(256b)
如下地制备化合物256b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(256a)(190mg，0.427mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(160mg，0.853mmol)、K3PO4的2M溶液(0.853mL，1.707mmol)、三环己基膦(23.93mg，0.085mmol)、Pd2(dba)3(39.1mg，0.043mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.8mg，0.043mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(256b)(130mg，65％产率)；MS(ES+):472.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(256c)
如下地制备化合物256c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(256b)(130mg，0.276mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(34.7mg，0.827mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌2小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-异丙基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(256c)(80mg，65％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,3H,D2O可交换),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.78(dd,J＝9.2,2.9Hz,2H),7.66(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),5.61(s,2H),5.17-4.89(m,1H),4.14-4.07(m,2H),3.43(s,2H),2.34(s,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ES+):444.20(M+1)；MS(ES-):442.20(M-1)；C27H29N3O3.1.25HCl.1.5H2O的分析计算值：C,62.83；H,6.49；Cl,8.59；N,8.14；实验值：C,62.52；H,6.36；Cl,9.00；N,8.01。
方案257
Figure BDA0003585805850006771
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(257h)
步骤-1：制备5-溴-7-甲酰基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257a)
向5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(500mg，1.381mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉4-氧化物(485mg，4.14mmol)，并在80℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥，过滤，并蒸发至干燥。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的5-溴-7-甲酰基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257a)(150mg，37％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.00(s,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):296.90(M+1)。
步骤-2：制备5-溴-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257b)
如下地制备化合物257b：根据方案140的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-甲酰基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257a)(0.45g，1.515mmol)的无水THF(20mL)，使用三甲基(三氟甲基)硅烷(0.280g，1.969mmol)、CsF(0.230g，1.515mmol)，并在室温下搅拌12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的5-溴-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257b)(800mg，69％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝5.8Hz,1H,D2O可交换),5.65(p,J＝6.8Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备5-溴-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257c)
如下地制备化合物257c：根据方案140的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257b)(400mg，1.09mmol)的无水DCM(10mL)，使用TBS-Cl(246mg，1.634mmol)、咪唑(148mg，2.179mmol)并在室温下搅拌18小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的5-溴-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257c)(270mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),5.83(q,J＝6.5Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.84(s,9H),0.13(s,3H),-0.08(s,3H)。
步骤-4：制备(5-溴-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-基)甲醇(257d)
如下地制备化合物257d：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257c)(270mg，0.561mmol)的THF(10mL)，使用DIBAL于THF中的1.0M溶液(1.402mL，1.402mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱)纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-基)甲醇(257d)(105mg，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),5.79-5.72(m,1H),5.26(t,J＝5.6Hz,1H),4.61(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),0.84(s,9H),0.12(s,3H),-0.07(s,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(257e)
如下地制备化合物257e：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-基)甲醇(257d)(100mg，0.228mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(71.6mg，0.273mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(43.1mg，0.239mmol)、DCAD(100mg，0.273mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(257e)(100mg，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.25-7.16(m,2H),6.93(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.84-5.74(m,1H),5.24(s,2H),3.87(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),0.92-0.86(m,3H),0.85(s,9H),0.14(s,3H),-0.06(s,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(257f)
如下地制备化合物257f：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(257e)(100mg，0.166mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(62.3mg，0.332mmol)、K3PO4的2M溶液(0.332mL，0.665mmol)、三环己基膦(9.32mg，0.033mmol)、Pd2(dba)3(15.22mg，0.017mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13.58mg，0.017mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(257f)(80mg，77％产率)；MS(ES+):628.70(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(257g)
如下地制备化合物257g：根据方案3的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(257f)(80g，0.127mmol)的THF(5mL)，使用含1M TBAF的THF(0.191mL，0.191mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(257g)(60mg，92％产率)；MS(ES+):514.70(M+1)。
步骤-8：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(257h)
如下地制备化合物257h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(257g)(60mg，0.117mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(14.71mg，0.351mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌2小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(257h)(20mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H,D2O可交换),8.24(s,2H,D2O可交换),8.20(s,1H),8.04(s,1H),7.87-7.79(m,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.43(m,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.17(m,3H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),5.73-5.61(m,1H),5.34(s,2H),4.13(s,2H),3.54(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-76.59；MS(ES+):486.10(M+1)；(ES-):484.10(M-1)。
方案258
Figure BDA0003585805850006811
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(258f)
步骤-1：制备5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(258b)
如下地制备化合物258b：根据方案67的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144a)(3g，11.76mmol)的DMF(40mL)，使用(溴甲基)环丙烷(258a)(4.76g，35.3mmol；CAS#7051-34-5)、氢化钠(941mg，23.52mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(258b)(0.810g，22％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.90(d,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.63(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),4.43(d,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),1.40-1.23(m,1H),0.56-0.39(m,4H)。
步骤-2：制备(5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(258c)
如下地制备化合物258c：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(258b)(0.8g，2.59mmol)的THF(10mL)，使用DIBAL于THF中的1.0M溶液(6.47mL，6.47mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(258c)(0.53g，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.33(d,J＝5.9Hz,1H),4.75(d,J＝3.8Hz,2H),4.24(d,J＝7.0Hz,2H),1.30-1.18(m,1H),0.50-0.34(m,4H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(258d)
如下地制备化合物258d：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(258c)(150mg，0.534mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(358mg，1.365mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(246mg，1.365mmol)、DCAD(168mg，0.640mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(258d)(120mg，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.33-7.17(m,3H),6.93(td,J＝7.1,1.8Hz,1H),5.38(s,2H),4.32(d,J＝7.0Hz,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),1.33-1.21(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H),0.50-0.37(m,4H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(258e)
如下地制备化合物258e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(258d)(120mg，0.271mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(101mg，0.541mmol)、K3PO4的2M溶液(0.541mL，1.083mmol)、三环己基膦(15.18mg，0.054mmol)、Pd2(dba)3(24.79mg，0.027mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(22.1mg，0.027mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(258e)(100mg，79％产率)；MS(ES+):470.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(258f)
如下地制备化合物258f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(258e)(100mg，0.213mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(26.8mg，0.639mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(258f)(40mg，43％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,3H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.55-7.42(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.24-7.14(m,1H),6.92(ddd,J＝7.8,6.3,2.1Hz,1H),5.46(s,2H),4.35(d,J＝6.9Hz,2H),4.15-4.04(m,2H),3.53(s,2H),1.39-1.14(m,1H),0.57-0.33(m,4H)；MS(ES+):442.20(M+1)；(ES-):440.20(M-1)；C27H27N3O3.1.5HCl.1.25H2O:C,62.52；H,6.02；Cl,10.25；N,8.10；实验值：C,62.77；H,6.00；Cl,10.70；N,8.31。
方案259
Figure BDA0003585805850006841
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(259c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(259a)
如下地制备化合物259a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144e)(0.500g，1.285mmol)的DCE(10mL)，使用环己基硼酸(0.329g，2.57mmol)、2,2'-联吡啶(201mg，1.285mmol)、乙酸铜(II)(0.233g，1.285mmol)，并在70℃下加热6小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(259a)(0.330g，55％产率)；MS(ES+):471.10&473.10(M+1)；493.10&495.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(259b)
如下地制备化合物259b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(259a)(0.33g，0.7mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(262mg，1.4mmol)、K3PO4的2M溶液(1.4mL，2.8mmol)、三环己基膦(39.3mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(64.1mg，0.07mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(57.2mg，0.07mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(259b)(0.200g，57％产率)；MS(ES+):498.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(259c)
如下地制备化合物259c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(259b)(200mg，0.402mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(101mg，2.411mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(259c)(65mg，34％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,D2O可交换),8.58(s,3H,D2O可交换),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.24-7.16(m,1H),6.96-6.88(m,1H),5.44(s,2H),4.80-4.53(m,1H),4.25-3.97(m,2H),3.54(s,2H),2.06-1.79(m,6H),1.79-1.64(m,1H),1.64-1.41(m,2H),1.41-1.15(m,1H)；MS(ES+):470.30(M+1)；MS(ES-):468.20(M-1)；C29H31N3O3.HCl.H2O的分析计算值：C,66.47；H,6.54；Cl,6.76；N,8.02；实验值：C,66.29；H,6.40；Cl,6.99；N,7.87。
方案260
Figure BDA0003585805850006861
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(260c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(260a)
如下地制备化合物260a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144e)(500mg，1.285mmol)的DCE(10mL)，使用环丙基硼酸(221mg，2.57mmol)、2,2'-联吡啶(201mg，1.285mmol)、乙酸铜(II)(233mg，1.285mmol)、碳酸钠(272mg，2.57mmol)，并在室温下搅拌15小时，接着在70℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(260a)(220mg，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.28(td,J＝7.7,7.1,1.7Hz,1H),7.21(ddt,J＝7.2,5.5,2.4Hz,2H),6.92(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.34(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.83-3.72(m,1H),3.53(s,2H),1.19-1.08(m,4H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(260b)
如下地制备化合物260b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(260a)(200mg，0.466mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(175mg，0.932mmol)、K3PO4的2M溶液(0.932mL，1.863mmol)、三环己基膦(26.1mg，0.093mmol)和Pd2(dba)3(42.7mg，0.047mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38mg，0.047mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(260b)(150mg，71％产率)；MS(ES+):456.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(260c)
如下地制备化合物260c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(260b)(150mg，0.329mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(41.5mg，0.988mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(260c)(60mg，43％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,3H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,2H),7.74(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.87(m,1H),5.42(s,2H),4.16-4.06(m,2H),3.86-3.74(m,1H),3.52(s,2H),1.20-1.11(m,4H)；MS(ES+):428.20(M+1)；(ES-):426.10(M-1)；C26H25N3O3.1.2HCl.0.25H2O的分析计算值：C,65.64；H,5.66；Cl,8.94；N,8.83；实验值：C,65.48；H,5.52；Cl,8.70；N,8.85。
方案261
Figure BDA0003585805850006881
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(261e)
步骤-1：制备5-溴-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(261a)
如下地制备化合物261a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(500mg，1.381mmol)的DMF(5mL)，使用N-甲基环丙氨(196mg，2.76mmol；CAS#5163-20-2)、碳酸钾(573mg，4.14mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的5-溴-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(261a)(450mg，93％产率)；MS(ES+):352.05(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(261b)
如下地制备化合物261b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(261a)(450mg，1.278mmol)的THF(10mL)，使用DIBAL于THF中的1.0M溶液(3.19mL，3.19mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(261b)(240mg，61％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),5.25-5.12(m,1H),4.63-4.53(m,2H),3.88(s,2H),2.19(s,3H),1.81-1.71(m,1H),0.45-0.34(m,4H)；MS(ES+):310.10&312.15(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(261c)
如下地制备化合物261c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(261b)(240mg，0.774mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(244mg，0.928mmol)、含2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(146mg，0.812mmol)的DCM(5mL)、DCAD(341mg，0.928mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(261c)(350mg，96％产率)；MS(ES+):472.10&474.10(M+1)；(ES-):470.10&472.10(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(261d)
如下地制备化合物261d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(261c)(350mg，0.741mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2ML)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(278mg，1.482mmol)、K3PO4的2M溶液(1.482mL，2.96mmol)、三环己基膦(41.6mg，0.148mmol)、Pd2(dba)3(67.8mg，0.074mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(60.5mg，0.074mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(261d)(200mg，54％产率)；MS(ES+):499.25(M+1)；(ES-):497.20(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(261e)
如下地制备化合物261e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(261d)(200mg，0.401mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(67.3mg，1.604mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌3小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(261e)(55mg，29％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H,D2O可交换),11.09(s,1H,D2O可交换),8.51(s,3H,D2O可交换),8.22(s,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.28(td,J＝7.7,7.1,1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),6.98-6.88(m,1H),5.35(s,2H),4.74(s,2H),4.22-4.00(m,2H),3.55(s,2H),3.05-2.91(m,1H),2.85(s,3H),1.17-0.63(m,4H)；MS(ES+):471.20(M+1)；(ES-):469.20(M-1)；C29H30N2O4.2HCl.1.75H2O的分析计算值：C,60.58；H,6.22；Cl,12.33；N,4.87；实验值：C,60.79；H,6.16；Cl,12.57；N,5.03。
方案262
Figure BDA0003585805850006911
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(262e)
步骤-1：制备5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(262a)
如下地制备化合物262a：根据方案139的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-甲酰基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(257a)(750mg，2.52mmol)的DCM(20mL)，使用二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.434mL，3.28mmol)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(262a)(520mg，65％产率)；MS(ES+):318.20(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(262b)
如下地制备化合物262b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(262a)(520mg，1.630mmol)的THF(10mL，使用DIBAL于THF中的1.0M溶液(4.07mL，4.07mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(262b)(230mg，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(dt,J＝2.2,1.2Hz,1H),8.07(d,J＝1.1Hz,1H),7.68(q,J＝1.5Hz,1H),7.44-7.11(m,1H),5.30(t,J＝5.6Hz,1H),4.63(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-110.41--115.12(m)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262c)
如下地制备化合物262c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(262b)(230mg，0.830mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(261mg，0.996mmol)、含2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(157mg，0.872mmol)的DCM(5mL)、DCAD(366mg，0.996mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262c)(0.2g，55％产率)；MS(ES+):439.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262d)
如下地制备化合物262d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262c)(200mg，0.455mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2ML)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(171mg，0.911mmol)、K3PO4的2M溶液(0.911mL，1.821mmol)、三环己基膦(25.5mg，0.091mmol)、Pd2(dba)3(41.7mg，0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.2mg，0.046mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262d)(150mg，71％产率)；MS(ES+):466.20(M+1)；MS(ES-):464.10(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(262e)
如下地制备化合物262e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262d)(150mg，0.322mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(54.1mg，1.289mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热3小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(二氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(262e)(35mg，25％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.40(s,2H,D2O可交换),8.26(s,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J＝11.5Hz,2H),7.83-7.72(m,1H),7.67-7.41(m,3H),7.28(td,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.25-7.13(m,2H),6.98-6.88(m,1H),5.36(s,2H),4.12(s,2H),3.54(s,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.01(d,J＝54.6Hz)；MS(ES+):438.15(M+1)；(ES-):436.10(M-1)；C25H21F2NO4.HCl.0.25H2O的分析计算值：C,62.77；H,4.74；Cl,7.41；N,2.93实验值：C,62.61；H,4.77；Cl,7.15；N,2.92。
方案263
Figure BDA0003585805850006941
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(263e)
步骤-1：制备5-溴-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(263a)
如下地制备化合物263a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-(溴甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(79c)(500mg，1.381mmol)的DMF(5mL)，使用1-环丙基-N-甲基甲氨(235mg，2.76mmol；CAS#18977-45-2)、碳酸钾(573mg，4.14mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的5-溴-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(263a)(380mg，75％产率)；MS(ES+):366.10(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(263b)
如下地制备化合物263b：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(263a)(380mg，1.038mmol)的THF(10mL)，使用DIBAL于THF中的1.0M溶液(2.59mL，2.59mmol)，并在-78℃下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的(5-溴-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(263b)(150mg，45％产率)；MS(ES+):324.10&326.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263c)
如下地制备化合物263c：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(5-溴-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(263b)(150mg，0.463mmol)的DCM(10mL)，使用三苯膦(146mg，0.555mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(88mg，0.486mmol)、DCAD(204mg，0.555mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263c)(200mg，89％产率)；MS(ES+):486.10&488.10(M+1)；(ES-):484.10&486.10(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263d)
如下地制备化合物263d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263c)(200mg，0.411mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2ML)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(154mg，0.822mmol)、K3PO4的2M溶液(0.822mL，1.645mmol)、三环己基膦(23.06mg，0.082mmol)、Pd2(dba)3(37.7mg，0.041mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(33.6mg，0.041mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263d)(60mg，29％产率)；MS(ES+):513.30(M+1)；(ES-):511.20(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(263e)
如下地制备化合物263e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263d)(60mg，0.117mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(29.5mg，0.702mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(263e)(20mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H,D2O可交换),8.48(s,3H,D2O可交换),8.24(s,1H),8.17-8.10(m,2H),8.01(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.46(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.25-7.17(m,2H),6.97-6.89(m,1H),5.35(s,2H),4.84-4.51(m,2H),4.16-4.06(m,2H),3.55(s,2H),3.29-2.91(m,2H),2.79(d,J＝4.7Hz,3H),1.34-1.18(m,1H),0.71-0.62(m,2H),0.51-0.36(m,2H)；MS(ES+):485.25(M+1)；MS(ES-):483.20(M-1)。
方案264
Figure BDA0003585805850006971
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(264c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264a)
如下地制备化合物264a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144e)(500mg，1.285mmol)的DCE(8mL)，使用吡啶-3-基硼酸(395mg，3.21mmol)、2,2'-联吡啶(201mg，1.285mmol)、乙酸铜(II)(233mg，1.285mmol)、碳酸钾(355mg，2.57mmol)，并在70℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264a)(250mg，42％产率)；MS(ES+):466.10&468.05(M+1)；MS(ES-):464.90(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264b)
如下地制备化合物264b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264a)(250mg，0.536mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(201mg，1.072mmol)、K3PO4的2M溶液(1.072mL，2.144mmol)、三环己基膦(30.1mg，0.107mmol)、Pd2(dba)3(49.1mg，0.054mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.8mg，0.054mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264b)(100mg，38％产率)；MS(ES+):493.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(264c)
如下地制备化合物264c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264b)(100mg，0.203mmol)的THF(6mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(51.1mg，1.218mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(264c)(55mg，58％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.6Hz,1H),8.69(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.53-8.37(m,4H,3H D2O可交换),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.99-7.89(m,2H),7.84-7.72(m,2H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.23(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.95(td,J＝7.0,1.9Hz,1H),5.60(s,2H),4.14-4.10(m,2H),3.57(s,2H)；MS(ES+):465.20(M+1)；MS(ES-):463.20(M-1)；C28H24N4O3.2HCl.2H2O的分析计算值：C,58.64；H,5.27；N,9.77；实验值：C,58.30；H,5.27；N,9.64。
方案265
Figure BDA0003585805850006991
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(265c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265a)
如下地制备化合物265a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144e)(500mg，1.285mmol)的DCE(8mL)，使用吡啶-4-基硼酸(395mg，3.21mmol)、2,2'-联吡啶(201mg，1.285mmol)、乙酸铜(II)(233mg，1.285mmol)、碳酸钾(355mg，2.57mmol)，并在70℃下加热6小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265a)(330mg，55％产率)；MS(ES+):466.10&468.10(M+1)；(ES-):464.95(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265b)
如下地制备化合物265b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265a)(330mg，0.708mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(265mg，1.415mmol)、K3PO4的2M溶液(1.415mL，2.83mmol)、三环己基膦(39.7mg，0.142mmol)、Pd2(dba)3(64.8mg，0.071mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.8mg，0.054mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265b)(150mg，43％产率)；MS(ES+):493.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(265c)
如下地制备化合物265c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265b)(150mg，0.305mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(77mg，1.827mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(265c)(85mg，60％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.87(m,2H),8.48(s,2H,D2O可交换),8.46-8.40(m,2H),8.40-8.35(m,2H),8.09(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.84(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.61-7.48(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.28-7.19(m,1H),6.96(ddd,J＝7.8,5.6,2.8Hz,1H),5.65(s,2H),4.17-4.09(m,2H),3.58(s,2H)；MS(ES+):465.20(M+1)；MS(ES-):463.10(M-1)；C28H24N4O3.2HCl.2.5H2O的分析计算值：C,57.74；H,5.36；Cl,12.17；N,9.62；实验值：C,57.88；H,5.19；Cl,11.90；N,9.62。
方案266
Figure BDA0003585805850007011
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(266b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(266a)
如下地制备化合物266a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(4-氯吡啶-2-基)甲氨(203b)(119mg，0.836mmol)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(266a)(150mg，0.327mmol，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.25(m,1H),8.25-7.95(m,1H),7.94-7.69(m,2H),7.69-7.46(m,1H),7.47-7.07(m,4H),6.98-6.84(m,1H),5.46(d,J＝8.3Hz,2H),5.16-4.76(m,1H),4.05-3.72(m,2H),3.67(p,J＝6.6,6.1Hz,2H),3.57-3.49(m,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),0.75(dt,J＝15.8,7.2Hz,3H)；MS(ES+):459.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(266b)
如下地制备化合物266b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(266a)(150mg，0.327mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(82mg，1.963mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(266b)(45mg，32％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.72(m,4H,3H D2O可交换),8.39(s,1H),8.28(s,1H),8.05(d,J＝5.8Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.87(m,1H),5.47(s,2H),5.21-4.96(m,1H),4.36(s,2H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+):431.20(M+1)；(ES-):429.10(M-1)；C25H26N4O3.2.3HCl.1.5H2O的分析计算值：C,55.46；H,5.83；Cl,15.06；N,10.35；实验值：C,55.44；H,5.67；Cl,15.42；N,10.45。
方案267
Figure BDA0003585805850007021
制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(267b)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(267a)
如下地制备化合物267a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(S)-2-氨基-2-(3-溴苯基)乙醇(241a)(181mg，0.836mmol；CAS#209963-05-3)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(267a)(160mg，78％产率)；MS(ES+):488.25(M+1)；(ES-):486.20(M-1)；旋光度:[α]D＝(+)32.0[CH3OH,0.05]。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(267b)
如下地制备化合物267b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(267a)(160mg，0.328mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(83mg，1.969mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨基-2-羟乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(267b)(55mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.52(s,3H,D2O可交换),8.08(s,1H),7.91-7.80(m,2H),7.80-7.67(m,2H),7.56-7.40(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.23-7.14(m,1H),6.97-6.87(m,1H),5.67-5.53(m,1H,D2O可交换),5.45(s,2H),5.11-4.93(m,1H),4.36(s,1H),3.78(s,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+):460.20(M+1)；(ES-):458.20(M-1)。
旋光度：[α]D＝(+)7.179[CH3OH,0.195]。
方案268
Figure BDA0003585805850007041
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(268c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(268b)
如下地制备化合物268b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(127e)(500mg，1.111mmol)的二噁烷(40mL)，使用(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(268a)(257mg，1.667mmol；CAS#847818-62-6)、K3PO4的4M溶液(1.111mL，4.45mmol)、三环己基膦(62.3mg，0.222mmol)、Pd2(dba)3(102mg，0.111mmol)，并在130℃下加热6小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明凝胶状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(268b)(151mg，0.288mmol，25.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.44-7.18(m,6H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),5.31(s,2H),3.83-3.66(m,7H),3.58(s,2H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):524.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(268c)
如下地制备化合物268c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(268b)(140mg，0.267mmol)的THF(1.6mL)、乙腈(0.8mL)，使用1N单水合氢氧化锂(0.802mL，0.802mmol)且将反应物在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(268c)(71mg，54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,3H,D2O可交换),8.13(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.60-7.40(m,3H),7.33-7.19(m,3H),6.99-6.90(m,1H),5.35(s,2H),4.20-4.03(m,2H),3.77(s,3H),3.57(s,2H),2.21(s,3H),2.12(s,3H).MS(ES+):496.2(M+1)；(ES-):494.2(M-1)；C30H29N3O4.2.5H2O.1.75HCl.的分析计算值：C,59.61；H,5.96；Cl,10.26；N,6.95；实验值：C,59.60；H,5.83；Cl,10.42；N,6.76。
方案269
Figure BDA0003585805850007051
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(269c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(269a)
如下地制备化合物269a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(18b)(300mg，1.167mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(352mg，1.342mmol)、2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(118a)(319mg，1.284mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，493mg，1.342mmol)的DCM(5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(269a)(452mg，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.05(m,1H),7.48(d,J＝17.0Hz,3H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(s,1H),5.33(s,2H),4.05-3.90(m,5H),3.67(s,2H),1.07-0.92(m,3H)；MS(ES+):509.1/511.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(269b)
如下地制备化合物269b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(269a)(200mg，0.410mmol)的二噁烷(15mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(96mg，0.513mmol)、K3PO4的4M溶液(0.410mL，1.642mmol)、三环己基膦(34.5mg，0.123mmol)、Pd2(dba)3(56.4mg，0.062mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(269b)(129mg，61％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.62-7.52(m,2H),7.52-7.37(m,3H),7.37-7.28(m,2H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),5.40(s,2H),4.04(s,3H),3.82(s,2H),3.75(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):514.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(269c)
如下地制备化合物269c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(269b)(120mg，0.234mmol)的THF(1.5mL)、乙腈(0.75mL)，使用1N单水合氢氧化锂(0.701mL，0.701mmol)，并将反应物在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(269c)(99mg，87％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H,D2O可交换),8.40(s,3H,D2O可交换),8.11(s,1H),7.93(t,J＝1.7Hz,1H),7.78(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.56-7.45(m,4H),7.35-7.27(m,2H),5.42(s,2H),4.12(s,2H),4.06(s,3H),3.64(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-60.66.MS(ES+):486.1(M+1)；C26H22F3NO5.0.5H2O.1.1HCl的分析计算值：C,58.42；H,4.54；Cl,7.30；N,2.62；实验值：C,58.11；H,4.57；Cl,7.30；N,2.73。
方案270
Figure BDA0003585805850007081
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(270c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(270a)
如下地制备化合物270a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲醇(113d)(300mg，1.017mmol)的DCM(10mL)、含三苯膦(307mg，1.169mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(257mg，1.220mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，429mg，1.169mmol)的DCM(5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(270a)(404mg，0.829mmol，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),5.29(s,2H),3.91(q,J＝7.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.48(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):509.0/511.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(270b)
如下地制备化合物270b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(270a)(200mg，0.410mmol)的二噁烷(15mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(96mg，0.513mmol)、K3PO4的4M溶液(0.410mL，1.642mmol)、三环己基膦(34.5mg，0.123mmol)和Pd2(dba)3(56.4mg，0.062mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(270b)(125mg，0.243mmol，59.3％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.63(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.42(dt,J＝14.7,7.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.35(s,2H),3.82(s,2H),3.78(s,3H),3.68(q,J＝7.1Hz,2H),3.47(s,2H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):514.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(270c)
如下地制备化合物270c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(270b)(120mg，0.234mmol)的THF(1.5mL)、乙腈(0.75mL)，使用1N单水合氢氧化锂(0.701mL，0.701mmol)，并将反应物在室温下搅拌25小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(270c)(82mg，72％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.21(m,4H,2H D2O可交换),8.04-7.93(m,2H),7.85(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.64-7.43(m,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.38(s,2H),4.14(s,2H),3.77(s,3H),3.46(s,2H).19F NMR(282MHz,DMSO)δ-59.56.MS(ES+):486.1(M+1)；(ES-):484.1(M-1)；C26H22F3NO5.1.25H2O.HCl的分析计算值：C,57.36；H,4.72；Cl,6.51；N,2.57；实验值：C,57.35；H,4.63；Cl,6.48；N,2.60。
方案271
Figure BDA0003585805850007101
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(271c)
步骤-1：制备(-)-2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271a)
如下地制备化合物271a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(3mL)和2Me-THF(3mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28a)(221mg，0.836mmol)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(-)-2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271a)(160mg，66％产率)；MS(ES+):581.30(M+1)；旋光度:[α]D＝(-)6.107[CH3OH,0.655]。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271b)
如下地制备化合物271b：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含(-)-2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271a)(180mg，0.310mmol)的THF(5mL)，使用HCl(4M于1,4-二噁烷中)(0.232mL，0.93mmol)，并将反应物搅拌30分钟。由此在处理之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271b)(148mg，100％产率)，其按原样用于下一步骤；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.47-8.44(m,2H),8.10(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.82-7.69(m,2H),7.35-7.24(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.02-6.89(m,1H),5.43(s,2H),5.17-4.95(m,1H),4.34-4.26(m,2H),3.66(q,J＝7.2Hz,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):477.20(M+1)；(ES-):475.15(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(271c)
如下地制备化合物271c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271b)(150mg，0.315mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(79mg，1.889mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(271c)(50mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.44(m,4H,3H D2O可交换),8.15(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.80-7.66(m,2H),7.26(d,J＝3.9Hz,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.84(m,1H),5.46(s,2H),5.21-4.90(m,1H),4.47-4.24(m,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-132.92；MS(ES+):449.20(M+1)；MS(ES-):447.15(M-1)。
方案272
Figure BDA0003585805850007131
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(272n)
步骤-1：制备2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯(272c)
如下地制备化合物272c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含2-溴-5-甲氧基苯酚(272a)(3g，14.78mmol；CAS#63604-94-4)的丙酮(30mL)，使用2-溴丙酸乙酯(272b)(5.35g，29.6mmol；CAS#535-11-5)、碳酸钾(6.13g，44.3mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的乙酸乙酯和己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯(272c)(4.48g，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.48(m,2H),5.08(q,J＝6.7Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,3H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙醛(272d)
如下地制备化合物272d：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由含2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯(272c)(4.4g，14.51mmol)的DCM(60mL)，使用DIBAL(1M于DCM中)(17.42mL，17.42mmol)，并在-78℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EA/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙醛(272d)(3.4g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(d,J＝2.7Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),5.13(q,J＝7.0Hz,1H),3.74(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤-3：制备7-溴-4-甲氧基-2-甲基苯并呋喃(272e)
如下地制备化合物272e：根据方案123的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙醛(272d)(3.4g，13.12mmol)的氯苯(10mL)，使用含聚磷酸(PPA)(3.9g，13.12mmol)的氯苯(50mL)，并在80℃下加热90分钟，接着在120℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-35％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄白色固体状的7-溴-4-甲氧基-2-甲基苯并呋喃(272e)(3.01g，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(q,J＝1.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.46(d,J＝1.1Hz,3H)。
步骤-4：制备7-溴-2-甲基苯并呋喃-4-醇(272f)
在-78℃下向7-溴-4-甲氧基-2-甲基苯并呋喃(272e)(3.01g，12.49mmol)和碘化四丁铵(TBAI,4.61g，12.49mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加三氯化硼于1M DCM(24.97mL，24.97mmol)中的溶液，并搅拌30分钟，并接着升温至室温且搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，获得呈黄白色固体状的7-溴-2-甲基苯并呋喃-4-醇(272f)(2.63g，93％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(q,J＝1.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),2.44(d,J＝1.1Hz,3H)。
步骤-5：制备7-溴-4-羟基-2-甲基苯并呋喃-5-甲醛(272g)
向7-溴-2-甲基苯并呋喃-4-醇(272f)(2.62g，11.54mmol)、氯化镁(2.197g，23.08mmol)、三乙氨(8.04mL，57.7mmol)于乙腈(80mL)中的溶液中添加多聚甲醛(2.079g，69.2mmol)，并在回流下加热5小时。混合物经冷却且通过添加水来淬灭。将反应混合物使用HCl(5.5N)酸化且使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(12g)，0-50％的EtOAc/己烷)纯化获得的残余物，以获得呈白色固体状的7-溴-4-羟基-2-甲基苯并呋喃-5-甲醛(272g)(1.38g，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.46(s,1H),10.21(s,1H),7.72
(s,1H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),2.50(s,3H)。
步骤-6：制备5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸乙酯(272h)
如下地制备化合物272h：根据方案233的步骤-1中报导的程序，由含7-溴-4-羟基-2-甲基苯并呋喃-5-甲醛(272g)(255mg，1.00mmol)的DCE(5mL)，使用五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(65.3mg，0.106mmol)、双(三氟甲磺酰基)酰亚胺银(164mg，0.422mmol)、2-重氮-3-氧代丁酸乙酯(659mg，4.22mmol)，并在50℃下于密封管中剧烈搅拌14小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸乙酯(272h)(181mg，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.03(d,J＝1.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.79(s,3H),2.55(d,J＝1.1Hz,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-7：制备5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸(272i)
如下地制备化合物272i：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸乙酯(272h)(179mg，0.531mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)，使用氢氧化锂(89mg，2.124mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌48小时。由此在处理之后得到5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸(272i)(164mg，100％产率)，其按原样用于下一步骤中；MS(ES-):307.0,309.0(M-H)。
步骤-8：制备(5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲醇(272j)
如下地制备化合物272j：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸(272i)(164mg，0.531mmol)的THF(10mL)，使用N-甲基吗啉(0.07mL，0.637mmol)、氯甲酸异丁酯(0.084mL，0.637mmol)和含NaBH4(60.2mg，1.592mmol)的水(1mL)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲醇(272j)(157mg，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),5.07(t,J＝5.6Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.46(s,3H)。
步骤-9：制备5-溴-3-(溴甲基)-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(272k)
如下地制备化合物272k：根据方案228的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲醇(272j)(157mg，0.532mmol)的无水DCM(8mL)，使用PBr3(0.060mL，0.638mmol)，并搅拌90分钟。由此在处理之后得到5-溴-3-(溴甲基)-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(272k)(190mg，100％产率)，其按原样用于下一步骤。
步骤-10：制备2-(2-((5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272l)
如下地制备化合物272l：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(272k)(190mg，0.531mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(143mg，0.796mmol)、碳酸钾(220mg，1.592mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272l)(131mg，54.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.36-7.27(m,1H),7.25-7.17(m,2H),6.99-6.89(m,2H),5.22(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.56-2.53(m,6H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-11：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272m)
如下地制备化合物272m：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272l)(130mg，0.284mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(133mg，0.711mmol)、K3PO4的4M溶液(0.284mL，1.137mmol)、三环己基膦(31.9mg，0.114mmol)、Pd2(dba)3(52.1mg，0.057mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272m)(118mg，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.97-6.87(m,2H),5.27(s,2H),3.81(s,2H),3.70(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.55(s,3H),2.51(s,3H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)484.2(M+1)。
步骤-12：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(272n)
如下地制备化合物272n：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272m)(116mg，0.240mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)，使用单水合氢氧化锂(80mg，1.907mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2,7-二甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(272n)(95mg，87％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.35(s,3H,D2O可交换),7.94(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.67-7.46(m,3H),7.34-7.16(m,3H),6.94(d,J＝9.4Hz,2H),5.28(s,2H),4.14(s,2H),3.50(s,2H),2.56(s,3H),2.53(s,3H)；MS(ES+):456.2(M+1)；(ES-):454.1(M-1)；C28H25NO5.1.05HCl.0.75H2O的分析计算值：C,66.29；H,5.47；Cl,7.34；N,2.76；实验值：C,66.41；H,5.35；N,3.10；Cl,7.54。
方案273
Figure BDA0003585805850007191
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(273j)
步骤-1：制备2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)乙酸乙酯(273b)
如下地制备化合物273b：根据方案171的步骤-1中报导的程序，由含2-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)乙酸乙酯(273a)(50.0g，170.33mmol)的DMF(500mL)，使用TBS-Cl(51.34g，340.66mmol)、咪唑(23.18g，340.66mmol)，并在60℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-20％的EtOAc/正庚烷洗脱]纯化之后得到呈油性块体状的2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)乙酸乙酯(273b)(69.0g，99％产率)；MS(ES+):429.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(273c)
如下地制备化合物273c：根据方案171的步骤-1中报导的程序，由含2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)乙酸乙酯(273b)(5g，12.26mmol)的THF(50mL)，使用含LiHMDS(1N于THF中)(14.71mL，14.71mmol)、乙酰氯(1.002mL，14.1mmol)的THF(3mL)，并在-78℃下搅拌1小时，接着在0℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(273c)((3.518g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(d,J＝0.9Hz,1H),7.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.29(d,J＝2.7Hz,1H),4.24-4.01(m,2H),1.82(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(s,9H),0.09(s,3H),0.06(s,3H)。
步骤-3：制备2-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(273d)
如下地制备化合物273d：根据方案3的步骤-2中报导的程序，由含2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(273c)(3.518g，7.82mmol)的THF(25mL)，使用TBAF(9.78mL，9.78mmol)，并在0℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(273d)(0.859g，33％产率)；MS(ES+):356.90(M+Na)。
步骤-4：制备7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(273e)
如下地制备化合物273e：根据方案171的步骤-3中报导的程序，由含2-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(273d)(0.859g，2.61mmol)的DCE(10mL)，使用氯化铁(III)(0.071g，0.261mmol)，并在室温下搅拌2天。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(273e)(455mg，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),2.80(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备(7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(273f)
如下地制备化合物273f：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(273e)(455mg，1.433mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.58mL，3.58mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(273f)(317mg，80％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),5.13(t,J＝5.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273g)
如下地制备化合物273g：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(273f)(317mg，1.151mmol)的DCM(7mL)，使用含三苯膦(392mg，1.496mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(363mg，1.726mmol)、DCAD(549mg，1.496mmol)的DCM(3mL)，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273g)(209mg，39％产率)；MS(ES+):489.0(M+Na)。
步骤-7：制备2-(2-((5-氯-7-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273h)
如下地制备化合物273h：根据方案111的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273g)(209mg，0.447mmol)的THF(2.5mL)，使用环丙基硼酸(57.6mg，0.670mmol)、碳酸钾(93mg，0.670mmol)于水(1.25mL)中的溶液、Pd(PPh3)4(51.6mg，0.045mmol)，并在80℃下加热4小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明胶状的2-(2-((5-氯-7-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273h)(108mg，58％产率)；MS(ES+):451.0(M+Na)。
步骤-8：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273i)
如下地制备化合物273i：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273h)(102mg，0.238mmol)的二噁烷(6mL)和2-Me THF(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(111mg，0.595mmol)、K3PO4的4M溶液(0.238mL，0.951mmol)、三环己基膦(53.4mg，0.190mmol)、Pd2(dba)3(87mg，0.095mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273i)，其按原样用于下一步骤。
步骤-9：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(273j)
如下地制备化合物273j：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273i)(119mg，0.238mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(22.82mg，0.953mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(273j)(30mg，27％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,3H,D2O可交换),7.81(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.11(s,2H),3.76(s,3H),3.40(s,2H),2.54(s,3H),2.34-2.22(m,1H),1.19-1.03(m,2H),1.03-0.93(m,2H)；MS(ES+):472.2(M+1)；C29H29NO5.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,65.10；H,6.22；Cl,6.63；N,2.62；实验值：C,64.94；H,6.18；Cl,6.48；N,2.58。
方案274
Figure BDA0003585805850007231
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(274c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(274a)
如下地制备化合物274a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(273g)(679mg，1.452mmol)的乙腈(2mL)，使用环丙基甲氨(11a)(0.249mL，2.90mmol)、BrettPhos Palladacycle(57.9mg，0.073mmol)、碳酸铯(1419mg，4.36mmol)，并在90℃下微波搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(274a)(367mg，55％产率)；MS(ES+):457.70(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(274b)
如下地制备化合物274b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(274a)(367mg，0.801mmol)的二噁烷(4mL)和2-甲基四氢呋喃(2mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(376mg，2.004mmol)、K3PO4的4M溶液(0.801mL，3.21mmol)、三环己基膦(180mg，0.641mmol)、Pd2(dba)3(294mg，0.321mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(274b)(102mg，24％产率)；MS(ES+):528.80(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(274c)
如下地制备化合物274c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(274b)(102mg，0.193mmol)的THF(2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)，使用单水合氢氧化锂(18.48mg，0.772mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(274c)(27mg，28％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,4H,D2O可交换),7.80(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),5.20(s,2H),4.16-4.04(m,2H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),3.18(d,J＝6.7Hz,2H),2.51(s,3H),1.26-1.09(m,1H),0.53-0.43(m,2H),0.36-0.18(m,2H)；MS(ES+):501.2(M+1)；(ES-):499.2(M-1)；C30H32N2O5.2HCl.2H2O的分析计算值：C,59.11；H,6.28；N,4.60；实验值：C,58.82；H,6.08；N,4.55。
方案275
Figure BDA0003585805850007251
制备(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(275d)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-氯-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(275b)
如下地制备化合物275b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(2g，4.72mmol)的乙腈(3mL)，使用(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氨(275a)(0.249mL，2.90mmol；CAS#7202-43-9)、BrettPhos Palladacycle(0.188g，0.236mmol)、碳酸铯(4.61g，14.16mmol)，并在90℃下微波搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到(S)-2-(2-((5-氯-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(275b)(0.896g，43％产率)；MS(ES+):443.70(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(275c)
如下地制备化合物275c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-氯-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(275b)(896mg，2.018mmol)的二噁烷(8mL)和2-甲基四氢呋喃(4mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(946mg，5.05mmol)、K3PO4的4M溶液(2.018mL，8.07mmol)、三环己基膦(453mg，1.615mmol)、Pd2(dba)3(739mg，0.807mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(275c)(1.039g，100％产率)；MS(ES+):514.80(M+1)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(275d)
如下地制备化合物275d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(275c)(1.039g，2.019mmol)的THF(6mL)、甲醇(0.6mL)和水(0.6mL)，使用单水合氢氧化锂(0.193g，8.08mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(275d)(14mg，1.4％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,3H,D2O可交换),8.04(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.24(m,1H),7.24-7.14(m,4H),6.93(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.26(s,2H),4.20-4.03(m,3H),3.86-3.74(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.64(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.06-1.90(m,1H),1.92-1.75(m,2H),1.75-1.61(m,1H)；MS(ES+):487.3(M+1)；(ES-):485.2(M-1)。
方案276
Figure BDA0003585805850007271
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(276e)
步骤-1：制备7-溴-5-氯-3-(氯甲基)苯并呋喃(276a)
如下地制备化合物276a：根据方案39的步骤-2中报导的程序，由含(7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲醇(72c)(88.0g，336.52mmol)的DCM(3080mL)，在10℃下使用亚硫酰氯(48.8mL，673.04mmol)、DMF(11.5mL)，并在室温下搅拌4小时。由此在处理之后得到7-溴-5-氯-3-(氯甲基)苯并呋喃(276a)(84.0g，89.2％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.98(s,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276b)
如下地制备化合物276b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含7-溴-5-氯-3-(氯甲基)苯并呋喃(276a)(10g，35.7mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(6.83g，32.5mmol)、K2CO3(13.46g，97mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276b)(9.972g，68％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.29(s,1H),7.75(q,J＝2.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),5.24(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.45(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276c)
如下地制备化合物276c：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276b)(2g，4.41mmol)的乙腈(2mL)，使用环丙基甲氨(11a)(0.755mL，8.82mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.176g，0.220mmol)和碳酸铯(4.31g，13.22mmol)，并在90℃下微波搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276c)(407mg，21％产率)；MS(ES+):444.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276d)
如下地制备化合物276d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276c)(407mg，0.917mmol)的二噁烷(6mL)和2-甲基四氢呋喃(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(430mg，2.292mmol)、K3PO4的4M溶液(0.917mL，3.67mmol)、三环己基膦(206mg，0.733mmol)、Pd2(dba)3(336mg，0.367mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276d)(338mg)，并按原样用于下一步骤。MS(ES+):515.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(276e)
如下地制备化合物276e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276d)(338mg，0.657mmol)的THF(6mL)、MeOH(0.6mL)、水(0.6mL)，使用单水合氢氧化锂(62.9mg，2.63mmol)的溶液，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(276e)(41mg，13％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,4H,D2O可交换),7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.18(s,2H),4.11-3.93(m,2H),3.69(s,3H),3.39(s,2H),3.11(d,J＝6.7Hz,2H),1.27-1.03(m,1H),0.46-0.36(m,2H),0.25-0.17(m,2H)；MS(ES+):487.2(M+1)；(ES-):485.2(M-1)。
方案277
Figure BDA0003585805850007301
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(277c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(277a)
如下地制备化合物277a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276b)(2g，4.41mmol)的乙腈(2mL)，使用环戊基甲氨(146a)(1.053mL，8.82mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.176g，0.220mmol)、碳酸铯(4.31g，13.22mmol)，并在90℃下微波搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(277a)(0.845g，41％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.75(q,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝2.9Hz,1H),6.78-6.74(m,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.13(t,J＝5.8Hz,1H),5.16(s,2H),3.98-3.92(m,2H),3.77(s,3H),3.47(s,2H),3.15-3.05(m,2H),2.34-2.15(m,1H),1.81-1.66(m,2H),1.66-1.44(m,2H),1.35-1.21(m,2H),1.06-1.00(m,3H),0.99-0.94(m,2H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(277b)
如下地制备化合物277b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(277a)(845mg，1.790mmol)的二噁烷(6mL)和2-甲基四氢呋喃(3mL)，使用(3-(氨甲基)苯基)硼酸盐酸盐(1d)(839mg，4.48mmol)、K3PO4的4M溶液(1.790mL，7.16mmol)、三环己基膦(402mg，1.432mmol)、Pd2(dba)3(656mg，0.716mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(277b)(247mg，25％产率)；MS(ES+):543.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(277c)
如下地制备化合物277c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(277b)(247mg，0.455mmol)的THF(2mL)、MeOH(0.2mL)、水(0.2mL)，并使用单水合氢氧化锂(43.6mg，1.821mmol)的溶液，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环戊基甲基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(277c)(20mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,3H,D2O可交换),8.03(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(s,2H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.25(s,2H),4.17-4.05(m,2H),3.76(s,3H),3.45(s,2H),3.20(d,J＝7.2Hz,2H),2.35-2.24(m,1H),1.78(s,3H),1.69-1.44(m,2H),1.44-1.21(m,3H).MS(ES+):515.3(M+1)；(ES-):513.2(M-1)。
方案278
Figure BDA0003585805850007321
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(278c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(278a)
如下地制备化合物278a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276b)(2g，4.41mmol)的乙腈(2mL)，使用丙-2-胺(148a)(0.722mL，8.82mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.176g，0.220mmol)、碳酸铯(4.31g，13.22mmol)，并在90℃下微波加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(278a)(596mg，31％产率)；MS(ES+):432.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(278b)
如下地制备化合物278b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(278a)(596mg，1.380mmol)的二噁烷(24mL)和2-Me THF(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(647mg，3.45mmol)、K3PO4的4M溶液(1.38mL，5.52mmol)、三环己基膦(310mg，1.104mmol)、Pd2(dba)3(505mg，0.552mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(278b)(224mg，32％产率)；MS(ES+):503.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(278c)
如下地制备化合物278c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(278b)(224mg，0.446mmol)的THF(4mL)、MeOH(0.4mL)、水(0.4mL)且使用单水合氢氧化锂(42.7mg，1.783mmol)的溶液，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丙氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(278c)(53mg，25％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,4H,D2O可交换),8.08(s,1H),7.83(s,1H),7.76-7.65(m,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.37(s,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.27(s,2H),4.15-4.06(m,2H),4.03-3.87(m,1H),3.76(s,3H),3.46(s,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H)；MS(ES+):475.2(M+1)；(ES-):473.2(M-1)。
方案279
Figure BDA0003585805850007341
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(279c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(279a)
如下地制备化合物279a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276b)(2g，4.41mmol)的乙腈(2mL)，使用2-甲基丙-1-胺(151a)(0.876mL，8.82mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.176g，0.220mmol)、碳酸铯(4.31g，13.22mmol)，并在90℃下微波加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(279a)(648mg，33％产率)；MS(ES+):446.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(279b)
如下地制备化合物279b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(279a)(648mg，1.453mmol)的二噁烷(36mL)和2-Me THF(18mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(681mg，3.63mmol)、K3PO4的4M溶液(1.453mL，5.81mmol)、三环己基膦(326mg，1.162mmol)、Pd2(dba)3(532mg，0.581mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(279b)(379mg，51％产率)；MS(ES+):517.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(279c)
如下地制备化合物279c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(279b)(379mg，0.734mmol)的THF(4mL)、甲醇(0.4mL)和水(0.4mL)，使用单水合氢氧化锂(70.3mg，2.93mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(异丁氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(279c)(63mg，18％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,3H,D2O可交换),8.03(s,1H),7.80(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,2H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.20-4.04(m,2H),3.76(s,3H),3.46(s,2H),3.11(d,J＝6.9Hz,2H),2.11-1.92(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ES+):489.3(M+1):(ES-):487.2(M-1)；C29H32N2O5.1.5H2O.1.5HCl的分析计算值：C,61.08；H,6.45；Cl,9.33；N,4.91；实验值：C,60.83；H,6.57；Cl,9.20；N,4.70。
方案280
Figure BDA0003585805850007361
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(280c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(280a)
如下地制备化合物280a：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(276b)(2g，4.41mmol)的乙腈(2mL)，使用甲氨(152a)(4.41mL，8.82mmol)、BrettPhos Palladacycle(0.176g，0.220mmol)、碳酸铯(4.31g，13.22mmol)，并在90℃下微波加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(280a)(467mg，26％产率)；MS(ES+):404.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(280b)
如下地制备化合物280b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(280a)(467mg，1.156mmol)的二噁烷(24mL)和2-Me THF(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(542mg，2.89mmol)、K3PO4的4M溶液(1.156mL，4.63mmol)、三环己基膦(259mg，0.925mmol)、Pd2(dba)3(424mg，0.463mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(280b)(252mg，46％产率)；MS(ES+):475.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(280c)
如下地制备化合物280c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(280b)(252mg，0.531mmol)的THF(4mL)、甲醇(0.4mL)和水(0.4mL)，使用单水合氢氧化锂(50.9mg，2.124mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(甲氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(280c)(100mg，42％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,4H,D2O可交换),8.03(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(d,J＝1.5Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.16-4.06(m,2H),3.76(s,3H),3.45(s,2H),2.91(s,3H)；MS(ES+):447.2(M+1)；(ES-):445.2(M-1)；C26H26N2O5.2HCl.0.5H2O的分析计算值：C,59.10；H,5.53；Cl,13.42；N,5.30；实验值：C,59.03；H,5.60；Cl,13.15；N,5.60。
方案281
Figure BDA0003585805850007381
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(281d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氰基-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(281b)
如下地制备化合物281a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(350mg，0.729mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-氟-4-碘吡啶甲腈(281a)(361mg，1.457mmol；CAS#669066-35-7)、K3PO4的4M溶液(0.729mL，2.91mmol)、三环己基膦(61.3mg，0.219mmol)、Pd2(dba)3(133mg，0.146mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(119mg，0.146mmol)，并在110℃下加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氰基-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(281b)(145mg，42％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝4.9Hz,1H),8.10-8.02(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(dt,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.24(s,2H),3.77(s,3H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.42(s,2H),2.55(s,3H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-123.21；MS(ES+):497.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(281c)
如下地制备化合物281c：根据方案145的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-氰基-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(281b)(145mg，0.306mmol)的无水EtOH(5mL)，使用氯化镍(II)(72.6mg，0.306mmol)和硼氢化钠(69.4mg，1.834mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(281c)(82mg，56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.91(d,J＝2.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.41(s,2H),2.54(s,3H),2.26(s,2H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-134.95。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(281d)
如下地制备化合物281d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(281c)(82mg，0.171mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(21.57mg，0.514mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(281d)(45mg，58％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J＝6.0Hz,3H,D2O可交换),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.79-7.68(m,2H),7.58(dt,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.26(s,2H),4.42-4.16(m,2H),3.76(s,3H),3.40(s,2H),2.55(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-132.75；MS(ES+)451.2(M+1)；(ES-)449.1(M-1)；C25H23FN2O5.1.5HCl.0.75H2O的分析计算值：C,57.89；H,5.05；Cl,10.25；N,5.40；实验值：C,58.04；H,4.97；Cl,10.25；N,5.52。
方案282
Figure BDA0003585805850007401
制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(282f)
步骤-1：制备2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯(282b)
如下地制备化合物282b：根据方案3的步骤-1中报导的程序，由含3-羟基-2-碘苯甲酸甲酯(282a)(358mg，1.287mmol；CAS#1823056-63-8)的吡啶(6mL)，使用3-乙炔基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(98b)(248mg，1.072mmol)、氧化铜(I)(153mg，1.072mmol)，并在室温下搅拌10分钟，并在125℃下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯(282b)(409mg，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.86(m,4H),7.78(d,J＝1.0Hz,1H),7.58-7.42(m,3H),7.37-7.30(m,1H),4.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.97(s,3H),1.43(s,9H)。
步骤-2：制备2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-4-甲酸(282c)
如下地制备化合物282c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯(282b)(409mg，1.072mmol)的MeOH/THF(各4.5mL)，使用单水合氢氧化锂(180mg，4.29mmol)于水(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理之后得到呈白色固体状的2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-4-甲酸(282c)(394mg，100％产率)；MS(ES-):366.1(M-H)。
步骤-3：制备3-(4-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(282d)
如下地制备化合物282d：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-4-甲酸(282c)(394mg，1.072mmol)的THF(12mL)，使用N-甲基吗啉(0.141mL，1.287mmol)、氯甲酸异丁酯(0.169mL，1.287mmol)、含NaBH4(122mg，3.22mmol)的水(1mL)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的3-(4-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(282d)(348mg，92％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.77(m,2H),7.56-7.48(m,3H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),5.33(t,J＝5.7Hz,1H),4.79(d,J＝5.7Hz,2H),4.21(d,J＝6.2Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤-4：制备2-(2-((2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(282e)
如下地制备化合物282e：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含3-(4-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(282d)(348mg，0.985mmol)的DCM(10mL)、三苯膦(387mg，1.477mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(266mg，1.477mmol)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，542mg，1.477mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(282e)(315mg，0.611mmol，62.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.76(m,2H),7.65-7.57(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.24(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.38(s,2H),4.21(d,J＝6.2Hz,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,2H),1.41(s,9H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(282f)
向2-(2-((2-(3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(282e)(135mg，0.262mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(160mg，1.665mmol)，接着添加水(0.015mL，0.833mmol)。将混合物加热至67℃后维持66小时。在真空中移除溶剂，且将获得的残余物溶解于水中且使用反相柱色谱[C-18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化，以得到呈白色固体状的2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(282f)(52mg，51％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.77(d,J＝21.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),7.32(s,3H),7.16(s,2H),7.03(s,1H),6.88(s,1H),5.36(s,2H),3.98(s,2H),3.44(s,2H)；MS(ES+):388.1(M+1)；(ES-):386.1(M-1)；C24H21NO4.0.25H2O的分析计算值：C,73.55；H,5.53；N,3.57；实验值：C,73.37；H,5.35；N,3.69。
方案283
Figure BDA0003585805850007431
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(283g)
步骤-1：制备5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸乙酯(283a)
如下地制备化合物283a：根据方案233的步骤-1中报导的程序，由含7-溴-4-羟基-2-甲基苯并呋喃-5-甲醛(272g)(300mg，1.176mmol)的DCE(3mL)，使用五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(36.3mg，0.059mmol)、双(三氟甲磺酰基)酰亚胺银(91mg，0.235mmol)、2-重氮基-3-氧代丙酸乙酯(334mg，2.352mmol；CAS#14762-48-2)，并在50℃下加热20小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸乙酯(283a)(105mg，28％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.97(s,1H),7.08(d,J＝1.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.57(d,J＝1.1Hz,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸(283b)
如下地制备化合物283b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸乙酯(283a)(104mg，0.322mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)，使用氢氧化锂(54.0mg，1.287mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理之后得到呈白色固体状的5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸(283b)(95mg，100％产率)；MS(ES-):292.9及294.9(M-1)。
步骤-3：制备(5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲醇(283c)
如下地制备化合物283c：根据方案8的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-甲酸(283b)(95mg，0.322mmol)的THF(8mL)，使用N-甲基吗啉(0.042mL，0.386mmol)、氯甲酸异丁酯(0.051mL，0.386mmol)和含NaBH4(36.5mg，0.966mmol)的水(1mL)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲醇(283c)(80mg，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.1Hz,1H),7.77(s,1H),6.99(d,J＝1.3Hz,1H),5.24(t,J＝5.6Hz,1H),4.65(d,J＝5.6,1.1Hz,2H),2.54(d,J＝1.1Hz,3H)。
步骤-4：制备5-溴-3-(溴甲基)-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(283d)
如下地制备化合物283d：根据方案228的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲醇(283c)(79mg，0.281mmol)的无水乙醚(8mL)，使用PBr3(0.040mL，0.422mmol)，并搅拌90分钟。由此在处理之后得到5-溴-3-(溴甲基)-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(283d)，其按原样用于下一步骤。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283e)
如下地制备化合物283e：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃(283d)(97mg，0.282mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(76mg，0.423mmol)、碳酸钾(117mg，0.846mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283e)(68mg，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.72(s,1H),7.30(td,J＝7.8,7.2,1.7Hz,1H),7.21(dt,J＝7.2,2.1Hz,2H),7.02(d,J＝1.2Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),5.28(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.55(d,J＝1.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283f)
如下地制备化合物283f：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283e)(67mg，0.151mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(70.8mg，0.378mmol)、K3PO4的4M溶液(0.151mL，0.605mmol)、三环己基膦(16.95mg，0.060mmol)、Pd2(dba)3(27.7mg，0.030mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283f)(49mg，69％产率)；MS(ES+)470.2(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(283g)
如下地制备化合物283g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283f)(49mg，0.104mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(50mg，1.192mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(283g)(35mg，76％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,2H,D2O可交换),8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.89(dt,J＝4.7,2.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.62-7.49(m,2H),7.33-7.17(m,3H),6.94(d,J＝7.9Hz,2H),5.35(s,2H),4.13(s,2H),3.55(s,2H),2.53(s,3H)；MS(ES+):442.2(M+1)；(ES-):440.1(M-1)；C27H23NO5.HCl.H2O的分析计算值：C,65.39；H,5.28；N,2.82；实验值：C,65.17；H,5.21；N,3.03。
方案284
Figure BDA0003585805850007471
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(284e)
步骤-1：制备5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(284a)
如下地制备化合物284a：根据方案124的步骤-1中报导的程序，由含1,4-二溴-2-碘苯(124a)(25g，69.1mmol)的THF(250mL)，使用3-氧代己酸甲酯(14.41mL，104mmol)、碘化铜(I)(2.63g，13.82mmol)、碳酸钾(47.7g，345mmol)，并在80℃下在氩气氛围下加热15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(284a)(880mg，4％产率)；MS(ES+):297.25(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(284b)
如下地制备化合物284b：根据方案3的步骤-4中报导的程序，由含5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(284a)(4.25g，14.30mmol)的DCM(45mL)，使用含1.0M DIBAL的DCM(35.8mL，35.8mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(284b)(2.805g，73％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.07(t,J＝5.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),2.77(t,J＝7.3Hz,2H),1.75-1.60(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(284c)
如下地制备化合物284c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(284b)(1g，3.72mmol)的DCM(80mL)，使用三苯膦(1.072g，4.09mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(0.859g，4.09mmol)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，1.501g，4.09mmol)的DCM(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(284c)(750mg，44％产率)；(ES+):483.10(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(284d)
如下地制备化合物284d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(284c)(300mg，0.650mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(123mg，0.813mmol)、K3PO4的4M溶液(0.650mL，2.60mmol)、三环己基膦(36.5mg，0.130mmol)、Pd2(dba)3(59.5mg，0.065mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(284d)(145mg，46％产率)；MS(ES+):488.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(284e)
如下地制备化合物284e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(284d)(140mg，0.287mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(36.1mg，0.861mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(284e)(92.9mg，70％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H,D2O可交换),8.41(s,2H,D2O可交换),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.72(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.55-7.40(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.10(s,2H),3.76(s,3H),3.39(s,2H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H),1.79-1.62(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+):460.20(M+1)；(ES-)458.20(M-1)。
方案285
Figure BDA0003585805850007491
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(285c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(285a)
如下地制备化合物285a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(284b)(0.5g，1.858mmol)的DCM(40mL)，使用三苯膦(0.536g，2.044mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(0.397g，2.044mmol)，使用含二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，0.75g，2.044mmol)的DCM(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(285a)(460mg，56％产率)；(ES+):467.05(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(285b)
如下地制备化合物285b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(285a)(450mg，1.01mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(191mg，1.263mmol)、K3PO4的4M溶液(1.01mL，4.04mmol)、三环己基膦(56.7mg，0.202mmol)、Pd2(dba)3(93mg，0.101mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(285b)(145mg，0.307mmol，30.4％产率)；MS(ES+):472.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(285c)
如下地制备化合物285c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(285b)(140mg，0.297mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(37.4mg，0.891mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(285c)(74mg，0.167mmol，56.2％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H,D2O可交换),8.34(s,3H,D2O可交换),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.85(t,J＝1.8Hz,1H),7.73(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.23(s,2H),4.10(s,2H),3.42(s,2H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H),2.32(s,3H),1.78-1.59(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；(ES+):444.20(M+1)；(ES-):442.20(M-1)。
方案286
Figure BDA0003585805850007511
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(286c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(286a)
如下地制备化合物286a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(284b)(0.5g，1.858mmol)的DCM(20mL)，使用含三苯膦(0.536g，2.044mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(0.368g，2.044mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，0.750g，2.044mmol)的DCM(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(286a)(290mg，36％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.97-6.91(m,1H),5.18(s,2H),3.93-3.83(m,2H),3.50(s,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H),1.72-1.63(m,2H),0.96-0.89(m,6H)；MS(ES-):431.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(286b)
如下地制备化合物286b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(286a)(280mg，0.649mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(123mg，0.811mmol)、K3PO4的4M溶液(0.649mL，2.60mmol)、三环己基膦(36.4mg，0.130mmol)、Pd2(dba)3(59.4mg，0.065mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(286b)145mg，0.317mmol，48.8％产率)；MS(ES+):458.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(286c)
如下地制备化合物286c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(286b)(140mg，0.306mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(38.5mg，0.918mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(286c)(69mg，0.161mmol，52.5％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H,D2O可交换),8.31(s,3H,D2O可交换),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.68-7.56(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.19(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),6.93(td,J＝6.8,2.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.10(s,2H),3.48(s,2H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H),1.79-1.61(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+):430.20(M+1)；(ES-):428.20(M-1)。
方案287
Figure BDA0003585805850007531
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(287b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(287a)
如下地制备化合物287a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123e)(123mg，0.287mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(147mg，0.716mmol)、K3PO4的4M溶液(0.287mL，1.146mmol)、三环己基膦(32.1mg，0.115mmol)、Pd2(dba)3(52.5mg，0.057mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(287a)(136mg，100％产率)；MS(ES+)474.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(287b)
如下地制备化合物287b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(287a)(137mg，0.289mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(67mg，1.597mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(287b)(79mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25-8.31(m,2H,D2O可交换),8.17(d,J＝9.8Hz,2H),7.71(d,J＝10.3Hz,3H),7.54-7.10(m,5H),6.92(t,J＝7.1Hz,1H),5.36(s,2H),4.18(s,2H),3.55(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-118.71；MS(ES+):446.1(M+1)；(ES-):444.1(M-1)；C26H20FNO5.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,61.91；H,4.70；N,2.78；Cl,7.03；实验值：C,62.21；H,4.53；N,2.90；Cl,6.94。
方案288
Figure BDA0003585805850007551
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(288d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288a)
如下地制备化合物288a：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123e)(245mg，0.571mmol)的无水二噁烷(10mL)，使用BisPin(217mg，0.856mmol)、乙酸钾(168mg，1.712mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(69.9mg，0.086mmol)，并在95℃下加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288a)(185mg，68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.34-7.18(m,4H),6.94(t,J＝6.9Hz,1H),5.34(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),1.35(s,12H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288b)
如下地制备化合物288b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288a)(95mg，0.199mmol)的二噁烷(6mL)和2Me-THF(3mL)，使用(+)-N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27b)(123mg，0.499mmol)、K3PO4的4M溶液(0.199mL，0.798mmol)、三环己基膦(22.37mg，0.080mmol)、Pd2(dba)3(36.5mg，0.04mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc:MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288b)(112mg，100％产率)；MS(ES+):561.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288c)
如下地制备化合物288c：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288b)(112mg，0.200mmol)的MeOH(6mL)，使用HCl(4M于二噁烷中)(0.3mL，1.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。由此在处理之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288c)(91mg，100％产率)，并按原样用于下一步骤；MS(ES+):457.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(288d)
如下地制备化合物288d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288c)(91mg，0.199mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)，使用单水合氢氧化锂(79mg，1.883mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(288d)(45mg，53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.58(s,3H,D2O可交换),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),8.10-8.00(m,2H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.35-7.18(m,3H),6.94(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.39(s,2H),4.42-4.27(m,2H),3.56(s,2H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.76(d,J＝5.3Hz,1H),8.22-8.14(m,2H),8.06(s,1H),8.03-7.93(m,2H),7.37(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.36(s,2H),4.30(s,2H),3.53(s,2H)；MS(ES+):429.2(M+1)；(ES-):427.1(M-1)；C25H20N2O5.1.8HCl.3.5H2O的分析计算值：C,53.90；H,5.21；N,5.03；Cl,11.45；实验值：C,53.92；H,4.95；N,5.02；Cl,11.66。
方案289
Figure BDA0003585805850007571
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(289d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(289b)
如下地制备化合物289b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288a)(93mg，0.195mmol)的二噁烷(6mL)和2Me-THF(3mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(289a)(129mg，0.488mmol)、K3PO4的4M溶液(0.195mL，0.781mmol)、三环己基膦(21.90mg，0.078mmol)、Pd2(dba)3(35.8mg，0.039mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(289b)(113mg，100％产率)；MS(ES+):579.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(289c)
如下地制备化合物289c：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(289b)(113mg，0.195mmol)的MeOH(6mL)，使用HCl(4M于二噁烷中)(0.4mL，1.600mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。由此在处理之后得到呈棕色油状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(289c)(93mg，100％产率)，并按原样用于下一步骤；MS(ES+):475.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(289d)
如下地制备化合物289d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(289c)(93mg，0.196mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(77mg，1.835mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[1,2-b:3,4-b']二呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(289d)(53mg，61％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.51(m,4H,3H D2O可交换),8.34-8.16(m,2H),7.92-7.77(m,2H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.33-7.15(m,3H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),5.36(s,2H),4.46-4.29(m,2H),3.54(s,2H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.61(d,J＝4.9Hz,1H),8.18(d,J＝10.0Hz,2H),7.88-7.74(m,2H),7.37(s,1H),7.32-7.13(m,3H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.34(s,2H),4.37(s,2H),3.52(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-128.67.MS(ES+):447.1(M+1)；(ES-):445.1(M-1)；C25H19FN2O5.1.25HCl.2.25H2O的分析计算值：C,56.38；H,4.68；N,5.26；Cl,8.32；实验值：C,56.32；H,4.40；N,5.43；Cl,8.40。
方案290
Figure BDA0003585805850007601
制备2-(2-((2-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(290h)
步骤-1：制备2-氯-4-甲基苯并呋喃(290b)
在-78℃下在N2氛围下向4-甲基苯并呋喃(290a)(2.2g，16.65mmol；CAS#5670-23-5)于无水THF(24mL)中的溶液中逐滴添加LDA(1.5M于己烷中，16.65mL，24.97mmol)。将混合物保持于-78℃下1.5小时，并在-78℃下添加全氯乙烷(5.91g，24.97mmol)于无水THF(5mL)中的溶液，并将混合物缓慢升温至室温后维持过夜。真空浓缩反应混合物，且将获得的残余物用2M HCl淬灭，用MTBE萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱]进一步纯化获得的残余物，获得呈橙色油状的2-氯-4-甲基苯并呋喃(290b)(2.77g，100％)。
步骤-2：制备4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃(290c)
如下地制备化合物290c：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含2-氯-4-甲基苯并呋喃(290b)(2.7g，16.21mmol)的四氯化碳(40mL)，使用NBS(3.17g，17.83mmol)、过氧化苯甲酰(0.589g，2.431mmol)，并回流过夜。由此在处理之后得到呈黄色油状的4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃(290c)(3.98g，100％产率)，其按原样用于下一步骤。
步骤-3：制备2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290d)
如下地制备化合物290d：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃(290c)(3.9g，15.89mmol)的丙酮(30mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(3.15g，17.47mmol)、K2CO3(6.59g，47.7mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-30％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290d)(1.70g，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.55(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.24(ddd,J＝9.3,7.5,1.7Hz,2H),7.13(dd,J＝8.9,1.0Hz,2H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.32(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((2-(2-氰基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290f)
如下地制备化合物290f：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290d)(201mg，0.583mmol)的二噁烷(6mL)和2Me-THF(3mL)，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲腈(290e)(201mg，0.874mmol)、Pd2(dba)3(107mg，0.117mmol)、磷酸三钾(4M水溶液，0.583mL，2.332mmol)，并在115℃下加热4.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((2-(2-氰基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290f)(139mg，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.58(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.17(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),8.13(d,J＝1.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.34-7.22(m,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),5.40(s,2H),3.88(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):413.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((2-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290g)
如下地制备化合物290g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((2-(2-氰基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290f)(135mg，0.327mmol)的无水甲醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(19.45mg，0.082mmol)、硼氢化钠(37.2mg，0.982mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.071mL，0.655mmol)。使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至20％的MeOH/DCM洗脱)]纯化获得的残余物，以得到呈黄色油状的2-(2-((2-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290g)(78mg，57％产率)；MS(ES+):417.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((2-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(290h)
如下地制备化合物290h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((2-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290g)(78mg，0.187mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(50mg，1.192mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((2-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(290h)(69mg，95％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝5.4Hz,1H),8.64(s,3H,D2O可交换),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.96(d,J＝5.4Hz,1H),7.74-7.63(m,1H),7.46(d,J＝4.7Hz,2H),7.33-7.19(m,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.34-4.27(m,2H),3.61(s,2H)；MS(ES+):389.1(M+1)；(ES-):387.1(M-1)。
方案291
Figure BDA0003585805850007631
制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(291g)
步骤-1：制备7-溴-2-氯-4-甲基苯并呋喃(291b)
如下地制备化合物291b：根据方案290的步骤-1中报导的程序，由含7-溴-4-甲基苯并呋喃(291a)(615mg，2.91mmol；CAS#799766-13-5)的无水THF(12mL)，使用LDA(1.5M于己烷中，2.91mL，4.37mmol)、全氯乙烷(1035g，4.37mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的7-溴-2-氯-4-甲基苯并呋喃(291b)(715mg，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.07(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),2.43(d,J＝0.8Hz,3H)。
步骤-2：制备7-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃(291c)
如下地制备化合物291c：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含7-溴-2-氯-4-甲基苯并呋喃(291b)(710mg，2.89mmol)的四氯化碳(8mL)，使用NBS(566mg，3.18mmol)、过氧化苯甲酰(105mg，0.434mmol)，并回流过夜。由此在处理之后得到呈黄色油状的7-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃(291c)(938mg，100％产率)，其按原样用于下一步骤。
步骤-3：制备2-(2-((7-溴-2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(291d)
如下地制备化合物291d：根据方案58的步骤-1中报导的程序，由含7-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃(291c)(936mg，2.89mmol)的丙酮(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(7c)(624mg，3.46mmol)、K2CO3(1196mg，8.66mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-30％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((7-溴-2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(291d)(409mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.19(m,3H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.99-6.87(m,1H),5.30(s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((2-氯-7-环丙基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(291e)
如下地制备化合物291e：根据方案111的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(291d)(360mg，0.850mmol)的甲苯(10mL)，使用环丙基硼酸(95mg，1.105mmol)、K3PO4(541mg，2.55mmol)于水(1mL)中的溶液、乙酸钯(II)(9.54mg，0.042mmol)，并在100℃下加热5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-35％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((2-氯-7-环丙基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(291e)(278mg，0.722mmol，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.18(m,3H),7.16-7.05(m,2H),6.96-6.87(m,2H),5.24(s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),2.30-2.16(m,1H),1.11-0.99(m,5H),0.91-0.82(m,2H)。
步骤-5：制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(291f)
如下地制备化合物291f：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((2-氯-7-环丙基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(291e)(140mg，0.364mmol)的二噁烷(6mL)和2-甲基四氢呋喃(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(102mg，0.546mmol)、K3PO4的4M溶液(0.364mL，1.455mmol)、三环己基膦(40.8mg，0.146mmol)、Pd2(dba)3(66.6mg，0.073mmol)，并在115℃下加热4.5小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-90％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(291f)(91mg，0.200mmol，54.9％产率)；MS(ES+):478.2(M+Na),911.3(2M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(291g)
如下地制备化合物291g：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(291f)(88mg，0.193mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(55mg，1.311mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((2-(3-(氨甲基)苯基)-7-环丙基苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(291g)(61mg，74％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H,D2O可交换),8.51(s,3H,D2O可交换),8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.70-7.59(m,3H),7.31-7.19(m,3H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.97-6.87(m,2H),5.34(s,2H),4.09(s,2H),3.58(s,2H),2.46-2.31(m,1H),1.18-1.04(m,2H),1.04-0.91(m,2H)；MS(ES-):426.1(M-1)。
方案292
Figure BDA0003585805850007661
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(292c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(292a)
如下地制备化合物292a：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144e)(500mg，1.285mmol)的THF(20mL)，使用环戊醇(199mg，2.312mmol)、三苯膦(606mg，2.312mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，0.450mL，2.312mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(292a)(200mg，34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.31-7.15(m,3H),6.97-6.84(m,1H),5.36(s,2H),5.24-5.08(m,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.21-2.06(m,2H),2.04-1.82(m,4H),1.76-1.61(m,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):457.10&459.10(M+1)；479.10&481.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(292b)
如下地制备化合物292b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(292a)(200mg，0.437mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(164mg，0.875mmol)、K3PO4的2M溶液(0.875mL，1.749mmol)、三环己基膦(24.53mg，0.087mmol)、Pd2(dba)3(40.0mg，0.044mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.7mg，0.044mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(292b)(150mg，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.81-7.64(m,3H),7.58-7.51(m,1H),7.40-7.24(m,4H),7.22-7.14(m,1H),7.00-6.79(m,1H),5.42(s,2H),5.28-5.08(m,1H),3.80(s,2H),3.71-3.63(m,2H),3.53(s,2H),2.07-1.76(m,6H),1.39-1.14(m,2H),0.86-0.65(m,3H)；MS(ES+):484.20(M+1)；506.20(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(292c)
如下地制备化合物292c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(292b)(150mg，0.310mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(78mg，1.861mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(292c)(105mg，74％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.45(s,3H,D2O可交换),8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.55-7.40(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.96-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.32-5.07(m,1H),4.23-3.98(m,2H),3.53(s,2H),2.22-2.10(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.78-1.67(m,2H)；MS(ES+):456.20(M+1)；(ES-):454.20(M-1)。
方案293
Figure BDA0003585805850007681
制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(293c)
步骤-1：制备2-(2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(293a)
如下地制备化合物293a：根据方案10的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(314a)(400mg，1.413mmol)的DMF(8mL)，使用2-(2-氨基苯基)乙酸乙酯(10a)(266mg，1.483mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA，0.984mL，5.65mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU，806mg，2.119mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(293a)(450mg，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.34(td,J＝6.9,6.2,1.7Hz,2H),7.28-7.17(m,1H),5.24-5.02(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.79(s,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):444.10&446.10(M+1)；(ES-):442.00&444.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(293b)
如下地制备化合物293b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(293a)(150mg，0.338mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(127mg，0.675mmol)、K3PO4的2M溶液(0.675mL，1.350mmol)、三环己基膦(18.93mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(30.9mg，0.034mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(27.6mg，0.034mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(293b)(100mg，63％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.85-7.70(m,3H),7.64-7.55(m,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.1Hz,3H),7.25-7.15(m,1H),5.25-5.08(m,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.81(s,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):471.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(293c)
如下地制备化合物293c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(293b)(100mg，0.213mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(53.5mg，1.275mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(293c)(55mg，59％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H,D2O可交换),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.41(s,2H,D2O可交换),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.22-7.14(m,1H),5.26-5.09(m,1H),4.13(s,2H),3.72(s,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):443.20(M+1)；(ES-):441.20(M-1)；C26H26N4O3.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,61.72；H,5.98；Cl,7.01；N,11.07；实验值：C,61.73；H,5.93；Cl,6.84；N,11.09。
方案294
Figure BDA0003585805850007711
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基乙炔基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(294d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(环丙基乙炔基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(294b)
向2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(500mg，1.18mmol)、碳酸铯(441mg，1.354mmol)、Pd2(dba)3(22.69mg，0.025mmol)和三-叔丁基四氟硼酸鏻(28.1mg，0.097mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加乙炔基环丙烷(294a)(122mg，1.840mmol；CAS#6746-94-7)，并在60℃下加热6小时。反应混合物经浓缩并使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以获得2-(2-((5-氯-7-(环丙基乙炔基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(294b)(327mg，68％产率)；MS(ES+):431.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基乙炔基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(294c)
如下地制备化合物294c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-(环丙基乙炔基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(294b)(200mg，0.489mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(115mg，0.611mmol)、K3PO4的4M溶液(0.489mL，1.957mmol)、三环己基膦(27.4mg，0.098mmol)、Pd2(dba)3(44.8mg，0.049mmol)，并在100℃下加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基乙炔基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(294c)(55mg，23％产率)；MS(ES+):480.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基乙炔基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(294d)
如下地制备化合物294d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基乙炔基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(294c)(55mg，0.115mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(14.44mg，0.344mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-(环丙基乙炔基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(294d)(12.1mg，0.027mmol，23.37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.29(s,3H),8.17(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.24-7.17(m,2H),6.93(t,J＝7.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.11(s,2H),3.53(s,2H),1.70-1.64(m,1H),1.03-0.91(m,2H),0.90-0.74(m,2H)；MS(ES+):452.2(M+1)；(ES-):450.1(M-1)。
方案295
Figure BDA0003585805850007731
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(295h)
步骤-1：制备2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(295a)
如下地制备化合物295a：根据方案171的步骤-1中报导的程序，由含2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)乙酸乙酯(273b)(10g，24.52mmol)的THF(75mL)，使用LiHMDS(1N于THF中，29.4mL，29.4mmol)、含异丁酰氯(2.98mL，28.2mmol)的THF(3mL)，并在-78℃下搅拌1小时并在0℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(295a)(10.002g，85％产率)。
步骤-2：制备2-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(295b)
如下地制备化合物295b：根据方案3的步骤-2中报导的程序，由含2-(3-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氯苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(295a)(10.002g，22.23mmol)的THF(60mL)，使用TBAF(27.8mL，27.8mmol)，并在0℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(295b)(4.778g，59％产率)。
步骤-3：制备7-溴-5-氯-2-异丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(295c)
如下地制备化合物295c：根据方案171的步骤-3中报导的程序，由含2-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(295b)(4.778g，13.14mmol)的DCE(40mL)，使用氯化铁(III)(0.355g，1.314mmol)，并在室温下搅拌2天。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的7-溴-5-氯-2-异丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(295c)(3.81g，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(p,J＝7.0Hz,1H),1.36(dd,J＝11.1,7.0Hz,9H)。
步骤-4：制备(7-溴-5-氯-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(295d)
如下地制备化合物295d：根据方案69的步骤-2中报导的程序，由含7-溴-5-氯-2-异丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(295c)(3.81g，11.02mmol)的DCM(10mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(27.6mL，27.6mmol)，并在0℃下搅拌2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(7-溴-5-氯-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(295d)(2.133g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),5.12(t,J＝5.6Hz,1H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),3.41-3.28(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤-5：制备2-(2-((7-溴-5-氯-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(295e)
如下地制备化合物295e：根据方案65的步骤-2中报导的程序，由含(7-溴-5-氯-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲醇(295d)(1.07g，3.52mmol)的DCM(15mL)，使用三苯膦(1.202g，4.58mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(6a)(1.111g，5.29mmol)、DCAD(1.682g，4.58mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((7-溴-5-氯-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(295e)(529mg，30％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.20(s,2H),3.85(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.49-3.37(m,3H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-6：制备2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(295f)
如下地制备化合物295f：根据方案111的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(295e)(529mg，1.067mmol)的MeCN(2mL)，使用环丙基甲氨(11a)(0.183mL，2.134mmol)、碳酸铯(1043mg，3.20mmol)、BrettPhos Palladacycle(42.6mg，0.053mmol)，并在90℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(295f)(341mg，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.81-6.74(m,2H),6.53-6.41(m,2H),5.96(t,J＝5.9Hz,1H),5.12(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.80-3.74(m,3H),3.41(s,2H),3.38-3.27(m,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H),1.31-1.26(m,6H),1.18-1.07(m,0H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H),0.55-0.42(m,2H),0.31-0.20(m,2H)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(295g)
如下地制备化合物295g：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((环丙基甲基)氨基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(295f)(341mg，0.702mmol)的二噁烷(12mL)和THF(6mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(329mg，1.754mmol)、K3PO4的4M溶液(0.702mL，2.81mmol)、三环己基膦(157mg，0.561mmol)、Pd2(dba)3(257mg，0.281mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(295g)(321mg，82％产率)；MS(ES+):557.30(M+1)。
步骤-8：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(295h)
如下地制备化合物295h：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(295g)(321mg，0.577mmol)的THF(6mL)、甲醇(0.6mL)和水(0.6mL)，使用单水合氢氧化锂(55.2mg，2.306mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((环丙基甲基)氨基)-2-异丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(295h)(73mg，24％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,3H,D2O可交换),7.79(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.5Hz,2H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.16-4.05(m,2H),3.76(s,3H),3.50-3.39(m,1H),3.39(s,2H),3.19(d,J＝6.7Hz,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H),1.28-1.08(m,1H),0.58-0.43(m,2H),0.36-0.24(m,2H).MS(ES+):529.3(M+1)；MS(ES-):527.2(M-1)。
方案296
Figure BDA0003585805850007771
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-甲氧基乙基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(296d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-((2-甲氧基乙基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(296b)
如下地制备化合物296b：根据方案111的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-溴-5-氯苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(72e)(2g，4.72mmol)的MeCN(2mL)，使用2-甲氧基乙氨(296a)(0.832mL，9.44mmol)、碳酸铯(4.61g，14.16mmol)、BrettPhosPalladacycle(0.188g，0.236mmol)，并在90℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-氯-7-((2-甲氧基乙基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(296b)(811mg，41％产率)；MS(ES+):418.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-甲氧基乙基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(296c)
如下地制备化合物296c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-氯-7-((2-甲氧基乙基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(296b)(811mg，1.941mmol)的二噁烷(24mL)和THF(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(909mg，4.85mmol)、K3PO4的4M溶液(1.941mL，7.76mmol)、三环己基膦(435mg，1.553mmol)、Pd2(dba)3(711mg，0.776mmol)，并在115℃下加热16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-甲氧基乙基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(296c)(925mg，98％产率)；MS(ES+):489.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-甲氧基乙基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(296d)
如下地制备化合物296d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-甲氧基乙基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(296c)(925mg，1.662mmol)的THF(6mL)、甲醇(0.6mL)和水(0.6mL)，使用单水合氢氧化锂(159mg，6.65mmol)，并在室温下搅拌10小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(40g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈浅棕色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-((2-甲氧基乙基)氨基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(296d)(82mg，9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,4H,D2O可交换),8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.69(dt,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.30-7.20(m,3H),7.23-7.15(m,1H),6.96-6.88(m,2H),5.27(s,2H),4.14-4.04(m,2H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),3.55(s,2H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),3.31(s,3H).MS(ES+):461.1(M+1)；MS(ES-):459.1(M-1)。
方案297
Figure BDA0003585805850007791
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(297b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(297a)
如下地制备化合物297a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(284c)(300mg，0.650mmol)的二噁烷(12mL)，使用(3-(氨甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(6c)(137mg，0.813mmol)、K3PO4的4M溶液(0.650mL，2.60mmol)、三环己基膦(36.5mg，0.130mmol)和Pd2(dba)3(59.5mg，0.065mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(297a)(250mg，76％产率)；(ES+):506.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(297b)
如下地制备化合物297b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(297a)(244mg，0.483mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(60.8mg，1.448mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-2-丙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(297b)(138.8mg，0.291mmol，60.2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H,D2O可交换),7.79(s,1H),7.69-7.61(m,1H),7.61-7.51(m,2H),7.44(dt,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.23(s,2H),4.13(s,2H),3.75(s,3H),3.38(s,2H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H),1.76-1.61(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-122.29；MS(ES+):478.20(M+1)；(ES-):476.20(M-1)。
方案298
Figure BDA0003585805850007801
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(298d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298b)
如下地制备化合物298b：根据方案144的步骤-5中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144e)(0.500g，1.285mmol)的DCM(8mL)，使用环丁基硼酸(298a)(0.321g，3.21mmol；CAS#849052-26-2)、2,2'-联吡啶(201mg，1.285mmol)、乙酸铜(II)(0.233g，1.285mmol)，并在70℃下加热6小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298b)(0.180g，32％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.30-7.18(m,3H),6.93(td,J＝7.1,1.7Hz,1H),5.39(s,2H),5.29(p,J＝8.3Hz,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.69-2.55(m,2H),2.47-2.40(m,2H),1.94-1.78(m,2H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):443.10&445.10(M+1)；(ES-):441.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298c)
如下地制备化合物298c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298b)(180mg，0.406mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(152mg，0.812mmol)、K3PO4的2M溶液(0.812mL，1.624mmol)、三环己基膦(22.77mg，0.081mmol)、Pd2(dba)3(37.2mg，0.041mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(33.2mg，0.041mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298c)(120mg，63％产率)；MS(ES+):470.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(298d)
如下地制备化合物298d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298c)(120mg，0.256mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(64.3mg，1.533mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(298d)(45mg，40％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.39(s,3H,D2O可交换),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.55-7.39(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.17(m,1H),6.92(ddd,J＝8.1,6.1,2.4Hz,1H),5.47(s,2H),5.33(p,J＝8.3Hz,1H),4.17-4.03(m,2H),3.53(s,2H),2.76-2.56(m,2H),2.49-2.38(m,2H),1.98-1.80(m,2H)；MS(ES+):442.20(M+1)；MS(ES-):440.20(M-1)；C27H27N3O3.HCl.H2O的分析计算值：C,65.38；H,6.10；Cl,7.15；N,8.47；实验值：C,65.62；H,5.98；Cl,7.03；N,8.46。
方案299
Figure BDA0003585805850007831
制备2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸(299d)
步骤-1：制备2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(299b)
如下地制备化合物299b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(550mg，2.044mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(643mg，2.452mmol)、2-羟基苯甲酸乙酯(299a)(357mg，2.146mmol；CAS#118-61-6)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，900mg，2.452mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(299b)(150mg，18％产率)；MS(ES+):417.10&419.05(M+1)。
步骤-2：制备2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(299c)
如下地制备化合物299c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(299b)(300mg，0.719mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(269mg，1.438mmol)、K3PO4的2M溶液(1.438mL，2.88mmol)、三环己基膦(40.3mg，0.144mmol)、Pd2(dba)3(65.8mg，0.072mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.7mg，0.072mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(299c)(50mg，16％产率)；MS(ES+):444.20(M+1)。
步骤-3：制备2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸(299d)
如下地制备化合物299d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(299c)(50mg，0.113mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(18.92mg，0.451mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸(299d)(6mg，13％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H,D2O可交换),8.52(s,2H,D2O可交换),8.24(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.71(m,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(td,J＝7.8,4.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),5.54(s,2H),5.16-4.92(m,1H),4.11(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+):416.20(M+1)；MS(ES-):414.10(M-1)。
方案300
Figure BDA0003585805850007851
制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(300d)
步骤-1：制备2-(2-((2-(3-氰基-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300b)
如下地制备化合物300b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290d)(150mg，0.435mmol)的二噁烷(6mL)和2Me-THF(3mL)，使用2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(300a)(322mg，0.870mmol；CAS#874472-84-1)、Pd2(dba)3(80mg，0.087mmol)、磷酸三钾(4M)(0.435mL，1.740mmol)、三环己基膦(48.8mg，0.174mmol)，并在115℃下加热4.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色半固体状的2-(2-((2-(3-氰基-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300b)(162mg，84％产率)；MS(ES+):464.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300c)
如下地制备化合物300c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((2-(3-氰基-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300b)(160mg，0.362mmol)的无水甲醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(21.54mg，0.091mmol)、硼氢化钠(200mg，5.29mmol)和N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.078mL，0.725mmol)。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至20％的MeOH/DCM洗脱)]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((2-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300c)(64mg，40％产率)；MS(ES+):446.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((2-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(300d)
如下地制备化合物300d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((2-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300c)(65mg，0.146mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(50mg，1.192mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((2-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(300d)(49mg，80％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.58(s,3H),7.98(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.57(s,1H),7.45-7.33(m,3H),7.29-7.15(m,3H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.15(q,J＝5.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.59(s,2H)；MS(ES+):418.1(M+1)；(ES-):416.1(M-1)。
方案301
Figure BDA0003585805850007871
制备2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-(羧甲基)苯甲酸(301d)
步骤-1：制备3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-羟基苯甲酸乙酯(301a)
向2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(114b，乙基类似物)(1g，4.87mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加浓硫酸(2.60mL，48.7mmol)，并在回流下加热48小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-羟基苯甲酸乙酯(301a)(0.34g，28％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.50(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),6.93(t,J＝7.7Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(301b)
如下地制备化合物301b：根据方案1的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃(104a)(331mg，1.348mmol)的DMF(10mL)，使用3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-羟基苯甲酸乙酯(301a)(340mg，1.348mmol)、K2CO3(559mg，4.04mmol)，并在室温下在Ar氛围下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色油状的2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(301b)(560mg，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(td,J＝8.7,7.9,1.9Hz,2H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),5.12-4.99(m,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.68(d,J＝12.3Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(301c)
如下地制备化合物301c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(301b)(280mg，0.607mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(228mg，1.214mmol)、K3PO4的2M溶液(1.214mL，2.428mmol)、三环己基膦(34.0mg，0.121mmol)、Pd2(dba)3(55.6mg，0.061mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(49.6mg，0.061mmol)，并在90℃下加热1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(301c)(40mg，14％产率)；MS(ES+):488.20(M+1)。
步骤-4：制备2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-(羧甲基)苯甲酸(301d)
如下地制备化合物301d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酯(301c)(40mg，0.082mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(20.66mg，0.492mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-((5-(3-(氨甲基)苯基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-(羧甲基)苯甲酸(301d)(8mg，23％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H,D2O可交换),12.37(s,1H,D2O可交换),8.28(s,3H,D2O可交换),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.68(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.12(s,2H),3.62(s,2H)；MS(ES+):432.10(M+1)；(ES-):430.10(M-1)。
方案302
Figure BDA0003585805850007891
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(302l)
步骤-1：制备1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟-5-甲苯(302b)如下地制备化合物302b：根据方案123的步骤-1中报导的程序，由含2-溴-5-氟-4-甲基苯酚(302a)(16.4g，80mmol；CAS#1268511-85-8)的DMF(60mL)，使用碳酸钾(22.11g，160mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(232b)(23.65g，120mmol)，并在120℃下于密封管中加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(220g)，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟-5-甲苯(302b)(25.5g，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝11.6Hz,1H),4.81(t,J＝5.3Hz,1H),4.01(d,J＝5.3Hz,2H),3.76-3.44(m,4H),2.15(d,J＝1.9Hz,3H),1.19-1.09(m,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-115.19；MS(ES+):321.10(M+1)。
步骤-2：制备7-溴-4-氟-5-甲基苯并呋喃(302c)
如下地制备化合物302c：根据方案123的步骤-1中报导的程序，由含1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟-5-甲苯(302b)(25.5g，79mmol)的氯苯(50mL)，使用含聚磷酸(PPA)(26g，79mmol)的氯苯(500mL)，并在80℃下加热90分钟，并接着在120℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的7-溴-4-氟-5-甲基苯并呋喃(302c)(6.7g，37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(d,J＝6.6Hz,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),2.32(d,J＝2.3Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-124.69。
步骤-3：制备7-溴-5-(溴甲基)-4-氟苯并呋喃(302d)
如下地制备化合物302d：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含7-溴-4-氟-5-甲基苯并呋喃(302c)(6.7g，29.3mmol)的四氯化碳(100mL)，使用NBS(5.21g，29.3mmol)、过氧化苯甲酰(1.063g，4.39mmol)，并回流过夜。浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的7-溴-5-(溴甲基)-4-氟苯并呋喃(302d)(9.01g，100％产率)，其按原样用于下一步骤；
步骤-4：制备7-溴-4-氟苯并呋喃-5-甲醛(302e)
向乙醇钠(10.42g，32.1mmol)于EtOH(80mL)中的溶液中添加2-硝基丙烷(2.89mL，32.1mmol)，接着添加7-溴-5-(溴甲基)-4-氟苯并呋喃(302d)(9.0g，29.2mmol)，并在室温下搅拌20小时。真空浓缩反应混合物，并使用快速柱色谱[硅胶(120g)，用0-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化获得的残余物，以得到呈白色固体状的7-溴-4-氟苯并呋喃-5-甲醛(302e)(2.62g，37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(d,J＝5.9Hz,1H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-125.87。
步骤-5：制备1-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)乙醇(302f)
如下地制备化合物302f：根据方案3的步骤-7中报导的程序，由含7-溴-4-氟苯并呋喃-5-甲醛(302e)(2g，8.23mmol)的THF(45mL)，使用甲基氯化镁(2.88mL，8.64mmol；3M于THF中)，并在0℃下搅拌45分钟。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的1-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)乙醇(302f)(1.77g，83％产率)，其在静置时固化为白色固体；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.3Hz,1H),5.48(d,J＝4.6Hz,1H),5.09(p,J＝6.2Hz,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-127.24。
步骤-6：制备1-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)乙酮(302g)
如下地制备化合物302g：根据方案141的步骤-1中报导的程序，由含1-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)乙醇(302f)(1.77g，6.83mmol)的DCM(60mL)，使用戴斯-马丁高碘烷(DMP，4.58g，10.25mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色针状的1-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)乙酮(302g)(1.69g，96％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(d,J＝6.2Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),2.65(d,J＝4.6Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-115.22。
步骤-7：制备5-溴-1,3-二甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑(302h)
将1-(7-溴-4-氟苯并呋喃-5-基)乙酮(302g)(150mg，0.584mmol)于甲基肼(2mL，0.584mmol)中的溶液在80℃下加热1小时，并接着在130℃下加热2小时。将反应混合物用水稀释，并通过过滤收集所得固体，以在干燥后得到呈粉红色固体状的5-溴-1,3-二甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑(302h)(148mg，96％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),4.17(s,3H),2.49(s,3H)；MS(ES+):265.0及267.0(M+1)。
步骤-8：制备5-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑(302i)
如下地制备化合物302i：根据方案58的步骤-2中报导的程序，由含5-溴-1,3-二甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑(302h)(146mg，0.551mmol)的四氯化碳(8mL)，使用NBS(118mg，0.661mmol)、过氧化苯甲酰(20.01mg，0.083mmol)，并回流过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑(302i)(109mg，58％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),5.08(s,2H),4.25(s,3H)。
步骤-9：制备2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(302j)
如下地制备化合物302j：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑(302i)(107mg，0.311mmol)的丙酮(6mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸叔丁酯(3g)(97mg，0.467mmol)、碳酸钾(86mg，0.622mmol)，并在室温下搅拌72小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色油状的2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(302j)(98mg，67％产率)，其在静置时缓慢固化为白色固体；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.96-6.85(m,1H),5.40(s,2H),4.26(s,3H),3.46(s,2H),1.17(s,9H)；MS(ES+)471.1,473.0(M+1)。
步骤-10：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(302k)
如下地制备化合物302k：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(302j)(98mg，0.208mmol)的二噁烷/2Me-THF(9mL，比率2:1)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(97mg，0.520mmol)、K3PO4的4M溶液(0.208mL，0.832mmol)、三环己基膦(23.32mg，0.083mmol)、Pd2(dba)3(38.1mg，0.042mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色泡沫状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(302k)(64mg，62％产率)；MS(ES+):498.2(M+1)。
步骤-11：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(302l)
如下地制备化合物302l：根据方案3的步骤-9中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯(302k)(64mg，0.129mmol)的DCM(4mL)，使用TFA(0.4mL，5.19mmol)，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和通过反相柱色谱[C18(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-甲基-1H-呋喃并[2,3-g]吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(302l)(37mg，65％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,3H,D2O可交换),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.93-7.84(m,2H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.25-7.17(m,1H),6.98-6.86(m,1H),5.46(s,2H),4.30(s,3H),4.17-4.09(m,2H),3.52(s,2H)；MS(ES+):442.2(M+1)；(ES-):440.1(M-1)；C26H23N3O4.1.65HCl.2.2H2O的分析计算值：C,57.69；H,5.41；N,7.76；Cl,10.81；实验值：C,57.74；H,5.24；N,8.01；Cl,10.98。
方案303
Figure BDA0003585805850007941
制备3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸(303d)
步骤-1：制备3-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(303b)
如下地制备化合物303b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(300mg，1.115mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(351mg，1.338mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(303a)(204mg，1.338mmol；CAS#19438-10-9)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，491mg，1.338mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(303b)(180mg，40％产率)；MS(ES+):403.00&405.10(M+1)；425.00&427.05(M+Na)；(ES-):401.15(M-1)。
步骤-2：制备3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(303c)
如下地制备化合物303c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含3-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(303b)(180mg，0.446mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(167mg，0.893mmol)、K3PO4的2M溶液(0.893mL，1.785mmol)、三环己基膦(25.03mg，0.089mmol)、Pd2(dba)3(40.9mg，0.045mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(36.5mg，0.045mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(303c)(150mg，78％产率)；MS(ES+):430.20(M+1)。
步骤-3：制备3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸(303d)
如下地制备化合物303d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(303c)(150mg，0.349mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(88mg，2.095mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌5小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯甲酸(303d)(50mg，35％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H,D2O可交换),8.40(s,3H,D2O可交换),8.12(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.80-7.69(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,1H),5.53(s,2H),5.17-4.90(m,1H),4.18-4.02(m,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):416.20(M+1)；(ES-):414.20(M-1)。
方案304
Figure BDA0003585805850007961
制备2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(304c)
步骤-1：制备2-(3-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(304a)
如下地制备化合物304a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(300mg，1.115mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(351mg，1.338mmol)、2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(4a)(204mg，1.338mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，491mg，1.338mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(3-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(304a)(120mg，26％产率)；MS(ES+):417.10&419.10(M+1)；439.10&441.05(M+Na)；(ES-):415.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(304b)
如下地制备化合物304b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(3-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(304a)(120mg，0.288mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(108mg，0.575mmol)、K3PO4的2M溶液(0.575mL，1.150mmol)、三环己基膦(16.13mg，0.058mmol)、Pd2(dba)3(26.3mg，0.029mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(23.48mg，0.029mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(304b)(100mg，78％产率)；MS(ES+):444.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(304c)
如下地制备化合物304c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯(304b)(100mg，0.225mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(56.8mg，1.353mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌5小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(3-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(304c)(8mg，8％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.73-7.59(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝2.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),6.87(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(s,2H),5.09-4.94(m,1H),4.03(s,2H),3.35(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):430.20(M+1)；(ES-):428.20(M-1)。
方案305
Figure BDA0003585805850007981
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(305c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(305a)
如下地制备化合物305a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(300mg，1.115mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(351mg，1.338mmol)、2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯((114b，乙基类似物)(204mg，1.338mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，491mg，1.338mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(305a)(360mg，71％产率)；MS(ES+):456.10&458.10(M+1)；478.05&480.10(M+Na)；(ES-):454.05&456.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(305b)
如下地制备化合物305b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(305a)(160mg，0.351mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(131mg，0.701mmol)、K3PO4的2M溶液(0.701mL，1.402mmol)、三环己基膦(19.66mg，0.070mmol)、Pd2(dba)3(32.1mg，0.035mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28.6mg，0.035mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(305b)(50mg，30％产率)；MS(ES+):483.25(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(305c)
如下地制备化合物305c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(305b)(50mg，0.104mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(26.1mg，0.622mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下搅拌5小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(305c)(22mg，47％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,3H,D2O可交换),8.11(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,2H),7.81-7.68(m,3H),7.63(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.55-7.44(m,2H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),5.51(s,2H),5.03(h,J＝6.6Hz,1H),4.14-4.05(m,2H),3.60(s,2H),1.49(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+):455.20(M+1)；MS(ES-):453.20(M-1)。
方案306
Figure BDA0003585805850008001
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(306c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(306a)
如下地制备化合物306a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(300mg，1.115mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(351mg，1.338mmol)、2-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(107a)(238mg，1.226mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，491mg，1.338mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(306a)(110mg，0.247mmol，22.16％产率)；MS(ES+):445.10&447.10(M+1)；467.10&469.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(306b)
如下地制备化合物306b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(306a)(110mg，0.247mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(93mg，0.494mmol)、K3PO4的2M溶液(0.494mL，0.988mmol)、三环己基膦(13.85mg，0.049mmol)、Pd2(dba)3(22.62mg，0.025mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.17mg，0.025mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(306b)(60mg，0.127mmol，51.5％产率)；MS(ES+):472.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(306c)
如下地制备化合物306c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(306b)(60mg，0.127mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(32.0mg，0.763mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(306c)(30mg，53％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,3H,D2O可交换),8.20-7.89(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.80-7.65(m,2H),7.58-7.42(m,2H),7.20-7.05(m,2H),7.05-6.91(m,1H),5.19(d,J＝3.8Hz,2H),5.11-4.94(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.62(s,2H),2.25(s,3H),1.54-1.46(m,6H).；MS(ES+):444.20(M+1)；(ES-):442.20(M-1)。
方案307
Figure BDA0003585805850008021
制备2-(2-((5-(2-氨基-3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(307c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氨基-3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307b)
如下地制备化合物307b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用2-(氨甲基)-6-氯苯胺(307a)(98mg，0.627mmol；CAS#1261497-89-5)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氨基-3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307b)(150mg，76％产率)；MS(ES+):473.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-氨基-3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(307c)
如下地制备化合物307c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-氨基-3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307b)(150mg，0.317mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)，使用含水合氢氧化锂(80mg，1.904mmol)的水(2mL)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-氨基-3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(307c)(26mg，18％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,2H,D2O可交换),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.34-7.22(m,3H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),6.97-6.83(m,2H),5.43(s,2H),5.12-4.96(m,1H),4.08(s,2H),3.49(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+):445.20(M+1)；MS(ES-):443.10(M-1)。
方案308
Figure BDA0003585805850008031
制备3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(308d)
步骤-1：制备3-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯(308b)
如下地制备化合物308b：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(300mg，1.115mmol)的DCM(10mL)，使用含三苯膦(241mg，1.338mmol)、3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(308a)(238mg，1.226mmol；CAS#20349-89-7)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，491mg，1.338mmol)的DCM(5mL)，并在室温下搅拌60分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-80％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯(308b)(300mg，62％产率)；MS(ES+):431.10&433.10(M+1)；(ES-):429.10&431.10(M-1)。
步骤-2：制备3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯(308c)
如下地制备化合物308c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含3-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯(308b)(300mg，0.696mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(261mg，1.391mmol)、K3PO4的2M溶液(1.391mL，2.78mmol)、三环己基膦(39.0mg，0.139mmol)、Pd2(dba)3(63.7mg，0.070mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(56.8mg，0.070mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯(308c)(100mg，0.219mmol，31.4％产率)；MS(ES+):458.20(M+1)。
步骤-3：制备3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(308d)
如下地制备化合物308d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯(308c)(100mg，0.219mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(55mg，1.311mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(308d)(30mg，31％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,3H,D2O可交换),8.15(d,J＝19.5,1.5Hz,1H),7.97-7.66(m,4H),7.54-7.43(m,2H),7.31-6.96(m,3H),6.93-6.77(m,1H),5.48(s,2H),5.04(hept,J＝6.4Hz,1H),4.14-4.03(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.84-2.68(m,2H),2.48-2.41(m,1H),1.56-1.45(m,6H)；MS(ES+):444.20(M+1)；MS(ES-):442.20(M-1)。
方案309
Figure BDA0003585805850008051
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(309b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(309a)
如下地制备化合物309a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(185a)(200mg，0.462mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐(6c)(190mg，0.923mmol)、K3PO4的2M溶液(0.923mL，1.846mmol)、三环己基膦(25.9mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(42.3mg，0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.7mg，0.046mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(309a)(150mg，68％产率)；MS(ES+):478.20(M+1)；(ES-):476.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(309b)
如下地制备化合物309b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(309a)(150mg，0.314mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(79mg，1.885mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(309b)(65mg，46％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,3H,D2O可交换),7.97(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.54(m,3H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.42(s,2H),4.19-4.11(m,2H),4.09(s,3H),3.75(s,3H),3.41(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.32；MS(ES+):450.20(M+1)；(ES-):448.20(M-1)；C25H24FN3O4.HCl.0.5H2O的分析计算值：C,60.67；H,5.30；Cl,7.16；N,8.49；实验值：C,60.74；H,5.34；Cl,6.99；N,8.52。
方案310
Figure BDA0003585805850008071
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(310b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(310a)
如下地制备化合物310a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)(200mg，0.464mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-(氨甲基)-2-氟苯基)硼酸盐酸盐(6c)(191mg，0.927mmol)、K3PO4的2M溶液(0.927mL，1.855mmol)、三环己基膦(26.0mg，0.093mmol)、Pd2(dba)3(42.5mg，0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.9mg，0.046mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(310a)(130mg，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dt,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.47(dt,J＝7.4,3.6Hz,1H),7.41(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.27(d,J＝3.7Hz,2H),7.21-7.10(m,2H),6.96-6.86(m,1H),5.41(s,2H),5.04(p,J＝6.5Hz,1H),3.81(s,2H),3.65(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):476.20(M+1)；(ES-):474.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(310b)
如下地制备化合物310b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(310a)(120mg，0.256mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(64.3mg，1.533mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(310b)(45mg，40％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.48(s,3H,D2O可交换),7.97(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(m,3H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.96-6.87(m,1H),5.44(s,2H),5.16-4.92(m,1H),4.19-4.08(m,2H),3.51(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.44；MS(ES+):448.20(M+1)；(ES-):446.20(M-1)。
方案311
Figure BDA0003585805850008081
制备2-(2-((5-(4-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(311c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(4-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(311b)
如下地制备化合物311b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)(200mg，0.464mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用4-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(311a)(174mg，0.927mmol；CAS#75705-21-4)、K3PO4的2M溶液(0.927mL，1.855mmol)、三环己基膦(26.0mg，0.093mmol)、Pd2(dba)3(42.5mg，0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.9mg，0.046mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(4-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(311b)(110mg，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(h,J＝4.3Hz,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.85(m,1H),5.42(s,2H),5.12-4.89(m,1H),3.75(s,2H),3.68(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):458.20(M+1)；(ES-):456.30(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(4-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(311c)
如下地制备化合物311c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(4-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(311b)(110mg，0.240mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(60.5mg，1.442mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(4-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(311c)(65mg，63％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.40(s,3H,D2O可交换),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.31-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.95-6.88(m,1H),5.46(s,2H),5.11-4.94(m,J＝6.4Hz,1H),4.10-3.99(m,2H),3.52(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):430.20(M+1)；(ES-):428.20(M-1)。
方案312
Figure BDA0003585805850008101
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)己酸(312f)
步骤-1：制备2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)己酸乙酯(312b)
如下地制备化合物312b：根据方案171的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基)乙酸乙酯(246a)(5g，16.98mmol)的THF(50mL)，使用LiHMDS(1N于THF中，18.68mL，18.68mmol)、含1-溴丁烷(312a)(2.56g，18.68mmol)的THF(3mL)，并在-78℃下搅拌1小时并在0℃下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(80g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)己酸乙酯(312b)(2.69g，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.07-6.94(m,1H),6.94-6.85(m,1H),6.76-6.65(m,1H),6.65-6.55(m,1H),3.92-3.64(m,3H),1.77-1.61(m,1H),1.49-1.31(m,1H),1.16-0.90(m,4H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H),0.70(s,9H),0.58(t,J＝7.0Hz,3H),-0.15(s,6H)；MS(ES+):351.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-羟基苯基)己酸乙酯(312c)
如下地制备化合物312c：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)己酸乙酯(312b)(2.3g，4.20mmol)的THF(10mL)，使用HCl(4N水溶液，5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-羟基苯基)己酸乙酯(312c)(2.1g，52％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H,D2O可交换),7.17-7.11(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.86-6.73(m,2H),4.15-3.99(m,2H),3.92(t,J＝7.5Hz,1H),1.98-1.84(m,1H),1.73-1.58(m,1H),1.39-1.19(m,4H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),0.88-0.81(m,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)己酸乙酯(312d)
如下地制备化合物312d：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(500mg，1.858mmol)的DCM(20mL)，使用含2-(2-羟基苯基)己酸乙酯(312c)(483mg，2.044mmol)、三苯膦(536mg，2.044mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD)(750mg，2.044mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)己酸乙酯(312d)(250mg，28％产率)；MS(ES+):487.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)己酸乙酯(312e)
如下地制备化合物312e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)己酸乙酯(312d)(250mg，0.513mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(192mg，1.026mmol)、K3PO4的4M溶液(0.513mL，2.052mmol)、三环己基膦(43.1mg，0.154mmol)和Pd2(dba)3(47.0mg，0.051mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(41.9mg，0.051mmol)，并在110℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)己酸乙酯(312e)(104mg，40％产率)；MS(ES+):514.3(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)己酸(312f)
如下地制备化合物312f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)己酸乙酯(312e)(104mg，0.202mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(64.6mg，1.539mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)己酸(312f)(55mg，22％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H,D2O可交换),8.45(s,3H,D2O可交换),8.10(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.77(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.71(dt,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.36-7.17(m,3H),6.95(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),5.55-5.37(m,2H),5.13-4.93(m,1H),4.09(q,J＝5.8Hz,2H),3.89(t,J＝7.5Hz,1H),1.87-1.68(m,1H),1.52(dd,J＝6.6,3.8Hz,7H),1.10-0.81(m,4H),0.66-0.43(m,3H)；MS(ES+):486.2(M+1)；(ES-):484.3(M-1)。
方案313
Figure BDA0003585805850008131
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(313c)
步骤-1，制备2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(313a)
如下地制备化合物313a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(17b)(240mg，0.996mmol)的DCM(8mL)，使用含三苯膦(300mg，1.145mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(213mg，1.095mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，420mg，1.145mmol)的DCM(4mL)，并在室温下搅拌1小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈无色胶状的2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(313a)(300mg，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.86-6.75(m,1H),5.26(s,2H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(s,2H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):439.0/441.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(313b)
如下地制备化合物313b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(313a)(260mg，0.623mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(146mg，0.779mmol)、K3PO4的4M溶液(0.623mL，2.492mmol)、三环己基膦(52.4mg，0.187mmol)和Pd2(dba)3(86mg，0.093mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(313b)(145mg，53％产率)；MS(ES+):444.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(313c)
如下地制备化合物313c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(313b)(95mg，0.208mmol)的THF(2mL)和乙腈(1mL)，使用单水合氢氧化锂的溶液(1N水溶液，0.947mL，0.947mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(313c)(75mg，57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H,D2O可交换),8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.79-7.70(m,1H),7.57-7.39(m,3H),7.12-7.01(m,2H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.29(s,2H),4.11(s,2H),3.48(s,2H),2.56(s,3H),2.32(s,3H).MS(ES+):416.2(M+1)；(ES-):414.1(M-1)；C26H25NO4.0.5H2O.HCl的分析计算值：C,67.75；H,5.90；Cl,7.69；N,3.04；实验值：C,68.08；H,5.79；Cl,7.78；N,3.16。
方案314
Figure BDA0003585805850008151
制备2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸(314e)
步骤-1：制备5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(314a)
如下地制备化合物314a：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(182a)(1.4g，4.71mmol)的MeOH/THF(各5mL)，使用水合氢氧化锂(0.593g，14.13mmol)于水(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(314a)(1.2g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.05(hept,J＝6.5Hz,1H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):283.00&285.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(314c)
如下地制备化合物314c：根据方案10的步骤-1中报导的程序，由含5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(314a)(500mg，1.766mmol)的DMF(10mL)，使用2-氨基苯甲酸甲酯(314b)(0.251mL，1.943mmol；CAS#134-20-3)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA，1.230mL，7.06mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU，1007mg，2.65mmol)，并在室温下搅拌16小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的MeOH/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(314c)(600mg，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.82(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),7.23(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.18(p,J＝6.6Hz,1H),3.95(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):416.00&418.00(M+1).
步骤-3：制备2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(314d)
如下地制备化合物314d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(314c)(43.2mg，0.53mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(198mg，1.057mmol)、K3PO4的2M溶液(1.057mL，2.114mmol)、三环己基膦(29.6mg，0.106mmol)、Pd2(dba)3(48.4mg，0.053mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.2mg，0.053mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(314d)(150mg，64％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.93-8.82(m,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.13-7.96(m,2H),7.83(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),5.31-5.11(m,1H),3.97(s,3H),3.83(s,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):443.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸(314e)
如下地制备化合物314e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(314d)(150mg，0.339mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(85mg，2.034mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(5-(3-(氨甲基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸(314e)(75mg，52％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H,D2O可交换),12.81(s,1H,D2O可交换),8.90(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.47-8.33(m,3H,D2O可交换),8.08(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.76(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.25-7.13(m,1H),5.34-5.05(m,1H),4.15(s,2H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+):429.20(M+1)；(ES-):427.20(M-1)。
方案315
Figure BDA0003585805850008181
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(315c)
步骤-1：制备2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(315a)
如下地制备化合物315a：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(185a)(2g，4.62mmol)的无水二噁烷(40mL)，使用BisPin(2.344g，9.23mmol)、乙酸钾(1.133g，11.54mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.226g，0.277mmol)，并在100℃下搅拌3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(315a)(1.7g，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(t,J＝1.0Hz,1H),7.72-7.57(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.38(s,2H),4.05(s,3H),3.85(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.41(s,2H),1.30(s,12H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):481.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(315b)
如下地制备化合物315b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(315a)(300mg，0.625mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(4-氯吡啶-2-基)甲氨(203b)(178mg，1.249mmol)、K3PO4的2M溶液(1.249mL，2.498mmol)、三环己基膦(35.0mg，0.125mmol)、Pd2(dba)3(57.2mg，0.062mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(51mg，0.062mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(315b)(200mg，70％产率)；MS(ES+):461.25(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(315c)
如下地制备化合物315c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(315b)(200mg，0.434mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(109mg，2.61mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(315c)(70mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.64(s,3H,D2O可交换),8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.97(dt,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.32(s,2H),4.11(s,3H),3.76(s,3H),3.43(s,2H)；MS(ES+):433.20(M+1)；(ES-):431.10(M-1)；C24H24N4O4.2.25HCl.1.25H2O的分析计算值：C,53.68；H,5.40；Cl,14.85；N,10.43；实验值：C,53.87；H,5.29；Cl,14.75；N,10.72。
方案316
Figure BDA0003585805850008201
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(316c)
步骤-1：制备(+)-2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(316a)
如下地制备化合物316a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(315a)(300mg，0.625mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用(+)-N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28a)(331mg，1.249mmol)、K3PO4的2M溶液(1.249mL，2.498mmol)、三环己基膦(35.0mg，0.125mmol)、Pd2(dba)3(57.2mg，0.062mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(51mg，0.062mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(+)-2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(316a)(250mg，69％产率)；MS(ES+):583.20(M+1)；(ES-):581.00(M-1)；旋光度:[α]D＝(+)21.62[CH3OH,0.555]。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(316b)
如下地制备化合物316b：根据方案7的步骤-2中报导的程序，由含(+)-2-(2-((5-(2-((1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(316a)(250mg，0.429mmol)的THF(5mL)，使用HCl(4M于1,4-二噁烷中)(0.215mL，0.858mmol)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(316b)(205mg，100％产率)；MS(ES+):479.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(316c)
如下地制备化合物316c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(316b)(200mg，0.418mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(105mg，2.508mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(316c)(80mg，43％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.50(s,2H,D2O可交换),8.15(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.68(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.37-4.30(m,2H),4.11(s,3H),3.75(s,3H),3.41(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-132.82；MS(ES+):451.20(M+1)；MS(ES-):449.10(M-1)；C24H23FN4O4.1.1HCl.1.75H2O的分析计算值：C,55.21；H,5.33；Cl,7.47；N,10.73；实验值：C,55.39；H,5.02；Cl,7.60；N,10.75。
方案317
Figure BDA0003585805850008221
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(317d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(317b)
如下地制备化合物317b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用5-溴-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈(317a)(181mg，0.627mmol；CAS#1557149-05-9)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(317b)(220mg，0.392mmol，94％产率)；MS(ES+):561.30(M+1)；(ES-):559.15(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(317c)
如下地制备化合物317c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氰基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(317b)(200mg，0.357mmol)的无水乙醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(42.4mg，0.178mmol)、硼氢化钠(60.7mg，1.605mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.077mL，0.713mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的DMA-80/DCM洗脱)]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(317c)(0.030g，18％产率)；MS(ES+):474.20(M+1)；(ES-):472.20(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(317d)
如下地制备化合物317d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(317c)(30mg，0.063mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(15.95mg，0.38mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(317d)(11mg，39％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),10.27(s,1H,D2O可交换),8.13(s,2H,D2O可交换),7.94(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.57(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),5.43(s,2H),5.12-4.89(m,1H),4.02(s,2H),3.53(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):446.20(M+1)；(ES-):444.20(M-1)。
方案318
Figure BDA0003585805850008241
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(318f)
步骤-1：制备3-溴-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈(318c)
如下地制备化合物318c：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含3-溴-2-羟基苯甲腈(318a)(1g，5.05mmol)的DMF(15mL)，使用3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(318b)(1.277g，5.05mmol)、碳酸铯(4.94g，15.15mmol)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-80％的己烷/EtOAc洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的3-溴-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈(318c)(1.3g，4.50mmol，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.05(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.95(dt,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.53-7.42(m,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),5.25(s,2H)；MS(ES+):289.00&291.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(318d)
如下地制备化合物318d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用3-溴-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈(318c)(181mg，0.627mmol)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(318d)(200mg，85％产率)；MS(ES+):561.25(M+1)；(ES-):559.20(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(318e)
如下地制备化合物318e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氰基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(318d)(200mg，0.357mmol)的无水乙醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(42.4mg，0.178mmol)、硼氢化钠(67.5mg，1.784mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.077mL，0.713mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的DMA-80/DCM洗脱)]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(318e)(60mg，36％产率)；MS(ES+):474.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(318f)
如下地制备化合物318f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(318e)(60mg，0.127mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(31.9mg，0.760mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(318f)(11mg，19％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H,D2O可交换),9.01(s,1H,D2O可交换),8.10(s,3H,D2O可交换),7.85(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.84(m,1H),5.42(s,2H),5.11-4.95(m,1H),4.11-4.02(m,2H),3.50(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):446.20(M+1)；(ES-):444.20(M-1)。
方案319
Figure BDA0003585805850008271
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(319c)
步骤-1，制备2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(319a)
如下地制备化合物319a：根据方案7的步骤-3中报导的程序，由含(5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲醇(225b)(1g，3.92mmol)的DCM(40mL)，使用含三苯膦(1.131g，4.31mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(47a)(0.837g，4.31mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲)酯(DCAD，1.583g，4.31mmol)的DCM(10mL)，并在室温下搅拌30分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(319a)(860mg，51％产率)；MS(ES+):431.05(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(319b)
如下地制备化合物319b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(319a)(850mg，1.971mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-(氨甲基)苯基硼酸盐酸盐(1d)(372mg，2.463mmol)、K3PO4的4M溶液(1.971mL，7.88mmol)、三环己基膦(111mg，0.394mmol)、Pd2(dba)3(180mg，0.197mmol)，并在115℃下加热12小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(319b)(100mg，0.219mmol，11.09％产率)(ES+):458.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(319c)
如下地制备化合物319c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(319b)(95mg，0.208mmol)的THF(3mL)，使用水合氢氧化锂(26.1mg，0.623mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)苯基)-2-乙基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(319c)(85mg，0.198mmol，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,2H,D2O可交换),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.73(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.54-7.39(m,2H),7.12-6.99(m,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),5.24(s,2H),4.09(s,2H),3.42(s,2H),2.91(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ES+):430.20(M+1)；(ES-):428.20(M-1)。
方案320
Figure BDA0003585805850008291
制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(320b)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(320a)
如下地制备化合物320a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(S)-1-(3-溴苯基)乙氨(54a)(167mg，0.836mmol)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(320a)(110mg，56％产率)；MS(ES+):472.30(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(320b)
如下地制备化合物320b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(320a)(110mg，0.233mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(58.7mg，1.4mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(320b)(50mg，48％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,3H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.90(s,1H),7.87-7.77(m,2H),7.77-7.69(m,1H),7.56-7.40(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,1H),6.96-6.87(m,1H),5.45(s,2H),5.14-4.90(m,1H),4.56-4.36(m,1H),3.53(s,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):444.30(M+1)；(ES-):442.20(M-1)；旋光度:[a]D＝(+)3.158[CH3OH,0.19]。
方案321
Figure BDA0003585805850008301
制备2-(2-((5-(3-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(321c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(321b)
如下地制备化合物321b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)(200mg，0.464mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-氨基苯基)硼酸盐酸盐(321a)(161mg，0.927mmol)、K3PO4的2M溶液(0.927mL，1.855mmol)、三环己基膦(26.0mg，0.093mmol)、Pd2(dba)3(42.5mg，0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.9mg，0.046mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(321b)(100mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.29(q,J＝4.4,3.2Hz,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.88(t,J＝2.1Hz,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),6.54(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),5.41(s,2H),5.13(s,3H),5.03(dq,J＝13.1,6.6Hz,1H),3.70(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):444.20(M+1)；466.20(M+Na)；(ES-):442.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(321c)
如下地制备化合物321c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(321b)(100mg，0.225mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(56.8mg，1.353mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(3-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(321c)(25mg，27％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.58(m,2H),7.58-7.45(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,2H),6.97-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.13-4.93(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):416.20(M+1)；(ES-):414.20(M-1)。
方案322
Figure BDA0003585805850008311
制备2-(2-((5-(4-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(322c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(4-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(322b)
如下地制备化合物322b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)(200mg，0.464mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐(322a)(161mg，0.927mmol)、K3PO4的2M溶液(0.927mL，1.855mmol)、三环己基膦(3926.0mg，0.093mmol)、Pd2(dba)3(42.5mg，0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.9mg，0.046mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(4-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(322b)(100mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝4.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.85(m,1H),6.69-6.56(m,2H),5.39(s,2H),5.16(s,2H),4.97(dq,J＝12.6,6.4Hz,1H),3.71(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):444.20(M+1)；466.20(M+Na)；(ES-):442.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(4-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(322c)
如下地制备化合物322c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(4-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(322b)(100mg，0.225mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(56.8mg，1.353mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(4-氨基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(322c)(35mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,2H,D2O可交换),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.85-7.76(m,3H),7.71(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.97-6.85(m,1H),5.45(s,2H),5.15-4.89(m,1H),3.53(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):416.20(M+1)；(ES-):414.10(M-1)。
方案323
Figure BDA0003585805850008331
制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(323b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(323a)
如下地制备化合物323a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(R)-1-(3-溴苯基)乙氨(52a)(167mg，0.836mmol)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(323a)(160mg，81％产率)；MS(ES+):472.30(M+1)；(ES-):470.20(M-1)；旋光度：[a]D＝(-)1.18[CH3OH,1.015]。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(323b)
如下地制备化合物323b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(323a)(160mg，0.339mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(85mg，2.036mmol)于水(1mL)中的溶液，并在50℃下加热1小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(3-(1-氨乙基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(323b)(60mg，40％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.55(s,3H,D2O可交换),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.87-7.77(m,2H),7.77-7.67(m,1H),7.57-7.43(m,2H),7.27(dd,J＝5.8,1.8Hz,2H),7.23-7.14(m,1H),6.97-6.85(m,1H),5.45(s,2H),5.03(h,J＝6.5Hz,1H),4.63-4.23(m,1H),3.54(s,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):444.20(M+1)；(ES-):442.20(M-1)；旋光度:[α]D＝(-)1.905[CH3OH,0.21]。
方案324
Figure BDA0003585805850008351
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(324d)
步骤-1：制备2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(324a)
如下地制备化合物324a：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(18c)(700mg，1.670mmol)的无水二噁烷(60mL)，使用BisPin(848mg，3.34mmol)、乙酸钾(492mg，5.01mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(205mg，0.250mmol)，并在90℃下加热14小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(40g)，用0-30％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(324a)(0.72g，92％产率)；MS(ES+):489.2(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(324c)
如下地制备化合物324c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(324a)(0.24g，0.515mmol)的二噁烷(18mL)，使用(3-溴-2-甲氧基苯基)甲氨盐酸盐(324b)(0.195g，0.772mmol)、K3PO4的4M溶液(0.515mL，2.059mmol)、三环己基膦(0.043g，0.154mmol)、Pd2(dba)3(0.071g，0.077mmol)，并在115℃下加热3小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-50％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(324c)(166mg，68％产率)；MS(ES+):476.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(324d)
如下地制备化合物324d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(324c)(160mg，0.336mmol)的THF(2mL)和乙腈(1mL)，使用单水合氢氧化锂的1N溶液(1.009mL，1.009mmol)，并在室温下搅拌25小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈灰白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(324d)(73mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换),8.36(s,3H,D2O可交换),8.11(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.45(d,J＝1.4Hz,1H),7.33-7.13(m,5H),6.92(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.10(s,2H),3.98(s,3H),3.53(s,2H),3.37(s,3H)；MS(ES+):448.1(M+1)；(ES-):446.1(M-1)。
方案325
Figure BDA0003585805850008361
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(325b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(325a)
如下地制备化合物325a：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-溴-2-甲氧基苯基)甲氨盐酸盐(324b)(211mg，0.836mmol)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DCM/DMA-80洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(325a)(150mg，74％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.27(d,J＝3.9Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),5.42(s,2H),5.12-4.95(m,1H),3.83-3.81(m,2H),3.75(s,3H),3.72-3.62(m,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.86-0.75(m,3H)；MS(ES+):488.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(325b)
如下地制备化合物325b：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(325a)(150mg，0.308mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(77mg，1.846mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(30g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(325b)(55mg，39％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换),8.33(s,3H,D2O可交换),7.95(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.47(td,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.32-7.23(m,3H),7.23-7.14(m,1H),6.97-6.86(m,1H),5.43(s,2H),5.11-4.95(m,1H),4.15-4.04(m,2H),3.51(s,2H),3.31(s,3H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):460.20(M+1)；(ES-):458.20(M-1)。
方案326
Figure BDA0003585805850008381
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(326d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326b)
如下地制备化合物326b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(300mg，0.627mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(326a)(196mg，0.753mmol)、K3PO4的2M溶液(1.254mL，2.508mmol)、三环己基膦(35.2mg，0.125mmol)、Pd2(dba)3(57.4mg，0.063mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(51.2mg，0.063mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326b)(180mg，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.12-8.04(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.84(d,J＝4.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.99-6.84(m,1H),5.44(s,2H),5.14-4.99(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.65(s,3H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):485.20(M+1)；(ES-):483.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326c)
如下地制备化合物326c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326b)(180mg，0.371mmol)的无水乙醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(22.07mg，0.093mmol)、硼氢化钠(42.2mg，1.114mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.080mL，0.743mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326c)(60mg，33％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝4.9Hz,1H),8.07-7.98(m,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.37(d,J＝5.0Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),5.43(s,2H),5.11-4.97(m,1H),3.90(s,2H),3.67(q,J＝7.2Hz,2H),3.56-3.50(m,2H),3.37(s,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+):489.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(326d)
如下地制备化合物326d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326c)(60mg，0.123mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(30.9mg，0.737mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(326d)(25mg，44％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.42-8.29(m,3H,D2O可交换),8.10(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.14-4.98(m,1H),4.34-4.24(m,2H),3.52(s,2H),3.39(s,3H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+):461.20(M+1)；(ES-):459.20(M-1)。
方案327
Figure BDA0003585805850008401
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(327d)
步骤-1：制备2-(2-((1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327a)
如下地制备化合物327a：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(292a)(650mg，1.421mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BisPin(722mg，2.84mmol)、乙酸钾(349mg，3.55mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(69.6mg，0.085mmol)，并在100℃下搅拌15小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327a)(580mg，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.74-7.60(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.85(m,1H),5.39(s,2H),5.25-5.05(m,1H),3.86(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.20-2.07(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.78-1.63(m,2H),1.29(s,12H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):505.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327b)
如下地制备化合物327b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327a)(300mg，0.595mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(326a)(186mg，0.714mmol)、K3PO4的2M溶液(1.189mL，2.379mmol)、三环己基膦(33.4mg，0.119mmol)、Pd2(dba)3(54.5mg，0.059mmol))、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(48.6mg，0.059mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327b)(200mg，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.08(d,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.70(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),7.22-7.13(m,1H),6.97-6.84(m,1H),5.44(s,2H),5.31-5.16(m,1H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,3H),3.54(s,2H),2.24-2.10(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.81-1.60(m,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):511.20(M+1)；(ES-):509.05(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327c)
如下地制备化合物327c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327b)(200mg，0.392mmol)的无水乙醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(23.28mg，0.098mmol)、硼氢化钠(44.5mg，1.175mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(81mg，0.783mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327c)(60mg，30％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝4.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.27(d,J＝4.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.86(m,1H),5.43(s,2H),5.29-5.15(m,1H),3.90(s,2H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.36(s,3H),2.22-2.11(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.79-1.65(m,2H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):515.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(327d)
如下地制备化合物327d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327c)(60mg，0.117mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(29.4mg，0.7mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(327d)(28mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(s,2H,D2O可交换),8.10(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.29-5.16(m,1H),4.33-4.27(m,2H),3.51(s,2H),3.39(s,3H),2.24-2.10(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.80-1.66(m,2H).；MS(ES+):487.20(M+1)；(ES-):485.20(M-1)。
方案328
Figure BDA0003585805850008431
制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(328d)
步骤-1：制备2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328a)
如下地制备化合物328a：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298b)(800mg，1.805mmol)的无水二噁烷(15mL)，使用BisPin(916mg，3.61mmol)、乙酸钾(443mg，4.51mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(88mg，0.108mmol)，并在100℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328a)(840mg，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.72-7.58(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.00-6.83(m,1H),5.42(s,2H),5.36-5.20(m,1H),3.85(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),2.71-2.56(m,2H),2.19-2.04(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.29(s,12H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):491.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328b)
如下地制备化合物328b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328a)(500mg，1.020mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(326a)(398mg，1.529mmol)、K3PO4的2M溶液(2.039mL，4.08mmol)、三环己基膦(57.2mg，0.204mmol)、Pd2(dba)3(93mg，0.102mmol))、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(83mg，0.102mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328b)(350mg，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(d,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.70(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.96-6.86(m,1H),5.46(s,2H),5.43-5.27(m,1H),3.68(q,J＝7.0Hz,2H),3.63(s,3H),3.54(s,2H),2.77-2.58(m,2H),2.50-2.42(m,2H),1.97-1.82(m,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+):497.20(M+1)；(ES-):495.05(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328c)
如下地制备化合物328c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328b)(350mg，0.705mmol)的无水乙醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(41.9mg，0.176mmol)、硼氢化钠(80mg，2.115mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(145mg，1.41mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328c)(100mg，28％产率)；MS(ES+):501.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(328d)
如下地制备化合物328d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328c)(100mg，0.200mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用水合氢氧化锂(50.3mg，1.199mmol)于水(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(328d)(35mg，37％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.45(m,2H,D2O可交换),8.44(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝5.1Hz,1H),7.27(d,J＝4.2Hz,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.85(m,1H),5.48(s,2H),5.41-5.27(m,1H),4.33-4.23(m,2H),3.52(s,2H),3.37(s,3H),2.76-2.58(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.01-1.80(m,2H)；MS(ES+):473.20(M+1)；(ES-):471.20(M-1)；C27H28N4O4.2.25HCl.2.75H2O的分析计算值：C,53.68；H,5.97；N,9.27；实验值：C,53.73；H,5.79；N,9.29。
方案329
Figure BDA0003585805850008461
制备2-(2-((2-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(329d)
步骤-1：制备(4-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)硼酸(329a)
如下地制备化合物329a：根据方案27的步骤-1中报导的程序，由含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(290d)(200mg，0.580mmol)的无水二噁烷(10mL)，使用BisPin(295mg，1.160mmol)、乙酸钾(228mg，2.320mmol)、Pd2(dba)3(53.1mg，0.058mmol)、X-Phos(55.3mg，0.116mmol)，并在90℃下加热过夜。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-100％的EtOAc/MeOH(9:1)/己烷洗脱]纯化之后得到呈深色油状的(4-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)硼酸(329a)(205mg，100％产率)；MS(ES+):377.1(M+Na)；(ES-):389.0(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329b)
如下地制备化合物329b：根据方案3的步骤-8中报导的程序，由含(4-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)硼酸(329a)(205mg，0.579mmol)的二噁烷(6mL)和2Me-THF(3mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(326a)(176mg，0.677mmol)、Pd2(dba)3(106mg，0.116mmol)、磷酸三钾(4M)(0.579mL，2.315mmol)、三环己基膦(64.9mg，0.232mmol)，并在115℃下加热4.5小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((2-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329b)(100mg，0.226mmol，39.0％产率)；MS(ES+):443.1(M+H)。
步骤-3：制备2-(2-((2-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329c)
如下地制备化合物329c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((2-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329b)(100mg，0.226mmol)的无水甲醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(21.49mg，0.090mmol)、硼氢化钠(90mg，2.379mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.073mL，0.678mmol)。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0至80％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈黄色油状的2-(2-((2-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329c)(51mg，51％产率)；MS(ES+):447.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((2-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(329d)
如下地制备化合物329d：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((2-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329c)(51mg，0.114mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用单水合氢氧化锂(40mg，0.953mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌5小时。由此在处理和通过反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈黄色固体状的2-(2-((2-(2-(氨甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(329d)(42mg，88％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.43(m,4H,3H D2O可交换),7.95(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.59-7.42(m,2H),7.33-7.15(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),5.49(s,2H),4.41-4.28(m,2H),3.87(s,3H),3.60(s,2H)；MS(ES+):419.10(M+1)；MS(ES-):417.10(M-1)。
方案330
Figure BDA0003585805850008481
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(330c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(330b)
如下地制备化合物330b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-氯-2-甲基苯基)甲氨(330a)(98mg，0.627mmol)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(330b)(150mg，76％产率)；MS(ES+):472.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(330c)
如下地制备化合物330c：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(330b)(150mg，0.318mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)，使用水合氢氧化锂(80mg，1.908mmol)于水(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-2-甲基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(330c)(55mg，39％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换),8.28(s,3H,D2O可交换),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.27-7.22(m,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),5.43(s,2H),5.13-4.88(m,1H),4.20-3.98(m,2H),3.48(s,2H),2.23(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+):444.20(M+1)；MS(ES-):442.10(M-1)。
方案331
Figure BDA0003585805850008501
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-环丙基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(331e)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氯-5-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331b)
如下地制备化合物331b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(450mg，0.941mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用3-溴-5-氯苯甲腈(331a)(204mg，0.941mmol)、K3PO4的2M溶液(1.881mL，3.76mmol)、三环己基膦(52.8mg，0.188mmol)、Pd2(dba)3(86mg，0.094mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(77mg，0.094mmol)，并在90℃下加热90分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氯-5-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331b)(300mg，65％产率)；MS(ES+):488.10&490.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氰基-5-环丙基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331c)
如下地制备化合物331c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氯-5-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331b)(260mg，0.533mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用环丙基硼酸(92mg，1.066mmol)、K3PO4的2M溶液(1.066mL，2.131mmol)、三环己基膦(29.9mg，0.107mmol)、Pd2(dba)3(48.8mg，0.053mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(43.5mg，0.053mmol)，并在100℃下加热3小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-5-环丙基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331c)(150mg，57％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.83-7.73(m,3H),7.51-7.46(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.24-7.16(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.43(s,2H),5.13-4.97(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.54(s,2H),2.14-2.04(m,1H),1.52(d,J＝5.7Hz,6H),1.08-0.98(m,2H),0.90-0.82(m,2H),0.81-0.72(m,3H)；MS(ES+):494.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-环丙基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331d)
如下地制备化合物331d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氰基-5-环丙基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331c)(150mg，0.304mmol)的无水乙醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(18.06mg，0.076mmol)、硼氢化钠(34.5mg，0.912mmol)和N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.066mL，0.608mmol)用于淬灭。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-环丙基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331d)(100mg，66％产率)；MS(ES+):498.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-环丙基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(331e)
如下地制备化合物331e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-环丙基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331d)(100mg，0.201mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)，使用含水合氢氧化锂(50.6mg，1.206mmol)的水(2mL)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-环丙基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(331e)(65mg，69％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),8.41(s,3H,D2O可交换),8.05(s,1H),7.89-7.68(m,2H),7.67-7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.34-7.24(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.14(s,1H),6.97-6.81(m,1H),5.45(s,2H),5.12-4.91(m,1H),4.04(s,2H),3.54(s,2H),2.09-1.94(m,1H),1.59-1.42(m,6H),1.07-0.93(m,2H),0.88-0.68(m,2H)；MS(ES+):470.2(M+1)；MS(ES-):468.15(M-1)。
方案332
Figure BDA0003585805850008521
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(332e)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(332b)
如下地制备化合物332b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氯-5-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(331b)(450mg，0.922mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(332a)(291mg，1.383mmol；CAS#287944-16-5)、K3PO4的2M溶液(1.844mL，3.69mmol)、三环己基膦(51.7mg，0.184mmol)、Pd2(dba)3(84mg，0.092mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(75mg，0.092mmol)，并在100℃下加热90分钟。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(332b)(230mg，47％产率)；MS(ES+):558.85(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(332c)
如下地制备化合物332c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氰基-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(332b)(230mg，0.429mmol)的EtOH(10mL)，使用10％钯/碳(45.7mg，0.043mmol)，并氢化6小时。由此在处理之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-(3-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(332c)(180mg，78％产率)；MS(ES+):538.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(332d)
如下地制备化合物332d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(332c)(180mg，0.335mmol)的无水乙醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(19.89mg，0.084mmol)、硼氢化钠(38.0mg，1.004mmol)、N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.072mL，0.670mmol)，并搅拌4小时。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化获得的残余物，以获得呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(332d)(80mg，44％产率)；MS(ES+):542.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(332e)
如下地制备化合物332e：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(332d)(80mg，0.148mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)，使用含水合氢氧化锂(37.2mg，0.886mmol)的水(2mL)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(332e)(20mg，26％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换),8.31(s,3H,D2O可交换),8.07(s,1H),7.87-7.79(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.36(s,1H),7.28(s,2H),7.24-7.16(m,1H),6.97-6.84(m,1H),5.46(s,2H),5.14-4.90(m,1H),4.09(s,2H),3.99(d,J＝11.1Hz,2H),3.54(s,2H),3.51-3.44(m,2H),2.96-2.76(m,1H),1.85-1.66(m,4H),1.51(d,J＝5.6Hz,6H)；MS(ES+):514.25(M+1)；MS(ES-):512.20(M-1)。
方案333
Figure BDA0003585805850008551
制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(333f)
步骤-1：制备3-氯-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈(333b)
如下地制备化合物333b：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含3-溴-5-氯苯甲腈(331a)(300mg，1.386mmol)的二噁烷(10mL)，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(333a)(309mg，1.386mmol；CAS#454482-11-2)、Pd(PPh3)2Cl2(146mg，0.208mmol)、K2CO3(575mg，4.16mmol)于水(3mL)中的溶液，并在90℃下加热1小时。由此在处理和通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA80/DCM洗脱]纯化之后得到呈浅黄色油状的3-氯-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈(333b)(250mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,2H),7.75(s,1H),6.38(s,1H),3.44(m,2H),3.03-2.93(m,2H),2.44(s,3H),2.30-2.19(m,2H)；MS(ES+):233.10&235.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氰基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(333c)
如下地制备化合物333c：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含3-氯-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈(333b)(233mg，1.003mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243c)(400mg，0.836mmol)、K3PO4的2M溶液(1.672mL，3.34mmol)、三环己基膦(46.9mg，0.167mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.084mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(68.3mg，0.084mmol)，并在100℃下加热2小时。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-70％的EtOAc/己烷洗脱]纯化之后得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(333c)(360mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(s,3H),7.27(s,2H),7.24-7.12(m,1H),6.99-6.75(m,1H),6.42(s,1H),5.44(s,2H),5.14-4.96(m,1H),3.73-3.61(m,2H),3.54(s,2H),3.04(s,2H),2.57(s,4H),2.28(d,J＝3.6Hz,3H),1.51(d,J＝4.8Hz,6H),0.77(q,J＝6.0Hz,3H)；MS(ES+):549.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-氰基-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(333d)
如下地制备化合物333d：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氰基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(333c)(180mg，0.328mmol)的EtOH(10mL)，使用10％钯/碳(34.9mg，0.033mmol)，并氢化6小时。由此在处理之后得到呈浅黄色油状的2-(2-((5-(3-氰基-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(333d)(150mg，83％产率)；MS(ES+):551.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(333e)
如下地制备化合物333e：根据方案1的步骤-2中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-氰基-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(333d)(150mg，0.272mmol)的无水乙醇(10mL)，使用六水合氯化镍(II)(16.19mg，0.068mmol)、硼氢化钠(30.9mg，0.817mmol)和N1-(2-氨乙基)乙烷-1,2-二胺(0.059mL，0.545mmol)用于淬灭。由此在处理和使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0至60％的DMA-80/DCM洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(333e)(20mg，13％产率)；MS(ES+):555.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(333f)
如下地制备化合物333f：根据方案1的步骤-3中报导的程序，由含2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(333e)(20mg，0.036mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)，使用含水合氢氧化锂(9.08mg，0.216mmol)的水(2mL)，并在室温下搅拌15小时。由此在处理和使用反相柱色谱[C18柱(50g)，用0-100％的ACN/水(含有0.1％HCl)洗脱]纯化之后得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨甲基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(333f)(5mg，26％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换),10.52(s,1H,D2O可交换),8.38(s,3H,D2O可交换),8.06(s,1H),7.89-7.81(m,1H),7.80-7.69(m,2H),7.63-7.56(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.31-7.24(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.97-6.85(m,1H),5.46(s,2H),5.11-4.96(m,1H),4.10(s,2H),3.58-3.51(m,4H),3.51-3.47(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.78(s,3H),2.14-1.98(m,4H),1.52(d,J＝5.6Hz,6H)；MS(ES+):527.30(M+1)。
实施例334
根据美国专利6,653,340B1，例如第74栏(以引用的方式并入)中报导的程序计算化合物的IC50值(即，抑制50％的酶活性的化合物浓度)。
具体地，化合物以10.0或100mM溶解于DMSO的储备溶液中。将一部分此储备溶液添加至分析缓冲液中，最终体积为50μL。对照包括单独的缓冲液和其中添加有DMSO的酶溶液。立即或在室温下培育之后将底物添加至反应孔中。通过持续600秒在405nm处产生产物而以分光光度法测量反应速率。对于各孔测量690nm处的背景吸光度，并从405nm处的吸光度减除。
将单独的酶的反应速率与在抑制剂存在下的酶的速率相比，并且如下文所示地计算抑制百分比：
抑制百分比＝[无抑制剂的速率-有抑制剂的速率)/(无抑制剂的速率)]×100
因子D酯水解分析：
使用用于测量因子D活性和抑制因子D活性的确立酯水解分析(Kam,C.M.；McRae,B.J.；Harper,J.W.；Niemann,M.A.；Volanakis,J.E.；Powers,J.C.Human complementproteins D,C2,and B Active site mapping with peptide thioester substrates.JBiol.Chem.1987,262,3444-3451)。对于此分析，Z-Lys-SBzl，1.29mM(Kim,S.；Narayana,S.V.L；Volanakis,J.E.Mutational analysis of the substrate binding site ofhuman complement Factor D.Biochemistry.1994,33,14393-14399.)用作因子D的底物(104mM)。通过因子D水解此化合物会释放游离硫氢基，其接着与5,5'-二硫基双(2硝基苯甲酸)反应，产生强烈黄色(Habeeb,A.F.S.A.Reaction of protein sulfhydryl groupswith Ellman's Reagent.Methods in Enzymol.1976,25,457-464.)。在96孔微量滴定板中进行分析，并且在Biotek SynergyH1板读取器上在405nm处监测水解速率。将水解速率报导为mOD/min的变化。在含有10％DMSO的100mM HEPES、500mM NaCl，pH 7.5中以50微升/孔的最终体积进行分析。
计算IC50，其为抑制50％酶活性的化合物浓度。对实施例中的化合物测试最少三次。在下表中，三个加号(+++)用于指示IC50值小于1微摩尔的化合物；两个加号(++)指示IC50值在1与10微摩尔之间的化合物；并且一个加号(+)指示IC50值大于10微摩尔的化合物。
表1.化合物的测量Ki(IC50)值。
三个(+++)用于表示IC50值小于1微摩尔浓度的化合物；两个(++)表示IC50值在1与10微摩尔浓度之间的化合物；一个(+)表示IC50值大于10微摩尔浓度的化合物。
Figure BDA0003585805850008591
Figure BDA0003585805850008592
Figure BDA0003585805850008601
化合物 IC<sub>50</sub> 化合物 IC<sub>50</sub> 化合物 IC<sub>50</sub>
134c +++ 141c +++ 142e +++
135c +++ 155e +++ 167e +++
138c +++ 156c +++ 188d +++
131c +++ 157e +++ 229g +++
143f +++ 158d +++ 179b +++
133f +++ 151d +++ 182e +++
146d +++ 152d +++ 183e +++
147d +++ 153d +++ 162c +++
136d +++ 159f +++ 165c +++
137c +++ 163e +++ 168c +++
132d +++ 154c +++ 169c +++
144h +++ 301d +++ 189c +++
148d +++ 177g +++ 190f +++
149d +++ 178f +++ 191c +++
150d +++ 181f +++ 192c +++
139c +++ 164e +++ 170b +++
140c +++ 186c +++ 184e +++
145c +++ 187d +++ 185c +++
化合物 IC<sub>50</sub> 化合物 IC<sub>50</sub> 化合物 IC<sub>50</sub>
230c +++ 210c +++ 199f +++
231c +++ 211c +++ 250f +++
205d +++ 174c +++ 213c +++
166f +++ 175h +++ 254c +++
195f +++ 176c +++ 194f +++
196f +++ 200c +++ 255c +++
180d +++ 238c +++ 256c +++
206c +++ 273j +++ 201b +++
212d +++ 234d +++ 235g +
193b ++ 248f +++ 236c +++
172f +++ 249f +++ 202c +++
171i +++ 214c +++ 257h +++
197c +++ 215d +++ 258f +++
232h +++ 216c +++ 203d +++
173c +++ 217c +++ 204c +++
207d +++ 218c +++ 274c +++
208d +++ 233h +++ 239c +++
209c +++ 198f +++ 240b +++
化合物 IC<sub>50</sub> 化合物 IC<sub>50</sub> 化合物 IC<sub>50</sub>
241c +++ 276e +++ 303d +
242b +++ 224c +++ 247c +++
260c +++ 265c +++ 312f ++
272n +++ 298d +++ 304c +
219c +++ 244d +++ 305c +++
220c +++ 314e + 228e +
221c +++ 283g +++ 278c +++
282f +++ 277c +++ 225e +++
281d +++ 294d +++ 226c +++
222c +++ 245d +++ 284e +++
223c +++ 299d +++ 297b +++
275d +++ 295h +++ 306c +++
268c +++ 296d +++ 302l +++
259c +++ 287b +++ 308d ++
262e +++ 288d +++ 319c +++
261e +++ 289d +++ 227b +++
263e +++ 160c +++ 286c +++
264c +++ 246f ++ 285c +++
Figure BDA0003585805850008611
Figure BDA0003585805850008621
参考文献并入
本文中列举的所有美国专利以及美国和PCT公开专利申请均以引用的方式并入本文中。
等效物
前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施本发明。本发明的范围不限于所提供的实施例，因为所述实施例打算单一地说明本发明的一个方面，并且在功能上等效的其他实施方案均在本发明的范围内。本领域技术人员将根据前文描述显而易知除本文所示及所述的修改之外的本发明的各种修改，并且所述修改在随附权利要求书的范围内。本发明的每个实施方案未必涵盖本发明的优点和目标。

Claims (82)

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003585805840000011
其中：
环
Figure FDA0003585805840000012
为亚芳基或亚杂芳基；
环
Figure FDA0003585805840000013
为亚芳基或亚杂芳基；
环
Figure FDA0003585805840000014
在两个且仅两个相邻位置处与环
Figure FDA0003585805840000015
稠合；
环
Figure FDA0003585805840000016
为芳基或杂芳基；
环
Figure FDA0003585805840000017
为芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
Figure FDA0003585805840000018
K表示一键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一者为一键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LC表示一键、-CH2-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CH(羟烷基)-、-CH(卤烷基)-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CF(烷基)-、-C(O)-、-CD2-或-CH(D)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或一键；
RA表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、羟烷基、任选取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(环烷基)烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选取代的烷基)、-CH2N(Boc)(任选取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基、-N(烷基)((杂环烷基)烷基、-NH(杂芳烷基)、-CH2O(任选取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB表示H、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或为任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环烷基；
RC表示H、卤基、-OH或氨基，或为任选取代的烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
RD表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或为任选取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选取代的烷基；并且
m、n、p和q各自独立地为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-或-C(O)-；
K表示一键、-O-、-NH-或-C(O)-；
其中若J表示-NH-，则K为一键或-C(O)-；
LC表示-CH2-、-CH(烷基)-或-CH(羟烷基)-；
RA表示H、卤基、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、任选取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(杂环烷基)烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-NH((环烷基)烷基、-CH2O(任选取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB表示H、-C(O)O(烷基)、烷基、-C(O)OH、羟烷基、甲苯磺酰基、杂环烷基、-C(O)NH2或-C(O)NH(环烷基)；
RC表示H或卤基；
RD表示H或卤基、羟基、烷基、烷氧基、-NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)O(烷基)或卤烷氧基；并且
R1表示H或烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：
Figure FDA0003585805840000041
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有式(Ia-1)的结构：
Figure FDA0003585805840000042
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有式(Ia-2)的结构：
Figure FDA0003585805840000043
6.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ib-1)的结构：
Figure FDA0003585805840000051
7.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ib-2)的结构：
Figure FDA0003585805840000052
8.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ic-1)的结构：
Figure FDA0003585805840000053
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Id-1)的结构：
Figure FDA0003585805840000054
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Id-2)的结构：
Figure FDA0003585805840000061
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Ie-1)的结构：
Figure FDA0003585805840000062
12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Ie-2)的结构：
Figure FDA0003585805840000063
13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(If-1)的结构：
Figure FDA0003585805840000071
14.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(If-2)的结构：
Figure FDA0003585805840000072
15.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Ig-1)的结构：
Figure FDA0003585805840000073
16.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Ig-2)的结构：
Figure FDA0003585805840000081
17.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Ih-1)的结构：
Figure FDA0003585805840000082
18.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Ih-2)的结构：
Figure FDA0003585805840000083
19.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Ij)的结构：
Figure FDA0003585805840000091
20.如权利要求1至8和18中任一项所述的化合物，其具有式(Ij-1)的结构：
Figure FDA0003585805840000092
21.如权利要求1至8和18中任一项所述的化合物，其具有式(Ij-2)的结构：
Figure FDA0003585805840000093
22.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Ik)的结构：
Figure FDA0003585805840000101
23.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其具有式(Im)的结构：
Figure FDA0003585805840000102
24.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIa)的结构：
Figure FDA0003585805840000103
25.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIb)的结构：
Figure FDA0003585805840000111
26.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIc)的结构：
Figure FDA0003585805840000112
27.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IId)的结构：
Figure FDA0003585805840000113
28.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIe)的结构：
Figure FDA0003585805840000114
29.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIf)的结构：
Figure FDA0003585805840000121
30.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIg)的结构：
Figure FDA0003585805840000122
31.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIh)的结构：
Figure FDA0003585805840000123
32.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIj)的结构：
Figure FDA0003585805840000131
33.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIk)的结构：
Figure FDA0003585805840000132
34.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIm)的结构：
Figure FDA0003585805840000133
35.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIn)的结构：
Figure FDA0003585805840000141
36.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIo)的结构：
Figure FDA0003585805840000142
37.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIp)的结构：
Figure FDA0003585805840000143
38.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIq)的结构：
Figure FDA0003585805840000144
39.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIr)的结构：
Figure FDA0003585805840000151
40.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIs)的结构：
Figure FDA0003585805840000152
41.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIt)的结构：
Figure FDA0003585805840000153
42.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIu)的结构：
Figure FDA0003585805840000161
43.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIv)的结构：
Figure FDA0003585805840000162
44.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIw)的结构：
Figure FDA0003585805840000163
45.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIx)的结构：
Figure FDA0003585805840000171
46.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIy)的结构：
Figure FDA0003585805840000172
47.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式(IIz)的结构：
Figure FDA0003585805840000173
48.如权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中环
Figure FDA0003585805840000174
表示6元芳基或杂芳基。
49.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中：
Figure FDA0003585805840000181
表示
Figure FDA0003585805840000182
XC1表示CH或N；并且
XC2表示CH或N。
50.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003585805840000183
表示
Figure FDA0003585805840000184
51.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003585805840000185
表示
Figure FDA0003585805840000186
52.如权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中LC表示-CH2-。
53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中RC表示H。
54.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中RC表示卤基，优选F。
55.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中-J-K-表示-CH2-、-NH-、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-C(O)-NH-或-NHC(O)-。
56.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中-J-K-表示-CH2-O-或-C(O)-NH-。
57.如权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中环
Figure FDA0003585805840000187
为芳基。
58.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003585805840000191
表示
Figure FDA0003585805840000192
59.如权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003585805840000193
表示
Figure FDA0003585805840000194
60.如权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003585805840000195
表示
Figure FDA0003585805840000196
61.如权利要求1至60中任一项所述的化合物，其中R1为H。
62.如权利要求1至61中任一项所述的化合物，其中LD表示-CH2-、-CH2CH2-或一键。
63.如权利要求1至62中任一项所述的化合物，其中LD表示-CH2-。
64.如权利要求1至63中任一项所述的化合物，其中RD表示H、卤基、羟基、烷基或烷氧基。
65.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中RD表示H。
66.如权利要求1至65中任一项所述的化合物，其中RB表示H、烷基或-C(O)OH。
67.如权利要求1至66中任一项所述的化合物，其中RB表示H。
68.如权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中RA表示H、烷基、烷氧基或-CH2O(任选取代的芳基)。
69.如权利要求1至68中任一项所述的化合物，其中RA表示H。
70.如权利要求1所述的化合物，其选自下表：
Figure FDA0003585805840000201
Figure FDA0003585805840000211
Figure FDA0003585805840000221
Figure FDA0003585805840000231
Figure FDA0003585805840000241
Figure FDA0003585805840000251
Figure FDA0003585805840000261
Figure FDA0003585805840000271
Figure FDA0003585805840000281
Figure FDA0003585805840000291
Figure FDA0003585805840000301
Figure FDA0003585805840000311
Figure FDA0003585805840000321
Figure FDA0003585805840000331
Figure FDA0003585805840000341
Figure FDA0003585805840000351
Figure FDA0003585805840000361
Figure FDA0003585805840000371
Figure FDA0003585805840000381
Figure FDA0003585805840000391
Figure FDA0003585805840000401
Figure FDA0003585805840000411
Figure FDA0003585805840000421
Figure FDA0003585805840000431
Figure FDA0003585805840000441
Figure FDA0003585805840000451
Figure FDA0003585805840000461
Figure FDA0003585805840000471
Figure FDA0003585805840000481
Figure FDA0003585805840000491
Figure FDA0003585805840000501
Figure FDA0003585805840000511
Figure FDA0003585805840000521
Figure FDA0003585805840000531
Figure FDA0003585805840000541
71.一种药物组合物，其包含如权利要求1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载剂。
72.一种治疗或预防特征在于异常补体系统活性的疾病或病况的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为免疫病症。
74.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为中枢神经系统疾病。
75.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为神经退行性疾病或神经疾病。
76.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为肾病。
77.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为心血管疾病。
78.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密沉积物病、冷凝集素病和灾难性抗磷脂综合征。
79.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况选自由以下组成的组：抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)、暖性自身免疫性溶血性贫血、IgA肾病、C3肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化。
80.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为血液病症。
81.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为眼部病症或眼病症。
82.如权利要求72所述的方法，其中所述特征在于异常补体系统活性的疾病或病况为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管(CNV)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎、增生性糖尿病视网膜病变、非增生性糖尿病视网膜病变、青光眼、高血压性视网膜病变、角膜新生血管性疾病、角膜移植后排斥反应、角膜营养不良型疾病、自身免疫性干眼病、斯-约综合征、舍格伦综合征、环境性干眼病、富氏内皮营养不良、视网膜静脉阻塞或术后炎症。
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