KR20220100585A - 경구 보체 인자 d 저해제 - Google Patents

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KR20220100585A
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얄라가다 에스. 바부
웨이헤 장
펭-쳉 루
앤드류 이. 스폴딩
웨이 엘브이
자오 당
크리슈난 라만
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Abstract

보체 시스템의 억제제인 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다. 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 화합물 및 조성물의 사용 방법이 제공된다.

Description

경구 보체 인자 D 저해제
관련 출원
본 출원은 2019년 10월 9일 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/912,929호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
보체 시스템은 유기체로부터 외래 입자(예를 들어, 병원체)를 파괴하고 제거하는 항체 및 식세포의 능력을 향상시키는 유기체 면역 시스템의 한 분야이다. 보체 시스템은 세포외 형태의 병원체를 공격하고 감염과 싸우는 데 도움이 되는 일련의 염증 반응을 유도하기 위해 함께 작용하는 혈장 단백질 세트를 포함한다. 보체 활성화는 여러 경로를 통해 발생할 수 있다. 예를 들어, 보체 활성화는 특정 병원체에 대한 반응으로 또는 병원체에 대한 항체 결합에 의해 자발적으로 발생할 수 있다. 보체 단백질이 활성화된 경우 하나의 보체 단백질이 서열에서 다음 단백질의 활성화를 유도하는 캐스케이드가 촉발된다. 경로의 시작에서 소수의 보체 단백질의 활성화는 각각의 성공적인 효소적 반응에 의해 극도로 증폭되어, 불균형적으로 큰 보체 반응의 빠른 생성을 초래한다. (Marrides, S. Pharmacological Reviews 1998, Vol. 50, 페이지 59-88). 건강한 유기체에는 제어되지 않은 보체 활성화를 방지하기 위한 조절 메커니즘이 있다.
활성화된 경우, 보체 단백질은 병원체에 결합하여, 보체에 대한 수용체를 보유하는 식세포에 의해 흡입하도록 옵소닌화될 수 있다. 그런 다음, 일부 보체 단백질의 작은 단편은 더 많은 식세포를 보체 활성화 부위에 모집하고, 또한 이러한 식세포를 활성화하는 화학주성인자로서 작용한다. 다음으로, 보체 단백질은 침습 유기체에 구멍 또는 기공을 생성하여, 파괴를 야기한다. 보체는 외래 유기체로부터 신체를 보호하는 데 중요한 역할을 하지만, 또한 건강한 세포 및 조직을 파괴할 수 있다. 보체의 부적절한 활성화는 면역, 신장, 심혈관계, 및 신경계에 영향을 미치는 질환 병리의 긴 목록에 연루되어 있다(Morgan, B. Eur J Clin Invest 1994, Vol. 24, 페이지 219-228). 따라서, 수많은 장애의 치료에서 치료 가능성을 갖는 추가의 보체 억제제를 개발할 필요성이 존재한다.
특정 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서:
고리
Figure pct00002
는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리
Figure pct00003
는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리
Figure pct00004
는 2 개 및 단지 2 개의 인접한 위치에서 고리
Figure pct00005
에 융합되고;
고리
Figure pct00006
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리
Figure pct00007
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)-, 또는
Figure pct00008
를 나타내고;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
상기 J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)-, 또는 -CH(아릴)-이고;
LC는 결합, -CH2-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CH(하이드록시알킬)-, -CH(할로알킬)-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CF(알킬)-, -C(O)-, -CD2-, 또는 -CH(D)-를 나타내고;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))-, 또는 결합을 나타내고;
RA는 H, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 임의적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 아미노알킬, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의적으로 치환된 (사이클로알킬)알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(임의적으로 치환된 알킬), -CH2N(Boc)(임의적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(임의적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(임의적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(임의적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬), 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내고;
RB는 H, -C(O)O(알킬), 할로겐, 시아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬, 또는 토실을 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
RC는 H, 할로, -OH, 또는 아미노를 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
RD는 H, 할로, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH, 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕실, 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬을 나타내고;
m, n, p, 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
특정 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 면역학적 장애이다. 특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 중추신경계의 질환이다. 특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환 또는 신경학적 질환이다. 특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신장 질환이다. 특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 심혈관계 질환이다. 특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 발작성 야간 혈색뇨증, 비정형 용혈성 요독 증후군, 장기 이식 거부, 중증 근무력증, 시신경척수염, 막성증식성 사구체신염, 고밀도 증착병, 저온 응집병, 및 파국적 항인지질 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 다른 측면에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 항호중구 세포질 항체(ANCA)-연관 혈관염(AAV), 온난 자가면역 용혈성 빈혈, IgA 신장병증, C3 사구체신염, 및 국소 분절 사구체경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 측면에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 혈액학적 장애이다. 추가의 측면에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 안구 장애 또는 눈 장애이다. 또한 추가의 측면에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 황반 변성, 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 맥락막 혈관신생(CNV), 포도막염, 베체트 포도막염, 증식성 당뇨병성 망막증, 비-증식성 당뇨병성 망막증, 녹내장, 고혈압 망막증, 각막 신생혈관증식병, 각막 이식 후 거부반응, 각막이상증, 자가면역 안구건조증, 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군, 쇼그렌 증후군, 환경적 안구건조증, 푹스(Fuchs) 각막내피 이상증, 망막 정맥 폐색, 또는 수술 후 염증이다.
보체 시스템의 억제제는 면역, 신장, 심혈관계, 및 신경계의 장애를 치료하는 데 사용하기에 적합한 치료 방법 및 조성물에 유용하다. 본원에는 보체 시스템의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
정의
단수 형태는 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 당업계에 인식되어 있으며 탄소 또는 수소 이외의 임의의 요소의 원자를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄, 및 대안적으로 산소, 질소 또는 황을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 당업계의 용어이며 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬(지환족) 기, 알킬 치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함하는 포화된 지방족 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 백본 내에 약 30 개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 및 대안적으로, 약 20 개 이하, 또는 10 개 이하를 갖는다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C1-C10 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬 기, 예를 들어 C1-C6 직쇄 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C3-C12 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C3-C8 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 또는 가교 포화된 카보사이클릭 고리를 의미하며, 각각은 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 특정 사이클로알킬은 그의 고리 구조 내에 5-12 개의 탄소 원자를 가지며, 고리 구조 내에 6-10 개의 탄소를 가질 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화된 카보사이클릭 고리를 나타내는 (C3-C7)사이클로알킬이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 가교된 모노사이클릭 고리 및 융합된 바이사이클릭 고리를 포함한다. 가교된 모노사이클릭 고리는 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 함유하며 여기서 모노사이클릭 고리의 2 개의 비인접한 탄소 원자는 1 내지 3 개의 추가적인 탄소 원자 사이의 알킬렌 가교(즉, -(CH2) w - 형태의 가교 기, 여기서 w는 1, 2, 또는 3임)에 의해 연결된다. 바이사이클릭 고리 시스템의 대표적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 중 어느 하나에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 함유한다. 가교된 또는 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 고리 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 사이클로알킬 기는 임의적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬은 페닐 고리, 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 중 어느 하나에 융합된 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리이며, 여기서 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬은 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)알킬"은 하나 이상의 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로헥실메틸 기이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 완전히 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 고리를 포함하나 이제 제한되지 않고, 질소, 산소, 또는 황과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12 개의 원자를 갖는 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 의심의 여지를 피하기 위해, 불포화 정도는 방향족 고리 시스템을 초래하지 않는다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 예시의 목적을 위해, 다음은 헤테로사이클릭 고리의 예이다: 아지리디닐, 아지리닐, 옥시라닐, 티라닐, 티레닐, 디옥시라닐, 디아지리닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 아제틸, 옥세타닐, 옥세틸, 티에타닐, 티에틸, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디옥세테닐, 디티에타닐, 디티에틸, 디옥살라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 아제핀, 아제티디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 술폰), 티오피라닐, 트리티아닐, 및 2-아조바이사이클로[3.1.0]헥산. 헤테로사이클로알킬 기는 하기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로알킬)알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릴) 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 2 내지 10 개의 탄소를 함유하고 2 개의 수소의 제어에 의해 형성된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 및 3-데세닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알케닐 기의 불포화된 기(들)는 모이어티의 어디든 위치할 수 있고 이중 결합(들)에 대해 (Z) 또는 (E) 배열 중 어느 하나를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 당업계에서 인식되고 있으며 본원에 사용된 바와 같이 상기 정의된 바와 같은 알킬기의 2 개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 디라디칼에 관한 것이다. 일 구현예에서 알킬렌은 이치환된 알칸, 즉, 할로겐, 아지드, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대 트리플루로메틸), 시아노 등과 같은 치환기로 2 개의 위치에서 치환된 알칸을 지칭한다. 즉, 일 구현예에서, "치환된 알킬"은 "알킬렌"이다.
용어 "아미노"는 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 비치환 및 치환된 아민 둘 다, 예를 들어, 하기 일반식에 의해 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure pct00009
상기 식에서 Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)x-Rd를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; Rd는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴을 나타내고; x는 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 구현예에서, Ra 또는 Rb 중 하나만이 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어, Ra, Rb, 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 다른 구현예에서, Ra 및 Rb (및 임의적으로 Rc)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)x-Rd를 나타낸다. 특정 구현예에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알킬로부터 선택되며, 이 중 임의의 것이 추가로 치환될 수 있다(예를 들어, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시 등에 의해). 특정 구현예에서, 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
특정 구현예에서, 용어 "알킬아미노"는 -NH(알킬)을 지칭한다.
특정 구현예에서, 용어 "디알킬아미노"는 -N(알킬)2를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미도"는 -NHC(=O)-를 의미하며, 여기서 아미도 기는 질소를 통해 모 분자 모이어티에 결합된다. 아미도의 예는 CH3C(=O)N(H)- 및 CH3CH2C(=O)N(H)-와 같은 알킬아미도를 포함한다.
용어 "아실"은 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 RCO- 형태의 임의의 기 또는 라디칼을 지칭하며 여기서 R은 임의의 유기 기, 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 아실 기는 아세틸, 벤조일, 및 말로닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "아미노알킬"은 아미노메틸 기, 즉, -CH2NH2를 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 하나 이상의 아미노 기로 치환된 아실 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노티오닐"은 RC(O)-의 O가 황으로 대체된 아미노아실의 유사체를 지칭하며, 여기서 RC(S)- 형태이다.
용어 "포스포릴"은 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 일반적으로 하기 화학식; 예를 들어, -P(O)(OMe)- 또는 -P(O)(OH)2로 나타낼 수 있다:
Figure pct00010
상기 식에서 Q50은 S 또는 O를 나타내고, R59는 수소, 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 예를 들어, 알킬을 치환하기 위해 사용되는 경우, 포스포릴알킬의 포스포릴 기는 하기 일반식; 예를 들어, -O-P(O)(OH)OMe 또는 -NH-P(O)(OH)2로 나타낼 수 있다:
Figure pct00011
상기 식에서 Q50 및 R59는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같고, Q51은 O, S 또는 N을 나타낸다. Q50이 S인 경우, 포스포릴 모이어티는 "포스포로티오에이트"이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노포스포릴"은 본원에 정의된 바와 같이, 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 포스포릴 기; 예를 들어, -P(O)(OH)NMe2를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아지드" 또는 "아지도"는 -N3 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보닐"은 -C(=O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티오카르보닐"은 -C(=S)-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬포스포릴"은 본원에 정의된 바와 같이, 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 포르포릴 기; 예를 들어, -P(O)(OH)Me를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다. 용어 "(알킬티오)알킬"은 알킬티오 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르복시"는 -CO2H 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 및 피렌을 포함하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 아릴 기는 6-10 개의 탄소 고리 원자(즉, (C6-C10)아릴)를 함유한다. 방향족 고리는 하나 이상의 치환기, 예컨대 할로겐, 아지드, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대 트리플루로메틸), 시아노 등으로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2 개 이상의 탄소가 2 개의 인접한 고리에 공통인(고리는 "융합된 고리"임) 2 개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족 탄화수소이며, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "아릴"은 페닐 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 고리 구조 내에 질소, 산소, 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 총 3 내지 12 개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 폴리사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 예시적인 헤테로아릴 기는 아자인돌릴, 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소인돌리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 트리아졸릴 또는 트로파닐 등을 포함한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 치환기 예컨대 할로겐, 아지드, 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대 트리플루로메틸), 시아노 등으로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2 개 이상의 탄소가 2 개의 인접한 고리에 공통인(고리는 "융합된 고리"임) 2 개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며 여기서 고리 중 적어도 하나는 고리 구조 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 기이며, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 모이어티는 알킬 기를 통해 모 분자에 부착된다.
용어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같이 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 본원에 정의된 바와 같이 -C(=O)-로 나타낸 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 알콕시카르보닐의 대표적인 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 및 tert-부톡시카르보닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카르보닐"은 본원에 정의된 바와 같이 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알킬카르보닐의 대표적인 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 및 1-옥소펜틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴카르보닐"은 본원에 정의된 바와 같이 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미한다. 아릴카르보닐의 대표적인 예는 벤조일 및 (2-피리디닐)카르보닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카르보닐옥시" 및 "아릴카르보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 기를 의미한다. 알킬카르보닐옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 에틸카르보닐옥시, 및 tert-부틸카르보닐옥시를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아릴카르보닐옥시의 대표적인 예는 페닐카르보닐옥시를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알켄옥시" 또는 "알켄옥실"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 의미한다. 알켄옥실의 대표적인 예는 2-프로펜-1-옥실(즉, CH2=CH-CH2-O-) 및 비닐옥시(즉, CH2=CH-O-)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보사이클릴"은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화된 결합을 갖는 3 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭 등) 탄화수소 라디칼을 의미하며, 의심의 여지를 피하기 위해, 불포화 정도는 방향족 고리 시스템(예를 들어, 페닐)을 초래하지 않는다. 카르보사이클릴 기의 예는 1-사이클로프로필, 1-사이클로부틸, 2-사이클로펜틸, 1-사이클로펜테닐, 3-사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐 및 2-사이클로펜테닐메틸을 포함한다.
용어 "시아노"는 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 -CN을 지칭한다.
용어 "할로"는 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며, 여기서 수소의 일부 또는 전부는 할로겐 원자로 대체된다.
용어 "하이드록시"는 당업계의 용어이며 본원에 사용된 바와 같이 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸, 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "실릴"은 실릴(H3Si-) 기의 하이드로카르빌 유도체(즉, (하이드로카르빌)3Si-)를 포함하며, 여기서 하이드로카르빌 기는 탄화수소, 예를 들어, 에틸, 페닐로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 1가 기이다. 하이드로카르빌 기는 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBS/TBDMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸(SEM)과 같은 다수의 실릴 기를 제공하기 위해 변경될 수 있는 상이한 고리의 조합일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "실릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 실릴 기를 의미한다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물은 특히 기하학 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세믹 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 포함한 모든 이러한 화합물이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이의 혼합물이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 바람직한 경우, 이는 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제로의 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 입체이성질체 혼합물은 분리되고 보조 기는 절단되어 순수한 바람직한 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 형성된 다음, 당업계에 널리 알려진 분별 결정화 또는 크로마노그래피 수단에 의해 형성된 부분입체이성질체의 분해, 및 순수한 거울상이성질체의 후속 회수가 이어진다.
"치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정된 화합물을 초래하며, 예를 들어, 재배열, 단편화, 분해, 순환화, 제거, 또는 다른 반응에 의해서와 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 암시적 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들어, 상기 본원에 기재된 것들을 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 어떤 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명에서 고려되는 임의적인 치환기는 할로겐, 아지드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 아미노알킬, 니트로, 술피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르(예를 들어, -알킬렌-O(알킬)), 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤(예를 들어, -CO(알킬)), 알데하이드(-C(O)H), 에스테르(예를 들어, -COO(알킬)), 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 및 시아노를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의적으로 치환된" 또는 "치환 또는 비치환된"은 화학적 모이어티의 목록 앞에 올 때 뒤에 있는 화학적 모이어티의 목록이 각각 치환되거나 또는 비치환됨을 의미한다. 예를 들어, "치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 사이클로알킬" 또는 "임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 사이클로알킬"은 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "보호기"는 바람직하지 않은 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성 작용기를 보호하는 일시적 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 및 각각 알데하이드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호기 화학 분야가 검토되었다(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). 본 발명의 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 목적을 위해, 화학적 요소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 내부 표지에 따라 식별된다.
본원에서 다른 화학 용어는 The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco, 본원에 참조로 포함됨)에 의해 예시된 바와 같이, 당업계에서의 통상적인 용법에 따라 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 나프탈렌-2-술폰산, 및 다른 산을 포함한 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 화학식 I의 화합물의 분자 당 2 개의 염산 분자와 같이, 염기의 분자 당 1 개 초과의 무기 또는 유기 산 분자를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 염은 타르타르산의 분자 당 화학식 I의 화합물의 2 개의 분자와 같이, 염기의 분자 당 1 개 미만의 무기 또는 유기 산 분자를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 생체내에서 대사될 수 있는 화합물을 지칭한다. 따라서 전구약물은 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 생체내에서 대사될 수 있는 상응하는 화합물을 제공하기 위해 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있는 화합물을 포함한다. 이러한 변형은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 하이드록실 기 또는 아민 기는 알킬-C(=O)- 기 또는 아미노 산의 잔기로 아실화되어 전구약물을 제공할 수 있다.
다양한 질소-함유 작용기(아미노, 하이드록시아미노, 아미드 등)를 보유하는 화합물의 전구약물 형태는 하기 유형의 유도체를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 Rp　기는 개별적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 알킬아릴, 아릴알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐일 수 있다.
(a) -NHC(O)Rp로 나타낸 카르복사미드
(b) -NHC(O)ORp로 나타낸 카르바메이트
(c) NHC(O)OROC(O)Rp로 나타낸(아실옥시)알킬 카르바메이트
(d) -NHCR(=CHCO2Rp) 또는 -NHCR(=CHCONRpRp)로 나타낸 에나민
(e) -N=CRpRp로 나타낸 쉬프(Schiff) 염기
(f) RCONHCH2NRpRp로 나타낸 만니히(Mannich) 염기(카르복시미드 화합물로부터 유래)　
이러한 전구약물 유도체의 제조는 다양한 문헌 출처에서 논의되고 있다(예는 다음과 같다: Alexander 등, J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin 등, PCT WO0041531, p. 30).
카르복실-보유 화합물의 전구약물 형태는 에스테르(-CO2Rm)를 포함하며, 여기서 Rm 　기는 효소 또는 가수분해 과정을 통한 체내 방출이 약제학적으로 허용되는 수준일 수 있는 임의의 알코올에 상응한다. 본 개시내용의 카르복실산 형태로부터 유래된 또 다른 전구약물은 Bodor 등, J. Med. Chem. 1980, 23, 469에 의해 기재된 4차 염 유형의 구조일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "담체" 및 "약제학적으로 허용되는 담체"는 화합물이 투여되거나 또는 투여를 위해 제형화되는 것과 함께 희석제, 애주번트(adjuvant), 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체의 비제한적인 예는 물, 염수, 및 오일과 같은 액체; 및 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등과 같은 고체를 포함한다. 게다가, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 향미제, 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 전문이 본원에 참조로 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다"는 대상체에서 질환 또는 병태를 예방하거나, 이의 진행을 중단 또는 늦추거나, 또는 제거하는 것을 의미한다. 일 구현예에서 "치료하다"는 대상체에서 질환 또는 병태의 진행을 중지 또는 늦추거나, 또는 제거하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, "치료하다"는 대상체에서 질환 또는 병태의 적어도 하나의 객관적 징후를 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 바람직한 생물학적 효과를 가져오기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 바람직한 치료 효과를 가져오기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제하다"는 객관적으로 측정가능한 양 또는 정도까지 감소시키는 것을 의미한다. 다양한 구현예에서 "억제하다"는 관련 대조군과 비교하여 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 95 퍼센트까지 감소시키는 것을 의미한다. 일 구현예에서 "억제하다"는 100 퍼센트 감소, 즉, 중단 또는 제거를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 말, 소, 또는 비인간 영장류이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
상기 식에서:
고리
Figure pct00013
는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리
Figure pct00014
는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리
Figure pct00015
는 2 개 및 단지 2 개의 인접한 위치에서 고리
Figure pct00016
에 융합되고;
고리
Figure pct00017
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리
Figure pct00018
는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)-, 또는
Figure pct00019
를 나타내고;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, 또는 -CH(사이클로알킬)-를 나타내되;
상기 J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)-, 또는 -CH(아릴)-이고;
LC는 결합, -CH2-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CH(하이드록시알킬)-, -CH(할로알킬)-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CF(알킬)-, -C(O)-, -CD2-, 또는 -CH(D)-를 나타내고;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))-, 또는 결합을 나타내고;
RA는 H, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 임의적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 아미노알킬, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의적으로 치환된 (사이클로알킬)알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(임의적으로 치환된 알킬), -CH2N(Boc)(임의적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(임의적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(임의적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(임의적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬), 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내고;
RB는 H, -C(O)O(알킬), 할로겐, 시아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬, 또는 토실을 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
RC는 H, 할로, -OH, 또는 아미노를 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
RD는 H, 할로, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH, 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕실, 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬을 나타내고;
m, n, p, 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 구현예에서:
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, 또는 -C(O)-를 나타내고;
K는 결합, -O-, -NH-, 또는 -C(O)-를 나타내되;
상기 J가 -NH-를 나타내면, K는 결합 또는 -C(O)-이고;
LC는 -CH2-, -CH(알킬)-, 또는 -CH(하이드록시알킬)-을 나타내고;
RA는 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -NO2, -CH2NH(임의적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -NH((사이클로알킬)알킬, -CH2O(임의적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(임의적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬), 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내고;
RB는 H, -C(O)O(알킬), 알킬, -C(O)OH, 하이드록시알킬, 토실, 헤테로사이클로알킬, -C(O)NH2, 또는 -C(O)NH(사이클로알킬)을 나타내고;
RC는 H 또는 할로를 나타내고;
RD는 H 또는 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕실, -NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)O(알킬), 또는 할로알콕실를 나타내고;
R1은 H 또는 알킬을 나타낸다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00020
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00021
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-2)의 구조를 갖는다:
Figure pct00022
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00023
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-2)의 구조를 갖는다:
Figure pct00024
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00025
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Id-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00026
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Id-2)의 구조를 갖는다:
Figure pct00027
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ie-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00028
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ie-2)의 구조를 갖는다:
Figure pct00029
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (If-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00030
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (If-2)의 구조를 갖는다:
Figure pct00031
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ig-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00032
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ig-2)의 구조를 갖는다:
Figure pct00033
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ih-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00034
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ih-2)의 구조를 갖는다:
Figure pct00035
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ij)의 구조를 갖는다:
Figure pct00036
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ij-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00037
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ij-2)의 구조를 갖는다:
Figure pct00038
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ik)의 구조를 갖는다:
Figure pct00039
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Im)의 구조를 갖는다:
Figure pct00040
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는다:
Figure pct00041
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는다:
Figure pct00042
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖는다:
Figure pct00043
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖는다:
Figure pct00044
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIe)의 구조를 갖는다:
Figure pct00045
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIf)의 구조를 갖는다:
Figure pct00046
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIg)의 구조를 갖는다:
Figure pct00047
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIh)의 구조를 갖는다:
Figure pct00048
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIj)의 구조를 갖는다:
Figure pct00049
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIk)의 구조를 갖는다:
Figure pct00050
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIm)의 구조를 갖는다:
Figure pct00051
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIn)의 구조를 갖는다:
Figure pct00052
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIo)의 구조를 갖는다:
Figure pct00053
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIp)의 구조를 갖는다:
Figure pct00054
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIq)의 구조를 갖는다:
Figure pct00055
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIr)의 구조를 갖는다:
Figure pct00056
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIs)의 구조를 갖는다:
Figure pct00057
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIt)의 구조를 갖는다:
Figure pct00058
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIu)의 구조를 갖는다:
Figure pct00059
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIv)의 구조를 갖는다:
Figure pct00060
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIw)의 구조를 갖는다:
Figure pct00061
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIx)의 구조를 갖는다:
Figure pct00062
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIy)의 구조를 갖는다:
Figure pct00063
특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIz)의 구조를 갖는다:
Figure pct00064
정의에서 상기 기재된 바와 같이, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 구조를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 화학식 (I)에 존재하는
Figure pct00065
모이어티는 하기 트리사이클릭 고리 구조 중 하나와 같은 트리사이클릭 고리 구조이며:
Figure pct00066
, 여기서 Z는 O, NH, -CH-CH-, 또는 -CH-N-이다. 예를 들어,
Figure pct00067
모이어티는 다음 중 임의의 것과 같은 트리사이클릭 고리 구조일 수 있다: 벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란, 6H-푸로[2,3-e]인돌, 푸로[2,3-f]퀴놀린, 나프토[1,2-b]푸란, 푸로[3,2-h]퀴놀린, 벤조[2,1-b:3,4-b']디푸란, 8H-푸로[3,2-g]인돌, 1H-푸로[2,3-g]인돌, 1,6-디하이드로피롤로[2,3-e]인돌, 1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린, 1H-벤조[g]인돌, 1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린, 1,8-디하이드로피롤로[3,2-g]인돌, 8H-푸로[3,2-g]인돌, 티에노[2,3-e]벤조푸란, 6H-티에노[2,3-e]인돌, 티에노[2,3-f]퀴놀린, 나프토[1,2-b]티오펜, 티에노[3,2-h]퀴놀린, 티에노[3,2-g]벤조푸란, 8H-티에노[3,2-g]인돌, 1H-푸로[2,3-g]인다졸, 1,6-디하이드로피롤로[2,3-g]인다졸, 1H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린, 1H-벤조[g]인다졸, 1H-피라졸로[4,3-h]퀴놀린, 1,8-디하이드로피롤로[3,2-g]인다졸, 및 1H-푸로[3,2-g]인다졸. 특정 이러한 구현예에서, RA 및 고리
Figure pct00068
는 고리
Figure pct00069
상의 임의의 개방 위치에서
Figure pct00070
모이어티에 부착될 수 있고, RB 및 -J-는 고리
Figure pct00071
상의 임의의 개방 위치에서
Figure pct00072
모이어티에 부착될 수 있다.
전술한 구현예 중 임의의 것에서, 고리
Figure pct00073
는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 특정 구현예에서,
Figure pct00074
는
Figure pct00075
를 나타내고;
XC1은 CH 또는 N을 나타내고;
XC2는 CH 또는 N을 나타낸다.
특정 구현예에서,
Figure pct00076
는
Figure pct00077
를 나타낸다.
특정 구현예에서,
Figure pct00078
는
Figure pct00079
를 나타낸다.
특정 구현예에서, LC는 -CH2-를 나타낸다.
특정 구현예에서, RC는 H를 나타낸다. 대안적으로, RC는 할로, 바람직하게는 F를 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, -J-K-는 -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -C(O)-NH-, 또는 -NHC(O)-를 나타낸다. 바람직하게는, -J-K-는 -CH2-O- 또는 -C(O)-NH-를 나타낸다.
전술한 구현예 중 임의의 것에서, 고리
Figure pct00080
는 아릴을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 특정 구현예에서,
Figure pct00081
은
Figure pct00082
를 나타낸다.
보다 구체적으로, 일부 구현예에서,
Figure pct00083
은
Figure pct00084
을 나타낸다. 대안적으로, 일부 구현예에서,
Figure pct00085
은
Figure pct00086
를 나타낸다.
특정 구현예에서, R1은 H이다.
특정 구현예에서, LD는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 결합을 나타낸다. 바람직하게는, LD는 -CH2-를 나타낸다.
특정 구현예에서, RD는 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 또는 알콕실을 나타낸다. 바람직하게는, RD는 H를 나타낸다.
특정 구현예에서, RB는 H, -C(O)O(알킬), 할로겐, 시아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬, 또는 토실을 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
특정 구현예에서, RB는 H, 알킬, 또는 -C(O)OH를 나타낸다. 바람직하게는, RB는 H를 나타낸다.
특정 구현예에서, RA는 H, 알킬, 알콕실, 또는 -CH2O(임의적으로 치환된 아릴)를 나타낸다. 일부 구현예에서, RA는 H를 나타낸다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 표의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
약제학적 조성물
본 발명은 각각 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 복수의 화합물을 포함할 있으며, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 적어도 하나의 추가적인 약제학적으로 활성제를 추가로 포함한다. 적어도 하나의 추가적인 약제학적으로 활성제는 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료에 유용한 제제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의적으로, 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 활성제와 조합함으로써 제조될 수 있다.
사용 방법
본 발명은 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용한 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다. 대상체에서 보체 시스템 활성을 감소시킴으로써, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 치료된다.
대안적으로, 특정 측면에서, 본 발명은 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
대안적으로, 특정 측면에서, 본 발명은 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태"는 보체 시스템 활성을 감소시키는 것이 바람직한 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 예를 들어, 보체 시스템의 부적절한 활성화 또는 과활성화 설정에서 보체 시스템 활성을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.
특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 면역학적 장애이다.
특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 중추신경계의 질환이다.
특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신장 질환이다.
특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 심혈관계 질환이다.
특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환 또는 신경학적 질환이다.
특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 발작성 야간 혈색뇨증, 비정형 용혈성 요독 증후군, 장기 이식 거부, 중증 근무력증, 시신경척수염, 막성증식성 사구체신염, 고밀도 증착병, 저온 응집병, 및 파국적 항인지질 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 발작성 야간 혈색뇨증이다.
특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 비정형 용혈성 요독 증후군이다.
특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 장기 이식 거부이다.
특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 중증 근무력증이다.
특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 시신경척수염이다.
특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 막성증식성 사구체신염이다.
특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 고밀도 증착병이다.
특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 저온 응집병이다.
특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 파국적 항인지질 증후군이다.
다른 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 성인 호흡 장애 증후군, 심근 경색, 폐 염증, 초급성 거부반응(이식 거부), 패혈증, 심폐 바이패스, 화상, 천식, 재협착증, 다발성 장기부전 증후군, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 출혈성 쇼크, 발작성 야간 혈색뇨증, 사구체신염, 전신 홍반성 루프스, 류마티스 관절염, 불임, 알츠하이머병, 장기 거부반응(이식), 중증 근무력증, 다발성 경화증, 혈소판 저장, 또는 혈액투석이다.
다른 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 항호중구 세포질 항체(ANCA)-연관 혈관염(AAV), 온난 자가면역 용혈성 빈혈, IgA 신장병증, C3 사구체신염, 및 국소 분절 사구체경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 혈액학적 장애이다.
다른 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 안구 장애 또는 눈 장애이다.
특정 구현예에서, 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 황반 변성, 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 맥락막 혈관신생(CNV), 포도막염, 베체트 포도막염, 증식성 당뇨병성 망막증, 비-증식성 당뇨병성 망막증, 녹내장, 고혈압 망막증, 각막 신생혈관증식병, 각막 이식 후 거부반응, 각막이상증, 자가면역 안구건조증, 스티븐스-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 환경적 안구건조증, 푹스 각막내피 이상증, 망막 정맥 폐색, 또는 수술 후 염증이다.
제형, 투여 경로, 및 투약
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물로 제형화되고 정맥내, 복강내, 근육내, 국소, 또는 피하 경로에 의해 선택된 투여 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구에 적합한 다양한 형태로 인간 환자와 같은 포유류 숙주에게 투여될 수 있다. 추가적인 투여 경로가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
따라서, 본 화합물은 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용가능한 담체와 같은 약제학적으로 허용되는 비히클과 조합하여 전신으로, 예를 들어, 경구로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 셸 젤라틴 캡슐에 동봉될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 환자의 식이 음식에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합되고 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키(troche), 캡슐, 엘릭시르(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 달라질 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투여량 형태의 약 2 중량% 내지 약 60중량% 사이일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 효과적인 투여량 수준이 수득될 정도이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 다음 희석제 및 담체를 함유할 수 있다: 결합제 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 인산이칼슘; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파르탐 또는 향미제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향미료가 첨가될 수 있다. 단위 투여량 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로 존재하거나 또는 달리 고체 단위 투여량 형태의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락(shellac) 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미료 예컨대 체리 또는 오렌지 향료를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여량 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 이용되는 양에서 약제학적으로 허용되고 실질적으로 무독성이어야 한다. 게다가, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 장치로 혼입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액 또는 이의 염은 물 또는 생리학적으로 허용되는 수용액에서 제조될 수 있으며, 임의적으로 무독성 계면활성제와 혼합될 수 있다. 분산액은 도한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투여량 형태는 임의적으로 리포솜에 캡슐화되는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 투여량 형태는 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고, 유동적이고 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르, 및 이의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 리포솜 형성, 분산액의 경우 필요한 입자 크기 유지 또는 계면활성제 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에서 사용함으로써 야기할 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 활성 화합물을 혼입한 후, 필터 멸균화에 의해 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술을 포함할 수 있으며, 이는 활성 성분의 분말 및 이전에 멸균 여과된 용액에 존재하는 임의의 추가적인 원하는 성분을 산출한다.
국소 투여의 경우, 본 화합물은 순수한 형태, 즉 액체일 때 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로 피부과학적으로 허용되는 담체와 조합하여 고체 또는 액체일 수 있는 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미분된 고체 예컨대 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하며, 여기서 본 화합물은 임의적으로 무독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준에서 용해 또는 분산될 수 있다. 향료 및 추가적인 항균제와 같은 애주번트는 주어진 용도에 대한 특성을 최적화하기 위해 첨가될 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수성 패드로부터 적용되거나, 붕대 및 드레싱을 스며들게 하는 데 사용되거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방 알코올, 변형된 셀룰로스 또는 변형된 미네랄 물질과 같은 증점제가 또한 액체 담체와 함께 이용되어 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 살포성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 피부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부과학적 조성물의 예가 당업계에 알려져 있으며; 예를 들어, Jacquet 등(미국 특허 번호 제4,608,392호; 본원에 참조로 포함됨, Geria(미국 특허 번호 제4,992,478호; 본원에 참조로 포함됨), Smith 등(미국 특허 번호 제4,559,157호; 본원에 참조로 포함됨), 및 Wortzman(미국 특허 번호 제4,820,508호; 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
본 발명의 화합물의 유용한 투여량은 적어도 초기에 동물 모델에서 그들의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스, 및 다른 동물에서 유효 투여량을 인간에게 외삽하는 방법이 당업계에 알려져 있으며; 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,938,949호(본원에 참조로 포함됨)를 참조한다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 병태의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며 궁극적으로 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다.
그러나, 일반적으로 적합한 용량은 하루에 약 0.5 내지 약 100 mg/수용자의 체중 kg, 예를 들어, 하루에 약 3 내지 약 90 mg/수용자의 체중 kg, 하루에 수용자의 체중 킬로그램 당 약 6 내지 약 75 mg, 하루에 약 10 내지 약 60 mg/체중 kg, 또는 하루에 약 15 내지 약 50 mg/체중 kg 범위일 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 편리하게는 예를 들어, 단위 투여량 형태 당 5 내지 1000 mg, 10 내지 750 mg, 또는 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 이러한 단위 투여량 형태로 제형화된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여될 분할 용량으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 회 이상의 하위용량으로 제시될 수 있다. 하위 용량 자체는 예를 들어 다수의 별개의 느슨한 간격의 투여로 추가로 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 다른 치료제, 예를 들어, 허혈, 실혈, 또는 재관류 손상을 치료 또는 예방하는 데 유용한 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 안구 장애 또는 눈 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용한 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
다른 전달 시스템은 당업계에 잘 알려진 것과 같은 시간-방출, 지연 방출, 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 활성 화합물의 반복된 투여를 피하여, 대상체 및 의사에 대한 편의성을 증가시킬 수 있다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 이용가능하고 당업계의 숙련자에게 알려져 있다. 장기간 지속 방출 이식물의 사용이 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 장기간 방출은 전달 시스템 또는 적어도 30 일, 바람직하게는 60 일 동안 활성 성분의 치료적 수준을 전달하기 위해 구축되고 배열된 이식물임을 의미한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안구내 투여, 예를 들어 안구내 의료 장치 내에서 또는 이와 연관된 직접 주사 또는 삽입을 위해 제형화된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안과용 액제로 제형화된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안구 전달을 통해, 예를 들어, 국소, 유리체내, 안구주위, 경공막, 안구 뒤, 공막 옆, 맥락막 위, 또는 테논낭 밑 투여를 포함한 국부 안구 투여에 의해 투여될 수 있다.　 본 발명의 화합물은 안구 전달을 통해 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 의료 장치에 증착하기 위해 제형화될 수 있으며, 이는 다양한 통상적인 이식편, 스텐트 이식편을 포함한 스텐트, 카테터, 풍선, 바스켓, 또는 체강 내에 전개되거나 또는 영구적으로 이식될 수 있는 다른 장치 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 특정 예로서, 개입 기술에 의해 치료된 신체의 영역에 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 장치 및 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트와 같은 의료 장치 내에 증착되고, 신체의 일부의 치료를 위해 치료 부위에 전달될 수 있다.
스텐트는 치료제(즉, 약물)에 대한 전달 비히클로 사용되었다. 혈관내 스텐트는 일반적으로 관상동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 설계는 미국 특허 번호 제4,733,655호(Palmaz), 미국 특허 번호 제4,800,882호(Gianturco), 또는 미국 특허 번호 제4,886,062호(Wiktor)의 것들을 포함한다. 이러한 설계는 금속 및 중합체성 스텐트 둘 다, 뿐만 아니라 자체-확장성 및 풍선-확장성 스텐트를 포함한다. 스텐트는 또한 예를 들어 미국 특허 번호 제5,102,417호(Palmaz), 미국 특허 번호 제5,419,760호(Narciso, Jr.), 미국 특허 번호 제5,429,634호(Narciso, Jr.), 및 국제 특허 출원 번호 WO 91/12779(Medtronic, Inc.) 및 WO 90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)에 개시된 바와 같이 혈관구조와 접촉하는 부위에서 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다.
용어 "증착된"은 화합물이 당업계에 알려진 방법에 의해 장치에 코팅, 흡착, 배치, 또는 달리 혼입되는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 내부로부터 매입 및 방출되거나("매트릭스 유형") 또는 의료 장치를 코팅 또는 가로지르는 중합체 물질에 의해 둘러싸이고 이를 통해 방출될 수 있다("저장소 유형"). 후자의 예에서, 화합물은 당업계에 알려진 이러한 물질을 생성하기 위한 하나 이상의 기술을 사용하여 중합체 물질 내에 포획되거나 또는 중합체 물질에 커플링될 수 있다. 다른 제형에서, 화합물은 코팅에 대한 필요성 없이, 예를 들어 탈착가능한 결합에 의해 의료 장치의 표면에 연결되고, 시간에 따라 방출될 수 있거나 또는 능동적인 기계적 또는 화학적 과정에 의해 제거될 수 있다. 다른 제형에서, 화합물은 이식 부위에서 화합물을 제시하는 영구적으로 고정화된 형태일 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 스텐트와 같은 의료 장치를 위한 생체적합성 코팅의 형성 동안 중합체 조성물과 함께 혼입될 수 있다. 이러한 구성요소로부터 생성된 코팅은 전형적으로 균일하고 이식을 이해 설계된 다수의 장치를 코팅하는 데 유용하다.
중합체는 바람직한 방출 속도 또는 바람직한 중합체 안정성 정도에 따라 생체안정하거나 또는 생체흡수가능한 중합체일 수 있지만, 빈번하게는 생체안정한 중합체와 달리, 생체흡수가능한 중합체는 이식 후 임의의 불리한 만성적인 국부 반응을 유발하기 위해 오래 존재하지 않기 때문에 이 구현예에 바람직하다. 사용될 수 있는 생체흡수가능한 중합체는 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드(PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(D-락트산), 폴리(L-락트산), 폴리(D, L-락트산), 폴리(D, L-락티드)(PLA), 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리디옥사논(PDS), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(이미노카르보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예를 들어, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생체분자 예컨대 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루로산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 하이드로겔의 교차 연결 또는 양친매성 블록 공중합체, 및 당업계에 알려진 다른 적합한 생체흡수가능한 포플리머를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 상대적으로 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생체안정한 중합체 예컨대 폴리우레탄, 실리콘, 및 폴리에스테르가 사용될 수 있고, 이들이 의료 장치에서 용해 및 경화되거나 또는 중합되는 경우 다른 중합체 예컨대 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 예컨대 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에테르, 예컨대 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예컨대 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예컨대 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체와 서로 및 올레핀의 공중합체, 예컨대 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 피란 공중합체; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르타미드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신; 폴리아미드, 예컨대 나일론 66 및 폴리카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카르보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 니트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에테르; 및 카르복시메틸 셀룰로스가 또한 사용될 수 있다.
중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스는 성형된 물품, 예컨대 밸브, 스텐트, 튜브, 보철물 등으로 형성될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-이식편 장치로서 형성된 중합체 또는 반투과성 중합체 매트릭스에 커플링된다.
전형적으로, 중합체는 스핀 코팅, 침지, 또는 분무에 의해 이식가능한 장치의 표면에 적용된다. 당업계에 알려진 추가적인 방법은 또한 이 목적을 위해 활용될 수 있다. 분무 방법은 전통적인 방법 뿐만 아니라 잉크 유형의 디스펜서를 사용한 미세증착 기술을 포함한다. 추가적으로, 중합체는 장치의 특이적 부분에만 중합체를 배치하기 위한 포토-패턴화를 사용하여 이식가능한 장치에 증착될 수 있다. 장치의 이러한 코팅은 장치 주위에 균일한 층을 제공하여 장치 코팅을 통한 다양한 분석물의 확산을 개선시킨다.
본 발명의 특정 구현예에서, 화합물은 중합체 코팅으로부터 의료 장치가 배치되는 환경으로 방출하기 위해 제형화된다. 바람직하게는, 화합물은 용출을 제어하기 위해 중합체 담체 또는 층을 수반하는 여러 잘 알려진 기술 중 적어도 하나를 사용하여 연장된 시간 프레임(예를 들어, 개월)에 걸쳐 제어된 방식으로 방출된다. 이들 기술 중 일부는 미국 특허 출원 제2004/0243225A1호에 기재되어 있으며, 이 개시내용의 전체는 그 전문이 본원에 포함된다.
더욱이, 예를 들어 전문이 본원에 포함된 미국 특허 번호 제6,770,729호에 기재된 바와 같이, 중합체 조성물의 시약 및 반응 조건은 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출을 제어할 수 있도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출을 제어하도록 조절될 수 있다. 이 주제의 변이에서, 하나 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는 중합체 조성물 내의 하나 이상의 구성요소에 접근하기 위해 의료 장치가 배치되는 환경에 존재하는 분석물(예를 들어, 중합체의 일부 부분의 파괴 또는 가수분해를 용이하게 하는 분석물)의 능력을 조절하도록(그리고 예를 들어, 이에 의해 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출을 조절하도록) 제어될 수 있다. 본 발명의 또한 또 다른 구현예는 복수의 중합체 코팅을 갖는 장치를 포함하며, 각각은 복수의 확산 계수를 갖는다. 본 발명의 이러한 구현예에서, 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출은 복수의 중합체 코팅에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 또한 또 다른 구현예에서, 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출은 하나 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 대안적으로, 중합체 조성물의 pH와 같은 중합체 조성물의 특성 중 하나 이상을 조절함으로써 제어된다. 예를 들어, 특정 중합체 조성물은 중합체 조성물의 pH 감소에 반응하여 화합물을 방출하도록 설계될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 하나의 다른 치료제, 패키징 물질, 및 비정상적인 보체 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 치료제 또는 치료제들을 포유동물에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 개조가 당업자에게 알려진 정보 측면에서 본원에 함유된 본 발명의 설명으로부터 용이하게 명백하고, 본 발명 또는 이의 임의의 구현예의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 관련 분야의 숙련자에 의해 이해될 것이다.
실시예
이제 본 발명을 상세하게 기재하면서 하기 실시예를 참조하여 보다 분명하게 이해될 것이며, 이는 단지 예시의 목적으로 본원에 포함되고 본 발명을 제한하려는 것으로 의도되지 않는다.
반응식 1
Figure pct00123
2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)벤조산(1f)의 제조
단계-1: 메틸 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)벤조에이트(1c)의 제조
아세톤(3 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(250 mg, 0.862 mmol; CAS # 137242-43-4), 칼륨 카르보네이트(477 mg, 3.45 mmol)의 용액에 메틸 2-하이드록시벤조에이트(1b)(157 mg, 1.035 mmol; CAS # 119-36-8)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 메틸 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)벤조에이트(1c)(301 mg, 97 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.96(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.56(m, 1H), 7.55(dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.45(m, 1H), 7.34(dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.04(td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 3.76(s, 3H); MS(ES+): 383.00(M+Na).
단계-2: 메틸 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)벤조에이트(1e)의 제조
디옥산(3 mL) 중 메틸 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)벤조에이트(1c)(300 mg, 0.83 mmol)의 탈기된 용액에 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(234 mg, 1.25 mmol; CAS # 352525-94-1), K3PO4의 2M 용액(0.71 mL, 1.41 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(93 mg, 0.33 mmol) 및 Pd2(dba)3(152 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 아르곤으로 충전한 다음, 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 염수로 세척하고, 여과하고 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제하여 메틸 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)벤조에이트(1e)(108 mg, 34% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 8.04(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.63(m, 4H), 7.63 - 7.58(m, 1H), 7.58 - 7.50(m, 2H), 7.44 - 7.37(m, 2H), 7.33(dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 7.04(td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.66(s, 3H); MS(ES+): 388.1(M+1).
단계-3: 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)벤조산(1f)의 제조
THF(3mL) 중 메틸 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)벤조에이트(1e)(108 mg, 0.28 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(105 mg, 2.49 mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 수성 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화하고 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]을 정제하여 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)벤조산(1f)(46 mg, 15 % 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68(s, 1H, D2O 교환가능), 8.44(s, 3H, D2O 교환가능), 8.18(s, 1H), 8.10(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.62(m, 4H), 7.56 - 7.44(m, 3H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 4.12(s, 2H); MS(ES+): 374.1(M+1); C23H19NO4.1.1HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.02; H, 5.16; Cl, 9.04; N, 3.25; 실측치: C, 64.27; H, 5.25; Cl, 9.15; N, 3.41.
반응식 2
Figure pct00124
3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로판산(2d)의 제조
단계-1: 에틸 3-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(2b)의 제조
화합물 2b를 에틸 3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(2a)(201 mg, 1.035 mmol; CAS #: 20921-04-4), K2CO3(477 mg, 3.45 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(3 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(250 mg, 0.862 mmol)으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(2b)(287 mg, 83% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 1H), 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.09(m, 3H), 6.89(td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.29(d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.99(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.51(m, 2H), 1.10(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 425.00(M+Na).
단계-2: 에틸 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(2c)의 제조
화합물 2c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(200 mg, 1.068 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.605 mL, 1.210 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(80 mg, 0.285 mmol), Pd2(dba)3(130 mg, 0.142 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 3-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(2b)(287 mg, 0.712 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(2c)(105 mg, 34% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 7.97(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.61(m, 3H), 7.54 - 7.47(m, 1H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.28(m, 1H), 7.25 - 7.20(m, 2H), 7.15(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.82(m, 1H), 5.34(s, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 2.86 - 2.77(m, 2H), 2.58 - 2.51(m, 2H), 1.02(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 430.2(M+1).
단계-3: 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로판산(2d)의 제조
화합물 2d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(2c)(105 mg, 0.244 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로판산(2d)(22 mg, 8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08(s, 1H, D2O 교환가능), 8.43(s, 3H, D2O 교환가능), 8.19(s, 1H), 8.02(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77 - 7.65(m, 3H), 7.56 - 7.41(m, 2H), 7.25 - 7.11(m, 3H), 6.94 - 6.84(m, 1H), 5.34(s, 2H), 4.10(s, 2H), 2.80(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.44(m, 2H); MS(ES+): 402.1(M+1).
반응식 3
Figure pct00125
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(3l)의 제조
단계-1: 메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3c)의 제조
피리딘(10 mL) 중 메틸 4-하이드록시-3,5-디요오도벤조에이트(3a)(5 g, 12.38 mmol; CAS # 3337-66-4)의 용액에 tert-부틸디메틸(프로프-2-이닐옥시)실란(3b)(2.11 g, 12.38 mmol; CAS # 76782-82-6) 및 산화구리(I)(0.89 g, 6.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 아르곤으로 충전하고 실온에서 10 분 동안 교반하고 밀봉된 플라스크에서 4 시간 동안 125℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(250 mL)로 희석하고, 차가운 0.02N KHSO4, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3c)(3.2 g, 58 % 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 4.84(s, 2H), 3.86(s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.13(s, 6H); MS(ES+): 469.1(M+1).
단계-2: 메틸 2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3d)의 제조
THF(60 mL) 중 메틸 2-(((tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3c)(4.3 g, 9.63 mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF(3.15 g, 12.04 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 메틸 2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3d)(2.5 g, 78 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 5.64(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62(d, 2H), 3.87(s, 3H).
단계-3: 메틸 2-(브로모메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3e)의 제조
DCM(20 mL) 중 트리페닐포스핀(1.26 g, 4.82 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 브로민(0.25 mL, 4.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 10 분 동안 교반하고 DCM(10 mL) 중 메틸 2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3d)(1 g, 3.01 mmol)를 5 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하고 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 급랭시키고, DCM(50 mL)으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득된 조질 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g) 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제하여 메틸 2-(브로모메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3e)(0.72 g, 61 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 4.97(s, 2H), 3.88(s, 3H).
단계-4: (2-(브로모메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메탄올(3f)의 제조
톨루엔(20 mL) 중 DIBAL-H(DCM 중 1 M, 26.6 mL, 26.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기하에 DCM(40 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3e)(5 g, 12.66 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고 HCl(1M)을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 (2-(브로모메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메탄올(3f)(2.01 g, 43 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.94(s, 2H), 4.54(s, 2H).
단계-5: tert-부틸 2-(2-((5-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3h)의 제조
화합물 3h를 tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(3g)(0.681 g, 3.27 mmol), 칼륨 카르보네이트(1.318 g, 9.54 mmol)를 사용하고 50℃에서 12 시간 동안 가열하여 아세톤(15 mL) 중 (2-(브로모메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메탄올(3f)(1 g, 2.72 mmol)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g) 0-60%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-((5-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3h)(1.02 g, 76 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 517.00(M+Na).
단계-6: tert-부틸 2-(2-((5-포르밀-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3i)의 제조
DCM(15 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((5-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3h)(600 mg, 1.21 mmol)의 용액에 실온에서 데스-마틴 페리오디난(DMP)(1.09 g, 2.43 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 1 M NaHCO3(50 mL), 물(50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(50 g), 0 내지 50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제하여 tert-부틸 2-(2-((5-포르밀-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3i)(530 mg, 89 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00(s, 1H), 8.30 - 8.18(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.29(ddd, J = 8.8, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.21(dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 6.95(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.53(s, 2H), 1.27(s, 9H); MS(ES+): 515.00(M+1).
단계-7: tert-부틸 2-(2-((5-(1-하이드록시에틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3j)의 제조
THF(20 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((5-포르밀-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3i)(1.3 g, 2.64 mmol)의 용액에 -78℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 1.4 M, 2.075 mL, 2.90 mmol)를 첨가하고 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 tert-부틸 2-(2-((5-(1-하이드록시에틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3j)(0.86 g, 64 % 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.15(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.94(td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.30(s, 1H), 5.28(s, 2H), 4.85 - 4.72(m, 1H), 3.52(s, 2H), 1.34(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30(s, 9H); MS(ES+): 531.00(M+1).
단계-8: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3k)의 제조
디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((5-(1-하이드록시에틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3j)(250 mg, 0.49 mmol)의 탈기된 용액에 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(138 mg, 0.738 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(69.0 mg, 0.098 mmol) 및 물(1 mL) 중 K2CO3(170 mg, 1.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 충전하고, 오일욕에서 3 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제하여 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3k)(122 mg, 51% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.2(M+1).
단계-9: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(3l)의 제조
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3k)(122 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TFA(0.57 mL, 7.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제하여 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(3l)(44 mg, 21 % 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13(s, 1H), 8.49(s, 3H), 7.98 - 7.87(m, 2H), 7.63 - 7.48(m, 4H), 7.31 - 7.16(m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.94(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.23(m, 3H), 4.95 - 4.81(m, 1H), 4.13(s, 2H), 3.55(s, 2H), 1.41(d, J = 6.4 Hz, 3H); MS(ES+): 432.1(M+1); C26H25NO5.1.1(HCl).2(H2O)에 대한 분석 계산치: C, 61.52; H, 5.98; Cl, 7.68; N, 2.76; 실측치: C, 61.53; H, 5.92; Cl, 7.55; N, 2.94.
반응식 4
Figure pct00126
2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(4d)의 제조
단계-1: 메틸 2-(3-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4b)의 제조
화합물 4b를 메틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트(4a)(172 mg, 1.035 mmol; CAS #: 42058-59-3), K2CO3(477 mg, 3.45 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(3 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(250 mg, 0.86 mmol)으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 메틸 2-(3-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4b)(170 mg, 53% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20(s, 1H), 7.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19(m, 1H), 7.00 - 6.94(m, 2H), 6.87(dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.61(s, 3H); MS(ES+): 397.00(M+Na).
단계-2: 메틸 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4c)의 제조
화합물 4c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(127 mg, 0.680 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.385 mL, 0.770 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(51 mg, 0.181 mmol), Pd2(dba)3(83 mg, 0.091 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 메틸 2-(3-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4b)(170 mg, 0.453 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 메틸 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4c)(95 mg, 52 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17(s, 1H), 7.95(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.63(m, 3H), 7.54 - 7.48(m, 1H), 7.39(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 7.03 - 6.97(m, 2H), 6.86(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.59(s, 3H); MS(ES+): 402.1(M+1).
단계-3: 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(4d)의 제조
화합물 4d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(57 mg, 1.359 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 메틸 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4c)(95 mg, 0.237 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(4d)(30 mg, 17% 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36(s, 1H, D2O 교환가능), 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 8.20(s, 1H), 7.99(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.65(m, 3H), 7.57 - 7.41(m, 2H), 7.29 - 7.20(m, 1H), 7.04 - 6.93(m, 2H), 6.86(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1); C24H21NO4.(HCl).1.5(H2O)에 대한 분석 계산치: C, 63.93; H, 5.59; Cl, 7.86; N, 3.11; 실측치: C, 64.14; H, 5.61; Cl, 8.08; N, 3.28.
반응식 5
Figure pct00127
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(5d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(5b)의 제조
화합물 5b를 에틸 2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(5a)(354 mg, 1.785 mmol; CAS #: 1261826-26-9), K2CO3(751 mg, 5.43 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(5 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(450 mg, 1.552 mmol )으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(5b)(610 mg, 97% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.57(m, 1H), 7.50(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16(m, 1H), 7.15 - 7.08(m, 2H), 5.22(s, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 397.00(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(5c)의 제조
화합물 5c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(214 mg, 1.142 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.647 mL, 1.294 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(85 mg, 0.304 mmol), Pd2(dba)3(139 mg, 0.152 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(5b)(310 mg, 0.761 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(5c)(68 mg, 21 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 434.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(5d)의 제조
화합물 5d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(5c)(68 mg, 0.157 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(5d)(9 mg, 3 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26(s, 1H, D2O 교환가능), 8.33(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(s, 1H), 8.00(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.65(m, 3H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.17(m, 1H), 7.16 - 7.05(m, 2H), 5.31(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.55(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.82; MS(ES+): 406.1(M+1).
반응식 6
Figure pct00128
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(6e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(6b)의 제조
화합물 6b를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(334 mg, 1.586 mmol; CAS #: 76322-29-7), K2CO3(667 mg, 4.83 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(5 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(400 mg, 1.38 mmol )으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(6b)(500 mg, 86 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.48(s, 2H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 441.00(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(6d)의 제조
화합물 6d를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(184 mg, 0.894 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.507 mL, 1.014 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(66.9 mg, 0.239 mmol), Pd2(dba)3(109 mg, 0.119 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(6b)(250 mg, 0.596 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(6d)(121 mg, 44 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.45(m, 2H), 7.41(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.71(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 464.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(6e)의 제조
화합물 6e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(75 mg, 1.789 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(6d)(121 mg, 0.261 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(6e)(58 mg, 22 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94(s, 1H, D2O 교환가능), 8.50(s, 3H, D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 7.88(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.48(m, 3H), 7.37(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.44(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.31; MS(ES+): 436.1(M+1); C25H22FNO5.1.1HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.84; H, 5.13; Cl, 7.90; N, 2.84; 실측치: C, 60.56; H, 5.29; Cl, 7.70; N, 2.86.　
반응식 7
Figure pct00129
2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(7f)의 제조
단계-1: (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메탄올(7a)의 제조
-78℃에서 THF(1200 mL) 중 메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3c)(268 g, 600 mmol)의 용액에 LiBH4(600 mL, 1201 mmol, THF 중 2 M 용액) 및 MeOH(48.6 mL, 1201 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고 다음 단계에서 이와 같이 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 5.29(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.53(d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.89(s, 9H), 0.12(s, 6H).
단계-2: (7-요오도벤조푸란-2,5-디일)디메탄올(7b)의 제조
DCM(18 mL) 중 (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메탄올(7a)(2 g, 4.78 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N, 2.39 mL, 9.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제하여 (7-요오도벤조푸란-2,5-디일)디메탄올(7b)(1.42 g, 98 % 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.48(m, 1H), 6.92 - 6.84(m, 1H), 5.53(t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 교환가능), 5.27(t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 교환가능), 4.58(dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 2H), 4.53(d, J = 5.8, 0.7 Hz, 2H).; MS(ES+): 326.9(M+Na).
단계-3: 디에틸 2,2'-((((7-요오도벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(7d)의 제조
0℃에서 DCM(30 mL) 중 (7-요오도벤조푸란-2,5-디일)디메탄올(7b)(500 mg, 1.644 mmol), 트리페닐포스핀(949 mg, 3.62 mmol) 및 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(652 mg, 3.62 mmol; CAS # 41873-65-8)의 용액에 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.33 g, 3.62 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고 여과액을 진공에서 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 디에틸 2,2'-((((7-요오도벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(7d)(400 mg, 38.7 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.20(m, 5H), 7.14(s, 1H), 7.06(dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.87(m, 2H), 5.29(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.05 - 3.98(m, 4H), 3.62(s, 2H), 3.60(s, 2H), 1.11 - 1.01(m, 6H); MS(ES+): 651.1(M+Na).
단계-4: 디에틸 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(7e)의 제조
화합물 7e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(150 mg, 0.802 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(47 mg, 0.067 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(185 mg, 1.337 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(15 mL) 중 디에틸 2,2'-((((7-요오도벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(7d)(280 mg, 0.446 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 디에틸 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(7e)(136 mg, 50 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80(s, 1H), 7.76 - 7.70(m, 1H), 7.68 - 7.66(m, 1H), 7.66 - 7.63(m, 1H), 7.59(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.39(m, 3H), 7.29 - 7.20(m, 5H), 7.13 - 7.08(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.98 - 6.87(m, 2H), 5.30(s, 2H), 5.24(s, 2H), 3.95 - 3.86(m, 4H), 3.80(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.59(s, 2H), 1.01 - 0.92(m, 6H); MS(ES+): 608.3(M+1).
단계-5: 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(7f)의 제조
화합물 7f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(47 mg, 1.119 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(5 mL) 중 디에틸 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(7e)(136 mg, 0.224 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(7f)(46 mg, 37% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81(brs, 3H, D2O 교환가능), 8.03 - 7.99(m, 1H), 7.96 - 7.91(m, 1H), 7.73(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.55(m, 2H), 7.30 - 7.19(m, 5H), 7.12 - 7.05(m, 2H), 6.99 - 6.86(m, 2H), 5.34(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.56(s, 2H); MS(ES+): 552.2(M+1); (ES-): 550.2(M-1); C33H29NO7.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.92; H, 5.37; Cl, 5.81; N, 2.29; 실측치: C, 64.84; H, 5.36; Cl, 5.93; N, 2.44.
반응식 8
Figure pct00130
2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(8e)의 제조
단계-1: (5,7-디브로모벤조푸란-2-일)메탄올(8b)의 제조
THF(50 mL) 중 5,7-디브로모벤조푸란-2-카르복실산(8a)(850 mg, 2.66 mmol; CAS#: 90415-17-1) 및 N-메틸모르폴린(0.351 mL, 3.19 mmol)의 용액에 -5℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(0.419 mL, 3.19 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고 침전물을 THF(3 Х 20 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 0℃로 냉각하고 물(2 mL) 중 NaBH4(302 mg, 7.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3Х)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제하여 (5,7-디브로모벤조푸란-2-일)메탄올(8b)(705 mg, 87 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88(d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.63(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.61(dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5,7-디브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(8c)의 제조
화합물 8c를 트리페닐포스핀(377 mg, 1.438 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(259 mg, 1.438 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(528 mg, 1.438 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (5,7-디브로모벤조푸란-2-일)메탄올(8b)(400 mg, 1.307 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5,7-디브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(8c)(210 mg, 0.449 mmol, 34 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.90(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(8d)의 제조
화합물 8d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(210 mg, 1.121 mmol), Pd(PPh3)4(104 mg, 0.09 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(155 mg, 1.121 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5,7-디브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(8c)(210 mg, 0.449 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(8d)(121 mg, 52 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.72(m, 3H), 7.69 - 7.55(m, 3H), 7.49 - 7.37(m, 4H), 7.35 - 7.28(m, 2H), 7.28 - 7.19(m, 3H), 7.11(s, 1H), 6.99 - 6.91(m, 1H), 5.32(s, 2H), 3.89(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.76(m, 4H), 3.60(s, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 521.2(M+1).
단계-4: 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(8e)의 제조
화합물 8e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(75 mg, 1.794 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(8d)(121 mg, 0.232 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(8e)(49 mg, 22 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71(s, 3H, D2O 교환가능), 8.25(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.99(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83(dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.45(m, 4H), 7.25(tt, J = 7.5, 1.6 Hz, 3H), 7.15(s, 1H), 6.95(td, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.15(d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.57(s, 2H); MS(ES+): 493.2(M+1); (ES-): 491.2(M-1); C31H28N2O4.2HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.81; H, 5.53; Cl, 12.15; N, 4.80; 실측치: C, 63.45; H, 5.43; Cl, 12.09; N, 4.88.
반응식 9
Figure pct00131
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(9e)의 제조
단계-1: (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(9b)의 제조
화합물 9b를 N-메틸모르폴린(0.465 mL, 4.23 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(0.556 mL, 4.23 mmol) 및 물(2.0 mL) 중 NaBH4(400 mg, 10.58 mmol)의 용액을 사용하여 THF(50 mL) 중 5-브로모벤조푸란-3-카르복실산(9a)(850 mg, 3.53 mmol; CAS#: 461663-79-6)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(9b)(705 mg, 88 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.83(m, 2H), 7.56(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O 교환가능), 4.61(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)의 제조
화합물 9c를 트리페닐포스핀(445 mg, 1.696 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(306 mg, 1.696 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(623 mg, 1.696 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(9b)(350 mg, 1.541 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)(255 mg, 43 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 413.00(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)의 제조
화합물 9d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(181 mg, 0.963 mmol), Pd(PPh3)4(111 mg, 0.096 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(222 mg, 1.606 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)(250 mg, 0.642 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)를 투명한 오일로서(88 mg, 33 % 수율) 제공하였다; MS(ES+): 416.1(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(9e)의 제조
화합물 9e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(108 mg, 2.57 mmol)의 용액을 사용하고 밤새 RT에서 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(88 mg, 0.212 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(9e)(30 mg, 37% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 8.01(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.64(m, 3H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.17(m, 3H), 6.93(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.54(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1); (ES-): 386.1(M-1); C24H21NO4.1.05HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.63; H, 5.40; Cl, 8.48; N, 3.19; 실측치: C, 66.03; H, 5.25; Cl, 8.50; N, 3.43.
반응식 10
Figure pct00132
2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-카르복사미도)페닐)아세트산(10c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(5-브로모벤조푸란-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(10b)의 제조
DMF(5 mL) 중 5-브로모벤조푸란-3-카르복실산(9a)(150 mg, 0.622 mmol; CAS#: 461663-79-6))의 교반된 용액에 에틸 2-(2-아미노페닐)아세테이트(10a)(139 mg, 0.778 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(0.272 mL, 1.556 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU)(296 mg, 0.778 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-(5-브로모벤조푸란-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(10b)(225 mg, 90 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 402.00(M+1).
단계-2: 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-카르복사미도)페닐)아세트산(10c)의 제조
화합물 10c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(157 mg, 0.839 mmol), Pd(PPh3)4(97 mg, 0.084 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(193 mg, 1.398 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-(5-브로모벤조푸란-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(10b)(225 mg, 0.559 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리] 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-카르복사미도)페닐)아세트산(10c)(35 mg, 16 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32(s, 1H, D2O 교환가능), 10.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.78(s, 1H), 8.39(d, J = 1.9 Hz, 4H, 3H D2O 교환가능), 7.89(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.69(m, 2H), 7.56 - 7.44(m, 3H), 7.37 - 7.29(m, 2H), 7.23(td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.71(s, 2H); MS(ES+): 401.2(M+1); (ES-): 399.1(M-1); C24H20N2O4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.37; H, 5.10; Cl, 7.79; N, 6.16; 실측치: C, 62.95; H, 4.73; Cl, 7.53; N, 6.12.
반응식 11
Figure pct00133
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(11d)의 제조
단계-1: tert-부틸 2-(2-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(11b)의 제조
DCM/MeOH(10 mL, 4:1) 중 tert-부틸 2-(2-((5-포르밀-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3i)(350 mg, 0.711 mmol)의 용액에 사이클로프로필메탄아민(11a)(51 mg, 0.711 mmol), 아세트산(0.081 mL, 1.422 mmol)을 첨가하고 RT에서 10 분 동안 교반하였다. 이에 NaBH4(54 mg, 1.42 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하고 포화 NaHCO3(10 mL)으로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0 내지 60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 tert-부틸 2-(2-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(11b)(140 mg, 36 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27(td, J = 7.8, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.15(m, 2H), 7.10(s, 1H), 6.94(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.51(s, 2H), 2.34(d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.28(s, 9H), 0.93 - 0.81(m, 1H), 0.44 - 0.33(m, 2H), 0.11 - 0.02(m, 2H); MS(ES+): 548.10(M+1).
단계-2: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(11c)의 제조
화합물 11c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(72 mg, 0.384 mmol), Pd(PPh3)4(44 mg, 0.038 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(88 mg, 0.639 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(11b)(140 mg, 0.256 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(11c)(76 mg, 56 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 527.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(11d)의 제조
화합물 11d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(43 mg, 1.023 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(11c)(76 mg, 0.144 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(11d)(53 mg, 78% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H, D2O 교환가능), 9.53(s, 2H, D2O 교환가능), 8.59(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.90(m, 2H), 7.84(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56(m, 2H), 7.32 - 7.18(m, 3H), 7.13(s, 1H), 6.94(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.28(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.56(s, 2H), 2.83(s, 2H), 1.23 - 1.07(m, 1H), 0.61 - 0.52(m, 2H), 0.42 - 0.31(m, 2H); MS(ES+): 471.2(M+1); (ES-): 469.2(M-1); C29H30N2O4.2HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.05; H, 6.18; Cl, 12.43; N, 4.91; 실측치: C, 61.20; H, 6.12; Cl, 12.16; N, 4.92.
반응식 12
Figure pct00134
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(12g)의 제조
단계-1: (2-(4-에틸-2-메톡시페닐)-1-(메틸술피닐)비닐)(메틸)술판(12b)의 제조
THF(20 mL) 중 4-에틸-2-메톡시벤즈알데하이드(12a)(1.82 g, 11.08 mmol; CAS # 142224-35-9), 메틸(메틸술피닐메틸)술판(2.203 g, 17.73 mmol), 및 Triton B(MeOH 중 40% wt.)(2.317 g, 5.54 mmol)의 용액을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 (2-(4-에틸-2-메톡시페닐)-1-(메틸술피닐)비닐)(메틸)술판(12b)(2.66 g, 89 % 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 6.95(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.83(m, 1H), 3.84(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.64(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H); MS(ES+): 271(M+1).
단계-2: 에틸 2-(4-에틸-2-메톡시페닐)아세테이트(12c)의 제조
에탄올(20 mL) 중 (2-(4-에틸-2-메톡시페닐)-1-(메틸술피닐)비닐)(메틸)술판(12b)(2.66 g, 9.84 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M HCl, 12.30 mL, 49.2 mmol)을 첨가하고 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 에탄올을 제거하고, 포화 NaHCO3(20 mL)으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-2%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제하여 에틸 2-(4-에틸-2-메톡시페닐)아세테이트(12c)(1.61 g, 74 % 수율)를 투명한 무색 액체로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.05(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.51(s, 2H), 2.58(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 - 1.13(m, 6H); MS(ES+): 245(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(4-에틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(12d)의 제조
DCM(15 mL) 중 에틸 2-(4-에틸-2-메톡시페닐)아세테이트(12c)(1.61 g, 7.24 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 보론 트리브로마이드(DCM 중 10 M, 14.49 mL, 14.49 mmol)를 첨가하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(25 mL)의 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-10%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 2-(4-에틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(12d)(472 mg, 31 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32(s, 1H), 6.98(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.05(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 2.49 - 2.43(m, 2H), 1.15(dt, J = 10.4, 7.3 Hz, 6H); MS(ES+): 209(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(12e)의 제조
화합물 12e를 에틸 2-(4-에틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(12d)(248 mg, 1.190 mmol), K2CO3(500 mg, 3.62 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(5 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(300 mg, 1.035 mmol )으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(12e)(412 mg, 95 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.02(m, 2H), 6.76(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(12f)의 제조
화합물 12f를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(152 mg, 0.740 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.420 mL, 0.839 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(55 mg, 0.197 mmol), Pd2(dba)3(90 mg, 0.099 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(12e)(206 mg, 0.494 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(12f)(79 mg, 35 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 462.2(M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(12g)의 제조
화합물 12g를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(62 mg, 1.481 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(12f)(79 mg, 0.171 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(12g)(22 mg, 30% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50(s, 1H, D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 7.88(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.58(m, 1H), 7.58 - 7.50(m, 2H), 7.37(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.03(m, 2H), 6.76(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.47(s, 2H), 2.60(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.31; MS(ES+): 434.2(M+1); C26H24FNO4.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.27; H, 5.73; N, 2.79; 실측치: C, 62.56; H, 5.84; N, 3.04.
반응식 13
Figure pct00135
2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(13b)의 제조
단계-1: 디에틸 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(13a)의 제조
화합물 13a를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산(6c)(171 mg, 0.831 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(48.6 mg, 0.069 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(191 mg, 1.384 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(15 mL) 중 디에틸 2,2'-((((7-요오도벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(7d)(290 mg, 0.461 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 디에틸 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(13a)(180 mg, 62 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 626.2(M+1).
단계-2: 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(13b)의 제조
화합물 13b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(155 mg, 3.69 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 디에틸 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(13a)(180 mg, 0.288 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2,2'-((((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(13b)(34 mg, 21% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73(s, 1H, D2O 교환가능), 7.79(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64(m, 2H), 7.50 - 7.47(m, 1H), 7.46 - 7.39(m, 1H), 7.26 - 7.15(m, 5H), 7.13 - 7.03(m, 2H), 6.97 - 6.86(m, 2H), 5.26(d, J = 3.0 Hz, 4H), 4.17(s, 2H), 3.58(s, 2H), 3.54(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -118.59; MS(ES+): 570.2(M+1); (ES-): 568.2(M-1); C33H28FNO7.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.61; H, 5.09; Cl, 5.60; N, 2.21; 실측치: C, 62.57; H, 4.96; Cl, 5.80; N, 2.28.
반응식 14
Figure pct00136
2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미도)페닐)아세트산(14c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(14b)의 제조
화합물 14b를 에틸 2-(2-아미노페닐)아세테이트(10a)(325 mg, 1.815 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(0.634 mL, 3.63 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU)(690 mg, 1.815 mmol)를 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(5 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산(14a)(350 mg, 1.452 mmol; CAS#: 1167056-46-3)으로부터 반응식 10의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-(5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(14b)(140 mg, 24% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 402.00(M+1).
단계-2: 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미도)페닐)아세트산(14c)의 제조
화합물 14c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(98 mg, 0.522 mmol), Pd(PPh3)4(60.3 mg, 0.052 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(120 mg, 0.870 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-(5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(14b)(140 mg, 0.35 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리] 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복사미도)페닐)아세트산(14c)(40 mg, 29% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37(d, J = 3.2 Hz, 1H, D2O 교환가능), 10.54(s, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 3H, D2O 교환가능), 8.38(d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.17 - 8.05(m, 2H), 7.97(dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.51(m, 2H), 7.38 - 7.25(m, 2H), 7.16(td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.13(q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78(s, 2H); MS(ES+): 401.1(M+1); (ES-): 399.1(M-1); C23H20N4O3.2HCl.2.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 52.83; H, 5.30; Cl, 13.56; N, 10.71; 실측치: C, 53.03; H, 5.19; Cl, 13.21; N, 10.70.
반응식 15
Figure pct00137
3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로판산(15e)의 제조
단계-1: 에틸 3-(2-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15a)의 제조
화합물 15a를 트리페닐포스핀(1.379 g, 5.26 mmol), 에틸 3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(2a)(1.021 g, 5.26 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.931 g, 5.26 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메탄올(7a)(2 g, 4.78 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15a)(1.9 g, 67%)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계-2: 에틸 3-(2-((2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15b)의 제조
화합물 15b를 디옥산(3.59 mL, 14.34 mmol) 중 4N HCl을 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 에틸 3-(2-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15a)(1.9 g, 3.20 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15b)(975 mg, 43 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.87(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.55(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 4.59(dd, J = 5.9, 0.8 Hz, 2H), 4.07 - 3.97(m, 2H), 2.85(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.53(m, 2H), 1.22 - 1.06(m, 3H).
단계-3: 에틸 3-(2-((2-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15c)의 제조
화합물 15c를 트리페닐포스핀(481 mg, 1.832 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(330 mg, 1.832 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(673 mg, 1.832 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 에틸 3-(2-((2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15b)(800 mg, 1.67 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((2-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15c)(700 mg, 65% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.14(m, 6H), 7.07 - 7.02(m, 1H), 6.95(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.87(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.07 - 3.96(m, 4H), 3.61(s, 2H), 2.87(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 - 1.10(m, 6H).
단계-4: 에틸 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15d)의 제조
화합물 15d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(175 mg, 0.934 mmol), Pd(PPh3)4(108 mg, 0.093 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(215 mg, 1.556 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 3-(2-((2-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15c)(400 mg, 0.623 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15d)(241 mg, 62% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 622.2(M+1); (ES-): 620.2(M-1).
단계-5: 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로판산(15e)의 제조
화합물 15e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(131 mg, 3.11 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(4 mL) 중 에틸 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(15d)(241 mg, 0.388 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)프로판산(15e)(120 mg, 34% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86(s, 3H, D2O 교환가능), 7.99(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.87(m, 1H), 7.76(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54(m, 2H), 7.29 - 7.15(m, 5H), 7.13 - 7.06(m, 2H), 6.94(td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.88(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 5.27(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.56(s, 2H), 2.85(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.51(m, 2H); MS(ES+): 566.2(M+1); (ES-): 564.2(M-1); C34H31NO7.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.86; H, 5.53; Cl, 5.72; N, 2.26; 실측치: C, 65.84; H, 5.61; Cl, 5.99; N, 2.39.
반응식 16
Figure pct00138
2-(3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(16e)의 제조
단계-1: 메틸 2-(3-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(16a)의 제조
화합물 16a를 메틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트(4a)(0.874 g, 5.26 mmol), 트리페닐포스핀(1.379 g, 5.26 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.931 g, 5.26 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 90 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메탄올(7a)(2 g, 4.78 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 메틸 2-(3-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(16a)(1.61 g, 59% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24(td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.95 - 6.89(m, 2H), 6.87 - 6.80(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.60(s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.13(s, 6H).
단계-2: 메틸 2-(3-((2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(16b)의 제조
화합물 16b를 디옥산(3.59 mL, 14.34 mmol) 중 4N HCl을 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 메틸 2-(3-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(16a)(1.61 g, 2.84 mmol, 59% 수율)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 메틸 2-(3-((2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(16b)(1.05 g, 49 % 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25(td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.90(m, 3H), 6.85(dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.57(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 4.63 - 4.55(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.61(s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-요오도-5-((3-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(16c)의 제조
화합물 16c를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(373 mg, 2.067 mmol), 트리페닐포스핀(542 mg, 2.067 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(759 mg, 2.067 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 메틸 2-(3-((2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(16b)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-요오도-5-((3-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(16c)(540 mg, 47% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.19(m, 4H), 7.15(s, 1H), 6.99 - 6.91(m, 3H), 6.85(dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.05 - 4.01(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.61(d, J = 1.6 Hz, 4H), 1.04(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((3-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(16d)의 제조
화합물 16d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(183 mg, 0.977 mmol), Pd(PPh3)4(113 mg, 0.098 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(225 mg, 1.628 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((7-요오도-5-((3-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(16c)(400 mg, 0.651 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((3-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(16d)(223 mg, 58% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70(m, 2H), 7.63(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.37(m, 1H), 7.29 - 7.19(m, 4H), 7.08(s, 1H), 6.99 - 6.93(m, 3H), 6.87 - 6.82(m, 1H), 5.30(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.88(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.60(s, 5H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 2-(3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(16e)의 제조
화합물 16e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(137 mg, 3.26 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((3-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(16d)(223 mg, 0.376 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(16e)(120 mg, 58% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.88(m, 1H), 7.75(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.53(m, 2H), 7.30 - 7.18(m, 4H), 7.10(s, 1H), 7.01 - 6.90(m, 3H), 6.85(dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 552.2(M+1); (ES-): 550.2(M-1); C33H29NO7.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.40; H, 5.32; Cl, 5.85; N, 2.31; 실측치: C, 65.50; H, 5.51; Cl, 6.17; N, 2.43.
반응식 17
Figure pct00139
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(17e)의 제조
단계-1: (5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(17b)의 제조
화합물 17b를 N-메틸모르폴린(0.388 mL, 3.53 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(0.463 mL, 3.53 mmol), 물(2.0 mL) 중 NaBH4(334 mg, 8.82 mmol)의 용액을 사용하여 THF(20 mL) 중 5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-카르복실산(17a)(750 mg, 2.94 mmol; CAS#: 1492450-22-2)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 (5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(17b)(602 mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91(s, 1H), 7.70(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32(d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 2.45(s, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(17c)의 제조
화합물 17c를 트리페닐포스핀(342 mg, 1.305 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(479 mg, 1.305 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(17b)(286 mg, 1.186 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(235 mg, 1.305 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(17c)(242 mg, 51% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.67(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.29(ddd, J = 9.0, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20(td, J = 8.1, 1.4 Hz, 2H), 6.93(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.23(d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.47(s, 3H), 1.00(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES-): 401.10(M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(17d)의 제조
화합물 17d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(181 mg, 0.967 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.548 mL, 1.096 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(54.2 mg, 0.193 mmol) 및 Pd2(dba)3(59.0 mg, 0.064 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 120℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(17c) 260 mg, 0.645 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(17d)(86 mg, 31% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 430.2(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(17e)의 제조
화합물 17e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(81 mg, 1.934 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(17d)(86 mg, 0.20 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(35 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(17e)(27 mg, 34% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H, D2O 교환가능), 8.41(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(s, 1H), 7.90 - 7.80(m, 2H), 7.73(dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.41(m, 3H), 7.31 - 7.16(m, 3H), 6.92(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.53(s, 2H), 2.55(s, 3H); MS(ES+): 402.1(M+1); C25H23NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.86; H, 5.75; Cl, 7.78; N, 3.07; 실측치: C, 65.70; H, 5.65; Cl, 7.82; N, 3.16.
반응식 18
Figure pct00140
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(18e)의 제조
단계-1: (5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(18b)의 제조
화합물 18b를 N-메틸모르폴린(0.428 mL, 3.90 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(0.512 mL, 3.90 mmol), 물(2.0 mL) 중 NaBH4(368 mg, 9.74 mmol)의 용액을 사용하여 THF(20 mL) 중 5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-카르복실산(18a)(880 mg, 3.25 mmol; CAS#: 1875597-44-6)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 (5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(18b)(458 mg, 55% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(s, 1H), 7.46(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 3.94(s, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(18c)의 제조
화합물 18c를 트리페닐포스핀(673 mg, 2.57 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(943 mg, 2.57 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(18b)(600 mg, 2.334 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(463 mg, 2.57 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(18c)(800 mg, 82% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(s, 1H), 7.42(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.18(m, 2H), 7.16(dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.93(td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.28 - 5.14(m, 2H), 3.97(d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.94(q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(18d)의 제조
화합물 18d를 K3PO4의 2M 용액(0.748 mL, 1.496 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(74 mg, 0.264 mmol), Pd2(dba)3(81 mg, 0.088 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 120℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(18c)(369 mg, 0.880 mmol), 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(247 mg, 1.320 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(18d)(122 mg, 31% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 446.2(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(18e)의 제조
화합물 18e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(111 mg, 2.64 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(18d)(122 mg, 0.274 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(18e)(41 mg, 36% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H, D2O 교환가능), 8.58(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.77(dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.60(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.42(m, 2H), 7.36 - 7.15(m, 4H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 418.1(M+1); C25H23NO5.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.63; H, 5.55; Cl, 7.51; N, 2.97; 실측치: C, 63.40; H, 5.59; Cl, 7.67; N, 3.07.
반응식 19
Figure pct00141
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(19e)의 제조
단계-1: (7-브로모벤조푸란-2-일)메탄올(19b)의 제조
화합물 19b를 N-메틸모르폴린(1.916 mL, 17.42 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(2.288 mL, 17.42 mmol), 물(2.0 mL) 중 NaBH4(1.648 g, 43.6 mmol)의 용액을 사용하여 THF(50 mL) 중 7-브로모벤조푸란-2-카르복실산(19a)(3.5 g, 14.52 mmol; CAS#: 550998-59-9)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 (7-브로모벤조푸란-2-일)메탄올(19b)(2.2 g, 67% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62(dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89(t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.57(t, J = 5.9 Hz, 1H, D2O 교환가능), 4.61(dd, J = 5.9, 0.8 Hz, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(19c)의 제조
화합물 19c를 트리페닐포스핀(2.54 g, 9.69 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(3.56 g, 9.69 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (7-브로모벤조푸란-2-일)메탄올(19b)(2 g, 9.69 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(1.746 g, 9.69 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(19c)(1.8 g, 53% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.17(m, 4H), 7.13(s, 1H), 6.95(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.00(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 410.9(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(19d)의 제조
화합물 19d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(403 mg, 2.150 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(126 mg, 0.179 mmol) 및 물(3 mL) 중 K2CO3(495 mg, 3.58 mmol)의 용액을 사용하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(19c)(465 mg, 1.195 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(19d)(212 mg, 43% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 416.1(M+1).
단계-4: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(19e)의 제조
화합물 19e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(201 mg, 4.78 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 4 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(19d)(212 mg, 0.510 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(19e)(103 mg, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50(s, 3H, D2O 교환가능), 7.97(s, 1H), 7.92(dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.53(m, 3H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20(m, 3H), 7.09(s, 1H), 6.94(td, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.56(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1); (ES-): 386.1(M-1); C24H21NO4.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.59; H, 5.36; Cl, 8.19; N, 3.24; 실측치: C, 66.30; H, 5.54; Cl, 8.12; N, 3.27.
반응식 20
Figure pct00142
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-(2-(카르복시메틸)페녹시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(20j)의 제조
단계-1: 메틸 7-브로모-2-(2-하이드록시에틸)벤조푸란-5-카르복실레이트(20c)의 제조
화합물 20c를 부트-3-인-1-올(20b)(3.39 g, 48.4 mmol), 산화구리(I)(3.46 g, 24.20 mmol)를 사용하고 3 시간 동안 120℃에서 가열하여 피리딘(500 mL) 중 메틸 3,5-디브로모-4-하이드록시벤조에이트(20a)(15 g, 48.4 mmol; CAS # 41727-47-3)로부터 반응식 3의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 메틸 7-브로모-2-(2-하이드록시에틸)벤조푸란-5-카르복실레이트(20c)(8.1 g, 56 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.90(m, 1H), 4.95 - 4.82(m, 1H, D2O 교환가능), 3.88(s, 3H), 3.78(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99(td, J = 6.4, 1.0 Hz, 2H).
단계-2: 메틸 7-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조푸란-5-카르복실레이트(20d)의 제조
무수 DCM(120 mL) 중 메틸 7-브로모-2-(2-하이드록시에틸)벤조푸란-5-카르복실레이트(20c)(6 g, 20.06 mmol) 및 이미다졸(1.366 g, 20.06 mmol)의 용액에 0℃에서 TBS-Cl(3.02 g, 20.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, DCM(2x)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 메틸 7-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조푸란-5-카르복실레이트(20d)(7.5 g, 90 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.86(m, 1H), 3.94(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.02(t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.78(s, 9H), -0.05(s, 6H).
단계-3: (7-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조푸란-5-일)메탄올(20e)의 제조
화합물 20e를 LiBH4(THF 중 3M)(17.71 mL, 53.1 mmol), MeOH(2.149 mL, 53.1 mmol)를 사용하고 실온에서 24 시간 동안 교반하여 -78℃에서 THF(60 mL) 중 메틸 7-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조푸란-5-카르복실레이트(20d)(7.32 g, 17.71 mmol)로부터 반응식 7의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (7-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조푸란-5-일)메탄올(20e)(6.36 g, 93 % 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.45(m, 1H), 7.40 - 7.37(m, 1H), 6.75 - 6.71(m, 1H), 5.29(t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 교환가능), 4.54(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.98(t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.79(s, 9H), -0.04(s, 6H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20f)의 제조
화합물 20f를 트리페닐포스핀(4.16 g, 15.85 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(5.82 g, 15.85 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(100 mL) 중 (7-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조푸란-5-일)메탄올(20e)(6.11 g, 15.85 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(2.86 g, 15.85 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-20%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20f)(6.5 g, 75% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.32 - 7.22(m, 2H), 7.10(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 5.18(s, 2H), 4.12 - 3.90(m, 4H), 3.65(s, 2H), 3.03(t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.11(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83(d, J = 0.9 Hz, 9H), 0.00(s, 6H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-2-(2-하이드록시에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20g)의 제조
화합물 20g를 DCM(30 mL) 중 디옥산(1.05 mL, 4.2 mmol) 중 4N HCl을 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 에틸 2-(2-((7-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20f)(2.3 g, 4.20 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-2-(2-하이드록시에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20g)(1.7 g, 93 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 455.00(M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-브로모-2-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20h) 제조
화합물 20h를 트리페닐포스핀(0.886 g, 3.38 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.240 g, 3.38 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-2-(2-하이드록시에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20g)(1.33 g, 3.07 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.608 g, 3.38 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-2-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20h)(800 mg, 82% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 595.2(M+1).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20i)의 제조
화합물 20i를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(79 mg, 0.420 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(25 mg, 0.035 mmol) 물(3 mL) 중 K2CO3(97 mg, 0.700 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(15 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-2-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20h)(150 mg, 0.233 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20i)(101 mg, 70% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 622.3(M+1); (ES-): 656.8(M+Cl).
단계-7: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-(2-(카르복시메틸)페녹시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(20j)의 제조
화합물 20j를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(49 mg, 1.167 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(20i)(101 mg, 0.162 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-(2-(카르복시메틸)페녹시)에틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(20j)(45 mg, 34 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(s, 1H), 7.94(dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.66(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.51(m, 3H), 7.27 - 7.14(m, 4H), 7.13 - 7.01(m, 2H), 6.90(t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.35(t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.48(s, 2H), 3.30 - 3.25(m, 2H); MS(ES+): 566.2(M+1); (ES-): 564.2(M-1); C34H31NO7.1.05HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.66; H, 5.52; Cl, 5.99; N, 2.25; 실측치: C, 65.56; H, 5.61; Cl, 6.06; N, 2.30.
반응식 21
Figure pct00143
2-(2-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-카르복사미도)페닐)아세트산(21b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(7-브로모벤조푸란-2-카르복사미도)페닐)아세테이트(21a)의 제조
화합물 21a를 에틸 2-(2-아미노페닐)아세테이트(10a)(725 mg, 4.05 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(1.359 mL, 7.78 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU)(1420 mg, 3.73 mmol)를 사용하고 실온에서 2 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 7-브로모벤조푸란-2-카르복실산(19a)(750 mg, 3.11 mmol)으로부터 반응식 10의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g) 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-(7-브로모벤조푸란-2-카르복사미도)페닐)아세테이트(21a)(1.01 g, 81% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 424.00(M+Na).
단계-2: 2-(2-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-카르복사미도)페닐)아세트산(21b)의 제조
화합물 21b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(377 mg, 2.014 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(118 mg, 0.168 mmol) 및 물(3 mL) 중 K2CO3(464 mg, 3.36 mmol)의 용액을 사용하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-(7-브로모벤조푸란-2-카르복사미도)페닐)아세테이트(21a)(450 mg, 1.119 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 2-(2-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-카르복사미도)페닐)아세트산(21b)(95 mg, 21 % 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.51(s, 1H, D2O 교환가능), 10.20(s, 1H, D2O 교환가능), 8.54(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05(dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.81(m, 2H), 7.77(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.54(m, 3H), 7.50(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.30(m, 2H), 7.24(td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.09(m, 2H), 3.73(s, 2H); MS(ES+): 401.1(M+1); (ES-); 399.1(M-1); C24H20N2O4.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.00; H, 5.04; Cl, 7.87; N, 6.22; 실측치: C, 64.06; H, 4.98; Cl, 7.66; N, 6.13.
반응식 22
Figure pct00144
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(22e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(22a)의 제조
화합물 22a를 트리페닐포스핀(39.9 g, 152 mmol), DCM(300 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(55.9 g, 152 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(450 mL) 중 (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메탄올(7a)(49 g, 117 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(27.4 g, 152 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(330 g), 0-8%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(22a)(44.7 g, 66% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.18(m, 2H), 7.07(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.95 - 6.87(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.82(s, 2H), 4.01(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 1.07(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89(s, 9H), 0.12(s, 6H).
단계-2: 에틸 2-(2-((2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(22b)의 제조
화합물 22b를 TBAF(6.76 g, 25.8 mmol)를 사용하고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하여 THF(180 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(22a)(12 g, 20.67 mmol)로부터 반응식 3의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(220 g), 0-45%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(22b)(8.78 g, 91 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19(m, 2H), 7.07(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.86(m, 2H), 5.57 - 5.50(m, 1H, D2O 교환가능), 5.14(s, 2H), 4.60(d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 1.09(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 489.00(M+Na).
단계-3: tert-부틸 2-(2-((5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(22c)의 제조
화합물 22c를 트리페닐포스핀(0.619 g, 2.359 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(0.866 g, 2.359 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(22b)(1 g, 2.145 mmol), tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(3g)((0.491 g, 2.359 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-((5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(22c)(650 mg, 46% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.18(m, 5H), 7.15(s, 1H), 7.06(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.88(m, 2H), 5.29(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.05 - 3.98(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.52(s, 2H), 1.28(s, 9H), 1.08(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(22d)의 제조
화합물 22d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(511 mg, 2.73 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(160 mg, 0.227 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(628 mg, 4.55 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 tert -부틸 2-(2-((5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(22c)(995 mg, 1.516 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(22d)(820 mg, 85% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81(s, 1H), 7.74(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.37(m, 2H), 7.28 - 7.17(m, 5H), 7.13 - 7.08(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.97 - 6.85(m, 2H), 5.30(s, 2H), 5.24(s, 2H), 3.96 - 3.87(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.52(s, 2H), 1.22(s, 9H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 636.30(M+1).
단계-5: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(22e)의 제조
화합물 22e를 TFA(0.533 mL, 6.92 mmol)를 사용하고 실온에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(22d)(220 mg, 0.346 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리] 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C18(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(22e)(21 mg, 10 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H, D2O 교환가능), 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 7.97(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92(dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.53(m, 3H), 7.29 - 7.19(m, 5H), 7.14 - 7.07(m, 2H), 6.98 - 6.87(m, 2H), 5.33(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 3.56(s, 2H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 580.3(M+1); (ES-): 578.2(M-1).
반응식 23
Figure pct00145
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(메톡시카르보닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(23c)의 제조
단계-1: 메틸 2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(23a)의 제조
화합물 23a를 트리페닐포스핀(582 mg, 2.219 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(815 mg, 2.219 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 메틸 2-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(3d)(670 mg, 2.018 mmol), tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(3g)(462 mg, 2.219 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 메틸 2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(23a)(400 mg, 38% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.25(m, 2H), 7.23 - 7.17(m, 2H), 6.95(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.52(s, 2H), 1.27(s, 9H).
단계-2: 메틸 7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-(tert -부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-카르복실레이트(23b)의 제조
화합물 23b를 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(40.3 mg, 0.057 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(159 mg, 1.149 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 6 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 메틸 2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(23a)(200 mg, 0.383 mmol), 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(129 mg, 0.689 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 메틸 7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-카르복실레이트(23b)(160 mg, 0.319 mmol, 83% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 502.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(메톡시카르보닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(23c)의 제조
화합물 23c를 TFA(0.12 mL, 1.532 mmol)를 사용하고 실온에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(3mL) 중 메틸 7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-카르복실레이트(23b)(160 mg, 0.319 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(메톡시카르보닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(23c)(41 mg, 24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H, D2O 교환가능), 8.63(s, 3H, D2O 교환가능), 8.32(s, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15(s, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.96 - 7.89(m, 1H), 7.67 - 7.55(m, 2H), 7.31 - 7.19(m, 4H), 6.95(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.57(s, 2H); MS(ES+): 446.1(M+1); (ES-): 444.1(M-1); C26H23NO6.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.91; H, 5.30; Cl, 7.03; N, 2.78; 실측치: C, 61.81; H, 5.26; Cl, 7.13; N, 2.90.
반응식 24
Figure pct00146
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(24a)의 제조
화합물 24a를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(7.91 mg, 0.33 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 2 시간 동안 교반하여 THF(5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(22d)(210 mg, 0.33 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(24a)(41 mg, 0.067 mmol, 20% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21(s, 1H, D2O 교환가능), 8.43(s, 3H, D2O 교환가능), 7.99 - 7.95(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.68 - 7.61(m, 2H), 7.60 - 7.53(m, 3H), 7.28 - 7.19(m, 4H), 7.09(d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 - 6.86(m, 2H), 5.32(s, 2H), 5.27(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.52(s, 2H), 1.22(s, 9H); MS(ES+): 608.3(M+1); (ES-): 606.2(M-1); C37H37NO7.HCl.0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 68.51; H, 5.98; Cl, 5.47; N, 2.16; 실측치: C, 68.59; H, 5.92; Cl, 5.11; N, 2.09.
반응식 25
Figure pct00147
에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(25c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((4-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(25b)의 제조
화합물 25b를 트리페닐포스핀(1.906 g, 7.27 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(2.67 g, 7.27 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (4-브로모벤조푸란-2-일)메탄올(25a)(1.5 g, 6.61 mmol; CAS # 177735-23-8), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(1.190 g, 6.61 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((4-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(25b)(1.5 g, 58% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.16(m, 4H), 7.00 - 6.91(m, 2H), 5.29(s, 2H), 4.00(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 1.06(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(25c)의 제조
화합물 25c를 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.541 g, 0.771 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(1.598 g, 11.56 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((4-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(25b)(1.5 g, 3.85 mmol), 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(1.30 g, 6.94 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리] 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C18(30g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(25c)(502 mg, 31% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60(s, 3H, D2O 교환가능), 7.81(s, 1H), 7.69 - 7.59(m, 2H), 7.59 - 7.52(m, 2H), 7.49 - 7.39(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.28 - 7.16(m, 3H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.19 - 4.07(m, 2H), 3.97(q, 2H), 3.58(s, 2H), 1.02(t, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H); MS(ES+): 416.2(M+1); (ES-): 414.2(M-1); C26H25NO4.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.75; H, 5.90; Cl, 7.69; N, 3.04; 실측치: C, 67.77; H, 5.72; Cl, 7.58; N, 3.09.　
반응식 26
Figure pct00148
2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(26a)의 제조
화합물 26a를 물(5 mL) 중 수산화리튬 수화물(0.323 g, 7.71 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(15 mL) 중 에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(25c)(442mg, 1.064 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(26a)(404 mg, 98% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19(s, 1H, D2O 교환가능), 8.63(s, 3H, D2O 교환가능), 7.83(s, 1H), 7.71 - 7.60(m, 2H), 7.57(d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.40(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.28 - 7.16(m, 3H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+) 388.1(M+1); (ES-) 386.1(M-1); C24H21NO4.HCl에 대한 분석 계산치: C, 68.00; H, 5.23; Cl, 8.36; N, 3.30; 실측치: C, 68.02; H, 5.28; Cl, 8.20; N, 3.31.
반응식 27
Figure pct00149
2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(27e)의 제조
단계-1: N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(27g)의 제조
DCM(100 mL) 중 4-클로로피콜린알데하이드(27f)(15 g, 106 mmol) 및 Cs2CO3(51.8 g, 159 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(14.77 g, 122 mmol)를 첨가하고 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 염수(3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(27g)(25.9 g, 100 % 수율)를 수득하고 이를 다음 단계에서 이와 같이 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75(dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 1.22(s, 9H).
단계-2: (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(27b)의 제조
0℃에서 메탄올(300 mL) 중 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(27g)(18.5 g, 76 mmol)의 용액에 NaBH4(2.86 g, 76 mmol)를 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세톤(20 mL)으로 급랭시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl에서 취하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(120 g), 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용리]로 정제하여 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(27b)(15.7 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48(dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 5.97(t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.29(dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 2H), 1.16(s, 9H); 선광도 [α]D = +45.4(0.81, MeOH)
단계-3: 디에틸 2,2'-((((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27a)의 제조
무수 디옥산(20 mL) 중 디에틸 2,2'-((((7-요오도벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(7d)(1.5 g, 2.387 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(BisPin)(1.515 g, 5.97 mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.703 g, 7.16 mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.390 g, 0.477 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 충전하고 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 물(100 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 디에틸 2,2'-((((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27a)(1.3 g, 87 % 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 651.1(M+Na).
단계-4: 디에틸 2,2'-((((7-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27c)의 제조
화합물 27c를 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(84 mg, 0.119 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(330 mg, 2.387 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 디에틸 2,2'-((((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27a)(500 mg, 0.796 mmol), (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(27b)(294 mg, 1.193 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-5%의 DCM 중 메탄올로 용리]로 정제 후 디에틸 2,2'-((((7-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27c)(142 mg, 25% 수율)를 고무 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 713.3(M+1).
단계-5: 디에틸 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27d)의 제조
화합물 27d를 HCl(디옥산 중 4N, 0.398 mL, 1.591 mmol)을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM/THF(100 mL; 1:1) 중 디에틸 2,2'-((((7-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27c)(142 mg, 0.199 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 메틸 디에틸 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27d)(89 mg, 18% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 609.3(M+1).
단계-6: 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(27e)의 제조
화합물 27e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(31 mg, 0.731 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(4 mL) 중 디에틸 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27d)(89 mg, 0.146 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(27e)(29 mg, 36% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 8.03(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85(s, 2H), 7.24(dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 5H), 7.16 - 7.07(m, 2H), 6.93(dt, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 5.37(s, 2H), 5.29(s, 2H), 4.32(s, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.57(s, 2H); MS(ES+): 553.2(M+1); (ES-): 551.1(M-1); C32H28N2O7.1.5HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.03; H, 5.12; Cl, 8.44; N, 4.45; 실측치: C, 60.85; H, 5.29; Cl, 8.64; N, 4.44.　
반응식 28
Figure pct00150
2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(28d)의 제조
단계-1: (S)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28f)의 제조
DCM(350 mL) 중 4-클로로-3-플루오로피콜린알데하이드(28e)(6.73 g, 42.2 mmol; CAS# 1260878-78-1) 및 Cs2CO3(27.5 g, 84 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(5.88 g, 48.5 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 염수(3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (S)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28f)(11.08 g,100 % 수율)를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56(s, 1H), 7.97(dd, J = 5.6, 5.0 Hz, 1H), 1.21(s, 9H).
단계-2: (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28a)의 제조
0℃에서 메탄올(211 mL) 중 (S)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28f)(11.08 g, 42.2 mmol)의 용액에 NaBH4(1.595 g, 42.2 mmol)를 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세톤(20 mL)으로 급랭시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl에서 취하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(120 g), 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용리]로 정제하여 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28a)(9.34 g, 84 % 수율)를 탁한 투명 시럽으로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.62(m, 1H), 5.86(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.34(dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 2H), 1.09(s, 9H); 선광도 [α]D = +53.88(c = 0.49, MeOH)
단계-3: 디에틸 2,2'-((((7-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(28b)의 제조
화합물 28b를 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(134 mg, 0.191 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(528 mg, 3.82 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3.5 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 디에틸 2,2'-((((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(27a)(800 mg, 1.273 mmol), (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28a)(505 mg, 1.909 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-5%의 DCM 중 메탄올로 용리]로 정제 후 디에틸 2,2'-((((7-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(28b)(136 mg, 15 % 수율)를 갈색 고무 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 731.2(M+1).
단계-2: 디에틸 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(28c)의 제조
화합물 28c를 HCl(디옥산 중 4N, 0.636 mL, 2.55 mmol)을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM/THF(100 mL; 1:1) 중 디에틸 2,2'-((((7-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(28b)(136 mg, 0.186 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 디에틸 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(28c)(66 mg, 8% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 627(M+1).
단계-3: 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(28d)의 제조
화합물 28d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(22 mg, 0.527 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(4 mL) 중 디에틸 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세테이트(28c)(66 mg, 0.105 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2,2'-((((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,1-페닐렌))디아세트산(28d)(30 mg, 50% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.55(m, 4H, 3H D2O 교환가능), 7.89(s, 1H), 7.81(t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.29 - 7.15(m, 5H), 7.14 - 7.07(m, 2H), 6.98 - 6.87(m, 2H), 5.29(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.36(m, J = 5.7 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.55(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -128.57; MS(ES+): 571.2(M+1); (ES-): 569.2(M-1); C32H27FN2O7.1.35HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.26; H, 4.80; Cl, 7.50; N, 4.39; 실측치: C, 59.93; H, 4.76; Cl, 7.48; N, 4.41.
반응식 29
Figure pct00151
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(29b)의 제조
단계-1: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(29a)의 제조
화합물 29a를 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(114 mg, 0.162 mmol) 및 물(3 mL) 중 K2CO3(280 mg, 2.023 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((5-(하이드록시메틸)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(3h)(400 mg, 0.809 mmol), 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(228 mg, 1.214 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(29a)(286 mg, 75% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71(dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.56(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.45(m, 1H), 7.45 - 7.36(m, 2H), 7.31 - 7.18(m, 3H), 7.04(s, 1H), 6.93(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.20(m, 3H), 4.64(d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.52(s, 2H), 1.84(s, 2H), 1.23(s, 9H); MS(ES+): 474.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(29b)의 제조
화합물 29b를 TFA(0.62 mL, 8.09 mmol)를 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(29a)(286 mg, 0.604 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(29b)(8 mg, 2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H, D2O 교환가능), 8.50(s, 3H, D2O 교환가능), 7.96(s, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91(dt, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.49(m, 4H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.94(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.23(m, 3H, 1H D2O 교환가능), 4.64(d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 418.1(M+1); (ES-): 416.1(M-1).
반응식 30
Figure pct00152
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)페닐)아세트산(30d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(30b)의 제조
화합물 30b를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(2.492 g, 6.79 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (7-브로모벤조[b]티오펜-2-일)메탄올 (30a)(1.5 g, 6.17 mmol; CAS # 1171926-64-9), 트리페닐포스핀(1.780 g, 6.79 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(1.223 g, 6.79 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(30b)(1.3 g, 52% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88(dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.64(m, 1H), 7.60(dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.21(m, 2H), 7.15(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.95(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44(d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.06(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 1.13(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(30c)의 제조
화합물 30c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(333 mg, 1.776 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(104 mg, 0.148 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(409 mg, 2.96 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 6 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(30b)(400 mg, 0.987 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(30c)(98 mg, 23% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 432.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)페닐)아세트산(30d)의 제조
화합물 30d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(166 mg, 3.95 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 4 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(30c)(98 mg, 0.227 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)페닐)아세트산(30d)(49 mg, 12% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23(s, 3H, D2O 교환가능), 7.82 - 7.74(m, 2H), 7.72 - 7.65(m, 1H), 7.56 - 7.50(m, 3H), 7.48 - 7.41(m, 1H), 7.39 - 7.32(m, 1H), 7.18 - 7.09(m, 2H), 7.06(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.84(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.48(s, 2H); MS(ES+): 404.1(M+1); (ES-): 402.1(M-1); C24H21NO3S.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.21; H, 5.16; Cl, 7.90; N, 3.12; 실측치: C, 64.03; H, 5.21; Cl, 7.72; N, 3.06.
반응식 31
Figure pct00153
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(31f)의 분석
단계-1: ((7-브로모-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란(31b)의 분석
화합물 31b를 tert-부틸디메틸(프로프-2-이닐옥시)실란(3b)(3.16 g, 18.53 mmol 및 산화구리(I)(1.325 g, 9.26 mmol)를 사용하고 실온에서 10 분 동안 및 125℃에서 6 시간 동안 교반하여 피리딘(30 mL) 중 2,6-디브로모-4-플루오로페놀(31a)(5 g, 18.53 mmol; CAS # 344-20-7)로부터 반응식 3의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 ((7-브로모-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란(31b)(3.6 g, 54% 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.83(s, 2H), 0.89(d, J = 1.3 Hz, 9H), 0.11(d, J = 1.1 Hz, 6H).
단계-2: (7-브로모-5-플루오로벤조푸란-2-일)메탄올(31c)의 분석
화합물 31c를 DCM 중 HCl(디옥산 중 4N, 4 mL)을 사용하고 실온에서 1 시간 동안 교반하여 ((7-브로모-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란(31b)으로부터 반응식 20의 단계-5에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (7-브로모-5-플루오로벤조푸란-2-일)메탄올(31c)(1.6 g, 35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89(t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.60(t, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 교환가능), 4.60(d, J = 5.7 Hz, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -118.70.
단계-3: 에틸 2-(2-((7-브로모-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(31d)의 제조
화합물 31d를 트리페닐포스핀(1.319 g, 5.03 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.906 g, 5.03 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.846 g, 5.03mmol)를 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (7-브로모-5-플루오로벤조푸란-2-일)메탄올(31c)(1.12 g, 4.57 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(31d)(1.1 g, 59% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.17(m, 3H), 7.13(s, 1H), 6.95(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.00(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 1.04(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(31e)의 제조
화합물 31e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(213 mg, 1.134 mmol), Pd(PPh3)4(238 mg, 0.206 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(428 mg, 3.09 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(31d)(420 mg, 1.031 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(31e)(166 mg, 37% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82(s, 1H), 7.77 - 7.71(m, 1H), 7.51 - 7.37(m, 4H), 7.31 - 7.17(m, 3H), 7.06(s, 1H), 6.94(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 3.87(q, 2H), 3.81(s, 2H), 3.59(s, 2H), 1.93(s, 2H), 0.96(t, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H); MS(ES+): 434.20(M+1).
단계-5: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(31f)의 제조
화합물 31f를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(87 mg, 2.063 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(6 mL) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(31e)(98 mg, 0.227 mmol)로부터 반응식 3의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-플루오로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(31f)(107 mg, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 8.54(s, 3H, D2O 교환가능), 8.02(s, 1H), 8.00 - 7.89(m, 1H), 7.58(d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.41(m, 2H), 7.30 - 7.16(m, 3H), 7.08(s, 1H), 6.94(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.56(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -119.69; MS(ES+): 406.1(M+1); (ES-): 404.1(M-1).
반응식 32
Figure pct00154
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((사이클로프로필메틸)카르바모일)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(32d)의 제조
단계-1: 2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실산(32a)의 제조
화합물 32a를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(0.219 g, 5.21 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(10 mL) 중 메틸 2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실레이트(23a)(2.72 g, 5.21 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 pH 4로 산성화하였다. 수성물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc /MeOH(9:1)로 용리]로 정제하여 2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실산(32a)(5.8 g, 11.41 mmol, 66 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13(s, 1H), 8.33 - 8.19(m, 2H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.20(dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 6.94(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 3.52(s, 2H), 1.27(s, 9H).
단계-2: tert-부틸 2-(2-((5-((사이클로프로필메틸)카르바모일)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(32b)의 제조
화합물 32b를 사이클로프로필메탄아민(11a)(61.6 mg, 0.866 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(0.344 mL, 1.967 mmol), 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU)(329 mg, 0.866 mmol)를 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(10 mL) 중 2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실산(32a)(400 mg, 0.787 mmol)으로부터 반응식 10의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-((5-((사이클로프로필메틸)카르바모일)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(32b)(250 mg, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 584.10(M+Na).
단계-3: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((사이클로프로필메틸)카르바모일)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(32c)의 제조
화합물 32c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(125 mg, 0.668 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(62.5 mg, 0.089 mmol) 및 물(3 mL) 중 K2CO3(154 mg, 1.113 mmol)의 용액을 사용하여 디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((5-((사이클로프로필메틸)카르바모일)-7-요오도벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(32b)(250 mg, 0.445 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((사이클로프로필메틸)카르바모일)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(32c)(131 mg, 54% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 541.3(M+1), (ES-): 539.2(M-1)
단계-4: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((사이클로프로필메틸)카르바모일)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(32d)의 제조
화합물 32d를 TFA(0.343 mL, 4.45 mmol)를 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((사이클로프로필메틸)카르바모일)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(32c)(131 mg, 0.242 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((사이클로프로필메틸)카르바모일)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(32d)(35 mg, 16% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; ; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H, D2O 교환가능), 8.78(t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45(s, 3H, D2O 교환가능), 8.22 - 8.12(m, 2H), 8.07(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98(dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.52(m, 2H), 7.31 - 7.16(m, 4H), 6.95(td, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.19(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.18 - 0.99(m, 1H), 0.50 - 0.36(m, 2H), 0.31 - 0.21(m, 2H); MS(ES+) 485.2(M+1); (ES-): 483.2(M-1); C29H28N2O5.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.04; H, 5.93; Cl, 6.42; N, 5.07; 실측치: C, 63.21; H, 5.95; Cl, 6.37; N, 5.07.
반응식 33
Figure pct00155
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(33f)의 제조
단계-1: tert-부틸((7-요오도-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)디메틸실란(33b)의 제조
화합물 33b를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.931 g, 5.26 mmol)를 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-일)메탄올(7a)(2 g, 4.78 mmol), 트리페닐포스핀(1.379 g, 5.26 mmol), 페놀(33a)(0.495 g, 5.26 mmol; CAS # 108-95-2)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸((7-요오도-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)디메틸실란(33b)(2.1 g, 89% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.38(m, 1H), 7.31 - 7.25(m, 2H), 7.04 - 6.99(m, 2H), 6.95(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.84 - 4.79(m, 2H), 0.89(s, 9H), 0.13(s, 6H).
단계-2: (7-요오도-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메탄올(33c)의 제조
화합물 33c를 DCM(20 mL) 중 HCl(디옥산 중 4N, 5.98 mL, 23.90 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하여 tert-부틸((7-요오도-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)디메틸실란(33b)(2.1 g, 4.25 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (7-요오도-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메탄올(33c)(1.5 g, 83% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24(m, 2H), 7.06 - 6.98(m, 2H), 6.98 - 6.88(m, 2H), 5.57(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.60(dd, J = 5.9, 0.8 Hz, 2H); MS(ES+): 403.0(M+Na).
단계-3: tert-부틸 2-(2-((7-요오도-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(33d)의 제조
화합물 33d를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(425 mg, 1.157 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (7-요오도-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메탄올(33c)(400 mg, 1.052 mmol), 트리페닐포스핀(304 mg, 1.157 mmol), tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(3g)(0.241 g, 1.157 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-((7-요오도-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(33d)(220 mg, 37% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계-4: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(33e)의 제조
화합물 33e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(108 mg, 0.579 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(54.1 mg, 0.077 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(133 mg, 0.964 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((7-요오도-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(33d)(220 mg, 0.386 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(33e)(102 mg, 48% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 550.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(33f)의 제조
화합물 33f를 TFA(0.297 mL, 3.86 mmol)를 사용하여 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(33e)(102 mg, 0.186 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(페녹시메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(33f)(14 mg, 7% 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.39(s, 3H, D2O 교환가능), 7.99 - 7.90(m, 2H), 7.75(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51(m, 2H), 7.35 - 7.25(m, 3H), 7.25 - 7.18(m, 2H), 7.12 - 7.01(m, 3H), 6.94(td, J = 7.2, 1.3 Hz, 2H), 5.33(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 494.2(M+1); (ES-): 492.2(M-1).
반응식 34
Figure pct00156
2-(3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(34c)의 제조
단계-1: 메틸 2-(3-((7-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(34a)의 제조
화합물 34a를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(907 mg, 2.471 mmol)를 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (7-브로모벤조푸란-2-일)메탄올(19b)(510 mg, 2.246 mmol), 트리페닐포스핀(648 mg, 2.471 mmol), 메틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트(4a)(411 mg, 2.471 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 메틸 2-(3-((7-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(34a)(404 mg, 48% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.20(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.02 - 6.97(m, 2H), 6.88(dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.60(s, 3H).
단계-2: 메틸 2-(3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(34b)의 제조
화합물 34b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(300 mg, 1.599 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(150 mg, 0.213 mmol) 및 물(3 mL) 중 K2CO3(368 mg, 2.67 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 메틸 2-(3-((7-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(34a)(400 mg, 1.066 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 메틸 2-(3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(34b)(125 mg, 29% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 402.1(M+1).
단계-3: 2-(3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(34c)의 제조
화합물 34c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(134 mg, 3.20 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(4 mL) 중 메틸 2-(3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(34b)(125 mg, 0.311 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(34c)(77 mg, 19% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18(s, 3H, D2O 교환가능), 7.95(s, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89(dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.51(m, 3H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.20(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.03 - 6.92(m, 2H), 6.87(dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.54(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1); (ES-): 386.1(M-1); C24H21NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.23; H, 5.47; Cl, 8.02; N, 3.17; 실측치: C, 65.38; H, 5.40; Cl, 7.78; N, 3.13.　
반응식 35
Figure pct00157
3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)프로판산(35c)의 제조
단계-1: 에틸 3-(2-((7-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(35a)의 제조
화합물 35a를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(889 mg, 2.422 mmol)를 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (7-브로모벤조푸란-2-일)메탄올(19b)(500 mg, 2.202 mmol), 트리페닐포스핀(635 mg, 2.422 mmol), 에틸 3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(2a)(470 mg, 2.422 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((7-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(35a)(308 mg, 35% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66(dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.12(m, 5H), 6.94 - 6.86(m, 1H), 5.36(s, 2H), 3.99(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.53(m, 2H), 1.09(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(35b)의 제조
화합물 35b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(209 mg, 1.116 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(104 mg, 0.149 mmol) 및 물(3 mL) 중 K2CO3(257 mg, 1.860 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 3-(2-((7-브로모벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(35a)(300 mg, 0.744 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(35b)(155 mg, 49% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 430.2(M+1); (ES-): 428.2(M-1).
단계-3: 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)프로판산(35c)의 제조
화합물 35c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(125 mg, 2.98 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(4 mL) 중 에틸 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(35b)(155 mg, 0.361 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 3-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)프로판산(35c)(90 mg, 30% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.54(s, 3H, D2O 교환가능), 7.95(s, 1H), 7.93 - 7.88(m, 1H), 7.68(dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.53(m, 3H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.15(m, 3H), 7.12(s, 1H), 6.95 - 6.86(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.11(d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.81(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.41(m, 2H); MS(ES+): 402.1(M+1); (ES-): 400.2(M-1); C25H23NO4.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.52; H, 5.69; Cl, 7.85; N, 3.10; 실측치: C, 66.97; H, 5.65; Cl, 7.99; N, 3.14.
반응식 36
Figure pct00158
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(36e)의 제조
단계-1: (7-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(36b)의 제조
화합물 36b를 N-메틸모르폴린(0.328 mL, 2.99 mmol), THF(50 mL) 중 이소부틸 클로로포르메이트(0.392 mL, 2.99 mmol) 및 물(2.0 mL) 중 NaBH4(283 mg, 7.47 mmol)의 용액을 사용하여 7-브로모벤조푸란-3-카르복실산(36a)(600 mg, 2.489 mmol; CAS# 1374574-88-5)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 (7-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(36b)(438 mg, 77 % 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01(s, 1H), 7.71(dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.22(t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.25(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64(dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(36c)의 제조
화합물 36c를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(774 mg, 2.107 mmol)를 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (7-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(36b)(435 mg, 1.916 mmol), 트리페닐포스핀(553 mg, 2.107 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(380 mg, 2.107 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(36c)(260 mg, 35% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 389.0 및 391.0(M+1); (ES-): 387.0 및 390.0(M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(36d)의 제조
화합물 36d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(188 mg, 1.002 mmol), Pd(PPh3)4(154 mg, 0.134 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(231 mg, 1.670 mmol)의 용액 및 디옥산(10 mL)을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((7-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(36c)(260 mg, 0.668 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(36d)(82 mg, 30% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 416.1(M+1).
단계-4: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(36e)의 제조
화합물 36e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(112 mg, 2.67 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(36d)(82 mg, 0.197 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(36e)(5.2 mg, 2% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 8.33(s, 3H, D2O 교환가능), 8.17(s, 1H), 7.97(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90(dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.51(m, 3H), 7.43(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.92(td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.18 - 4.08(m, 2H), 3.53(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1); (ES-): 386.1(M-1).
반응식 37
Figure pct00159
7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-카르복실산(37b)의 제조
단계-1: 7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-카르복실산(37a)의 제조
화합물 37a를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(138 mg, 0.738 mmol), Pd(PPh3)4(114 mg, 0.098 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(170 mg, 1.230 mmol)의 용액을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 120℃에서 가열하여 디옥산(10 mL) 중 2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-요오도벤조푸란-5-카르복실산(32a)(250 mg, 0.492 mmol)으로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-카르복실산(37a)(103 mg, 43% 수율)을 반고체로서 제공하였다; MS(ES+): 488.2(M+1); (ES-): 486.2(M-1).
단계-2: 7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-카르복실산(37b)의 제조
화합물 37b를 TFA(0.379 mL, 4.92 mmol)를 사용하여 DCM(10 mL) 중 7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-카르복실산(37a)(103 mg, 0.0.211 mmol)으로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-5-카르복실산(37b)(48 mg, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67(s, 1H, D2O 교환가능), 8.47(s, 3H, D2O 교환가능), 8.29(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.91(m, 2H), 7.63 - 7.54(m, 2H), 7.31 - 7.18(m, 4H), 6.95(td, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.56(s, 2H); MS(ES+): 432.1(M+1); (ES-): 430.1(M-1); C25H21NO6.1HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.12; H, 5.15; Cl, 7.10; N, 2.80; 실측치: C, 60.42; H, 5.18; Cl, 6.82; N, 2.83.
반응식 38
Figure pct00160
2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(38e)의 제조
단계-1: (3-브로모벤조푸란-5-일)메탄올(38b)의 제조
화합물 38b를 LiBH4(2.94 mL, 5.88 mmol; THF 중 2 M 용액) 및 MeOH(0.238 mL, 5.88 mmol)를 사용하고 실온에서 24 시간 동안 교반하여 THF(10 mL) 중 메틸 3-브로모벤조푸란-5-카르복실레이트(38a)(500 mg, 1.960 mmol; CAS # 501892-90-6)로부터 반응식 7의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (3-브로모벤조푸란-5-일)메탄올(38b)(310 mg, 70% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 1H), 7.61(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.31(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62(d, J = 5.7 Hz, 2H); MS(ES+): 226.00(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((3-브로모벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(38c)의 제조
화합물 38c를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 551 mg, 1.502 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (3-브로모벤조푸란-5-일)메탄올(38b)(310 mg, 1.365 mmol), 트리페닐포스핀(394 mg, 1.502 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(271 mg, 1.502 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((3-브로모벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(38c)(210 mg, 40% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33(s, 1H), 7.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.42(m, 1H), 7.25(m, J = 14.9, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.10(dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.91(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.01(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.06(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(38d)의 제조
화합물 38d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(152 mg, 0.809 mmol), Pd(PPh3)4(94 mg, 0.081 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(186 mg, 1.349 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((3-브로모벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(38c)(210 mg, 0540 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(38d)(108 mg, 48 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 416.1((M+1).
단계-4: 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(38e)의 제조
화합물 38e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(68 mg, 1.619 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(38d)(108 mg, 0.260 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(38e)(78 mg, 77% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H), 8.62(s, 3H), 8.43(s, 1H), 8.21(s, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98(s, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78(dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.44(m, 3H), 7.22(m, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.59(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1); (ES-): 386.1(M-1); C24H21NO4.1.1HCl에 대한 분석 계산치: C, 67.42; H, 5.21; Cl, 9.12; N, 3.28; 실측치: C, 67.61; H, 5.38; Cl, 8.97; N, 3.59.
반응식 39
Figure pct00161
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(39f)의 제조
단계-1: tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(39b)의 제조
화합물 39b를 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트(39a)(12.68 g, 38.1 mmol), K3PO4의 2M 용액(23.96 mL, 47.9 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(2.371 mg, 8.46 mmol), Pd2(dba)3(2.58 g, 2.82 mmol)을 사용하고 아르곤 대기 하에 오일욕에서 밤새 110℃에서 가열하여 디옥산(100 mL) 중 (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(9b)(6.4 g, 28.2 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(39b)(7.6 g, 76% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 - 7.90(m, 2H), 7.65(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.52(m, 3H), 7.52 - 7.38(m, 2H), 7.23(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68(dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 2H), 4.22(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41(s, 9H); MS(ES+): 376.10(M+Na).
단계-2: tert-부틸 3-(3-(클로로메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(39c)의 제조
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(39b)(1.13 g, 3.20 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(0.467 mL, 6.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3(100 mL)으로 급랭시키고 DCM(2 x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-(3-(클로로메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(39c)(650 mg, 55% 수율)를 탁한 오일로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 1H), 7.96(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.57(d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.51 - 7.40(m, 2H), 7.25(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 4.23(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41(s, 9H); MS(ES+): 394.10(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(39e)의 제조
화합물 39e를 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(39d)(97 mg, 0.489 mmol; CAS # 1261751-44-3), K2CO3(104 mg, 0.753 mmol)을 사용하고 12 시간 동안 환류시켜 아세톤(10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(클로로메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(39c)(140 mg, 0.376 mmol )로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(39e)(145 mg, 72% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 556.2(M+Na).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(39f)의 제조
DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(39e)(145 mg, 0.272 mmol)의 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하고 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 THF(3 mL) 및 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(63 mg, 1.51 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 주요 유기 용매를 제거하고 수성물을 pH 5로 산성화시키고, 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제하여 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(39f)(21 mg, 19% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(s, 1H, D2O 교환가능), 8.39(s, 3H, D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 8.01(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89(s, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.65(m, 3H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23(m, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.76(td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.51(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.04; MS(ES+): 406.2(M+1); C24H20FNO4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.07; H, 5.10; Cl, 7.63; N, 3.02; 실측치: C, 62.21; H, 5.00; Cl, 7.97; N, 3.18.
반응식 40
Figure pct00162
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(40c) 및 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메틸)-2-하이드록시페닐)아세트산(40d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(40b)의 제조
화합물 40b를 tert-부틸 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트(40a)(812 mg, 2.31 mmol), K3PO4의 2M 용액(1.54 mL, 3.08 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(130 mg, 0.46 mmol), Pd2(dba)3(212 mg, 0.23 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 40 분 동안 125℃에서 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)(600 mg, 1.54 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(40b)(386 mg, 47% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 556.2(M+Na).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(40c) 및 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메틸)-2-하이드록시페닐)아세트산(40d)의 제조
화합물 40c를 TFA(1.19 mL, 15.41 mmol)를 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(40b)로부터 반응식 39의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22 mmol)의 용액 및 THF(3 mL)를 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 에스테르의 가수분해를 달성하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메틸)-2-하이드록시페닐)아세트산(40d)(37 mg, 6 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21(s, 1H, D2O 교환가능), 8.91(s, 1H, D2O 교환가능), 8.50(s, 3H, D2O 교환가능), 7.93(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.68(d, J = 12.5 Hz, 3H), 7.54(dt, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 7.34(dt, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 7.00(ddd, J = 14.3, 7.6, 1.7 Hz, 2H), 6.70(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.58(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.67; MS(ES+): 406.1(M+1); C24H23ClFNO5.HCl.H2O에 대한 계산치: C, 62.68; H, 5.04; Cl, 7.71; N, 3.05; 실측치: C, 62.71; H, 4.80; Cl, 7.47; N, 3.11. 이어서 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(40c)(12 mg, 2 %수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06(s, 1H, D2O 교환가능), 8.47(s, 3H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.78 - 7.71(m, 3H), 7.63(dt, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36(dt, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.25(m, 1H), 7.24 - 7.17(m, 2H), 6.92(td, 1H), 5.32(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.54(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.69; MS(ES+): 406.1(M+1).
반응식 41
Figure pct00163
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세트산(41d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(41b)의 제조
화합물 41b를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.704 g, 4.64 mmol)를 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (5-브로모나프탈렌-2-일)메탄올(41a)(1 g, 4.22 mmol; CAS # 128104-53-0), 트리페닐포스핀(1.217 g, 4.64 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.836 g, 4.64 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(41b)(1.2 g, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(dt, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.04(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96(dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.89(dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.21(m, 2H), 7.11(d, 1H), 6.92(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.01(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67(s, 2H), 1.06(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES-): 397.00(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(41c)의 제조
화합물 41c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(270 mg, 1.443 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(84 mg, 0.120 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(332 mg, 2.404 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(41b)(320 mg, 0.801 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(41c)(200 mg, 59% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92(dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.56(m, 1H), 7.55 - 7.49(m, 1H), 7.47 - 7.40(m, 4H), 7.33 - 7.27(m, 1H), 7.26 - 7.21(m, 2H), 7.15 - 7.07(m, 1H), 6.92(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.01(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.66(s, 2H), 1.99(s, 2H), 1.06(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세트산(41d)의 제조
화합물 41d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(101 mg, 2.404 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 6 시간 동안 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(41c)(200 mg, 0.470 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세트산(41d)(57 mg, 18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H, D2O 교환가능), 8.58(s, 2H, D2O 교환가능), 8.09(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.53(m, 5H), 7.53 - 7.41(m, 2H), 7.28 - 7.18(m, 2H), 7.12 - 7.03(m, 1H), 6.90(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.61(s, 2H); MS(ES+): 398.1(M+1); (ES-): 396.2(M-1); C26H23NO3.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 69.10; H, 5.80; N, 3.10; 실측치: C, 69.13; H, 5.71; N, 3.09.
반응식 42
Figure pct00164
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(42b) 및 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메틸)-2-하이드록시페닐)아세트산(42c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42a)의 제조
화합물 42a를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(237 mg, 1.156 mmol), Pd2(dba)3(70.6 mg, 0.077 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(65 mg, 0.231 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.655 mL, 1.310 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 40 분 동안 125℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)(300 mg, 0.771 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42a)(98 mg, 29 % 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 434.1(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(42b) 및 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메틸)-2-하이드록시페닐)아세트산(42c)의 제조
화합물 42b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(97 mg, 2.312 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42a)(98 mg, 0.226 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메틸)-2-하이드록시페닐)아세트산(42c)(7.5 mg, 2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 7.82(s, 1H), 7.73 - 7.65(m, 2H), 7.55(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.46(dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.31(m, 1H), 6.97(d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.69(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.55(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.24; MS(ES+): 406.1(M+1). 이어서 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(42b)(21 mg, 7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57(s, 2H, D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.49(m, 3H), 7.37(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.16(m, 3H), 6.92(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.53(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.32; MS(ES+): 406.1(M+1); C24H20FNO4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.07; H, 5.10; Cl, 7.63; N, 3.02; 실측치: C, 62.21; H, 4.85; Cl, 7.81; N, 3.11.
반응식 43
Figure pct00165
3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)프로판산(43c)의 제조
단계-1: 에틸 3-(2-((5-브로모나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(43a)의 제조
화합물 43a를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.580 g, 4.30 mmol)를 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (5-브로모나프탈렌-2-일)메탄올(41a)(928 mg, 3.91 mmol), 트리페닐포스핀(1.129 g, 4.30 mmol), 에틸 3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(2a)(0.760 g, 3.91 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((5-브로모나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(43a)(0.820 g, 51% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(d, 1H), 8.08(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99(dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.89(dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.42(m, 1H), 7.22 - 7.13(m, 2H), 7.08(dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 6.88(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.02(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61(t, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 1.12(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(43b)의 제조
화합물 43b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(282 mg, 1.503 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(88 mg, 0.125 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(346 mg, 2.504 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 중 에틸 3-(2-((5-브로모나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(43a)(345 mg, 0.835 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(43b)(146 mg, 40% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 440.2(M+1), (ES-): 438.2(M-1).
단계-3: 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)프로판산(43c)의 제조
화합물 43c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(70.1 mg, 1.669 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(43b)(146 mg, 0.332 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)프로판산(43c)(35 mg, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00(s, 2H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 7.99(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.55(m, 5H), 7.54 - 7.48(m, 1H), 7.46(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.14(m, 2H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.13(s, 2H), 2.88(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.52(m, 2H); MS(ES+): 412.2(M+1); (ES-): 410.2(M-1).
반응식 44
Figure pct00166
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세트산(44d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(44b)의 제조
화합물 44b를 에틸 2-(3-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(44a)(281 mg, 1.420 mmol; CAS # 1261451-84-6) 및 K2CO3(597 mg, 4.32 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(5 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(358 mg, 1.235 mmol)으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(44b)(433 mg, 86% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES-): 405.7(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(44c)의 제조
화합물 44c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(138 mg, 0.737 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.417 mL, 0.835 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(55.1 mg, 0.196 mmol), Pd2(dba)3(90 mg, 0.098 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(44b)(200 mg, 0.491 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(44c)(56 mg, 26% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 434.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세트산(44d)의 제조
화합물 44d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(62 mg, 1.473 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(44c)(56 mg, 0.129 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세트산(44d)(3.5 mg, 2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33(s, 1H, D2O 교환가능), 8.32(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 7.99(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.65(m, 3H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.17(m, 1H), 7.12 - 7.04(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.57(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -129.52; MS(ES+): 406.1(M+1).
반응식 45
Figure pct00167
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(45b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(45a)의 제조
화합물 45a를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(235 mg, 1.142 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.647 mL, 1.294 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(85 mg, 0.304 mmol), Pd2(dba)3(139 mg, 0.152 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(5b)(310 mg, 0.761 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(45a)(241 mg, 70% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 452.1(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(45b)의 제조
화합물 45b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(45a)(241 mg, 0.534 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(45b)(104 mg, 32% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27(s, 1H, D2O 교환가능), 8.54(s, 3H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 7.87(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.49(m, 3H), 7.37(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.16(m, 1H), 7.15 - 7.05(m, 2H), 5.29(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.55(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.36, -123.62; MS(ES+): 424.1(M+1); C24H19F2NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.32; H, 4.64; Cl, 7.42; N, 2.93; 실측치: C, 60.36; H, 4.56; Cl, 7.17; N, 2.94.
반응식 46
Figure pct00168
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세트산(46b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(46a)의 제조
화합물 46a를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(151 mg, 0.737 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.417 mL, 0.835 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(55.1 mg, 0.196 mmol), Pd2(dba)3(90 mg, 0.098 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(44b)(200 mg, 0.491 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(46a)(86 mg, 39% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 452.1(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세트산(46b)의 제조
화합물 46b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(61.8 mg, 3.22 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세테이트(46a)(86 mg, 0.190 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세트산(46b)(13 mg, 6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50(s, 2H, D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.49(m, 3H), 7.38(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.17(m, 1H), 7.12 - 7.03(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.57(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.28, -129.59; MS(ES+): 424.1(M+1).
반응식 47
Figure pct00169
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(47d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(47b)의 제조
화합물 47b를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(221 mg, 1.138 mmol), K2CO3(500 mg, 3.62 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(5 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(300 mg, 1.035 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(47b)(383 mg, 92% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.85(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.74(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.32(s, 3H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 425(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(47c)의 제조
화합물 47c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(309 mg, 1.65 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.942 mL, 1.885 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(106 mg, 0.377 mmol), Pd2(dba)3(173 mg, 0.188 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(47b)(380 mg, 0.94 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(47c)(201 mg, 50% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 430.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(47d)의 제조
화합물 47d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(119 mg, 2.83 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(47c)(201 mg, 0.468 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(47d) HCl 염(93 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14(s, 1H, D2O 교환가능), 8.67 - 8.44(bs, 3H, D2O 교환가능), 8.12(s, 1H), 8.03(s, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92(s, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.65(m, 3H), 7.56 - 7.44(m, 2H), 7.08(m, 2H), 6.78 - 6.69(d, 1H), 5.31(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.49(s, 2H), 2.32(s, 3H); MS(ES+): 402.1(M+1); C25H23NO4.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.52; H, 5.69; Cl, 7.85; N, 3.10; 실측치: C, 66.60; H, 5.86; Cl, 8.02; N, 3.27.
반응식 48
Figure pct00170
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(48b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(48a)의 제조
화합물 48a를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(168 mg, 0.894 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.507 mL, 1.014 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(66.9 mg, 0.239 mmol), Pd2(dba)3(109 mg, 0.119 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(6b)(250 mg, 0.596 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(48a)(124 mg, 47 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 446.1(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(48b)의 제조
화합물 48b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(75 mg, 1.789 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(48a)(124 mg, 0.278 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(48b)(45 mg, 18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(s, 1H), 8.02(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.65(m, 3H), 7.57 - 7.41(m, 2H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.45(s, 2H); MS(ES+): 418.1(M+1); C25H23NO5.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.86; H, 5.44; Cl, 7.66; N, 3.03; 실측치: C, 64.90; H, 5.32; Cl, 7.92; N, 3.16.
반응식 49
Figure pct00171
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(49b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(49a)의 제조
화합물 49a를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(139 mg, 0.74 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.42 mL, 0.84 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(55.4 mg, 0.20 mmol), Pd2(dba)3(90 mg, 0.099 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(12e)(206 mg, 0.49 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(49a)(88 mg, 0.198 mmol)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11(s, 1H), 7.91(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.59(m, 3H), 7.53(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 4.6, 3.0 Hz, 2H), 6.77(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.71(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.62(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 444.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(49b)의 제조
화합물 49b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(62.1 mg, 1.48 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(49a)(88 mg, 0.198 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(49b)(35 mg, 17% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06(s, 1H, D2O 교환가능), 8.47(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 8.03(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.65(m, 3H), 7.56 - 7.42(m, 2H), 7.12 - 7.05(m, 2H), 6.77(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.49(s, 2H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H); MS(ES+): 416.2(M+1); C26H25NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.45; H, 6.01; Cl, 7.54; N, 2.98; 실측치: C, 66.77; H, 5.89; Cl, 7.62; N, 3.16.
반응식 50
Figure pct00172
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(50d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a)의 제조
화합물 50a를 BisPin(1 g, 2.57 mmol), 칼륨 아세테이트(0.756 g, 7.71 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.315 g, 0.39 mmol)을 사용하고 90℃에서 6.5 시간 동안 가열하여 무수 디옥산(15 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a)(1.01 g, 90 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 - 7.98(m, 2H), 7.72 - 7.53(m, 2H), 7.34 - 7.14(m, 3H), 6.94(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.29(d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.50(m, 2H), 1.31(s, 12H), 0.99 - 0.92(m, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50c)의 제조
화합물 50c를 N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(50b)(273 mg, 1.031 mmol), K3PO4의 2M 용액(0.584 mL, 1.169 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(57.8 mg, 0.206 mmol), Pd2(dba)3(63 mg, 0.069 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a)(300 mg, 0.688 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50c)(210 mg, 57 % 수율))를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 539.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(50d)의 제조
화합물 50d를 HCl(디옥산 중 4 M 용액, 0.52 mL, 2.063 mmol)을 사용하고 실온에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50c)( 210 mg, 0.390 mmol)로부터 반응식 39의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22mmol)의 용액 및 THF(3 mL)를 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 에스테르를 가수분해하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(50d)(81 mg, 29 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61(t, J = 5.7 Hz, 3H, D2O 교환가능), 8.55(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.05(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67(dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.14(m, 3H), 6.93(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.39 - 4.28(m, 2H), 3.54(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -132.79; MS(ES+): 407.1(M+1); C23H19FN2O4.1.5HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.07; H, 5.02; Cl, 10.60; N, 5.58; 실측치: C, 55.18; H, 4.36; Cl, 10.21; N, 5.64.
반응식 51
Figure pct00173
(S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(51c)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(51b)의 제조
화합물 51b를 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(51a)(177 mg, 1.03 mmol; CAS# 663611-73-2), K3PO4의 2M 용액(0.584 mL, 1.17 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(57.8 mg, 0.206 mmol), Pd2(dba)3(63 mg, 0.069 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a)(300 mg, 0.688 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(51b)(162 mg, 53 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 446.1(M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(51c)의 제조
화합물 51c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(51b)(162 mg, 0.364 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(51c)(82 mg, 29 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H, D2O 교환가능), 8.68(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(s, 1H), 8.08 - 8.00(m, 1H), 7.94(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.67(m, 3H), 7.55 - 7.43(m, 2H), 7.31 - 7.16(m, 3H), 6.93(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.62(s, 1H, D2O 교환가능), 5.34(s, 2H), 4.36(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56(s, 2H); MS(ES+): 418.2(M+1); C25H23NO5.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.43; H, 5.66; Cl, 7.37; N, 2.91; 실측치: C, 62.41; H, 5.33; Cl, 7.26; N, 2.93; 선광도 [α]D = +15.56(c = 0.09, MeOH).
반응식 52
Figure pct00174
(R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(52c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(52b)의 제조
화합물 52b를 (R)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(52a)(241 mg, 1.20 mmol, CAS#176707-77-0), K3PO4의 2M 용액(0.68 mL, 1.36 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(67.5 mg, 0.24 mmol), Pd2(dba)3(73.5 mg, 0.08 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a)(350 mg, 0.80 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(52b)(166 mg, 48% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 430.2(M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(52c)의 제조
화합물 52c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(101 mg, 2.41 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(52b)(166 mg, 48 % 수율)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 (R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(52c)(67 mg, 21% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 8.67(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.72(s, 3H), 7.52(m, J = 4.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.15(m, 3H), 6.92(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.47(q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.55(s, 2H), 1.59(d, J = 6.7 Hz, 3H); MS(ES+): 402.1(M+1); (ES-): 400.0(M-1); C25H23NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치 : C, 65.86; H, 5.75; Cl, 7.78; N, 3.07; 실측치: C, 65.71; H, 5.58 Cl, 7.66; N, 3.08.
반응식 53
Figure pct00175
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(53b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(53a)의 제조
화합물 53a를 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(27b)(297 mg, 1.203 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.68 mL, 1.36 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(67.5 mg, 0.24 mmol), Pd2(dba)3(73.5 mg, 0.080 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a) 350 mg, 0.80 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(53a)(232 mg, 0.446 mmol, 55 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 521.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(53b)의 제조
화합물 53b를 HCl(디옥산 중 4N, 0.60 mL, 2.41 mmol)을 사용하고 RT에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(53a))(232 mg, 0.446 mmol)로부터 반응식 39의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22 mmol)의 용액 및 THF(3 mL)를 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 에스테르를 가수분해하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(53b)(81 mg, 47% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55(s, 3H, D2O 교환가능), 8.22(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.93 - 7.87(m, 1H), 7.86 - 7.78(m, 2H), 7.32 - 7.26(m, 1H), 7.25 - 7.19(m, 2H), 6.94(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.36 - 4.22(m, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 389.1(M+1); C23H20N2O4. 1.85HCl. 2.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.15; H, 5.40; Cl, 13.09; N, 5.59; 실측치: C, 55.11; H, 5.09; Cl, 13.03; N, 5.63.
반응식 54
Figure pct00176
(S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(54c)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)의 제조
화합물 54b를 (S)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(54a)(241 mg, 1.20 mmol, CAS# 139305-96-7), K3PO4의 2M 용액(0.68 mL, 1.36 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(67.5 mg, 0.24 mmol), Pd2(dba)3(73.5 mg, 0.080 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a)(350 mg, 0.80 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)(167 mg, 49 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 430.2(M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(54c)의 제조
화합물 54c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)(167 mg, 0.389 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(54c)(52 mg, 16 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.50(s, 3H, D2O 교환가능), 8.06(s, 1H), 7.97(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86(s, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.61(m, 3H), 7.50 - 7.39(m, 2H), 7.24 - 7.11(m, 3H), 6.86(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.48 - 4.33(m, 1H), 3.48(s, 2H), 1.52(d, J = 6.8 Hz, 3H); MS(ES+): 402.1(M+1); C25H23NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.86; H, 5.75; Cl, 7.78; N, 3.07; 실측치: C, 65.76; H, 5.61; Cl, 7.59; N, 3.18.
반응식 55
Figure pct00177
5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(55d)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(55b)의 제조
화합물 55b를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(286 mg, 1.588 mmol), K2CO3(668 mg, 4.83 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 에틸 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(55a)(500 mg, 1.381 mmol; CAS # 565192-82-7)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(55b)(586 mg, 92% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.69(m, 2H), 7.34 - 7.26(m, 1H), 7.23(dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.95(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 1.32(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(55c)의 제조
화합물 55c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(152 mg, 0.81 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.46 mL, 0.92 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(60.8 mg, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(99 mg, 0.11 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(55b)(250 mg, 0.54 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(55c)(121 mg, 46 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.2(M+1).
단계-3: 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(55d)의 제조
화합물 55d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(136 mg, 3.25 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(55c)(121 mg, 0.248 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리] 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12 g), 0-40%의 DCM 중 MeOH로 용리]로 정제 후 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(55d)(52 mg, 22 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52(s, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 7.92 - 7.81(m, 3H), 7.73(dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.45(m, 2H), 7.31 - 7.14(m, 3H), 6.97 - 6.87(m, 1H), 5.69(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 432.1(M+1); C25H21NO6.HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.06; H, 5.25; Cl, 6.97; N, 2.75; 실측치: C, 58.82; H, 5.13; Cl, 6.78; N, 2.80.　
반응식 56
Figure pct00178
5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(56d)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(56b)의 제조
화합물 56b를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(274 mg, 1.521 mmol), K2CO3(640 mg, 4.63 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(12 mL) 중 에틸 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(56a)(500 mg, 1.322 mmol; CAS # 31310-31-3)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(56b)(478 mg, 76% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.31(td, J = 7.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.94(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.34(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(56c)의 제조
화합물 56c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(147 mg, 0.786 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.45 mL, 0.89 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(58.7 mg, 0.21 mmol) Pd2(dba)3(96 mg, 0.11 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(56b)(250 mg, 0.52 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(56c)(88 mg, 33% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 504.2(M+1).
단계-3: 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(56d)의 제조
화합물 56d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(56c)(88 mg, 0.175 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리] 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12 g), 0-40%의 DCM 중 MeOH로 용리]로 정제 후 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(56d)(42 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20(s, 2H, D2O 교환가능), 8.17(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.69(m, 1H), 7.66(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.06(m, 2H), 6.83(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.42(s, 2H); MS(ES+): 448.1(M+1); C25H21NO5S.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.88; H, 5.04; N, 2.98; 실측치: C, 63.82; H, 4.88; N, 3.09.
반응식 57
Figure pct00179
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세트산(57d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세테이트(57b)의 제조
화합물 57b를 에틸 2-(4-시아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(57a)(244 mg, 1.190 mmol), K2CO3(500 mg, 3.62 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(5 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(300 mg, 1.035 mmol )으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세테이트(57b)(235 mg, 55% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 1H), 7.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.63(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.45(s, 2H), 5.33(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67(s, 2H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 447.9(M+Cl).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세테이트(57c)의 제조
화합물 57c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(159 mg, 0.85 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.48 mL, 0.96 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(63.6 mg, 0.23 mmol), Pd2(dba)3(104 mg, 0.11 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세테이트(57b)(235 mg, 0.57 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세테이트(57c)(96 mg, 38% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 441.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세트산(57d)의 제조
화합물 57d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(71 mg, 1.70 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세테이트(57c)(96 mg, 0.218 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세트산(57d)(15 mg, 6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37(s, 1H, D2O 교환가능), 8.36(s, 3H, D2O 교환가능), 8.17(s, 1H), 8.02(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.68(m, 4H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.42(m, 3H), 5.43(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.65(s, 2H); MS(ES+): 413.1(M+1); IR: 2228.9 cm-1.
반응식 58
Figure pct00180
5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(58f)의 제조
단계-1: tert-부틸 7-브로모-5-클로로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(58b)의 제조
DMF(50 mL) 중 1-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)에타논(58a)(5 g, 20.04 mmol; CAS # 　59443-15-1)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트(4.30 g, 22.05 mmol), K2CO3(4.15 g, 30.1 mmol)을 첨가하고 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DBU(6.04 mL, 40.1 mmol)를 첨가하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하고, 1N HCl(50 mL)의 차가운 용액으로 급랭시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 tert-부틸 7-브로모-5-클로로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(58b)(4.1 g, 59 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87(d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 1.59(s, 9H).
단계-2: tert-부틸 7-브로모-3-(브로모메틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복실레이트(58c)의 제조
탄소 테트라클로라이드(10 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-클로로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(58b)(300 mg, 0.868 mmol)의 용액에 NBS(170 mg, 0.955 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(31.5 mg, 0.130 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 5-10%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 tert-부틸 7-브로모-3-(브로모메틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복실레이트(58c)(350 mg, 0.824 mmol, 95 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 1.62(s, 9H).
단계-3: tert-부틸 7-브로모-5-클로로-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(58d)의 제조
화합물 58d를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(1.464 g, 8.13 mmol), K2CO3(3.42 g, 24.73 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(30 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-3-(브로모메틸)-5-클로로벤조푸란-2-카르복실레이트(58c)(3 g, 7.07 mmol )로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 7-브로모-5-클로로-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(58d)(1.7 g, 46% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.91(m, 2H), 7.30(td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.95(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 3.89(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 1.56(s, 9H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 544.90(M+Na).
단계-4: tert-부틸 5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(58e)의 제조
화합물 58e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(492 mg, 2.63 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.811 mL, 1.623 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(107 mg, 0.382 mmol), Pd2(dba)3(175 mg, 0.191 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-클로로-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(58d)(500 mg, 0.955 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(58e)(85 mg, 14 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 621.2(M+1).
단계-5: 5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(58f)의 제조
화합물 58f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(120 mg, 2.86 mmol)의 용액을 사용하고 60℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF(3mL) 중 tert-부틸 5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(58e)(85 mg, 0.137 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(58f) HCl 염(37.5 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(s, 6H, D2O 교환가능), 8.23(s, 1H), 8.21 - 8.11(m, 3H), 8.08(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.45(m, 4H), 7.30 - 7.17(m, 3H), 6.93(t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 4.16(d, J = 9.0 Hz, 4H), 3.57(s, 2H); MS(ES+): 537.1(M+1); (ES-): 535.1(M-1); C32H28N2O6.2HCl.2.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.72; H, 5.39; Cl, 10.83; N, 4.28; 실측치: C, 58.69; H, 5.29; Cl, 10.50; N, 4.62.
반응식 59
Figure pct00181
5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실산(59g)의 제조
단계-1: tert-부틸 2-(2-아세틸-4-브로모-6-니트로페녹시)아세테이트(59b)의 제조
DMF(50 mL) 중 1-(5-브로모-2-하이드록시-3-니트로페닐)에타논(59a)(5 g, 19.23 mmol; CAS # 70978-54-0)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트(4.50 g, 23.07 mmol), K2CO3(3.99 g, 28.8 mmol)을 첨가하고 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물(3x), 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 tert-부틸 2-(2-아세틸-4-브로모-6-니트로페녹시)아세테이트(59b)(5.9 g, 82 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 2.62(s, 3H), 1.40(s, 9H).
단계-2: tert-부틸 5-브로모-3-메틸-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59c)의 제조
DMF(15 mL) 중 tert-부틸 2-(2-아세틸-4-브로모-6-니트로페녹시)아세테이트(59b)(2.67 g, 7.14 mmol)의 용액에 DBU(1.613 mL, 10.70 mmol)를 첨가하고 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물(3x), 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 tert-부틸 5-브로모-3-메틸-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59c)(1.6 g, 63 % 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43(d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 1.60(s, 9H).
단계-3: tert-부틸 5-브로모-3-(브로모메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59d)의 제조
화합물 59d를 NBS(300 mg, 1.685 mmol), 벤조일 퍼옥사이드(51.0 mg, 0.211 mmol)를 사용하고 30 시간 동안 환류시켜 탄소 테트라클로라이드(10 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-메틸-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59c)(500 mg, 1.404 mmol)로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-브로모-3-(브로모메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59d)(284 mg, 47 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51(d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 1.63(s, 9H); MS(ES+): 455.80(M+Na).
단계-4: tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59e)의 제조
화합물 59e를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.476 g, 2.64 mmol), K2CO3(1.11 g, 8.04 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-(브로모메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59d)(1 g, 2.29 mmol)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59e)(1.05 g, 85% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.26(m, 1H), 7.26 - 7.14(m, 2H), 7.01 - 6.91(m, 1H), 5.60(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.57(s, 9H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 555.9 및 558.0(M+Na).
단계-5: tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59f)의 제조
화합물 59f를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(207 mg, 1.104 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.104 mL, 2.208 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(46.4 mg, 0.166 mmol), Pd2(dba)3(50.6 mg, 0.055 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45 mg, 0.055 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(5 mL, 1:1) 중 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59e)(295 mg, 0.552 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59f)(202 mg, 65 % 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58(s, 2H), 7.79(s, 1H), 7.67(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.53(m, 1H), 7.53 - 7.45(m, 2H), 7.45 - 7.39(m, 1H), 7.36 - 7.27(m, 1H), 7.26 - 7.18(m, 2H), 6.95(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.65(q, J = 6.5, 6.0 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 1.58(s, 9H), 0.81(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 561.1(M+1); (ES-): 559.1(M-1).
단계-6: 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실산(59g)의 제조
화합물 59g를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(70 mg, 1.656 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 2 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 중 tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59f)(202 mg, 0.360 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실산(59g) HCl 염(35 mg, 13 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32(s, 1H, D2O 교환가능), 8.59(d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.49(s, 3H, D2O 교환가능), 7.99(s, 1H), 7.89 - 7.81(m, 1H), 7.57(d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.16(m, 3H), 6.93(td, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.52(s, 2H); MS(ES+): 477.0(M+1); (ES-): 475.0(M-1); C25H20N2O8.0.9HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.47; H, 4.44; Cl, 6.00; N, 5.27; 실측치: C, 56.21; H, 4.50; Cl, 5.99; N, 5.11.
반응식 60
Figure pct00182
5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-2-카르복실산(60d)의 제조
단계-1: tert-부틸 5-클로로-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-2-카르복실레이트(60b)의 제조
화합물 60b를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(60a)(1.17 g, 5.61 mmol; CAS # 761446-44-0), K3PO4의 2 M 용액(3.74 mL, 7.48 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(105 mg, 0.374 mmol), Pd2(dba)3(171 mg, 0.187 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(153 mg, 0.187 mmol)을 사용하고 80℃에서 2 시간 동안 가열하여 THF(10 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-클로로-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(58d)(980 mg, 1.871 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-클로로-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-2-카르복실레이트(60b)(729 mg, 74% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.90(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30(td, J = 7.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.14(m, 2H), 6.95(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.90(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 1.59(s, 9H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 525.0 및 527.0(M+1).
단계-2: tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-2-카르복실레이트(60c)의 제조
화합물 60c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(322 mg, 1.719 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.375 mL, 2.75 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(77 mg, 0.275 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.103 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(84 mg, 0.103 mmol)을 사용하고 125℃에서 4 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(6 mL, 1:1) 중 tert-부틸 5-클로로-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-2-카르복실레이트(60b)(361 mg, 0.688 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-2-카르복실레이트(60c)(156 mg, 38 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 596.1(M+1).
단계-3: 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-2-카르복실산(60d)의 제조
화합물 60d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(43 mg, 1.031 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 3 시간 동안 가열하여 THF(3 mL) 중 tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-2-카르복실레이트(60c)(156 mg, 0.262 mmol, )로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리] 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-40%의 DCM 중 MeOH로 용리]로 정제 후 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-2-카르복실산(60d)(36 mg, 10 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.12(s, 1H, D2O 교환가능 ), 12.15(s, 1H, D2O 교환가능), 8.46(s, 1H), 8.36(s, 3H, D2O 교환가능), 8.27(s, 1H), 8.14(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 - 7.93(m, 2H), 7.82(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.18(m, 3H), 6.98 - 6.88(m, 1H), 5.70(s, 2H), 4.17 - 4.08(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 512.1(M+1); (ES-): 510.1(M-1); C29H25N3O6.1.25HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.28; H, 5.19; Cl, 7.42; N, 7.03; 실측치: C, 58.37; H, 5.43; Cl, 7.47; N, 7.02.
반응식 61
Figure pct00183
5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)-5-메톡시페녹시)메틸) 벤조푸란-2-카르복실산(61d)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸) 벤조푸란-2-카르복실레이트(61b)의 제조
화합물 61b를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(334 mg, 1.588 mmol), K2CO3(668 mg, 4.83 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 에틸 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(55a)(500 mg, 1.381 mmol; CAS # 76322-29-7)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(61b)(320 mg, 47 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.68(m, 2H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.46(s, 2H), 1.32(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 491.0 및 493.1(M+1).
단계-2: 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(61c)의 제조
화합물 61c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(183 mg, 0.977 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.554 mL, 1.107 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(73.1 mg, 0.261 mmol), Pd2(dba)3(119 mg, 0.130 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(61b)(320 mg, 0.651 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(61c)(134 mg, 40% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 518.1(M+1).
단계-3: 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)-5-메톡시페녹시)메틸) 벤조푸란-2-카르복실산(61d)의 제조
화합물 61d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(168 mg, 4.01 mmol)의 용액을 사용하고 밤새 RT에서 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(61c)(134 mg, 0.259 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)-5-메톡시페녹시)메틸) 벤조푸란-2-카르복실산(61d)(16 mg, 5 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.14(s, 1H, D2O 교환가능), 12.10(s, 1H, D2O 교환가능), 8.32(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 7.85(d, J = 4.3 Hz, 3H), 7.74(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.43(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.45(s, 2H); MS(ES+): 462.1(M+1); (ES-): 460.0(M-1).
반응식 62
Figure pct00184
5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조[b] 티오펜-2-카르복실산(62c)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조[b] 티오펜-2-카르복실레이트(62a)의 제조
화합물 62a를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(416 mg, 1.977 mmol), K2CO3(832 mg, 6.02 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(12 mL) 중 에틸 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(56a)(650 mg, 1.719 mmol)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(62a)(375 mg, 43% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 507.0 및 509.0(M+1).
단계-2: 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(62b)의 제조
화합물 62b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(208 mg, 1.109 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.628 mL, 1.256 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(83 mg, 0.296 mmol), Pd2(dba)3(135 mg, 0.148 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(62a)(375 mg, 0.739 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((5-메톡시-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 및 메틸/에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 함유하는 혼합물(62b)(86 mg, 23 % 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다, MS(ES+): 520.1(M+1).
단계-3: 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(62c)의 제조
화합물 62c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(119 mg, 2.83 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(62b)(201 mg, 0.468 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(62c)(5 mg, 1.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.03(s, 1H, D2O 교환가능), 12.05(s, 1H, D2O 교환가능), 8.36(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30(s, 2H, D2O 교환가능), 8.19(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.86(m, 2H), 7.80(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.45(m, 2H), 7.06(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.84(s, 2H), 4.18 - 4.09(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.37(s, 2H); MS(ES+): 478.0(M+1); (ES-): 476.0(M-1).
반응식 63
Figure pct00185
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-카르바모일페닐)아세트산(63c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-카르바모일페닐)아세테이트(63a)의 제조
THF(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 아세트아미드(342 mg, 5.79 mmol), 팔라듐(II) 클로라이드(25.7 mg, 0.145 mmol), 및 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세테이트(57b)(400 mg, 0.966 mmol)의 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-카르바모일페닐)아세테이트(63a)(360 mg, 86% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.87(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.45(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.30(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-카르바모일페닐)아세테이트(63b)의 제조
화합물 63b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(234 mg, 1.249 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.708 mL, 1.416 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(93 mg, 0.333 mmol), Pd2(dba)3(153 mg, 0.167 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-카르바모일페닐)아세테이트(63a)(360 mg, 0.833 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-카르바모일페닐)아세테이트(63b)(36 mg, 9 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 459.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-카르바모일페닐)아세트산(63c)의 제조
화합물 63c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(34.9 mg, 0.833 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-카르바모일페닐)아세테이트(63b)(36 mg, 0.079 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-카르바모일페닐)아세트산(63c)(1.1 mg, 0.307 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24(s, 1H, D2O 교환가능), 8.33(s, 3H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 8.03(s, 2H), 7.88(s, 1H), 7.81 - 7.62(m, 4H), 7.56 - 7.38(m, 4H), 7.30(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 4.12(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60(s, 2H); MS(ES+): 431.0(M+1).
반응식 64
Figure pct00186
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(사이클로프로필카르바모일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(64h)의 제조
단계-1: tert-부틸 5-브로모-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(64b)의 제조
화합물 64b를 tert-부틸 2-브로모아세테이트(10.88 g, 55.8 mmol), K2CO3(9.64 g, 69.8 mmol), DBU(10.51 mL, 69.8 mmol)를 사용하고 110℃에서 3 시간 동안 가열하여 DMF(50 mL) 중 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에타논(64a)(10 g, 46.5 mmol; CAS # 1450-75-5)으로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(120 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-브로모-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(64b)(10.1 g, 70 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, CDCl3-d) δ 7.73(d, 1H), 7.50(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.36(m, 1H), 2.50(s, 3H), 1.64(s, 9H).
단계-2: tert-부틸 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(64c)의 제조
화합물 64c를 NBS(3.15 g, 17.68 mmol), 벤조일 퍼옥사이드(0.584 g, 2.410 mmol)를 사용하고 24 시간 동안 환류시켜 탄소 테트라클로라이드(20 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트(64b)(5 g, 16.07 mmol)로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 5-10%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(64c)(5 g, 80% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.67(m, 2H), 5.10(s, 2H), 1.60(s, 9H).
단계-3: tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(64d)의 제조
화합물 64d를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(1.328 g, 7.37 mmol), K2CO3(3.10 g, 22.43 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(30 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(64c)(2.5 g, 6.41 mmol )로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(64d)(1.4 g, 45% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.65(m, 2H), 7.36 - 7.24(m, 1H), 7.22(dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.13(m, 1H), 6.95(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 3.90(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 1.56(s, 9H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 510.90(M+Na).
단계-4: 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(64e)의 제조
화합물 64e를 TFA(1.732 mL, 22.5 mmol)를 사용하고 실온에서 6 시간 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(64d)(2.2 g, 4.50 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH로 용리]로 정제 후 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(64e)(1.68 g, 86% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.17(s, 1H), 8.00(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.63(m, 2H), 7.28(td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.12(m, 2H), 6.94(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(사이클로프로필카르바모일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64f)의 제조
화합물 64f를 사이클로프로필아민(0.098 mL, 1.385 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(0.302 mL, 1.731 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU)(527 mg, 1.385 mmol)를 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(30 mL) 중 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(64e)(500 mg, 1.154 mmol)으로부터 반응식 10의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(사이클로프로필카르바모일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64f)(520 mg, 95% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95(d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.57(m, 2H), 7.27(td, J = 7.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.13(m, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.90(ddt, J = 11.5, 7.0, 4.3 Hz, 1H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.74 - 0.58(m, 4H).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(사이클로프로필카르바모일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64g)의 제조
화합물 64g를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(254 mg, 1.355 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.355 mL, 2.71 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(38.0 mg, 0.135 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(55.3 mg, 0.068 mmol), Pd2(dba)3(62.0 mg, 0.068 mmol)을 사용하고 95℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(6 mL, 비 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(사이클로프로필카르바모일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64f)(320 mg, 0.677 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(사이클로프로필카르바모일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64g)(181 mg, 54% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.64(m, 2H), 7.53(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30(m, 2H), 7.29 - 7.23(m, 2H), 7.22 - 7.15(m, 2H), 6.91(td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.76(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.65(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.97 - 2.85(m, 1H), 0.81(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.75 - 0.66(m, 4H); MS(ES+): 499.1(M+1).
단계-7: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(사이클로프로필카르바모일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(64h)의 제조
화합물 64h를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(85 mg, 2.032 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(사이클로프로필카르바모일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64g)(181 mg, 0.363 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(사이클로프로필카르바모일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(64h)(114 mg, 67 % 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H, D2O 교환가능), 8.94(d, J = 4.6 Hz, 1H, D2O 교환가능), 8.50(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.66(m, 2H), 7.58 - 7.43(m, 2H), 7.29 - 7.12(m, 3H), 6.95 - 6.84(m, 1H), 5.75(s, 2H), 4.10(q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.99 - 2.85(m, 1H), 0.80 - 0.63(m, 4H); MS(ES+): 471.0(M+1); (ES-): 469.1(M-1); C28H26N2O5.1.25HCl.2.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.46; H, 5.84; Cl, 7.83; N, 4.95; 실측치: C, 59.09; H, 5.59; Cl, 7.84; N, 4.88.
반응식 65
Figure pct00187
2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(65e)의 제조
단계-1: (6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올(65b)의 제조
0℃에서 THF(30 mL) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르발데하이드(65a)(1 g, 4.44 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.336 g, 8.89 mmol)를 2 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고 30 분의 기간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 아세톤(1 mL)으로 급랭시키고 10 분 동안 교반하고, 물(10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 물(2 x 20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g) 0 내지 100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제하여 (6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올(65b)(0.6 g, 60 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65(dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.38(dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 5.30(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.80(d, J = 5.5 Hz, 2H); MS(ES+): 227.00(M+1)
단계-2: 에틸 2-(2-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(65c)의 제조
0℃에서 THF 중 트리페닐포스핀(0.381 g, 1.453 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.262 g, 1.453 mmol) 및 (6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올(65b)(0.3 g, 1.321 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)(0.283 mL, 1.453 mmol)를 적가하고 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(65c)(0.35 g, 68% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.76(m, 1H), 7.49 - 7.13(m, 6H), 6.94(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 3.86(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 0.91(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 389.00(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(65d)의 제조
화합물 65d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.337 g, 1.798 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.095 g, 0.135 mmol), 물(2 mL) 중 K2CO3(0.373 g, 2.70 mmol)의 용액을 사용하고 90℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 중 에틸 2-(2-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(65c)(0.35 g, 0.899 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(65d)(0.15 g, 40% 수율)를 적색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.74 - 7.63(m, 3H), 7.60(dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28(m, 2H), 7.21 - 7.16(m, 1H), 6.93(m, 1H), 5.56(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.60(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 0.77(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 416.20(M+1).
단계-4: 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(65e)의 제조
화합물 65e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(0.061 g, 1.444 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(65d)(0.15 g, 0.361 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(65e)(0.09 g, 64% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(s, 1H, D2O 교환가능), 9.18(s, 1H), 8.65(s, 3H, D2O 교환가능), 8.34(d, J = 13.5 Hz, 2H), 8.14(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.89(dq, J = 5.5, 3.7, 2.9 Hz, 1H), 7.60(d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.25(m, 2H), 7.21(dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.97(td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.72(s, 2H), 4.14(q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50(s, 2H); MS(ES+): 388.10(M+1); C23H21N3O3.2HCl.2.75H2O에 대한 분석 계산치. C, 54.18; H, 5.63; Cl, 13.90; N, 8.24; 실측치: C, 54.12; H, 5.66; Cl, 13.81; N, 8.33.
반응식 66
Figure pct00188
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-토실-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세트산(66f)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-토실-1H-인돌-3-카르복실레이트(66b)의 제조
0℃에서 DMF(30 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트(66a)(3 g, 11.81 mmol; CAS # 773873-77-1)의 용액에 나트륨 하이드라이드(1.417 g, 35.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 0℃에서 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드(6.75 g, 35.4 mmol)를 첨가하고 실온으로 밤새 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc에 붓고 3M HCl로 산성화하였다. 유기층 분리하고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제하여 메틸 5-브로모-1-토실-1H-인돌-3-카르복실레이트(66b)(3.5 g, 73 % 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49(s, 1H), 8.14(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.94(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 2.34(s, 3H); MS(ES+): 407.90(M+1).
단계-2: (5-브로모-1-토실-1H-인돌-3-일)메탄올(66c)의 제조
화합물 66c를 DIBAL-H(DCM 중 1M, 3.06 mL, 3.06 mmol)를 사용하고 -78℃에서 1 시간 동안 교반하여 메틸 5-브로모-1-토실-1H-인돌-3-카르복실레이트(66b)(0.5 g, 1.225 mmol)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 메탄올(15 mL), 나트륨 플루오라이드(2 g) 및 로셸(Rochelle) 염 용액(20 mL)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EA/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 (5-브로모-1-토실-1H-인돌-3-일)메탄올(66c)(0.4 g, 86 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 - 7.81(m, 4H), 7.70(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.40(q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37(t, J = 1.3 Hz, 1H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 2.31(s, 3H); MS(ES+): 401.90(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-토실-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(66d)의 제조
화합물 66d를 트리페닐포스핀(0.835 g, 3.18 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.573 g, 3.18 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)(0.619 mL, 3.18 mmol)를 사용하고 0℃에서 10 분 동안 교반하여 0℃에서 THF 중 (5-브로모-1-토실-1H-인돌-3-일)메탄올(66c)(1.1 g, 2.89 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-토실-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(66d)(1.0 g, 64 % 수율)를 백색 시럽으로서 제공하였다; MS(ES+): 564.00(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-토실-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(66e)의 제조
화합물 66e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.691 g, 3.69 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.194 g, 0.277 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(0.764 g, 5.53 mmol)의 용액을 사용하고 90℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(9 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-토실-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(66d)(1 g, 1.844 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-토실-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(66e)(0.45 g, 43% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 569.20(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-토실-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세트산(66f)의 제조
화합물 66f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(0.044 g, 1.055 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 14 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(4 mL, 비: 1 : 1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-토실-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(66e)(0.15 g, 0.264 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-토실-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세트산(66f)(0.08 g, 56% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19(s, 1H, D2O 교환가능), 8.42(s, 3H, D2O 교환가능), 8.03(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.89 - 7.82(m, 3H), 7.71(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.41(m, 2H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.12(m, 3H), 6.92(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.54(s, 2H), 2.32(s, 3H);; MS(ES+): 541.10(M+1); C31H28N2O5S.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치. C, 62.10; H, 5.30; Cl, 5.91; N, 4.67; 실측치: C, 61.98; H, 5.32; Cl, 5.97; N, 4.75.
반응식 67
Figure pct00189
2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(67e)의 제조
단계-1: 2-(2-((6-브로모-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(67c)의 제조
DMF(5 mL) 중 메틸 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세테이트(67b)(1008 mg, 5.08 mmol) 및 6-브로모-1H-인다졸(67a)(500 mg, 2.54 mmol)의 용액에 아르곤 대기 하에 나트륨 하이드라이드(203 mg, 5.08 mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되면 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g) 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제하여 2-(2-((6-브로모-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(67c)(244 mg, 28 % 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54(s, 1H), 8.19(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.22(m, 2H), 7.13(td, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 6.60(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 3.86(s, 2H).
단계-2: 2-(2-((6-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(67d)의 제조
화합물 67d를 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트(39a)(236 mg, 0.707 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(74.4 mg, 0.106 mmol) 및 물(3 mL) 중 K2CO3(293 mg, 2.121 mmol)의 용액을 사용하고 90℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 중 2-(2-((6-브로모-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(67c)(244 mg, 0.707 mmol)으로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 2-(2-((6-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(67d)(247 mg, 74% 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 472.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(67e)의 제조
DCM(5 mL) 중 2-(2-((6-(3-(((tert -부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(67d)(247 mg, 0.524 mmol)의 용액에 TFA(5 mL, 0.524 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제하여 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(67e)(21 mg, 11% 수율) 하이드로클로라이드 염을 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(s, 3H, D2O 교환가능), 8.19(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.94 - 7.89(m, 2H), 7.75(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.44(m, 3H), 7.31 - 7.23(m, 1H), 7.23 - 7.18(m, 1H), 7.18 - 7.07(m, 1H), 6.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.90(s, 2H); MS(ES+): 372.1(M+1); C23H21N3O2 1.1HCl.1.6H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.73; H, 5.79; Cl, 8.86; N, 9.54; 실측치: C, 62.85; H, 5.47; Cl, 8.60; N, 9.63. 　
반응식 68
Figure pct00190
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(68e)의 제조
단계-1: (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메탄올(68a)의 제조
화합물 68a를 BisPin(2.52 g, 9.91 mmol), 칼륨 아세테이트(1.945 g, 19.82 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.539 g, 0.661 mmol)을 사용하고 90℃에서 16 시간 동안 가열하여 무수 디옥산(30 mL) 중 (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(9b)(1.5 g, 6.61 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메탄올(68a)(1.8 g, 99 % 수율)을 연갈색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.52(m, 2H), 5.21(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64(dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 2H), 1.32(s, 12H).
단계-2: (+)-N-((4-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(68b)의 제조
화합물 68b를 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(27b)(891 mg, 3.61 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(346 mg, 0.492 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(1361 mg, 9.85 mmol)의 용액을 사용하고 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하여 디옥산(24 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메탄올(68a)(900 mg, 3.28 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-30%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 (+)-N-((4-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(68b)(807 mg, 69% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10(t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.65(dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 5.98(t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.24(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.69(dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 2H), 4.35(dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 2H), 1.19(s, 9H); MS(ES+): 359.1(M+1); 선광도 [α]D = +30.0(c = 0.1, MeOH).
단계-3: N-((4-(3-(브로모메틸)벤조푸란-5-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(68c)의 제조
0℃에서 DCM(3 mL) 중 트리페닐포스핀(234 mg, 0.893 mmol)의 용액에 디브로민(0.046 mL, 0.893 mmol)을 첨가하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이에 DCM(6 mL) 중 (+)-N-((4-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(68b)(200mg, 0.558 mmol)를 5 분의 기간에 걸쳐 첨가하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 나트륨 바이카르보네이트의 용액(10 mL), 디클로로메탄(25 mL)으로 급랭시켰다. 유기층을 분리하고 물(15 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-40%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제하여 N-((4-(3-(브로모메틸)벤조푸란-5-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(68c)(35mg, 15% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79(d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.66(d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.99(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 4.37(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 1.20(s, 9H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(68d)의 제조
화합물 68d를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(18.4 mg, 0.087 mmol), K2CO3(31.5 mg, 0.228 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(2 mL) 중 N-((4-(3-(브로모메틸)벤조푸란-5-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(68c)(32 mg, 0.076 mmol)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(68d)(5 mg, 12 % 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.50(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94(d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.76(dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.61(s, 1H), 4.46(d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.69(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 1.22(s, 9H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+) 551.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(68e)의 제조
화합물 68e를 HCl(1,4-디옥산 중 4M, 4.54 μL)을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 THF(0.6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5 mg, 9.08 μmol)(68d)로부터 반응식 39의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 수산화리튬 수화물의 1 N 용액(0.082 mL, 0.082 mmol)을 사용하여 실온에서 36 시간 동안 교반에 의해 THF(0.40 mL), 아세토니트릴(0.2 mL)에서 에스테르를 가수분해하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(68e)(1.1 mg, 29 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.76(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21(t, J = 2.2 Hz, 2H), 8.09(dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.88(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.47(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.53(s, 2H); MS(ES+): 419.1(M+1).
반응식 69
Figure pct00191
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(69f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-6-메톡시벤조푸란-3-카르복실레이트(69b)의 제조
DCM(25 mL) 중 5-브로모-2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드(69a)(2.5 g, 10.82 mmol; CAS # 57543-36-9)의 용액에 HBF4.Et2O(0.268 mL, 1.082 mmol), 이어서 RT에서 에틸 디아조아세테이트의 용액(톨루엔 중 15%)(11.97 mL, 17.31 mmol; CAS # 623-73-4)을 첨가하였다. [주의: 첨가 후 가스 발생]. 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 농축 건조시켜 탁한 갈색 오일을 수득하였다. 생성된 오일에 황산(1.442 mL, 27.1 mmol)을 서서히 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL), NaHCO3(6 g)으로 희석하고 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리] 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 150 g, 0-100%의 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 수성 HCl로 용리]로 정제하여 에틸 5-브로모-6-메톡시벤조푸란-3-카르복실레이트(69b)(0.97 g, 30 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.58(s, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: (5-브로모-6-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(69c)의 제조
DCM(2.59 mL) 중 에틸 5-브로모-6-메톡시벤조푸란-3-카르복실레이트(69b)(465 mg, 1.555 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 하에 DCM(3.89 mL, 3.89 mmol) 중 DIBAL의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하고 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 0℃에서 H2O(0.16 mL), 15% 수성 NaOH(0.16 mL), H2O(0.39 mL)를 연속 첨가하여 반응물을 급랭시키고 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 무수 MgSO4(0.6 g)를 첨가하고 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 (5-브로모-6-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(69c)(233 mg, 58% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(s, 1H), 7.81(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 5.18(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57(dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 2H), 3.89(s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-6-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(69d)의 제조
화합물 69d를 0℃에서 트리페닐포스핀(258 mg, 0.984 mmol), DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.177 g, 0.984 mmol)의 용액, DCM(10 mL) 중 DCAD(361 mg, 0.984 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 (5-브로모-6-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(69c)(230 mg, 0.895 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-6-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(69d)(205 mg, 55% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.29(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.14(m, 2H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.56(s, 2H), 1.00(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(69e)의 제조
화합물 69e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(134 mg, 0.716 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.624 mL, 0.811 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(40.1 mg, 0.143 mmol), Pd2(dba)3(43.7 mg, 0.048 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 120℃에서 가열하여 디옥산(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-6-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(69d)(250 mg, 0.596 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(69e)(21 mg, 0.047 mmol, 10% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 446.10(M+1);
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐) 아세트산(69f)의 제조
화합물 69f를 수산화리튬 수화물의 1N 용액(0.224 mL, 0.224 mmol)을 사용하고 실온에서 35 시간 동안 교반하여 THF/아세토니트릴(0.6 mL; 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(69e)(20 mg, 0.045 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(69f)(12 mg, 64% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 3H, D2O 교환가능), 7.92(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45(td, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.32(m, 3H), 7.23 - 7.06(m, 3H), 6.84(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.46(s, 2H); MS(ES+): 418.1(M+1); (ES-): 416.1(M-1).
반응식 70
Figure pct00192
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(70f)의 제조
단계-1: 에틸 5-클로로-6-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(70b)의 제조
화합물 70b를 HBF4.Et2O(0.363 mL, 1.465 mmol), 에틸 디아조아세테이트(톨루엔 중 15%)(16.21 mL, 23.45 mmol), 황산(1.953 mL, 36.6 mmol)을 사용하여 DCM(25 mL) 중 5-클로로-2-하이드록시-4-메틸벤즈알데하이드(70a)(2.5 g, 14.65 mmol; CAS # 3328-68-5)로부터 반응식 69의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 정제[C-18 칼럼(150 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리] 후 에틸 5-클로로-6-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(70b)(1.3 g, 37 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.80(s, 1H), 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: (5-클로로-6-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(70c)의 제조
화합물 70c를 DCM(13.09 mL, 13.09 mmol) 중 DIBAL의 1.0 M 용액을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(8.73 mL) 중 에틸 5-클로로-6-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(70b)(1.25 g, 5.24 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (5-클로로-6-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(70c)(910 mg, 88% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 5.19(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 2.42(s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-클로로-6-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(70d)의 제조
화합물 70d를 트리페닐포스핀(440 mg, 1.678 mmol), DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(302 mg, 1.678 mmol), 및 DCM(10 mL) 중 DCAD(616 mg, 1.678 mmol)를 사용하여 (5-클로로-6-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(70c)(300 mg, 1.526 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-6-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(70d)(159 mg, 29% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.29(td, J = 7.8, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 9.4, 7.9, 1.4 Hz, 2H), 6.93(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.23(d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.43(s, 3H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(70e)의 제조
화합물 70e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(118 mg, 0.627 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.547 mL, 0.711 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(35.2 mg, 0.125 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 120℃에서 가열하여 에틸 2-(2-((5-클로로-6-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(70d)(150 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(70e)(48 mg, 27% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 430.1(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(70f)의 제조
화합물 70f를 수산화리튬 수화물의 1N 용액(0.438 mL, 0.438 mmol)을 사용하고 실온에서 35 시간 동안 교반하여 THF/아세토니트릴(1.05 mL; 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(70e)(47 mg, 0.109 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-6-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(70f)(17 mg, 39% 수율) HCl 염을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H, D2O 교환가능), 8.39(s, 3H, D2O 교환가능), 8.03(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.53 - 7.46(m, 4H), 7.45 - 7.34(m, 1H), 7.29 - 7.13(m, 3H), 6.96 - 6.86(m, 1H), 5.26(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.51(s, 2H), 2.34(s, 3H); MS(ES+): 402.1(M+1); (ES-): 400.1(M-1).
반응식 71
Figure pct00193
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(71d)의 제조
단계-1: N-((3-플루오로-4-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(71a)의 제조
화합물 71a를 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28a)(956 mg, 3.61 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(346 mg, 0.492 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(1361 mg, 9.85 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 5 시간 동안 가열하여 디옥산(24 mL) 중 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메탄올(68a)(900 mg, 3.28 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-30%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 N-((3-플루오로-4-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(71a)(840 mg, 68% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.95(m, 2H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55(m, 2H), 5.82(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.24(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68(dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 2H), 4.39(dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 2H), 1.12(s, 9H); MS(ES+) 377.10(M+1).
단계-2: N-((4-(3-(브로모메틸)벤조푸란-5-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(71b)의 제조
화합물 71b를 디브로민(0.103 mL, 1.992 mmol), DCM(10 mL) 중 트리페닐포스핀(523 mg, 1.992 mmol)을 사용하여 DCM(5 mL) 중 N-((3-플루오로-4-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(71a)(600 mg, 1.594 mmol)로부터 반응식 68의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-40%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 N-((4-(3-(브로모메틸)벤조푸란-5-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(71b)(210 mg, 30%수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.81(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.61(d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.83(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 4.40(dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 2H), 1.12(s, 9H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(71c)의 제조
화합물 71c를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(110 mg, 0.524 mmol), K2CO3(189 mg, 1.366 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(3 mL) 중 N-((4-(3-(브로모메틸)벤조푸란-5-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(71b)(200 mg, 0.455 mmol)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(71c)(10 mg, 4 % 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 569.10(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(71d)의 제조
화합물 71d를 HCl(1,4-디옥산 중 4M, 7.91 μL, 0.032 mmol)을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 THF(0.45 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(71c)(9 mg, 0.016 mmol)로부터 반응식 39의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 수산화리튬 수화물의 용액(1N, 0.111 mL, 0.111 mmol)을 사용하고 실온에서 16 시간 동안 교반하여 THF(0.30 mL), 아세토니트릴(0.15 mL)에서 에스테르를 가수분해하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(71d)(1.8 mg, 26%수율) HCl 염을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.50(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.73 - 7.61(m, 3H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.29(d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.45 - 4.37(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.51(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, CD3OD) δ -134.93; MS(ES+): 437.1(M+1); (ES-): 435.0(M-1).
반응식 72
Figure pct00194
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(72h)의 제조
단계-1: 에틸 7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-카르복실레이트(72b)의 제조
화합물 72b를 HBF4.Et2O(1.250 g, 4.25 mmol), 에틸 디아조아세테이트(톨루엔 중 15%)(47.0 mL, 68.0 mmol), 및 황산(5.66 mL, 106 mmol)을 사용하여 DCM(50 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(72a)(10 g, 42.5 mmol; CAS # 19652-32-5)로부터 반응식 69의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제후 에틸 7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-카르복실레이트(72b)(9.472 g, 74% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 336.30(M+Cl).
단계-2: (7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메탄올(72c)의 제조
화합물 72c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(78 mL, 78 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(50 mL) 중 에틸 7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-카르복실레이트(72b)(1.25 g, 5.24 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc)로 정제 후 (7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메탄올(72c)(4.52 g, 55% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H).
단계-3: 7-브로모-3-(브로모메틸)-5-클로로벤조푸란(72d)의 제조
(7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메탄올(72c)(1 g, 3.82 mmol)의 용액에 0℃에서 15 분의 기간에 걸쳐 DCM(20 mL) 중 CBr4(2.54 g, 7.65 mmol) 및 DCM(10 mL) 중 트리페닐포스핀(2.006 g, 7.65 mmol)의 용액을 첨가하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔 40 g, 0-30%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제하여 7-브로모-3-(브로모메틸)-5-클로로벤조푸란(72d)(1.046 g, 84 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37(s, 1H), 7.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.89(s, 2H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)의 제조
화합물 72e를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.528 g, 2.93 mmol), K2CO3(1.215 g, 8.79 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(15 mL) 중 7-브로모-3-(브로모메틸)-5-클로로벤조푸란(72d)(1.046 g, 3.22 mmol)으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(872 mg, 70% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 444.90(M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72f)의 제조
화합물 72f를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(184 mg, 0.885 mmol), Pd(PPh3)4(34.1 mg, 0.030 mmol), 물(5 mL) 중 K2CO3(122 mg, 0.885 mmol)의 용액을 사용하고 80℃에서 4 시간 동안 가열하여 THF(10 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(250 mg, 0.590 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72f)(100 mg, 40 % 수율)를 투명한 검으로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.72(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30(td, J = 7.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22(ddd, J = 7.7, 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.00 - 6.86(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.03 - 3.86(m, 5H), 3.57(s, 2H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 425.00(M+1).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72g)의 제조
화합물 72g를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(53.5 mg, 0.285 mmol), K3PO4의 1.27 M 용액(0.306 mL, 0.388 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25.6 mg, 0.091 mmol), Pd2(dba)3(41.8 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 90 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72f)(97 mg, 0.228 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72g)(3 mg, 3% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 496.10(M+1);
단계-7: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(72h)의 제조
화합물 72h를 수산화리튬 수화물의 1N 용액(0.030 mL, 0.030 mmol)을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/아세토니트릴(0.09 mL; 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72g)(3 mg, 6.05 μmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(72h)(2.1 mg, 74% 수율) HCl 염을 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.46(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.89(q, J = 1.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.79(m, 2H), 7.55(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.16(m, 2H), 6.95(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.22(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.63(s, 2H); MS(ES+): 468.1(M+1).
반응식 73
Figure pct00195
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메틸)페닐)아세트산(73f)의 제조
단계-1: tert-부틸 3-(3-(브로모메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(73a)의 제조
화합물 73a를 DCM(20 mL) 중 CBr4(0.938 g, 2.83 mmol)의 용액, 트리페닐포스핀(742 mg, 2.83 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(39b)(500 mg, 1.415 mmol)로부터 반응식 72의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-30%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제 후 tert-부틸 3-(3-(브로모메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(73a)(247 mg, 42% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22(s, 1H), 7.96(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70(s, 2H), 7.64(dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.40(m, 2H), 7.25(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 4.23(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41(d, J = 2.4 Hz, 9H).
단계-2: tert-부틸 3-(3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(73b)의 제조
화합물 73b를 BisPin(0.181 g, 0.712 mmol), 탄산 칼륨(0.246 g, 1.780 mmol), Pd(PPh3)4(0.069 g, 0.059 mmol)를 사용하고 80℃에서 23 시간 동안 가열하여 무수 디옥산(23 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(브로모메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(73a)(0.247 g, 0.593 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 3-(3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(73b)(0.118 g, 43% 수율)를 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 486.2(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메틸)페닐)아세테이트(73d)의 제조
화합물 73d를 에틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트(73c)(44.1 mg, 0.181 mmol), 탄산세슘(75 mg, 0.544 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(22.21 mg, 0.027 mmol)을 사용하고 90℃에서 3 시간 동안 가열하여 무수 디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 3-(3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(73b)(84 mg, 0.181 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메틸)페닐)아세테이트(73d)(72 mg, 79% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; MS(ES+): 400.2(M-Boc+2).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메틸)페닐)아세테이트(73e)의 제조
화합물 73e를 TFA(8 mL, 0.182 mmol)를 사용하여 DCM(8 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메틸)페닐)아세테이트(73d)(91 mg, 0.182 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 다음 단계에서 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 400.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메틸)페닐)아세트산(73f)의 제조
화합물 73f를 수산화리튬 수화물(17.51 mg, 0.731 mmol)의 1N 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 테트라하이드로푸란(5 mL), 메탄올(1 mL) 및 물(1 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메틸)페닐)아세테이트(73e)(73 mg, 0.183 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메틸)페닐)아세트산(73f)(12 mg, 10% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.71 - 7.63(m, 3H), 7.57(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.43(m, 1H), 7.39(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.26(m, 1H), 7.23 - 7.18(m, 3H), 4.17(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.74(s, 2H); MS(ES+): 372.1(M+1); MS(ES-): 370.0(M-1).
반응식 74
Figure pct00196
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)카르바모일)페닐)아세트산(74d)의 제조
단계-1: 메틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)카르바모일)페닐)아세테이트(74c)의 제조
화합물 74c를 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조산(74b)(0.344 g, 1.769 mmol; CAS # 14736-50-6), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(0.634 mL, 3.63 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU)(690 mg, 1.815 mmol)를 사용하고 실온에서 16 시간 동안 교반하여 DMF(5 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-아민(74a)(0.4 g, 1.769 mmol; CAS # 1000018-06-3)으로부터 반응식 10의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(비 9:1)로 용리]로 정제 후 메틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)카르바모일)페닐)아세테이트(74c)(0.32 g, 45% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 402.00(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)카르바모일)페닐)아세트산(74d)의 제조
화합물 74d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.298 g, 1.591 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.084 g, 0.119 mmol), 물(2 mL) 중 K2CO3(0.330 g, 2.387 mmol)의 용액을 사용하고 90℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 중 메틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)카르바모일)페닐)아세테이트(74c)(0.32 g, 0.796 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리] 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)카르바모일)페닐)아세트산(74d)(15 mg, 5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27(s, 1H, D2O 교환가능), 10.87(s, 1H. D2O 교환가능), 8.32(s, 3H, D2O 교환가능), 8.05(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.81(m, 1H), 7.78 - 7.68(m, 4H), 7.55 - 7.46(m, 2H), 7.46 - 7.36(m, 3H), 4.15 - 4.06(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.92(s, 2H); MS(ES+): 415.15(M+1).
반응식 75
Figure pct00197
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세트산(75d) 및 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)메틸)-2-하이드록시페닐)아세트산(75e)의 제조
단계-1: tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(75b)의 제조
화합물 75b를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.663 g, 3.68 mmol), 트리페닐포스핀(0.965 g, 3.68 mmol), DCM(15 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.351 g, 3.68 mmol)를 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(15 mL ) 중 tert-부틸 5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(75a)(1 g, 3.07 mmol; CAS # 905710-14-7)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-30%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(비 9:1)로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(75b)(0.58 g, 39%수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 - 7.97(m, 1H), 7.85(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.30(td, J = 7.7, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.17(m, 2H), 7.06 - 6.96(m, 1H), 5.24(s, 2H), 3.94(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 1.64(s, 9H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(75c)의 제조
화합물 75c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.422 g, 2.252 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.119 g, 0.169 mmol), 물(2 mL) 중 K2CO3(0.467 g, 3.38 mmol)의 용액을 사용하고 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(75b)(0.55 g, 1.126 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(75c)(0.25 g, 43 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 515.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세트산(75d) 및 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)메틸)-2-하이드록시페닐)아세트산(75e)의 제조
화합물 75d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(0.082 g, 1.943 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 2 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(75c)(0.25 g, 0.486 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세트산(75d)(10 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 제공하고; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40(s, 1H), 8.13(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72 - 7.63(m, 2H), 7.41(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.12(m, 1H), 7.12 - 7.05(m, 2H), 6.85(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.03(s, 2H), 3.32(s, 2H), 1.66(s, 9H); MS(ES+): 487.10(M+1); 509.20(M+Na); 973.40(2M+1), 이어서 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)메틸)-2-하이드록시페닐)아세트산(75e)(10 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.94(s, 1H, D2O 교환가능), 8.05(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.66(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.79(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.55(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.43(s, 2H), 1.65(s, 9H); MS(ES+): 487.20(M+1).
반응식 76
Figure pct00198
(R)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(76i)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-카르복실레이트(76b)의 제조
화합물 76b를 HBF4.Et2O(1.071 mL, 4.33 mmol), 에틸 디아조아세테이트(톨루엔 중 15%)(62.9 mL, 91 mmol) 및 농축 황산(1.953 mL, 36.6 mmol)을 사용하여 DCM(50 mL) 중 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(76a)(10 g, 43.3 mmol; CAS # 5034-74-2)로부터 반응식 69의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 정제[실리카 겔(80 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-카르복실레이트(76b)(5.9 g, 46% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79(s, 1H), 7.65(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)의 제조
화합물 76c를 보론 트리브로마이드(1.454 mL, 15.38 mmol)를 사용하고 -78℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(50 mL) 중 에틸 5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-카르복실레이트(76b)(2 g, 6.69 mmol)로부터 반응식 69의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(1.25 g, 66% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.51(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: (R)-에틸 5-브로모-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(76e)의 제조
화합물 76e를 트리페닐포스핀(540 mg, 2.057 mmol), (R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄올(76d)(192 mg, 1.878 mmol), DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(755 mg, 2.057 mmol)의 용액을 사용하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(510 mg, 1.789 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (R)-에틸 5-브로모-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(76e)(350 mg, 53% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79(s, 1H), 7.64(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 - 4.09(m, 3H), 3.85 - 3.62(m, 2H), 2.10 - 1.96(m, 1H), 1.96 - 1.79(m, 2H), 1.79 - 1.64(m, 1H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 390.90(M+Na); 선광도 [α]D = -13.33(c = 0.03, MeOH).
단계-4: (R)-(5-브로모-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(76f)의 제조
화합물 76f를 DIBAL(2.302 mmol; DCM 중 1.0 M 용액)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(1.53 mL) 중 (R)-에틸 5-브로모-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(76e)(340 mg, 0.921 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[SiO2(12 g), 헥산 중 EtOAc]로 정제 후 (R)-(5-브로모-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(76f)(135 mg, 45% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90(s, 1H), 7.46(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 4.29 - 4.08(m, 3H), 3.85 - 3.61(m, 2H), 2.11 - 1.63(m, 4H); MS(ES+): 348.90(M+Na); 선광도 [α]D = -30.0(c = 0.02, MeOH).
단계-5: (R)-tert-부틸 2-(2-((5-브로모-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(76g)의 제조
화합물 76g를 트리페닐포스핀(120 mg, 0.457 mmol), tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(3g)(91 mg, 0.437 mmol), 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(168 mg, 0.457 mmol)를 사용하고 실온에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 (R)-(5-브로모-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(76f)(130 mg, 0.397 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (R)-tert-부틸 2-(2-((5-브로모-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(76g)(77 mg, 38% 수율)를 무색 겔로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(s, 1H), 7.48(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23(m, 1H), 7.21 - 7.12(m, 3H), 6.96 - 6.88(m, 1H), 5.23(s, 2H), 4.27 - 4.08(m, 3H), 3.84 - 3.76(m, 1H), 3.70(q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.48(s, 2H), 2.09 - 2.01(m, 1H), 1.94 - 1.80(m, 2H), 1.79 - 1.63(m, 1H), 1.24(s, 9H); MS(ES+): 539.00(M+Na); 선광도 [α]D = -12.0(c = 0.1, MeOH).
단계-6: (R)-tert-부틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(76h)의 제조
화합물 76h를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(50.7 mg, 0.271 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.271 mL, 0.541 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(11.4 mg, 0.041 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(11.05 mg, 0.014 mmol) Pd2(dba)3(12.39 mg, 0.014 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 1.5 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(2-((5-브로모-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(76g)(50.7 mg, 0.271 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 (R)-tert-부틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(76h)(47 mg, 64% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(s, 1H), 7.70 - 7.63(m, 1H), 7.58 - 7.48(m, 2H), 7.43 - 7.12(m, 6H), 6.98 - 6.84(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.25(q, J = 8.8, 8.1 Hz, 3H), 3.91 - 3.68(m, 4H), 3.50(s, 2H), 2.13 - 1.69(m, 4H), 1.17(s, 9H); MS(ES+) 544.2(M+1).
단계-6: (R)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(76i)의 제조
화합물 76i를 수산화리튬 수화물(16.59 mg, 0.395 mmol)을 사용하고 50℃에서 3 시간 동안 가열하여 THF(600 μL), MeOH(200 μL) 및 물(200 μL) 중 (R)-tert-부틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(76h)(43 mg, 0.079 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 (R)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(76i)(22 mg, 57% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15(s, 1H, D2O 교환가능), 8.35(s, 3H, D2O 교환가능), 8.10(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.77(dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.39(m, 3H), 7.34 - 7.13(m, 4H), 6.93(td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.33 - 4.20(m, 3H), 4.12(s, 2H), 3.88 - 3.77(m, 1H), 3.77 - 3.66(m, 1H), 3.54(s, 2H), 2.17 - 1.61(m, 4H); MS(ES+): 488.1(M+1); MS(ES-): 486.1(M-1); C29H29NO6.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.21; H, 6.04; Cl, 6.43; N, 2.54; 실측치: C, 63.31; H, 5.91; Cl, 6.60; N, 2.55.
반응식 77
Figure pct00199
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)아미노)페닐)아세트산(77d)의 제조
단계-1: tert-부틸 3-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질카르바메이트(77a)의 제조
화합물 77a를 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트(39a)(1.474 g, 4.42 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.466 g, 0.664 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(1.834 g, 13.27 mmol)의 용액을 사용하고 90℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-아민(74a)(1 g, 4.42 mmol; CAS # 1000018-06-3)으로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 3-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질카르바메이트(77a)(0.42 g, 27% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.34(m, 6H), 7.17(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 4.20(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 1.40(s, 9H); MS(ES+): 353.20(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)아미노)페닐)아세트산(77c)의 제조
톨루엔(4.00 mL) 및 n-부타놀(4.00 mL) 중 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀(XPhos)(0.108 g, 0.227 mmol)의 탈기된 용액에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(0.164 g, 1.702 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.104 g, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 110℃에서 15 분 동안 가열하였다. 이 혼합물에 tert-부틸 3-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질카르바메이트(77a)(0.2 g, 0.567 mmol) 및 에틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트(77b)(0.276 g, 1.135 mmol; CAS # 2178-24-7)를 첨가하고, 탈기하고 Ar로 충전하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 17 시간 동안 가열하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제하여 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)아미노)페닐)아세트산(77c)(0.1 g, 36 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45(s, 1H), 8.11(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.35(m, 5H), 7.22 - 7.03(m, 4H), 6.75(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 4.20(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.17(s, 2H), 1.40(s, 9H); MS(ES+): 487.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)아미노)페닐)아세트산(77d)의 제조
화합물 77d를 TFA(0.315 mL, 4.11 mmol)를 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 2-(2-((5-(3-(((tert -부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)아미노)페닐)아세트산(77c)(0.1 g, 0.206 mmol)으로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)아미노)페닐)아세트산(77d)(50 mg, 0.129 mmol, 63% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 8.01(s, 1H), 7.92 - 7.84(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.77 - 7.59(m, 4H), 7.51(dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.14(m, 2H), 6.89(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10(q, J = 4.8, 3.7 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.78(s, 2H); MS(ES+): 387.20(M+1); MS(ES-): 385.00(M-1).
반응식 78
Figure pct00200
2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세트산(78e)의 제조
단계-1: tert-부틸 2-(2-(5-브로모-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(78c)의 제조
화합물 78c를 tert-부틸 2-(2-아미노페닐)아세테이트(78b)(0.284 g, 1.369 mmol; CAS # 98911-34-3), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(0.867 mL, 4.98 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU)(710 mg, 1.867 mmol)를 사용하고 실온에서 16 시간 동안 교반하여 DMF(5 mL) 중 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산(78a)(0.3 g, 1.245 mmol; CAS # 1077-94-7)으로부터 반응식 10의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 MeOH로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-(5-브로모-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(78c)(0.32 g, 60% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.01(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.34(dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.67(m, 1H), 7.67 - 7.63(m, 1H), 7.58(dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.28(m, 2H), 7.23 - 7.14(m, 1H), 3.69(s, 2H), 1.28(s, 9H).
MS(ES-): 428.0(M-1).
단계-2: tert-부틸 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(78d)의 제조
화합물 78d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.144 g, 0.767 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.579 mL, 0.869 mmol)의, 트리사이클로헥실포스핀(0.057 g, 0.205 mmol), Pd2(dba)3(0.094 g, 0.102 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(5-브로모-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(78c)(0.22 g, 0.511 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리] 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(78d)(0.12 g, 51% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 457.20(M+1).
단계-3: 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세트산(78e)의 제조
화합물 78e를 TFA(0.403 mL, 5.26 mmol)를 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(78d)(0.12 g, 0.263 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세트산(78e)(10 mg, 10% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.93(s, 1H, D2O 교환가능), 12.58(s, 1H, D2O 교환가능), 10.03(s, 1H, D2O 교환가능), 8.52(s, 1H), 8.29(s, 3H, D2O 교환가능), 7.89(s, 1H), 7.84 - 7.64(m, 4H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.14(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.72(s, 2H); MS(ES+): 401.10(M+1); MS(ES-): 399.10(M-1).
반응식 79
Figure pct00201
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(79h)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(79b)의 제조
화합물 79b를 HBF4.Et2O(0.230 mL, 0.930 mmol), 에틸 디아조아세테이트(톨루엔 중 15%)(10.29 mL, 11.32 mmol) 및 황산(1.239 mL, 23.25 mmol)을 사용하여 DCM(40 mL) 중 5-브로모-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(79a)(2 g, 9.30 mmol; CAS # 33172-56-)로부터 반응식 69의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 정제[실리카 겔(80 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리] 후 에틸 5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(79b)(2.1 g, 80% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81(s, 1H), 7.87(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.34(m, 1H), 4.34(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(ES+): 282.90(M+1).
단계-2: 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)의 제조
화합물 79c를 NBS(0.346 g, 1.943 mmol), 벤조산 퍼옥시무수물(0.064 mg, 0.265 mmol)을 사용하고 14 시간 동안 환류 가열하여 탄소 테트라클로라이드(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(79b)(0.5 g, 1.766 mmol)로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.43 g, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+): 360.80(M+1).
단계-3: 에틸 5-브로모-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79d)의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.32 g, 0.884 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(0.366 g, 2.65 mmol), 모르폴린(0.154 g, 1.768 mmol)을 첨가하고 아르곤 대기 하에 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제하여 에틸 5-브로모-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79d)(0.1 g, 31 % 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83(s, 1H), 7.96(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.56(t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.40(t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 368.00(M+1).
단계-4: (5-브로모-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(79e)의 제조
화합물 79e를 DIBAL의 1.0 M 용액(2.376 mL, 2.376 mmol)을 사용하고 -78℃에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79d)(0.35 g, 0.951 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 후처리 후 수득된 잔류물을 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94(s, 1H), 7.80(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 3.56(t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.39(t, J = 4.7 Hz, 4H); MS(ES+): 326.00(M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐) 아세테이트(79f)의 제조
화합물 79f를 트리페닐포스핀(90 mg, 0.345 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(45.6 mg, 0.253 mmol) 및 DCM(3 mL) 중 DCAD(127 mg, 0.345 mmol)를 사용하여 DCM(3 mL) 중 (5-브로모-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(79e)(75 mg, 0.23 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-30%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(79f)(100 mg, 89% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.00(M+1); MS(ES-): 486.00(M-1).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(79g)의 제조
화합물 79g를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(77 mg, 0.410 mmol), K3PO4의 1.5 M 용액(0.232 mL, 0.348 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(22.97 mg, 0.082 mmol) 및 Pd2(dba)3(37.5 mg, 0.041 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(79f)(100 mg, 0.205 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(79g)(30 mg, 29% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 515.2(M+1).
단계-7: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(79h)의 제조
화합물 79h를 수산화리튬 수화물(19.57 mg, 0.466 mmol)의 1N 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(4 mL; 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(79g)(30 mg, 0.058 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(모르폴리노메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(79h)(8 mg, 28% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 11.46(s, 1H, D2O 교환가능), 8.45(s, 3H, D2O 교환가능), 8.25(s, 1H), 8.13(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.99(s, 1H), 7.84(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.46(m, 2H), 7.32 - 7.18(m, 3H), 6.94(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.11(q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.02 - 3.75(m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.40 - 3.19(m, 4H).; MS(ES+): 487.10(M+1).
반응식 80
Figure pct00202
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(80d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(80b)의 제조
화합물 80b를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.733 g, 4.07 mmol), K2CO3(0.843 g, 6.10 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세토니트릴(10 mL) 중 5-클로로-3-(클로로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(80a)(0.58 g, 2.034 mmol; CAS #: 1801253-90-6)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(80b)(0.43 g, 49% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 451.00(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(80c)의 제조
화합물 80c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.35 g, 1.865 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.057 mL, 1.585 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.105 g, 0.373 mmol) Pd2(dba)3(0.171 g, 0.187 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 30 분 동안 135℃에서 가열하여 디옥산(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(80b)(0.4 g, 0.933 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(80c)(90 mg, 19% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 500.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(80d)의 제조
화합물 80d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(60.5 mg, 1.441 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(80c)(90 mg, 0.18 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(80d)(20 mg, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.35(s, 3H, D2O 교환가능), 8.10(s, 1H), 7.90 - 7.84(m, 2H), 7.84 - 7.70(m, 2H), 7.57 - 7.40(m, 2H), 7.27(d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.21(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94(dq, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 5.96 - 5.86(m, 1H), 5.45(s, 2H), 4.11(q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.83(m, 1H), 3.83 - 3.69(m, 1H), 3.53(s, 2H), 2.48 - 2.31(m, 1H), 2.13 - 1.94(m, 2H), 1.87 - 1.68(m, 1H), 1.68 - 1.51(m, 2H); MS(ES+): 472.10(M+1); MS(ES-): 470.10(M-1).
반응식 81
Figure pct00203
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(81a)의 제조
화합물 81a를 HCl(디옥산 중 4 M, 0.106 mL, 0.424 mmol)을 사용하고 90℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 중 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(80d)(10 mg, 0.021 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(81a)(2 mg, 24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22(s, 1H, D2O 교환가능), 8.25(s, 2H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.73(dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.24(m, 2H), 7.20(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.86(m, 1H), 6.55(s, 1H, D2O 교환가능), 5.46(s, 2H), 4.13 - 4.07(m, 2H), 3.52(s, 2H); MS(ES+): 388.10(M+1).
반응식 82
Figure pct00204
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(82e)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(82a)의 제조
화합물 82a를 탄산 칼륨(0.687 g, 4.97 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.405 g, 4.97 mmol)를 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 아세톤(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.6 g, 1.657 mmol)로부터 반응식 79의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(82a)(0.41 g, 76% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84(s, 1H), 7.98(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 2.18(s, 6H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 326.00(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(82b)의 제조
화합물 82b를 DIBAL의 용액(3.07 mL, 3.07 mmol; DCM 중 1 M)을 사용하고 -78℃에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(82a)(0.4 g, 1.226 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 후처리 후 수득된 잔류물을 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 284.00(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82c)의 제조
화합물 82c를 트리페닐포스핀(0.240 g, 0.915 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.091 g, 0.503 mmol), 및 DCM(5 mL) 중 DCAD(0.336 mg, 0.915 mmol)의 용액을 사용하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(82b)(0.13 g, 0.458 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82c)(0.13 g, 64% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 446.00(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82d)의 제조
화합물 82d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(109 mg, 0.583 mmol), K3PO4의 1.5 M 용액(0.583 mL, 1.165 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(16.34 mg, 0.058 mmol), Pd2(dba)3(26.7 mg, 0.029 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82c)(130 mg, 0.291 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82d)(65 mg, 47% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 473.15(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(82e)의 제조
화합물 82e를 수산화리튬 수화물(21 mg, 0.508 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82d)(60 mg, 0.127 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((디메틸아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(82e)(40 mg, 71% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H, D2O 교환가능), 10.97(s, 1H, D2O 교환가능), 8.47(s, 3H, D2O 교환가능), 8.24(s, 1H), 8.16 - 8.06(m, 2H), 7.99(s, 1H), 7.83(dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.45(m, 2H), 7.33 - 7.18(m, 3H), 7.00 - 6.88(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.63(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.80(s, 6H); MS(ES+): 445.10(M+1); MS(ES-): 443.10(M-1); C27H28N2O4.2.05HCl.3.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.69; H, 6.41; Cl, 12.48; N, 4.81; 실측치: C, 55.91; H, 6.58; Cl, 12.74; N, 5.14.
반응식 83
Figure pct00205
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세트산(83h)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모페닐)아세테이트(83c)의 제조
화합물 83c를 에틸 2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(83b)(5 g, 19.30 mmol), K2CO3(8.0 g, 6.10 mmol)을 사용하고 실온에서 16 시간 동안 교반하여 아세토니트릴(50 mL) 중 (브로모메틸)벤젠(83a)(4.95 g, 28.9 mmol; CAS #: 100-39-0)으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모페닐)아세테이트(83c)(6.6 g, 98% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.29(m, 5H), 7.27(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 4.00(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 1.09(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 370.90(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(83d)의 제조
화합물 83d를 탄산세슘(4.20 g, 12.89 mmol), Pd2(dba)3(0.787 g, 0.859 mmol), XPhos(0.819 g,1.718 mmol), tert-부틸 카르바메이트(1.006 g, 8.59 mmol)를 사용하고 110℃에서 17 시간 동안 가열하여 톨루엔(25 mL) 및 n-부타놀(10 mL) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모페닐)아세테이트(83c)(1.5 g, 4.30 mmol)로부터 반응식 77의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(83d)(1.4 g, 85% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33(s, 1H), 7.48 - 7.33(m, 5H), 7.29(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.05 - 3.96(m, 2H), 3.53(s, 2H), 1.48(s, 9H), 1.10(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 408.10(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-하이드록시페닐)아세테이트(83e)의 제조
MeOH(30 mL) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(83d)(1.4 g, 3.63 mmol)의 용액에 팔라듐(0.773 g, 0.726 mmol)을 첨가하고 풍선을 사용하여 2 일 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제하여 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-하이드록시페닐)아세테이트(83e)(0.65 g, 61 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41(s, 1H), 9.19(s, 1H), 7.10(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.92(m, 2H), 3.43(s, 2H), 1.46(s, 9H), 1.19 - 1.14(m, 3H); MS(ES+): 318.10(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 페닐)아세테이트(83f)의 제조
화합물 83f를 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-하이드록시페닐)아세테이트(83e)(0.65 g, 2.201 mmol ), K2CO3(0.830 g, 6.00 mmol)을 사용하고 45℃에서 2 일 동안 가열하여 DCM(15 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(0.58 g, 2.001 mmol)으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(83f)(0.43 g, 43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.84(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.91(m, 1H), 5.16(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 1.48(s, 9H), 1.00 - 0.93(m, 3H); MS(ES+): 525.95(M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(83g)의 제조
화합물 83g를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.320 g, 1.705 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.705 mL, 3.41 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.048 g, 0.171 mmol), Pd2(dba)3(0.078 g, 0.085 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(0.070 g, 0.085 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(83f)(0.43 g, 0.853 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(83g)(0.22 g, 49% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.89(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.51(m, 4H), 7.45 - 7.29(m, 3H), 7.07 - 6.93(m, 2H), 5.22(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.69(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 1.48(s, 9H), 0.82(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 531.10(M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세트산(83h)의 제조
화합물 83h를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(19 mg, 0.452 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(83g)(60 mg, 0.113 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세트산(83h)(24 mg, 42% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07(s, 1H, D2O 교환가능), 9.35(s, 1H), 8.30(s, 3H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 7.98(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.44(s, 2H), 1.48(s, 9H); MS(ES+): 503.10(M+1); MS(ES-): 501.10(M-1).
반응식 84
Figure pct00206
2-(4-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(84b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84a)의 제조
화합물 84a를 TFA(0.462 mL, 6.03 mmol)를 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(83g)(160 mg, 0.302 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(4-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84a)(130 mg, 100% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 - 8.18(m, 5H), 8.16(s, 1H), 7.93(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.77(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.12(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 0.82(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 431.10(M+1);
단계-2: 2-(4-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(84b)의 제조
화합물 84b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(101 mg, 2.416 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(4-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84a)(130 mg, 0.302 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(4-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(84b)(65 mg, 54% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68(s, 2H, D2O 교환가능), 8.41(s, 3H, D2O 교환가능), 8.18(s, 1H), 8.00(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.78 - 7.66(m, 3H), 7.57 - 7.43(m, 2H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.79(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.11(m, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52(s, 2H); MS(ES+): 403.10(M+1).
반응식 85
Figure pct00207
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(85c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(85a)의 제조
화합물 85a를 사이클로프로필메탄아민(11a)(50 mg, 0.708 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(19 mg, 0.024 mmol), 탄산세슘(461 mg, 1.416 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 1 시간 동안 110℃에서 가열하여 아세토니트릴(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(200 mg, 0.472 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(85a)(77 mg, 39% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(s, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.14(m, 2H), 6.92(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.11(t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.96(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.09(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.18 - 1.05(m, 1H), 1.02(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.38(m, 2H), 0.29 - 0.20(m, 2H); MS(ES+): 414.00(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(85b)의 제조
화합물 85b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(52.3 mg, 0.279 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.158 mL, 0.316 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(20.87 mg, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(34.1 mg, 0.037 mmol)을 사용하고 120℃에서 30 분 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(85a)(77 mg, 0.186 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(85b)(88 mg, 98% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.56 - 7.48(m, 1H), 7.37(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.31(m, 2H), 7.29 - 7.26(m, 1H), 7.26 - 7.17(m, 4H), 7.11 - 7.08(m, 1H), 6.97 - 6.88(m, 1H), 6.82 - 6.78(m, 1H), 5.24(s, 2H), 3.84 - 3.76(m, 4H), 3.57(s, 2H), 3.23 - 3.13(m, 2H), 1.21 - 1.12(m, 1H), 0.92(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.53 - 0.43(m, 2H), 0.31 - 0.23(m, 2H); MS(ES+): 485.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(85c)의 제조
화합물 85c를 수산화리튬 수화물(17.40 mg, 0.726 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), MeOH(0.2 mL), 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(85b)(88 mg, 0.182 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(85c)(6 mg, 7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s, 4H, D2O 교환가능), 8.04(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.69(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23(m, 1H), 7.23 - 7.17(m, 3H), 6.92(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.11(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.19(d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.27 - 1.09(m, 1H), 0.55 - 0.43(m, 2H), 0.36 - 0.22(m, 2H); MS(ES+): 457.1(M+1).
반응식 86
Figure pct00208
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(86b)의 제조
단계-1: tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(86a)의 제조
화합물 86a를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(268 mg, 1.430 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.430 mL, 2.86 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(40.1 mg, 0.143 mmol), Pd2(dba)3(65.5 mg, 0.072 mmol)을 사용하고 95℃에서 1 시간 동안 가열하여 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(64d)(350 mg, 0.715 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(86a)(30 mg, 98% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(s, 1H), 7.83(s, 2H), 7.68(s, 1H), 7.59 - 7.50(m, 2H), 7.31(q, J = 7.6 Hz, 4H), 7.21(d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.66(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 1.57(s, 9H), 0.80(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 516.1(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(86b)의 제조
화합물 86b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(30.0 mg, 0.715 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 tert -부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(86a)(215 mg, 0.417 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(86b)(31 mg, 9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13(s, 1H, D2O 교환가능), 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 8.18(s, 1H), 7.95 - 7.81(m, 3H), 7.75(dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.46(m, 2H), 7.31 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.16(m, 2H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.54(s, 2H), 1.57(s, 9H); MS(ES+): 488.1(M+1); (ES-): 486.1(M-1); C29H29NO6.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.21; H, 6.04; Cl, 6.43; N, 2.54; 실측치: C, 63.11; H, 5.89; Cl, 6.55; N, 2.58.
반응식 87
Figure pct00209
7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(87c)의 제조
단계-1: tert-부틸 7-아미노-5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸) 벤조푸란-2-카르복실레이트(87a)의 제조
절대 에탄올(10 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(59e)(750 mg, 1.404 mmol) 및 아세트산(0.321 mL, 5.61 mmol)의 용액을 10 분 동안 환류 가열하였다(기계적 교반기 사용). 이 혼합물에 철(627 mg, 11.23 mmol)을 일부 첨가한 후 염화제2철 6수화물(76 mg, 0.281 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc 사용]로 정제하여 tert-부틸 7-아미노-5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(87a)(625 mg, 88 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28(td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.09(m, 2H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.88(s, 2H), 5.47(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 1.55(s, 9H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 525.90(M+Na).
단계-2: tert-부틸 7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(87b)의 제조
화합물 87b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(254 mg, 1.355 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.355 mL, 2.71 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(219 mg, 1.170 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(47.8 mg, 0.058 mmol), Pd2(dba)3(53.6 mg, 0.058 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 5 mL) 중 tert-부틸 7-아미노-5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(87a)(295 mg, 0.585 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(87b)(197 mg, 64% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; MS(ES+): 531.2(M+1).
단계-3: 7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시) 메틸)벤조푸란-2-카르복실산(87c)의 제조
화합물 87c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(73.6 mg, 1.755 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 tert-부틸 7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(87b)(197 mg, 0.371 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(87c)(100 mg, 38% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.08(brs, 1H, D2O 교환가능), 11.97(brs, 1H, D2O 교환가능), 8.56(s, 3H, D2O 교환가능), 7.74(s, 1H), 7.64 - 7.54(m, 1H), 7.52 - 7.45(m, 2H), 7.34(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.13(m, 3H), 7.11(s, 1H), 6.97 - 6.86(m, 1H), 5.62(s, 2H), 4.90(brs, 3H, D2O 교환가능), 4.07(q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.54(s, 2H); MS(ES+): 447.1(M+1); (ES-): 445.0(M-1).
반응식 88
Figure pct00210
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(88e)의 제조
단계-1: 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[d]이속사졸(88b)의 제조
화합물 88b를 NBS(0.462 g, 2.59 mmol), 벤조산 퍼옥시무수물(0.086 g, 0.354 mmol)을 사용하고 5 일 동안 환류시켜 탄소 테트라클로라이드(20 mL) 중 5-브로모-3-메틸벤조[d]이속사졸(88a)(0.5 g, 2.358 mmol; CAS # 66033-76-9)로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[d]이속사졸(88b)(0.62 g, 90% 수율)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88c)의 제조
화합물 88c를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.372 g, 2.062 mmol), 탄산 칼륨(0.855 g, 6.19 mmol)을 사용하고 70℃에서 15 시간 동안 가열하여 DMF(10 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[d]이속사졸(88b)(0.6 g, 2.062 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88c)(20 mg, 2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.78(m, 2H), 7.32(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 6.98(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 390.00(M+1); (ES-): 388.85(M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)메톡시)페닐) 아세테이트(88d)의 제조
화합물 88d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(19.21 mg, 0.103 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.103 mL, 0.205 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(2.87 mg, 10.25 μmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(4.19 mg, 5.13 μmol), Pd2(dba)3(4.69 mg, 5.13 μmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88c)(20 mg, 0.051 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88d)(10 mg, 47% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 417.10(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(88e)의 제조
화합물 88e를 수산화리튬 수화물(8.06 mg, 0.192 mmol)을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88d)(10 mg, 0.024 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이속사졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(88e)(5 mg, 54% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15(s, 1H, D2O 교환가능), 8.37(s, 3H, D2O 교환가능), 8.21(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03(dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.77(dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.47(m, 2H), 7.34 - 7.19(m, 3H), 6.97(td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 4.11(d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56(s, 2H). MS(ES+): 389.10(M+1); MS(ES-): 387.10(M-1).
반응식 89
Figure pct00211
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(89e)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(89a)의 제조
화합물 89a를 탄산 칼륨(0.458 g, 3.31 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.522 g, 3.31 mmol)를 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.4 g, 1.105 mmol)로부터 반응식 79의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(89a)(0.36 g, 81% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81(s, 1H), 7.94(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.31(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 2.47 - 2.45(m, 4H), 2.00 - 1.84(m, 4H), 1.30(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 402.00(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(89b)의 제조
화합물 89b를 DIBAL의 용액(2.238 mL, 2.238 mmol; DCM 중 1M)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(89a)(0.36 g, 0.895 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 (5-브로모-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(89b)(0.28 g, 87% 수율)을 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94(s, 1H), 7.80(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 2.58 - 2.52(m, 4H), 2.07 - 1.85(m, 4H); MS(ES+): 360.00(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(89c)의 제조
화합물 89c를 트리페닐포스핀(0.408 g, 1.555 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.154 g, 0.855 mmol), 및 DCM(5 mL) 중 DCAD(0.571 mg, 1.555 mmol)의 용액을 사용하여 DCM(10 mL) 중 5-브로모-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(89b)(0.28 g, 0.777 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(89c)(0.22 g, 54% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 7.76(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.14(m, 2H), 6.96 - 6.86(m, 1H), 5.23(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.57 - 2.52(m, 4H), 1.99 - 1.88(m, 4H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 522.00(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(89d)의 제조
화합물 89d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.179 g, 0.957 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.957 mL, 1.914 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.027 g, 0.096 mmol), Pd2(dba)3(0.044 g, 0.048 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.039 g, 0.048 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(4 mL, 각각) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(89c)(0.25 g, 0.479 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(89d)(0.14 g, 53% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.82(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54(td, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.29(m, 2H), 7.29 - 7.17(m, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.72(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.61 - 2.54(m, 4H), 2.06 - 1.86(m, 4H), 0.83(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(89e)의 제조
화합물 89e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(0.086 g, 2.041 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(89d)(140 mg, 0.255 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(89e)(90 mg, 68% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 11.69(s, 1H, D2O 교환가능), 8.42(s, 3H, D2O 교환가능), 8.23(s, 1H), 8.14(d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.99(s, 1H), 7.86(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53(dt, J = 14.2, 7.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.18(m, 2H), 6.94(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.75(s, 2H), 4.11(m, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 3.51 - 3.29(m, 4H), 2.49 - 2.24(m, 4H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -94.92, -100.63; MS(ES+): 521.10(M+1); MS(ES-): 519.10(M-1); C30H30F2N2O4.2HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.83; H, 5.80; Cl, 11.18; N, 4.42; 실측치:　 C, 56.72; H, 5.46; Cl, 11.33; N, 4.52.
반응식 90
Figure pct00212
2-(3-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(90h)의 제조
단계-1: 에틸 2-(3-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(90a)의 제조
DCM(150 mL) 중 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(6.0 g, 33.29 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 디이소프로필아민(DIPA)(3.78 g, 37.36 mmol), 이어서 NBS(2.06 g, 11.57 mmol)(조금씩 나누어)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-15%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 2-(3-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(90a)(5.0 g, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84(s, 1H), 7.37 - 7.18(m, 2H), 6.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 1.17(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-브로모페닐)아세테이트(90b)의 제조
화합물 90b를 (브로모메틸)벤젠(83a)(18.21 g, 106.47 mmol), K2CO3(36.80 g, 266.27 mmol)을 사용하고 50℃에서 2 시간 동안 가열하여 아세톤(460 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(90a)(23 g, 88.76 mmol)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-15%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-브로모페닐)아세테이트(90b)(12 g, 39% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 - 7.44(m, 2H), 7.42 - 7.38(m, 4H), 7.36 - 7.18(m, 1H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.01(q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.63(s, 2H), 1.10(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(90c)의 제조
화합물 90c를 탄산세슘(5.15 g, 1.679 mmol), Pd2(dba)3(0.315 g, 0.344 mmol), XPhos(0.328 g,0.687 mmol), tert-부틸 카르바메이트(0.403 g, 3.44 mmol)를 사용하고 110℃에서 17 시간 동안 가열하여 톨루엔(18.0 mL) 및 n-부타놀(6.0 mL) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-브로모페닐)아세테이트(90b)(0.6 g, 1.718 mmol)로부터 반응식 77의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(90c)(0.55 g, 83% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 408.10(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-하이드록시페닐)아세테이트(90d)의 제조
화합물 90d를 2 일 동안 수소 충전된 풍선을 사용하여 팔라듐(0.304 g, 0.285 mmol)을 사용하여 MeOH(20 mL) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(90c)(0.55 g, 1.427 mmol)로부터 반응식 83의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제 후 에틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-하이드록시페닐)아세테이트(90d)(0.27 g, 64% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.28(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.75(t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 1.47(s, 9H), 1.18(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 318.10(M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 페닐)아세테이트(90e)의 제조
화합물 90e를 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(0.265 g, 0.914 mmol), K2CO3(0.379 g, 2.74 mmol)을 사용하고 70℃에서 2 시간 동안 가열하여 아세톤(460 mL) 중 에틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-하이드록시페닐)아세테이트(90d)(23.0 mg, 88.76 mmol )로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(90e)(0.39 g, 85% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.87(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 2H), 7.11 - 6.98(m, 2H), 5.00(s, 2H), 4.00(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 1.39(s, 9H), 1.09(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 526.00(M+Na).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(90f)의 제조
화합물 90f를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(37.2 mg, 0.198 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.198 mL, 0.397 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(5.56 mg, 0.020 mmol), Pd2(dba)3(9.08 mg, 9.91 μmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(8.10 mg, 9.91 μmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(90e)(50 mg, 0.099 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐) 벤조푸란-3-일)메톡시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(90f)(20 mg, 38% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.72 - 7.66(m, 2H), 7.66 - 7.59(m, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.23(m, 3H), 7.12(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.11(d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 1.46(s, 9H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 531.10(M+1).
단계-7: 에틸 2-(3-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(90g)의 제조
화합물 90g를 TFA(0.202 mL, 2.64 mmol)를 사용하고 실온에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(90f)(70 mg, 0.132 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(3-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(90g)(56.8 mg, 100% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22(s, 3H), 8.16(s, 1H), 7.94(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.26(m, 2H), 7.20(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.12(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73(q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H).MS(ES+): 431.10(M+1).
단계-8: 2-(3-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(90h)의 제조
화합물 90h를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(39 mg, 0.929 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(3-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(90g)(50 mg, 0.116 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(3-아미노-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(90h)(25 mg, 54% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 8.00(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.10(m, 2H), 5.34(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.58(s, 2H); MS(ES+): 403.05(M+1); C24H22N2O4.2HCl.2.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.39; H, 5.62; N, 5.38; 실측치: C, 55.14; H, 5.53; N, 5.47.
반응식 91
Figure pct00213
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세트산(91a)의 제조
화합물 91a를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(44.3 mg, 1.055 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세테이트(90f)(70 mg, 0.132 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)아세트산(91a)(33 mg, 50% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H, D2O 교환가능), 9.17(s, 1H), 8.34(s, 3H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 7.99(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.70(td, J = 10.4, 9.5, 7.2 Hz, 3H), 7.57 - 7.42(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.31 - 7.22(m, 1H), 7.11(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.48(s, 2H), 1.46(s, 9H); MS(ES+): 503.10(M+1); MS(ES-): 501.10(M-1); C29H30N2O6.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.57; H, 6.14; N, 4.87; 실측치: C, 60.41; H, 5.75; N, 4.96.
반응식 92
Figure pct00214
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(92e)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(92a)의 제조
화합물 92a를 탄산 칼륨(0.458 g, 3.31 mmol), 페놀(0.312 g, 3.31 mmol)을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.4 g, 1.105 mmol)로부터 반응식 79의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(92a)(0.37 g, 89% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90(s, 1H), 8.06(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.26(m, 2H), 7.11 - 7.02(m, 2H), 7.02 - 6.90(m, 1H), 5.40(s, 2H), 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 396.90(M+Na).
단계-2: (5-브로모-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(92b)의 제조
화합물 92b를 DIBAL의 용액(2.465 mL, 2.465 mmol; DCM 중 1M)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(92a)(0.37 g, 0.986 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 (5-브로모-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(92b)(0.27 g, 82% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(s, 1H), 7.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26(m, 2H), 7.09 - 7.01(m, 2H), 7.00 - 6.92(m, 1H), 5.35(s, 2H), 5.25(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H); MS(ES+): 354.90(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(92c)의 제조
화합물 92c를 트리페닐포스핀(0.425 g, 1.621 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.161 g, 0.891 mmol) DCM(5 mL) 중 DCAD(0.595 g, 1.621 mmol)의 용액을 사용하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(92b)(0.27 g, 0.810 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(92c)(0.23 g, 57% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20(s, 1H), 7.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30(qd, J = 7.1, 1.8 Hz, 3H), 7.20(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H), 7.09 - 7.02(m, 2H), 7.01 - 6.89(m, 2H), 5.37(s, 2H), 5.25(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 495.00(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(92d)의 제조
화합물 92d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(174 mg, 0.929 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.929 mL, 1.857 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26.0 mg, 0.093 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(38.0 mg, 0.046 mmol), Pd2(dba)3(43.0 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(92c)(0.23 g, 0.464 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(92d)(110 mg, 45% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 522.10(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(92e)의 제조
화합물 92e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(71 mg, 1.687 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(4 mL, 각각) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(92d)(110 mg, 1.687 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(페녹시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(92e)(55 mg, 53% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13(s, 1H, D2O 교환가능), 8.28(s, 2H, D2O 교환가능), 8.19(s, 1H), 8.01(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.81(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.24(m, 3H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.06(m, 2H), 6.95(dt, J = 12.0, 7.3 Hz, 2H), 5.44(s, 2H), 5.34(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.54(s, 2H); MS(ES+): 494.10(M+1); MS(ES-): 492.10(M-1); C31H27NO5.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 68.50; H, 5.47; Cl, 6.52; N, 2.58; 실측치: C, 68.37; H, 5.33; Cl, 6.78; N, 2.73.
반응식 93
Figure pct00215
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이소티아졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(93e)의 제조
단계-1: (5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-일)메탄올(93b)의 제조
화합물 93b를 N-메틸모르폴린(0.256 mL, 2.325 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(0.226 mL, 2.325 mmol), 물(1.0 mL) 중 NaBH4(220 mg, 5.81 mmol)의 용액을 사용하여 THF(20 mL) 중 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산(93a)(500 mg, 5.81 mmol; CAS # 677304-78-8)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-일)메탄올(93b)(290 mg, 61% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 5.69(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88(d, J = 6.0 Hz, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(93c)의 제조
화합물 93c를 트리페닐포스핀(602 mg, 2.294 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(227 mg, 1.262 mmol) DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(842 mg, 2.294 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-일)메탄올(93b)(280 mg, 1.147 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(93c)(220 mg, 47% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.21(dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 6.94(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 3.88(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 427.90(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이소티아졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(93d)의 제조
화합물 93d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(185 mg, 0.985 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.985 mL, 1.969 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(28.0 mg, 0.098 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(40.0 mg, 0.049 mmol), Pd2(dba)3(45.0 mg, 0.049 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(93c)(0.2 g, 0.492 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이소티아졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(93d)(120 mg, 56% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.65(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42(dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 7.28(dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.17(m, 1H), 6.98 - 6.89(m, 1H), 5.60(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.66(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 0.82(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 433.10(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이소티아졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(93e)의 제조
화합물 93e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(93 mg, 2.219 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이소티아졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(93d)(120 mg, 0.277 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[d]이소티아졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(93e)(75 mg, 67% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.52(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45(s, 2H, D2O 교환가능), 8.36(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.95(m, 2H), 7.83(dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.48(m, 2H), 7.28 - 7.17(m, 3H), 6.97 - 6.88(m, 1H), 5.64(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 405.10(M+1); MS(ES-): 403.10(M-1); C23H20N2O3S.1.05HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.37; H, 5.10; Cl, 8.00; N, 6.02; 실측치: C, 59.53; H, 5.26; Cl, 8.42; N, 6.02.
반응식 94
Figure pct00216
2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(94d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(94b)의 제조
화합물 94b를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(617 mg, 3.43 mmol), 탄산 칼륨(1.275 g, 9.22 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 아세톤(15 mL) 중 6-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(94a)(764 mg, 2.63 mmol; CAS # 1133005-32-9)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g) 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((6-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(94b)(744 mg, 73% 수율)를 백색 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12(s, 1H), 7.95(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.29(td, J = 7.8, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.14(m, 2H), 6.93(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.25(d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(94c)의 제조
화합물 94c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(186 mg, 0.990 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(69.5 mg, 0.099 mmol), 물(0.5 mL) 중 K2CO3(274 mg, 1.981 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 100 분 동안 가열하여 디옥산(5 mL) 중 에틸 2-(2-((6-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(94b)(257 mg, 0.660 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(94c)(110 mg, 40% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 416.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(94d)의 제조
화합물 94d를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(86 mg, 2.05 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(94c)(110 mg, 0.265 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(94d)(48 mg, 47% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14(s, 1H), 8.77 - 8.36(m, 3H), 8.23 - 6.73(m, 11H), 5.31(s, 2H), 4.11(s, 2H), 2.51(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1); C24H20FNO4.HCl.1.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.43; H, 5.06; N, 3.03; Cl, 7.68; 실측치: C, 62.29; H, 4.73; N, 3.05; Cl, 7.50.
반응식 95
Figure pct00217
2-(2-((6-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(95b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(95a)의 제조
화합물 95a를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(158 mg, 0.767 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(53.8 mg, 0.077 mmol), 물(0.5 mL) 중 K2CO3(212 mg, 1.534 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 90 분 동안 가열하여 디옥산(5 mL) 중 에틸 2-(2-((6-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(94b)(199 mg, 0.511 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(95a)(170 mg, 77% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 867.30(2M+1).
단계-2: 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(95b)의 제조
화합물 95b를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(88 mg, 2.097 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF/MeOH(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(95a)(170 mg, 0.392 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(95b)(55 mg, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97(s, 1H), 8.62(s, 3H), 8.18(s, 1H), 7.82(d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.72 - 7.55(m, 2H), 7.50(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.09(m, 3H), 6.93(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 406.1(M+1); C24H20FNO4.HCl.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.68; H, 5.04; N, 3.05; Cl, 7.71 실측치: C, 62.29; H, 4.73; N, 3.05; Cl, 7.50.
반응식 96
Figure pct00218
2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세트산(96e)의 제조
단계-1: (3-브로모벤조푸란-7-일)메탄올(96b)의 제조
-10℃에서 클로로포름(8 mL) 중 벤조푸란-7-카르발데하이드(96a)(1.05 g, 7.18 mmol; CAS # 95333-14-5　)의 용액에 CHCl3(10 mL) 중 브로민(0.374 mL, 7.26 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 RT로 가온시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 에탄올(20 mL)에 용해시키고, KOH(918 mg, 16.36 mmol)를 첨가하고 70℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 (3-브로모벤조푸란-7-일)메탄올(96b)(637 mg, 39.0 % 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31(s, 1H), 7.51 - 7.42(m, 2H), 7.42 - 7.33(m, 1H), 5.38(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.80(d, J = 5.7 Hz, 2H); MS(ES+): 226.95(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((3-브로모벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(96c)의 제조
화합물 96c를 트리페닐포스핀(1.02 g, 3.89 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(733 mg, 4.07 mmol), DCM(2 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.44 g, 3.92 mmol)의 용액을 사용하여 DCM(10 mL) 중 (3-브로모벤조푸란-7-일)메탄올(96b)(470 mg, 2.070 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((3-브로모벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(96c)(557 mg, 69% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(s, 1H), 7.59 - 7.49(m, 2H), 7.45 - 7.38(m, 1H), 7.31 - 7.20(m, 2H), 7.19 - 7.10(m, 1H), 6.93(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(96d)의 제조
화합물 96d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(152 mg, 0.809 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(56.8 mg, 0.081 mmol), 물(0.5 mL) 중 K2CO3(224 mg, 1.619 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 2.5 시간 동안 가열하여 디옥산(5 mL) 중 에틸 2-(2-((3-브로모벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(96c)(210 mg, 0.540 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(96d)(144 mg, 64% 수율)를 짙은색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 416.10(M+1).
단계-4: 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세트산(96e)의 제조
화합물 96e를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(99 mg, 2.359 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(96d)(143 mg, 0.344 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((3-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세트산(96e)(73 mg, 55% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H), 8.57(s, 3H), 8.46(s, 1H), 8.07(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.77(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.47(m, 3H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.11(m, 3H), 6.92(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.58(s, 2H).
MS(ES+): 388.1(M+1), 00.00(M+Na); (ES-): 386.0(M-1); C24H21NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.23; H, 5.47; N, 3.17; Cl, 8.02; 실측치: C, 65.63; H, 5.19; N, 3.28; Cl, 8.13.
반응식 97
Figure pct00219
2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(97h)의 제조
단계-1: tert-부틸 2-(2-아세틸-3-클로로페녹시)아세테이트(97b)의 제조
화합물 97b를 tert-부틸 2-브로모아세테이트(4.53 g, 23.24 mmol), K2CO3(5.68 g, 41.1 mmol)을 사용하고 밤새 환류 가열하여 아세톤(50 mL) 중 1-(2-클로로-6-하이드록시페닐)에타논(97a)(10 g, 46.5 mmol; CAS # 55736-04-4)으로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 tert-부틸 2-(2-아세틸-3-클로로페녹시)아세테이트(97b)(5.01 g, 98% 수율)를 무색 오일로서 제공하였으며 이를 다음 단계에서 이와 같이 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.80(s, 2H), 2.50(s, 3H), 1.42(s, 9H).
단계-2: 2-(2-아세틸-3-클로로페녹시)아세트산(97c)의 제조
화합물 97c를 DCM(20 mL) 중 TFA(10 mL, 130 mmol)를 사용하여 tert -부틸 2-(2-아세틸-3-클로로페녹시)아세테이트(97b)(5.01 g, 17.60 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 2-(2-아세틸-3-클로로페녹시)아세트산(97c)(4.02 g, 100% 수율)을 회색 고체로서 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 229.00(M+1).
단계-3: 4-클로로-3-메틸벤조푸란(97d)의 제조
2-(2-아세틸-3-클로로페녹시)아세트산(97c)(4.02 g, 17.58 mmol) 및 아세트산 무수물(40 mL, 424 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(2.164 g, 26.4 mmol)를 첨가하고 145℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 70℃로 냉각하고 에탄올(40 mL)을 첨가하고 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 2 N NaOH, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 4-클로로-3-메틸벤조푸란(97d)(2.76 g, 94% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. (주의: 생성물은 휘발성이므로 진공에서 건조를 피한다. 생성물을 회전 증발기에서 46℃, 250-300 psi로 건조시켜 용매를 제거할 수 있다); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86(q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.22(m, 2H), 2.38(d, J = 1.4 Hz, 3H).
단계-4: 3-(브로모메틸)-4-클로로벤조푸란(97e)의 제조
화합물 97e를 NBS(606 mg, 3.40 mmol), AIBN(55.9 mg, 0.340 mmol)을 사용하고 4 시간 동안 환류 가열하여 탄소 테트라클로라이드(10 mL) 중 4-클로로-3-메틸벤조푸란(97d)(567 mg, 3.40 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 3-(브로모메틸)-4-클로로벤조푸란(97e)(836 mg, 100 % 수율)을 담황색 오일로서 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이와 같이 사용하였다.
단계-5: 에틸 2-(2-((4-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(97f)의 제조
화합물 97f를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.798 g, 4.43 mmol), 탄산 칼륨(1.647 g, 11.92 mmol)을 사용하고 50℃에서 12 시간 동안 가열하여 아세톤(15 mL) 중 3-(브로모메틸)-4-클로로벤조푸란(97e)(0.836 g, 3.41 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g) 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((4-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(97f)(671 mg, 57% 수율)를 백색 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21(s, 1H), 7.65(dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.33(m, 2H), 7.30(td, J = 7.8, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.15(m, 2H), 6.94(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.88(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-6: 에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(97g)의 제조
화합물 97g를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(139 mg, 0.918 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.520 mL, 1.040 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(68.6 mg, 0.245 mmol), Pd2(dba)3(112 mg, 0.122 mmol)을 사용하고, 135℃에서 30 분 동안 가열하고 마이크로파에서 1 시간 동안 130℃에서 가열하여 디옥산(4 mL) 중 에틸 2-(2-((4-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(97f)(211 mg, 0.612 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-20%의 DCM 중 MeOH로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(97g)(205 mg, 81% 수율)를 제공하였다; MS(ES+) 416.10(M+1).
단계-7: 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(97h)의 제조
화합물 97h를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(102 mg, 2.431 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(6 mL, 비 1: 1) 중 에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(97g)(203 mg, 0.489 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(97h)(48 mg, 25% 수율) HCl 염을 회색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H), 8.47(s, 3H), 8.11(s, 1H), 7.74 - 7.05(m, 9H), 6.85(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 3.93(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1); (ES-): 386.0(M-1); C24H21NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.23; H, 5.47; N, 3.17; Cl, 8.02; 실측치: C, 65.17; H, 5.35; N, 3.20; Cl, 7.93.
반응식 98
Figure pct00220
2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세트산(98g)의 제조
단계-1: tert-부틸 3-(7-포르밀벤조푸란-2-일)벤질카르바메이트(98c)의 제조
화합물 98c를 tert-부틸 3-에티닐벤질카르바메이트(98b)(200 mg, 0.865 mmol; CAS # 871023-92-6), 산화 구리(I)(62 mg, 0.432 mmol)을 사용하고 125℃에서 3 시간 동안 가열하여 피리딘(5 mL) 중 2-하이드록시-3-요오도벤즈알데하이드(98a)(257 mg, 1.038 mmol; CAS # 23602-64-4)로부터 반응식 3의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 3-(7-포르밀벤조푸란-2-일)벤질카르바메이트(98c)(220 mg, 72% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45(s, 1H), 8.04(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.81(m, 3H), 7.59 - 7.44(m, 4H), 7.33(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.43(s, 9H); MS(ES+): 374.10(M+Na).
단계-2: tert-부틸 3-(7-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)벤질카르바메이트(98d)의 제조
0℃에서 THF/MeOH(각각 6 mL) 중 tert-부틸 3-(7-포르밀벤조푸란-2-일)벤질카르바메이트(98c)(220 mg, 0.626 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(89.2 mg, 3.88 mmol)를 일부 첨가하였다. 그리고 30 분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭시키고, 10 분 동안 교반하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc]로 정제하여 tert-부틸 3-(7-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)벤질카르바메이트(98d)(155 mg, 70% 수율)를 백색 폼으로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.43(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.22(m, 2H), 5.35(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.22(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.43(s, 9H); MS(ES+): 376.1(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(98e)의 제조
화합물 98e를 트리페닐포스핀(230 mg, 0.877 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(158 mg, 0.877 mmol) DCM(2 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(322 mg, 0.877 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하여 DCM(8 mL) 중 tert-부틸 3-(7-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)벤질카르바메이트(98d)(155 mg, 0.877 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(98e)(189 mg, 84% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.37(m, 4H), 7.34 - 7.20(m, 5H), 6.95(td, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 4.22(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 1.41(s, 9H), 1.00(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 516.85(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(98f)의 제조
화합물 98f를 TFA(0.559 mL, 0.725 mmol)를 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(98e)(187 mg, 0.363 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(98f)(151 mg, 100 % 수율)를 담황색 오일로서 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 416.10(M+1).
단계-5: 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세트산(98g)의 제조
화합물 98g를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(160 mg, 3.81 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세테이트(98f)(151 mg, 0.363 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-7-일)메톡시)페닐)아세트산(98g)(120 mg, 85% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20(s, 3H), 8.19(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.67(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.41(m, 4H), 7.36 - 7.14(m, 4H), 6.94(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.59(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1), 00.00(M+Na); (ES-): 386.1(M-1); C24H21NO4.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.93; H, 5.59; Cl, 7.86; N, 3.11; 실측치: C, 63.55; H, 5.30; Cl, 8.26; N, 3.36.
반응식 99
Figure pct00221
2-(2-((8-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세트산(99d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((8-브로모나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(99b)의 제조
화합물 99b를 트리페닐포스핀(426 mg, 1.624 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.266 g, 1.476 mmol) DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(596 mg, 1.624 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 8-브로모나프탈렌-2-일)메탄올(99a)(350 mg, 1.476 mmol; CAS # 127810-63-3)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((8-브로모나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(99b)(300 mg, 51% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(d, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.96(dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.89(dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.41(m, 1H), 7.24(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11(dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.93(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.01(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 1.06(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((8-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(99c)의 제조
화합물 99c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(169 mg, 0.902 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(53 mg, 0.075 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(208 mg, 1.503 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 교반하여 디옥산(6 mL) 중 에틸 2-(2-((8-브로모나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(99b)(200 mg, 0.501 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((8-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(99c)(82 mg, 39% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 426.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((8-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세트산(99d)의 제조
화합물 99d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(21.02 mg, 0.501 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((8-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(99c)(82 mg, 0.193 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((8-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-2-일)메톡시)페닐)아세트산(99d)(25 mg, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23(s, 1H, D2O 교환가능), 8.56(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.97(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.54(m, 5H), 7.53 - 7.48(m, 1H), 7.45(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.18(m, 2H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.61(s, 2H); MS(ES+): 398.2(M+1); (ES-): 396.1(M-1).
반응식 100
Figure pct00222
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일)메톡시)페닐)아세트산(100d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모나프탈렌-1-일)메톡시)페닐)아세테이트(100b)의 제조
화합물 100b를 트리페닐포스핀(436 mg, 1.661 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.299 g, 1.661 mmol) DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(610 mg, 1.661 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 (7-브로모나프탈렌-1-일)메탄올(100a)(358 mg, 1.510 mmol; CAS # 1058115-75-5)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모나프탈렌-1-일)메톡시)페닐)아세테이트(100b)(381 mg, 63% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.67(m, 2H), 7.57(dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.28(m, 2H), 7.26 - 7.20(m, 1H), 6.95(dt, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 3.88(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 421.00(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일)메톡시)페닐)아세테이트(100c)의 제조
화합물 100c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(268 mg, 1.428 mmol), Pd(PPh3)4(165 mg, 0.143 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(329 mg, 2.379 mmol)의 용액을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 교반하여 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모나프탈렌-1-일)메톡시)페닐)아세테이트(100b)(380 mg, 0.952 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일)메톡시)페닐)아세테이트(100c)(215 mg, 53% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 426.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일)메톡시)페닐)아세트산(100d)의 제조
화합물 100d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(160 mg, 3.81 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일)메톡시)페닐)아세테이트(100c)(215 mg, 0.505 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)나프탈렌-1-일)메톡시)페닐)아세트산(100d)(25 mg, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H, D2O 교환가능), 8.59(s, 3H, D2O 교환가능), 8.39(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.06(m, 2H), 7.98 - 7.91(m, 2H), 7.90 - 7.83(m, 1H), 7.76(dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.48(m, 3H), 7.35(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.18(m, 2H), 6.93(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.72(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.59(s, 2H); MS(ES+) 398.1(M+1); (ES-) 396.1(M-1).
반응식 101
Figure pct00223
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메톡시)페닐)아세트산(101d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(101b)의 제조
화합물 101b를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(1.895 g, 10.51 mmol), 탄산 칼륨(3.96 g, 28.7 mmol)을 사용하고 실온에서 2 시간 동안 교반하여 DMF(15 mL) 중 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조[b]티오펜(101a)(2.5 g, 9.56 mmol; CAS # 1198-51-2)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(101b)(1.6 g, 46% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 383.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(101c)의 제조
화합물 101c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(351 mg, 1.871 mmol), K3PO4의 2M 용액(1.060 mL, 2.120 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(105 mg, 0.374 mmol), Pd2(dba)3(114 mg, 0.125 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 40 분 동안 125℃에서 가열하여 디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(101b)(450 mg, 1.247 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(101c)(265 mg, 49% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 432.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메톡시)페닐)아세트산(101d)의 제조
화합물 101d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(135 mg, 3.22 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(101c)(265 mg, 0.614 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[b]티오펜-3-일)메톡시)페닐)아세트산(101d)(177 mg, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63(s, 2H, D2O 교환가능), 8.28(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.89 - 7.71(m, 3H), 7.58 - 7.41(m, 2H), 7.34 - 7.16(m, 3H), 6.98 - 6.86(m, 1H), 5.47(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.59(s, 2H); MS(ES+) 404.1(M+1); (ES-) 401.9(M-1); C24H21NO3S.HCl.0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.86; H, 5.10; Cl, 7.98; N, 3.15; 실측치: C, 64.82; H, 5.08; Cl, 8.11; N, 3.25.
반응식 102
Figure pct00224
5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)-7-((에톡시카르보닐) 아미노)벤조푸란-2-카르복실산(102c)의 제조
단계-1: tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-((에톡시카르보닐)아미노)벤조푸란-2-카르복실레이트(102a)의 제조
0℃에서 THF(2 mL) 및 물(2 mL) 중 tert-부틸 7-아미노-5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(87a)(326 mg, 0.646 mmol)의 용액에 나트륨 바이카르보네이트(81 mg, 0.97 mmol), 에틸 클로로포르메이트(0.093 mL, 0.97 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-((에톡시카르보닐)아미노)벤조푸란-2-카르복실레이트(102a)(331 mg, 89 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.77(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24(m, 1H), 7.22(dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.18(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 1.56(s, 9H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 598.00(M+Na).
단계-2: tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-((에톡시카르보닐)아미노)벤조푸란-2-카르복실레이트(102b)의 제조
화합물 102b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(215 mg, 1.148 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.148 mL, 2.297 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(48.3 mg, 0.172 mmol) PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(46.9 mg, 0.057 mmol), Pd2(dba)3(52.6 mg, 0.057 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 5 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-((에톡시카르보닐)아미노)벤조푸란-2-카르복실레이트(102a)(331 mg, 0.574 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-((에톡시카르보닐)아미노)벤조푸란-2-카르복실레이트(102b)(186 mg, 54% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; MS(ES+): 603.1(M+1).
단계-3: 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)-7-((에톡시카르보닐)아미노)벤조푸란-2-카르복실산(102c)의 제조
화합물 102c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(72.3 mg, 1.723 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 중 tert-부틸 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-7-((에톡시카르보닐)아미노)벤조푸란-2-카르복실레이트(102b)(186 mg, 0.309 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(카르복시메틸)페녹시)메틸)-7-((에톡시카르보닐)아미노)벤조푸란-2-카르복실산(102c)(62 mg, 21% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63(brs, 1H, D2O 교환가능), 9.82(s, 1H, D2O 교환가능), 8.44(s, 3H, D2O 교환가능), 7.89(dd, J = 12.9, 1.7 Hz, 2H), 7.81(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.62(m, 1H), 7.59 - 7.45(m, 2H), 7.29 - 7.14(m, 3H), 6.92(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.17(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 3.54(s, 2H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 519.1(M+1); (ES-): 517.1(M-1); C28H26N2O8.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.90; H, 5.29; Cl, 6.00; N, 4.74; 실측치: C, 57.20; H, 5.34; Cl, 5.82; N, 4.68.
반응식 103
Figure pct00225
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-카르바모일벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(103c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-카르바모일벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(103a)의 제조
실온에서 DMF(5 mL) 중 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(64e)(400 mg, 0.923 mmol)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸(HOBT)(156 mg, 1.016 mmol), 　1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)(265 mg, 1.385 mmol), 암모늄 클로라이드(99 mg, 1.847 mmol) 및 DIPEA(0.322 mL, 1.847 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(3x), 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-((5-브로모-2-카르바모일벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(103a)(410 mg, 88 % 수율)를 반고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 1H), 7.95(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.68 - 7.60(m, 2H), 7.30 - 7.15(m, 3H), 6.92(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-카르바모일벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(103b)의 제조
화합물 103b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(347 mg, 1.851 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.851 mL, 3.70 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(78.0 mg, 0.278 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(76.0 mg, 0.093 mmol), Pd2(dba)3(85.0 mg, 0.093 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-카르바모일벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(103a)(400 mg, 0.925 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-카르바모일벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(103b)(201 mg, 47% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; MS(ES+): 459.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-카르바모일벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(103c)의 제조
화합물 103c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(116 mg, 2.78 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF(3mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-카르바모일벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(103b)(201 mg, 0.438 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-카르바모일벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(103c)(41 mg, 10% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H, D2O 교환가능), 8.43(s, 3H, D2O 교환가능), 8.26(s, 1H, D2O 교환가능), 8.10(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95(s, 1H, D2O 교환가능), 7.89 - 7.79(m, 2H), 7.77 - 7.69(m, 2H), 7.57 - 7.45(m, 2H), 7.28 - 7.14(m, 3H), 6.95 - 6.85(m, 1H), 5.75(s, 2H), 4.11(d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.56(s, 2H); MS(ES+): 431.1(M+1); (ES-): 429.1(M-1); C25H22N2O5.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.24; H, 5.36; Cl, 7.11; N, 5.62; 실측치: C, 60.26; H, 5.26; Cl, 7.04; N, 5.53　.
반응식 104
Figure pct00226
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세트산(104e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(104c)의 제조
화합물 104c를 에틸 2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)아세테이트(104b)(0.389; 1.852 mmol CAS # 1261620-23-8), 탄산 칼륨(0.768 g, 5.55 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(4 mL) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)벤조푸란(104a)(500 mg, 2.037 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g) 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(104c)(633 mg, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09(s, 1H), 7.93(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.01(m, 2H), 6.82(dd, J = 5.5, 3.7 Hz, 1H), 5.13 - 5.04(m, 2H), 4.01 - 3.90(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.55(s, 2H), 1.09(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(104d)의 제조
화합물 104d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(635 mg, 3.39 mmol), K3PO4의 2 M 용액(3.39 mL, 6.77 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(95 mg, 0.339 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(138 mg, 0.169 mmol), Pd2(dba)3(155 mg, 0.169 mmol)을 사용하고 95℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(104c)(633 mg, 1.693 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(104d)(167 mg, 22% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(s, 1H), 7.97(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.62(m, 3H), 7.52(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05(d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.81(t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.95 - 3.86(m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.55(s, 2H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 446.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세트산(104e)의 제조
화합물 104e를 수산화리튬 수화물(35.9 mg, 1.499 mmol)을 사용하고 실온에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(104d)(167 mg, 0.375 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세트산(104e)(79 mg, 51% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 - 8.25(m, 3H), 8.08(s, 1H), 8.05(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77 - 7.74(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.68(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.83(dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.51(s, 2H); MS(ES+): 418.20(M+1). C25H23NO5.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.63; H, 5.55; Cl, 7.51; N, 2.97; 실측치: C, 63.85; H, 5.69; Cl, 7.81; N, 3.15.
반응식 105
Figure pct00227
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(105d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(105b)의 제조
화합물 105b를 DCM(3 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(526 mg, 1.431 mmol)를 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(7 mL) 중 (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(9b)(250 mg, 1.101 mmol), 트리페닐포스핀(375 mg, 1.431 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-5-메틸페닐)아세테이트(105a)(321 mg, 1.652 mmol; CAS # 41873-67-0)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(105b)(224 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.84(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 5.24 - 5.16(m, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.24(s, 3H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 425.00(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(105c)의 제조
화합물 105c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(208 mg, 1.111 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.111 mL, 2.222 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(31.2 mg, 0.111 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45.4 mg, 0.056 mmol), Pd2(dba)3(50.9 mg, 0.056 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(105b)(224 mg, 0.555 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(105c)(154 mg, 64% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(s, 1H), 7.90(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.64(m, 3H), 7.59 - 7.50(m, 1H), 7.40(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.10(s, 2H), 7.01(s, 1H), 5.26(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.74(q, 2H), 3.52(s, 2H), 2.24(s, 3H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 430.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(105d)의 제조
화합물 105d를 수산화리튬 수화물(34.3 mg, 1.434 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL, 비: 10.0), 메탄올(0.2 mL, 비: 1.0) 및 물(0.2 mL, 비: 1.000) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(105c)(154 mg, 0.359 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(105d)(47 mg, 33% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H), 8.39(s, 3H), 8.11(s, 1H), 8.00(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.77 - 7.69(m, 3H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06(m, 2H), 7.04 - 7.00(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.23(s, 3H); 1HNMR(300 MHz, DMSO/D2O) δ 8.03(s, 1H), 7.94 - 7.90(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.74 - 7.64(m, 3H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.98(s, 1H), 5.25(s, 2H), 4.08(s, 2H), 3.46(s, 2H), 2.19(s, 3H); MS(ES+): 402.10(M+1); MS(ES-): 400.10(M-1); C25H23NO4.1HCl.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.86; H, 5.75; Cl, 7.78; N, 3.07; 실측치: C,65.46; H, 5.59; Cl, 7.84; N, 3.17.
반응식 106
Figure pct00228
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(106c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(106a)의 제조
화합물 106a를 트리페닐포스핀(751 mg, 2.86 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)아세테이트(61a)(964 mg, 3.30 mmol) DCM(3 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1051 mg, 2.86 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(7 mL) 중 (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(9b)(500 mg, 2.202 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(106a)(462 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12(s, 1H), 7.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.08(m, 1H), 6.90 - 6.79(m, 2H), 5.17(s, 2H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.54(s, 2H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 440.90(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(106b)의 제조
화합물 106b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(413 mg, 2.204 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.204 mL, 4.41 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(61.8 mg, 0.220 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(90 mg, 0.110 mmol), Pd2(dba)3(101 mg, 0.11 mmol)을 사용하고 90-100℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(106a)(462 mg, 1.102 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(106b)(319 mg, 67% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09(s, 1H), 7.90(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.62(m, 3H), 7.57 - 7.50(m, 1H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.84(s, 2H), 5.24(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.78(q, 2H), 3.70(s, 3H), 3.55(s, 2H), 0.88(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 446.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(106c)의 제조
화합물 106c를 수산화리튬 수화물(68.6 mg, 2.86 mmol)을 사용하고 실온에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(106b)(319 mg, 0.716 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(106c)(125 mg, 40% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H), 8.37(s, 3H), 8.10(s, 1H), 7.99(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.78 - 7.63(m, 3H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13(d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.82(m, 2H), 5.25(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.51(s, 2H); 1HNMR(300 MHz, DMSO/D2O) δ 8.02(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.73 - 7.60(m, 3H), 7.51(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.75(m, 2H), 5.21(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.47(s, 2H); MS(ES+): 418.1(M+1); (ES-): 416.1(M-1); C25H23NO5.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.63; H, 5.55; Cl, 7.51; N, 2.97; 실측치: C, 63.79; H, 5.25; Cl, 7.39; N, 2.93.
반응식 107
Figure pct00229
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(107d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(107b)의 제조
화합물 107b를 에틸 2-(2-하이드록시-3-메틸페닐)아세테이트(107a)(0.798 g, 4.43 mmol; CAS # 1261620-23-8), 탄산 칼륨(0.650 g, 4.70 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(3 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(500 mg, 1.724 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(107b)(603 mg, 95% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 7.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 4.01(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 2.30(s, 3H), 1.09(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 402.90(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(107c)의 제조
화합물 107c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(539 mg, 2.88 mmol), K3PO4의 2M 용액(2.88 mL, 5.75 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(81 mg, 0.288 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(117 mg, 0.144 mmol), Pd2(dba)3(132 mg, 0.144 mmol)을 사용하고 90-100℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(107b)(603 mg, 1.438 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(107c)(349 mg, 57% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.75 - 7.61(m, 3H), 7.52(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 4.03(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.69(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.02(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 430.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(107d)의 제조
화합물 107d를 수산화리튬 수화물(78 mg, 3.25 mmol)을 사용하고 실온에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(107c)(349 mg, 0.813 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(107d)(160 mg, 49% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31(s, 1H), 8.49(s, 3H), 8.16(s, 1H), 8.01(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.66(m, 3H), 7.59 - 7.44(m, 2H), 7.22 - 7.11(m, 2H), 7.03(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.64(s, 2H), 2.32(s, 3H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.07(s, 1H), 7.92(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.63(m, 3H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.01(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.59(s, 2H), 2.28(s, 3H); MS(ES+): 402.1(M+1) ; (ES-): 400.1(M-1).
반응식 108
Figure pct00230
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(108d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(108b)의 제조
화합물 108b를 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(108a)(0.304 g, 1.568 mmol; CAS # 1261862-53-6), 탄산 칼륨(0.650 g, 4.70 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(3 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(500 mg, 1.724 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(108b)(438 mg, 69% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23(d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.97(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 2.22(s, 3H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 403.00(M+1) , 424.90(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(108c)의 제조
화합물 108c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(407 mg, 2.172 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.172 mL, 4.34 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(60.9 mg, 0.217 mmol) PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(89 mg, 0.109 mmol), Pd2(dba)3(99 mg, 0.109 mmol)을 사용하고 90-100℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(108b)(438 mg, 1.086 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(108c)(374 mg, 80% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.91(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.62(m, 2H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.30(m, 1H), 7.19(t, 1H), 7.09(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.76(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 2.20(s, 3H), 0.90(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 430.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(108d)의 제조
화합물 108d를 수산화리튬 수화물(83 mg, 3.48 mmol)을 사용하고 실온에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(108c)(374 mg, 0.871 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(108d)(103 mg, 30% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40(s, 3H), 8.15(s, 1H), 8.01(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.85(m, 1H), 7.77 - 7.72(m, 2H), 7.69(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.44(m, 1H), 7.17(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.22(s, 3H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.07(d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.74 - 7.63(m, 3H), 7.51(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.35(m, 1H), 7.15(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.57(s, 2H), 2.18(s, 3H); MS(ES+): 402.1(M+1); (ES-): 400.1(M-1); C25H23NO4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.21; H, 5.80; Cl, 7.70; N, 3.04; 실측치: C, 65.20; H, 5.80; Cl, 8.11; N, 3.03.
반응식 109
Figure pct00231
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세트산(109d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(109b)의 제조
화합물 109b를 에틸 2-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)아세테이트(109a)(0.330 g, 1.568 mmol; CAS # 187968-46-3), 탄산 칼륨(0.650 g, 4.70 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(3 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(500 mg, 1.724 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(109b)(422 mg, 64% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.83(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.26(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.53(s, 2H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 440.90(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(109c)의 제조
화합물 109c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(392 mg, 2.093 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.093 mL, 4.19 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(58.7 mg, 0.209 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(85 mg, 0.105 mmol), Pd2(dba)3(96 mg, 0.105 mmol)을 사용하고 90-100℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(109b)(422 mg, 1.046 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(109c)(154 mg, 33% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12(s, 1H), 7.90(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.62(m, 3H), 7.58 - 7.49(m, 1H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.29(m, 1H), 7.26(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.80(d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.71(m, 5H), 3.53(s, 2H), 0.90(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 446.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세트산(109d)의 제조
화합물 109d를 수산화리튬 수화물(63.5 mg, 1.401 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(109c)(156 mg, 0.350 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세트산(109d)(26 mg, 18% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 - 12.00(m, 1H), 8.40 - 8.29(m, 3H), 8.14(s, 1H), 7.99(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77 - 7.71(m, 2H), 7.68(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.51(s, 2H); MS(ES+): 418.10(M+1); (ES-): 416.10(M-1); C25H23NO5.1HCl.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.63; H, 5.55; Cl, 7.51; N, 2.97; 실측치: C, 63.83; H, 5.44; Cl, 7.81; N, 2.99.
반응식 110
Figure pct00232
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산(110d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(110b)의 제조
화합물 110b를 에틸 2-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(110a)(0.489 g, 1.852 mmol; CAS # 1261673-71-5), 탄산 칼륨(0.768 g, 5.55 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(4 mL) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)벤조푸란(104a)(500 mg, 2.037 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(110b)(815 mg, 93% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 7.87(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.48(m, 1H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96(d, 1H), 5.30(s, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.65; MS(ES+): 494.90(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(110c)의 제조
화합물 110c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(646 mg, 3.44 mmol), K3PO4의 2 M 용액(3.44 mL, 6.89 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(97 mg, 0.344 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(141 mg, 0.172 mmol), Pd2(dba)3(158 mg, 0.172 mmol)을 사용하고 90-100℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(110b)(815 mg, 1.722 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(110c)(263 mg, 31% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.93(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64(m, 3H), 7.60 - 7.48(m, 2H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.31(m, 1H), 7.29(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.92(m, 1H), 5.36(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.72(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.63; MS(ES+): 500.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산(110d)의 제조
화합물 110d를 수산화리튬 수화물(50.4 mg, 2.106 mmol)을 사용하고 실온에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(110c)(263 mg, 0.527 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산(110d)(114 mg, 46% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23(s, 1H), 8.37 - 8.28(m, 3H), 8.15(s, 1H), 8.04 - 8.01(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.76(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.57(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.70; MS(ES+) 472.00(M+1); (ES-): 470.00(M-1); C25H20F3NO5.1.1HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.70; H, 4.40; Cl, 7.36; N, 2.65; 실측치: C, 56.62; H, 4.42; Cl, 7.12; N, 2.72.
반응식 111
Figure pct00233
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-사이클로프로필페닐)아세트산(111d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-브로모-2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐) 벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111a)의 제조
화합물 111a를 트리페닐포스핀(386 mg, 1.471 mmol), 에틸 2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(83b)(440 mg, 1.698 mmol), DCM(3 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(540 mg, 1.471 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(7 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(39b)(400 mg, 1.132 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(4-브로모-2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111a)(358 mg, 53% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.89(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53(m, 2H), 7.48 - 7.40(m, 3H), 7.23(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.10(m, 1H), 6.95(m, 1H), 5.33(s, 2H), 4.21(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 1.39(s, 9H), 0.87 - 0.76(m, 3H); MS(ES+): 616.00(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-사이클로프로필페닐)아세테이트(111b)의 제조
톨루엔(5 mL) 및 물(0.25 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111a)(358 mg, 0.602 mmol)의 용액에 아르곤 대기 하에 사이클로프로필 보론산(67.2 mg, 0.783 mmol), 팔라듐 아세테이트(6.76 mg, 0.030 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(152 mg, 0.542 mmol) 및 탄산 칼륨(291 mg, 2.108 mmol)을 첨가하고 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, (40 g) 0 내지 20%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-사이클로프로필페닐)아세테이트(111b)(226 mg, 67.5 % 수율)를 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12(s, 1H), 7.89(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.56(m, 3H), 7.53 - 7.35(m, 2H), 7.23(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.21(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 1.92(td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.39(s, 9H), 0.99 - 0.88(m, 2H), 0.84(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.73(dt, J = 5.2, 3.0 Hz, 2H); MS(ES+): 578.10(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-사이클로프로필페닐)아세테이트(111c)의 제조
화합물 111c를 EtOH(4 mL) 중 HCl(디옥산 중 4N, 0.517 mL, 2.070 mmol)을 사용하고 실온에서 16 시간 동안 교반하여 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-사이클로프로필페닐)아세테이트(111b)(201 mg, 0.414 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-사이클로프로필페닐)아세테이트(111c)(155 mg, 97% 수율)를 제공하였으며 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(s, 3H), 8.14(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.82 - 7.71(m, 2H), 7.68(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.65(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.73(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 2.00 - 1.89(m, 1H), 1.01 - 0.89(m, 2H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 - 0.67(m, 2H); MS(ES+): 456.10(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-사이클로프로필페닐)아세트산(111d)의 제조
화합물 111d를 수산화리튬 수화물(32.6 mg, 1.361 mmol)을 사용하고 실온에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-사이클로프로필페닐)아세테이트(111c)(155 mg, 0.340 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-사이클로프로필페닐)아세트산(111d)(43 mg, 30% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09(bs, 1 H) 8.30(bs, 3H), 8.13(s, 1H), 8.01(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.80 - 7.72(m, 2H), 7.72 - 7.63(m, 1H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.61(m, 1H), 5.32(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.47(s, 2H), 1.98 - 1.86(m, 1H), 0.99 - 0.89(m, 2H), 0.75 - 0.64(m, 2H); MS(ES+): 428.10(M+1), ES-) 426.1(M-1); C27H25NO4.1.1HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.17; H, 5.88; Cl, 7.96; N, 2.86; 실측치: C, 66.18; H, 5.72; Cl, 8.09; N, 3.04.
반응식 112
Figure pct00234
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐) 아세트산(112c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112a)의 제조
화합물 112a를 N-메틸모르폴린(1.675 mL, 15.23 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(2.001 mL, 15.23 mmol) 및 물(2.0 mL) 중 NaBH4(1.441 g, 38.1 mmol)의 용액을 사용하여 THF(40 mL) 중 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(64e)(5.5 g, 12.69 mmol)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112a)(3.8 g, 71% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.30(td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 2H), 6.97 - 6.88(m, 1H), 5.57(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.67(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112b)의 제조
화합물 112b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(447 mg, 2.385 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.193 mL, 4.77 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(100 mg, 0.358 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(97 mg, 0.119 mmol), Pd2(dba)3(109 mg, 0.119 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 15 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112a)(500 mg, 1.193 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112b)(242 mg, 46% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; MS(ES+): 446.3(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(112c)의 제조
화합물 112c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(150 mg, 3.58 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112b)(242 mg, 0.543 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(112c)(74 mg, 15% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.39(s, 3H, D2O 교환가능), 7.98(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.73(dd, J = 6.6, 4.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.62(m, 2H), 7.48(dt, J = 14.5, 7.6 Hz, 2H), 7.27(dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 7.23 - 7.17(m, 1H), 6.97 - 6.88(m, 1H), 5.56(s, 1H, D2O 교환가능), 5.33(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.51(s, 2H); MS(ES+): 418.2(M+1); (ES-): 416.1(M-1); C25H23NO5.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.24; H, 5.50; Cl, 7.58; N, 3.00; 실측치: C, 64.46; H, 5.32; Cl, 7.78; N, 3.19.
반응식 113
Figure pct00235
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(113g)의 제조
단계-1: 5-브로모-2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(113b)의 제조
TFA(5.0 mL) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸) 페놀(113a)(2.0 g, 8.30 mmol)의 교반된 용액에 헥사메틸렌테트라민(2.32 g, 16.54 mmol)을 첨가하고 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축 황산(5.0 mL) 및 물(10 mL)의 용액에 붓고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고 EtOAc(100 mL), 물(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 진공에서 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 헵탄 중 5% EtOAc 사용]로 정제하여 5-브로모-2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(113b)(1.0 g, 45.4% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다;　1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.61(s, 1H), 9.89(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.86(s, 1H).
단계-2: 에틸 5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(113c)의 제조
DCM(20 mL) 중 5-브로모-2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(113b)(1.0 g, 3.717 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트(0.114 mL, 0.371 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 에틸 디아조아세테이트(4.52 mL, 5.94 mmol, 톨루엔 중 15%의 용액을 적가하였다. 가스 발생이 중단되면, 용매를 진공에서 증발시키고 수득된 오일을 격렬하게 교반하면서 황산(0.5 mL)에 적가하였다. 수성 포화 NaHCO3 용액(100 mL)을 서서히 첨가하여 산성 반응 혼합물을 중화시키고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(메쉬 크기: 320-400), 0% 내지 5%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(113c)(0.63 g, 50 %)를 제공하였다;　1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.68(s, 1H), 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: (5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(113d)의 제조
DCM(100 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(113c)(4.0 g, 11.86 mmol)의 교반된 용액에 -65℃에서 DIBAL(40.0 mL, 5.33 mmol, 톨루엔 중 1M 용액)을 적가하고 -65℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 MeOH(40 mL) 및 1N HCl(50 mL)로 급랭시키고 실온으로 가온시키고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(메쉬 크기: 320-400), 0% - 30%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 (5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(113d )(1.08 g, 31.03%)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 - 8.19(m, 1H), 8.15(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.34(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66(d, J = 5.5 Hz, 2H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113e)의 제조
화합물 113e를 트리페닐포스핀(578 mg, 2.203 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(458 mg, 2.54 mmol) DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(809 mg, 2.203 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(35 mL) 중 (5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(113d)(500 mg, 1.695 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113e)(571 mg, 74% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36(s, 1H), 8.22(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.37 - 7.26(m, 1H), 7.27 - 7.13(m, 2H), 7.00 - 6.86(m, 1H), 5.30(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -59.89; MS(ES+): 478.90(M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113f)의 제조
화합물 113f를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(468 mg, 2.498 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.498 mL, 5.00 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(70 mg, 0.250 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(102 mg, 0.125 mmol), Pd2(dba)3(114 mg, 0.125 mmol)을 사용하고 90 - 100℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113e)(571 mg, 1.249 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113f)(408 mg, 68% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(s, 1H), 8.29 - 8.20(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.66 - 7.59(m, 1H), 7.44(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36(m, 1H), 7.36 - 7.28(m, 1H), 7.28 - 7.16(m, 2H), 6.94(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.69(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.82(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -59.61; MS(ES+): 484.10(M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(113g)의 제조
화합물 113g를 수산화리튬 수화물(81 mg, 3.38 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL, 비: 10.0), 메탄올(0.2 mL, 비: 1.0) 및 물(0.2 mL, 비: 1.000) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113f)(408 mg, 0.844 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(113g)(182 mg, 47% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.98(d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.85(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.25(m, 1H), 7.26 - 7.18(m, 2H), 6.95(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.55(s, 2H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.23(d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.93(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.93(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 3.50(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -59.69; MS(ES+): 456.00(M+1); (ES-) : 454.00(M-1); C25H20F3NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.89; H, 4.55; Cl, 6.95; N, 2.75; 실측치: C, 58.72; H, 4.74; Cl, 6.87; N, 2.71.
반응식 114
Figure pct00236
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세트산(114i)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-시아노페닐)아세테이트(114a)의 제조
무수 DMF(10 mL) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-브로모페닐)아세테이트(90b)(0.5 g, 1.432 mmol), 디시아노아연(0.504 g, 4.30 mmol), Pd(PPh3)4(0.248 g, 0.215 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃)에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL), 염수(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-시아노페닐)아세테이트(114a)(0.31 g, 73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다; MS(ES+) : 296.10(M+1).
단계-2: 에틸/메틸 2-(3-시아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(114b)의 제조
화합물 114b를 팔라듐(0.223 g, 0.21 mmol)을 사용하고 3 시간 동안 수소화하여 MeOH(15 mL) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-3-시아노페닐)아세테이트(114a)(0.31 g, 1.05 mmol)로부터 반응식 83의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 정제[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리] 후 에틸/메틸 2-(3-시아노-2-하이드록시페닐)아세테이트의 분리할 수 없는 혼합물(114b)(60 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 206.00(M+1) 및 MS(ES+): 192.10(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(114c) 및 메틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(114d)의 제조
화합물 114c 및 114d를 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란(1a)(311 mg, 1.072 mmol), K2CO3(444 mg, 3.22 mmol)을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(6 mL) 중 에틸/메틸 2-(3-시아노-2-하이드록시페닐)아세테이트를 함유하는 혼합물(114b)(425 mg)로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(114c)(0.3 g, 68% 수율); MS(ES+): 436.00(M+Na) 및 메틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(114d)(0.1 g, 23% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 422.00(M+Na), (ES-) : 398.00(M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114e) 및 메틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114f)의 제조
화합물 114e 및 114f를 아세트아미드(0.214 g, 3.62 mmol), 팔라듐(II) 클로라이드(16 mg, 0.091 mmol)를 사용하고 실온에서 13 시간 동안 교반하여 THF(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(114c) 및 메틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(114d)의 혼합물(0.25 g, 0.604 mmol)로부터 반응식 63의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114e)(0.12 g, 46% 수율) MS(ES+): 432.00(M+1), 및 메틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114f)(0.08 g, 32% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 440.00(M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114g) 및 메틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114h)의 제조
화합물 114g 및 114h를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.173 g, 0.925 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.925 mL, 1.851 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.026 g, 0.093 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(38 mg, 0.046 mmol), Pd2(dba)3(42 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114e) 및 메틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114f)의 혼합물(0.2 g, 0.463 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114g)(60 mg, 28% 수율); MS(ES+): 459.20(M+1), (ES-): 457.15(M-1) 및 메틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114h)(40 mg, 19% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 445.20(M+1), (ES-): 443.15(M-1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세트산(114i)의 제조
화합물 114i를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(73.2 mg, 1.745 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114g) 및 메틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세테이트(114h)의 혼합물(100 mg, 0.218 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-카르바모일페닐)아세트산(114i)(65 mg, 69 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14(s, 1H), 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 8.01(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87(d, J = 1.8 Hz, 1H, D2O 교환가능), 7.84(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 7.78 - 7.71(m, 3H), 7.69(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.50(dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 5.40(s, 2H), 4.11(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57(s, 2H); MS(ES+): 431.20(M+1); MS(ES-): 429.15(M-1); C25H22N2O5.1.25HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.64; H, 5.36; Cl, 8.65; N, 5.47; 실측치: C, 58.68; H, 5.19; Cl, 8.33; N, 5.55.
반응식 115
Figure pct00237
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세트산(115c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(115a) 및 메틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(115b)의 제조
화합물 115a 및 115b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(136 mg, 0.724 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.724 mL, 1.448 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(20 mg, 0.072 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(30 mg, 0.036 mmol), Pd2(dba)3(33 mg, 0.036 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(114c) 및 메틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(114d)의 혼합물(150 mg, 0.362 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(115a)(60 mg, 38%수율); MS(ES+): 441.20(M+1); MS(ES-): 439.10(M-1); 및 메틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(115b)(40 mg, 26% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 427.30(M+1).
단계-1: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세트산(115c)의 제조
화합물 115c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(38.1 mg, 0.908 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(115a) 및 메틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(115b)의 혼합물(50 mg, 0.114 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세트산(115c)(8 mg, 17% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.36(s, 1H, D2O 교환가능), 8.37(s, 3H, D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 8.01(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.81(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.65(m, 4H), 7.57 - 7.36(m, 3H), 5.45(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.60(s, 2H); MS(ES+): 413.20(M+1).
반응식 116
Figure pct00238
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(116d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(116b)의 제조
화합물 116b를 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진(116a)(1.941 g, 6.14 mmol; CAS # 938043-30-2), K3PO4의 2M 용액(6.14 mL, 12.27 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(172 mg, 0.614 mmol) PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(251 mg, 0.307 mmol), Pd2(dba)3(281 mg, 0.307 mmol)을 사용하고 80℃에서 2 시간 동안 가열하여 2-메틸테트라하이드로푸란/디옥산(각각 10 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(1.3 g, 3.07 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(80 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(116b)(1.2 g, 73% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 533.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(116c)의 제조
화합물 116c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(640 mg, 3.41 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.707 mL, 6.83 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(191 mg, 0.683 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(139 mg, 0.171 mmol), Pd2(dba)3(156 mg, 0.171 mmol)을 사용하고 115℃에서 4 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 50 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(116b)(910 mg, 1.707 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(116c)(456 mg, 44% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 604.3(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(116d)의 제조
화합물 116d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(107 mg, 2.56 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(116c)(456 mg, 0.755 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(116d)(157 mg, 16% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25(s, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 3H, D2O 교환가능), 8.23(s, 1H), 8.11 - 7.99(m, 4H), 7.95 - 7.72(m, 5H), 7.59 - 7.46(m, 2H), 7.32 - 7.19(m, 3H), 6.95(td, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.43(d, J = 27.9 Hz, 2H), 4.15(dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 2H), 3.57(s, 4H), 3.50 - 3.32(m, 4H), 2.81(s, 4H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6+D2O) δ 8.20(s, 1H), 8.07 - 7.99(m, 3H), 7.95(s, 1H), 7.88 - 7.81(m, 2H), 7.73(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.18(m, 3H), 6.94(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.30(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.55(s, 4H), 3.47 - 3.31(m, 4H), 3.27 - 3.10(m, 2H), 2.85(s, 3H); MS(ES+): 576.3(M+1); (ES-): 574.3(M-1); C36H37N3O4.3HCl.4.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.77; H, 6.42; Cl, 13.96; N, 5.52; 실측치: C, 56.76; H, 6.15; Cl, 13.73; N, 5.76.　
반응식 117
Figure pct00239
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(117d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117b)의 제조
화합물 117b를 트리페닐포스핀(870 mg, 3.32 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(329 mg, 1.825 mmol)를 사용하고 DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.218 g, 3.32 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(117a)(400 mg, 1.659 mmol; CAS # 1352494-93-9)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117b)(250 mg, 37% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.93(m, 1H), 7.66(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.17(m, 3H), 6.92(td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 403.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117c)의 제조
화합물 117c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(232 mg, 1.240 mmol), K3PO4의 2M 용액(1.240 mL, 2.480 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(35 mg, 0.124 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(51 mg, 0.062 mmol), Pd2(dba)3(57 mg, 0.062 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117b)(250 mg, 0.620 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117c)(100 mg, 38% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 430.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(117d)의 제조
화합물 117d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(78 mg, 1.863 mmol)의 용액을 사용하고 실온에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117c)(100 mg, 1.863 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(117d)(65 mg, 70% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95(bs, 1H), 8.34(bs, 3H), 8.09(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.79(s, 2H), 7.78 - 7.72(m, 1H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.25(m, 2H), 7.20(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.88(m, 1H), 5.44(s, 2H), 4.55 - 4.12(m, 2H), 4.10(s, 3H), 3.51(s, 2H); MS(ES+): 402.20(M+1); (ES-) 400.15(M-1).
반응식 118
Figure pct00240
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(118d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(118b)의 제조
화합물 118b를 에틸 2-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(118a)(0.460 g, 1.852 mmol; CAS # 1261500-50-8), 탄산 칼륨(0.768 g, 5.55 mmol)을 사용하고 실온에서 밤새 교반하여 DMF(4 mL) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)벤조푸란(104a)(500 mg, 2.037 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(118b)(630 mg, 74% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.88(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.48(m, 2H), 7.46(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67(s, 2H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74 MS(ES+): 458.00(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(118c)의 제조
화합물 118c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(516 mg, 2.76 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.76 mL, 5.51 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(77 mg, 0.276 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(113 mg, 0.138 mmol), Pd2(dba)3(126 mg, 0.138 mmol)을 사용하고 90-100℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(118b)(630 mg, 1.378 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(118c)(426 mg, 64% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 484.10(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(118d)의 제조
화합물 118d를 수산화리튬 수화물(42.2 mg, 1.762 mmol)을 사용하고 실온에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(118c)(213 mg, 0.441 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(118d)(58 mg, 29% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30(bs, 1H), 8.32(bs, 3H), 8.15(s, 1H), 8.04(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.69(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50(m, 1H), 7.49 - 7.43(m, 2H), 7.37 - 7.27(m, 1H), 7.12 - 7.05(m, 1H), 5.45(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.65(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.68; MS(ES+): 456.10(M+1); C25H20F3NO4.0.90HCl.1.50H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.27; H, 4.68; Cl, 6.19; N, 2.72; 실측치: C, 58.43; H, 4.39; Cl, 6.29; N, 2.71
반응식 119
Figure pct00241
2-(2-(1-(5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)에톡시)페닐)아세트산(119d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(1-(5-브로모벤조푸란-3-일)에톡시)페닐)아세테이트(119b)의 제조
화합물 119b를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1005 mg, 2.74 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 1-(5-브로모벤조푸란-3-일)에탄올(119a)(600 mg, 2.489 mmol; CAS # 1782577-22-3), 트리페닐포스핀(718 mg, 2.74 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(493 mg, 2.74 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-(1-(5-브로모벤조푸란-3-일)에톡시)페닐)아세테이트(119b)(450 mg, 45% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 425.0 및 427.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-(1-(5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)에톡시)페닐)아세테이트(119c)의 제조
화합물 119c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(418 mg, 2.232 mmol), K3PO4의 4M 용액(1.116 mL, 4.46 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(125 mg, 0.446 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(137 mg, 0.167 mmol), Pd2(dba)3(153 mg, 0.167 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(50 mL, 각각) 중 에틸 2-(2-(1-(5-브로모벤조푸란-3-일)에톡시)페닐)아세테이트(119b)(450 mg, 1.116 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-(1-(5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)에톡시)페닐)아세테이트(119c)(227 mg, 47% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 430.2(M+1).
단계-3: 2-(2-(1-(5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)에톡시)페닐)아세트산(119d)의 제조
화합물 119d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(70.2 mg, 1.674 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3nmL) 중 에틸 2-(2-(1-(5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)에톡시)페닐)아세테이트(119c)(227 mg, 0.529 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-(1-(5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)에톡시)페닐)아세트산(119d)(100 mg, 38% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25(s, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 3H, D2O 교환가능), 8.08(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.90(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.63(m, 3H), 7.57 - 7.44(m, 2H), 7.24 - 7.11(m, 2H), 7.07(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.89(q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.12(m, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60(d, J = 2.9 Hz, 2H), 1.71(d, J = 6.3 Hz, 3H); MS(ES+): 402.2(M+1); (ES-): 400.2(M-1); C25H23NO4.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.58; H, 5.85; N, 3.01; 실측치: C, 64.36; H, 5.61; N, 2.98;
반응식 120
Figure pct00242
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(120c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120a)의 제조
화합물 120a를 사이클로프로필보론산(152 mg, 1.770 mmol), Pd(PPh3)4(136 mg, 0.118 mmol), 물(2.5 mL) 중 K2CO3(245 mg, 1.770 mmol)의 용액을 사용하고 80℃에서 4 시간 동안 가열하여 THF(5 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(500 mg, 1.180 mmol)로부터 반응식 111의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120a)(269 mg, 59% 수율) 투명한 검으로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 7.46(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.13(m, 2H), 6.99(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.23(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.26(tt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.12 - 1.02(m, 2H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.92(m, 2H); MS(ES+): 407.10(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120b)의 제조
화합물 120b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(328 mg, 1.747 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.699 mL, 2.80 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(78 mg, 0.280 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(114 mg, 0.140 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산/2-MeTHF(12 mL, 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120a)(269 mg, 0.699 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120b)(113 mg, 36% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 456.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(120c)의 제조
화합물 120c를 수산화리튬 수화물(23.76 mg, 0.992 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120b)(113 mg, 0.248 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(120c)(56 mg, 53% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H), 8.36(s, 3H), 8.12(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.69(m, 1H), 7.54 - 7.38(m, 2H), 7.29 - 7.18(m, 4H), 6.92(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.17 - 4.07(m, 2H), 3.54(s, 2H), 2.39 - 2.26(m, 1H), 1.20(d, J = 20.1 Hz, 1H), 1.13 - 0.95(m, 3H); MS(ES+): 428.2(M+1); (ES-): 426.2(M-1).
반응식 121
Figure pct00243
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(121f)의 제조
단계-1: tert-부틸 4-((5-브로모-3-(에톡시카르보닐)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121b)의 제조
화합물 121b를 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(121a)(1.543 g, 8.29 mmol; CAS # 57260-71-6) 및 탄산 칼륨(1.145 g, 8.29 mmol)을 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DMF(15 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(1 g, 2.76 mmol)로부터 반응식 79의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 4-((5-브로모-3-(에톡시카르보닐)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121b)(0.63 g, 49% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS(ES+) 467.10(M+1).
단계-2: tert-부틸 4-((5-브로모-3-(하이드록시메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121c)의 제조
화합물 121c를 DIBAL(2.376 mL, 2.376 mmol; DCM 중 1M)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 4-((5-브로모-3-(에톡시카르보닐)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121b)(0.63 g, 1.348 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 4-((5-브로모-3-(하이드록시메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121c)(0.47 g, 82 % 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+) 425.10(M+1).
단계-3: tert-부틸 4-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121d)의 제조
화합물 121d를 0℃에서 트리페닐포스핀(580 mg, 2.210 mmol), DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(219 mg, 1.216 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(812 mg, 2.210 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 tert-부틸 4-((5-브로모-3-(하이드록시메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121c)(0.47 g, 1.105 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 tert-부틸 4-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121d)(600 mg, 92% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 587.20(M+1).
단계-4: tert-부틸 4-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121e)의 제조
화합물 121e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(383 mg, 2.043 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.043 mL, 4.09 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(57 mg, 0.204 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.102 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(83 mg, 0.102 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 1 시간 동안 90℃에서 가열하여 tert-부틸 4-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121d)(600 mg, 1.021 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 4-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121e)(230 mg, 37% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 614.35(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(121f)의 제조
화합물 121f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(41 mg, 0.978 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 4 mL) 중 tert-부틸 4-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121e)(75 mg, 0.122 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(121f)(35 mg, 49% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H), 11.40(s, 1H), 8.45(s, 3H), 8.24(s, 1H), 8.12(s, 2H), 7.99(s, 1H), 7.85(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.46(m, 2H), 7.29(td, J = 7.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 6.94(td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.11(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 - 3.94(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.42 - 3.23(m, 6H), 1.41(s, 9H); MS(ES+): 586.30(M+1); MS(ES-): 584.30(M-1).
반응식 122
Figure pct00244
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(122b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(122a)의 제조
화합물 122a를 TFA(0.399 mL, 5.21 mmol)를 사용하고 RT에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 4-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(121e)(160 mg, 0.261 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(122a)(134 mg, 100% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 514.30(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(122b)의 제조
화합물 122b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(42 mg, 1.012 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(4 mL, 각각) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(122a)(130 mg, 0.253 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피페라진-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(122b)(60 mg, 49% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27(bs, 1H), 9.55(bs, 2H), 8.51(bs, 3H), 8.24(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.83(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.47(m, 2H), 7.29(td, J = 7.6, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.19(m, 2H), 6.94(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.79 - 4.45(m, 2H), 4.11(q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.63(m, 4H), 3.56(s, 2H), 3.45 - 3.36(m, 4H); MS(ES+): 486.25(M+1).
반응식 123
Figure pct00245
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(123g)의 제조
단계-1: 1-((7-브로모벤조푸란-4-일)옥시)프로판-2-온(123b)의 제조
DMF(6 mL) 중 7-브로모벤조푸란-4-올(123a)(529 mg, 2.483 mmol; CAS # 405876-51-9)의 용액에 탄산 칼륨(1030 mg, 7.45 mmol), 1-클로로프로판-2-온(919 mg, 9.93 mmol) KI(412 mg, 2.483 mmol)를 첨가하고 밤새 밀봉된 튜브에서 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 1-((7-브로모벤조푸란-4-일)옥시)프로판-2-온(123b)(523 mg, 78 % 수율)을 백색 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 2.20(s, 3H); MS(ES+): 290.90, 292.90(M+1).
단계-2: 5-브로모-3-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(123c)의 제조
클로로벤젠(15 mL) 중 폴리인산(PPA)(1.7 g)의 혼합물을 80℃에서 가열하고 이 혼합물에 클로로벤젠(10 mL) 중 1-((7-브로모벤조푸란-4-일)옥시)프로판-2-온(123b)(490 mg, 1.821 mmol)의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 적가하고 교반하면서 80℃에서 2 시간 동안 이어서 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 클로로벤젠 용액을 폴리인산 상에서 옮겨 부었다. 남아있는 잔류물을 MTBE로 세척하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축하여 짙은 호박색 오일을 제공하였으며, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 5-브로모-3-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(123c)(289 mg, 63.2 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87(q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.36(d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.26(d, J = 1.3 Hz, 3H).
단계-3: 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(123d)의 제조
화합물 123d를 탄소 테트라클로라이드(10 mL) 중 NBS(221 mg, 1.243 mmol) 및 AIBN(20.41 mg, 0.124 mmol)을 사용하고 6 시간 동안 환류시켜 5-브로모-3-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(123c)(312 mg, 1.243 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(123d)(410 mg, 100% 수율) 황색 고체로서 제공하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 이와 같이 사용하였다.
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123e)의 제조
화합물 123e를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.336 g, 1.864 mmol), 탄산 칼륨(601 mg, 4.35 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(123d)(0.410 g, 1.243 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g) 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123e)(231 mg, 43% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.41(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.26(m, 1H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 6.94(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123f)의 제조
화합물 123f를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(126 mg, 0.670 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.268 mL, 1.072 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(30.1 mg, 0.107 mmol), Pd2(dba)3(49.1 mg, 0.054 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산/2Me-THF(12 mL, 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123e)(115 mg, 0.268 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123f)(102 mg, 84% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 456.20(M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(123g)의 제조
화합물 123g를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(80 mg, 1.907 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123f)(102 mg, 0.224 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(123g)(40 mg, 45%% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36(s, 3H), 8.20(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.91(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.64 - 7.50(m, 2H), 7.36(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.16(m, 3H), 6.93(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 428.20(M+1), (ES-): 426.10(M-1).
반응식 124
Figure pct00246
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(124f)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(124b)의 제조
THF(50 mL) 중 구리(I) 요오다이드(1.369 g, 7.19 mmol) 및 탄산 칼륨(19.10 g, 138 mmol)의 용액에 아르곤 대기 하에 1,4-디브로모-2-요오도벤젠(124a)(20 g, 55.3 mmol; CAS # 89284-52-6) 및 메틸 아세토아세테이트(8.95 mL, 83 mmol)를 첨가하고 90℃에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리)로 정제하여 메틸 5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(124b)(4.2 g, 28.2 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.73(s, 3H).
단계-2: (5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(124c)의 제조
화합물 124c를 DIBAL(18.58 mL, 18.58 mmol; DCM 중 1M)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 메틸 5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(124b)( 2 g, 7.43 mmol)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(124c)(1.48 g, 83 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.06(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43(s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(124d)의 제조
화합물 124d를 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1257 mg, 3.42 mmol)를 사용하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(124c)(750 mg, 3.11 mmol), 트리페닐포스핀(898 mg, 3.42 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(617 mg, 3.42 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(124d)(812 mg, 64.7 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.31(td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.93(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.50(s, 3H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 425.1 및 427.0(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(124e)의 제조
화합물 124e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(372 mg, 1.984 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.992 mL, 3.97 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(111 mg, 0.397 mmol) 및 Pd2(dba)3(136 mg, 0.149 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(40 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(124d)(400 mg, 0.992 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(124e)(220 mg, 52 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61 - 7.51(m, 3H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.17(m, 1H), 6.93(td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.71(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.52(s, 3H), 0.83(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 430.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(124f)의 제조
화합물 124f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(62.4 mg, 1.488 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 3 시간 동안 교반하여 THF(6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(124e)(220 mg, 0.512 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(124f)(66 mg, 17 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09(s, 1H, D2O 교환가능), 8.42(s, 2H, D2O 교환가능), 7.92(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.55(m, 2H), 7.53 - 7.40(m, 2H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 6.92(t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.49(s, 2H), 2.52(s, 3H); MS(ES+): 402.2(M+1), (ES-): 400.2(M-1).
반응식 125
Figure pct00247
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(125d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125a)의 제조
DCM(40 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112a)(2.5 g, 5.96 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(DMP)(3.03 g, 7.16 mmol)을 첨가하고 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125a)(1.7 g, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12(s, 1H), 8.17(t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.32(ddd, J = 8.9, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.18(m, 2H), 6.97(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125b)의 제조
화합물 125b를 메틸 마그네슘 브로마이드(1.883 mL, 2.64 mmol; THF 중 1.4 M)를 사용하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125a)(1 g, 2.397 mmol)로부터 반응식 3의 단계-7에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125b)(825 mg, 79 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.30(td, J = 7.8, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 6.93(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.64(d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.21(m, 2H), 5.16 - 5.03(m, 1H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.46(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 455.0 및 457.0(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125c)의 제조
화합물 125c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(303 mg, 1.616 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.808 mL, 3.23 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(91 mg, 0.323 mmol), Pd(dppf) Cl2-CH2Cl2 부가물(99 mg, 0.121 mmol), Pd2(dba)3(111 mg, 0.121 mmol)을 사용하고 100℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(40 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125b)(350 mg, 0.808 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125c)(298 mg, 80 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다, 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.59(m, 3H), 7.53(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.25(m, 3H), 7.20(dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.93(td, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.61(s, 1H), 5.42 - 5.28(m, 2H), 5.12(q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.69(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 2.00(s, 2H), 1.49(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 460.2(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(125d)의 제조
화합물 125d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(50.8 mg, 1.212 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 3 시간 동안 교반하여 THF(6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125c)(298 mg, 0.648 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(125d)(187 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.54(s, 2H, D2O 교환가능), 7.98(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.59(m, 3H), 7.49(q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.14(m, 1H), 6.92(ddd, J = 7.9, 5.4, 3.0 Hz, 1H), 5.63(s, 1H, D2O 교환가능), 5.36(q, J = 11.8 Hz, 2H), 5.13(q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 3.51(s, 2H), 1.48(d, J = 6.5 Hz, 3H); MS(ES+): 432.2(M+1); (ES-) 430.1(M-1).
반응식 126
Figure pct00248
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로페닐)아세트산(126f)의 제조
단계-1: 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로벤즈알데하이드(126b)의 제조
화합물 126b를 2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드(126a)(519 mg, 3.70 mmol; CAS # 38226-10-7) 및 탄산 칼륨(1.535 g, 11.11 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 DMF(8 mL) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)벤조푸란(104a)(1 g, 4.07mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]로 정제 후 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로벤즈알데하이드(126b)(895 mg, 69% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32(d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.02(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.66(m, 1H), 7.63(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 5.46(d, J = 1.0 Hz, 2H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.43.
단계-2: 5-브로모-3-((3-플루오로-2-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)메틸)벤조푸란(126c)의 제조
화합물 126c를 THF(10 mL) 중 메틸(메틸술피닐메틸)술판(0.418 mL, 4.10 mmol) 및 Triton B(0.582 mL, 1.282 mmol; MeOH 중 40% wt.)를 사용하고 12 시간 동안 환류시켜 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로벤즈알데하이드(126b)(895 mg, 2.56 mmol)로부터 반응식 12의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 5-브로모-3-((3-플루오로-2-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)메틸)벤조푸란(126c)(515 mg, 44% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 476.90(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로페닐)아세테이트(126d)의 제조
화합물 126d를 4M HCl(1.414 mL, 5.65 mmol)을 사용하고 2 시간 동안 환류시켜 에탄올(10 mL) 중 5-브로모-3-((3-플루오로-2-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)메틸)벤조푸란(126c)(515 mg, 1.131 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로페닐)아세테이트(126d)(87 mg, 19% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 429.00(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로페닐)아세테이트(126e)의 제조
화합물 126e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(78 mg, 0.415 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.415 mL, 0.830 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(11.64 mg, 0.042 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(16.95 mg, 0.021 mmol), Pd2(dba)3(19.0 mg, 0.021 mmol을 사용하고 95℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(6 mL, 각각) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로페닐)아세테이트(126d)(87 mg, 0.208 mmol) )로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로페닐)아세테이트(126e)(27 mg, 29% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 434.20(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로페닐)아세트산(126f)의 제조
화합물 126f를 수산화리튬 수화물(6.39 mg, 0.267 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로페닐)아세테이트(126e)(27 mg, 0.067 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-6-플루오로페닐)아세트산(126f)(14 mg, 56% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33(s, 3H, D2O 교환가능), 8.17(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.76(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33(q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.56(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -116.25; MS(ES+): 406.2(M+1); (ES-): 404.1(M-1).
반응식 127
Figure pct00249
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(127f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-클로로벤조푸란-3-카르복실레이트(127b)의 제조
화합물 127b를 HBF4.Et2O(3.78 mL, 15.29 mmol), 에틸 디아조아세테이트(톨루엔 중 15%)(169 mL, 245 mmol), 황산(20.37 mL, 382 mmol)을 사용하고 실온에서 10 분 동안 교반하여 DCM(200 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드(127a)(36 g, 153 mmol; CAS # 19652-33-6)로부터 반응식 69의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(220 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-7-클로로벤조푸란-3-카르복실레이트(127b)(22.4 g, 48% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96(s, 1H), 8.04(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: (5-브로모-7-클로로벤조푸란-3-일)메탄올(127c)의 제조
화합물 127c를 DIBAL(184 mL, 184 mmol; DCM 중 1.0 M 용액)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(123 mL) 중 에틸 5-브로모-7-클로로벤조푸란-3-카르복실레이트(127b)(22.4 g, 73.8 mmol; CAS# 1486842-10-7)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[SiO2(320 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc]로 정제 후 (5-브로모-7-클로로벤조푸란-3-일)메탄올(127c)(15.7g, 81% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.31(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127d)의 제조
화합물 127d를 0℃에서 트리페닐포스핀(11.03 g, 42.1 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(8.27 g, 45.9 mmol), DCM(240 mL) 중 DCAD(15.45 g, 42.1 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(300 mL) 중 (5-브로모-7-클로로벤조푸란-3-일)메탄올(127c)(10 g, 38.2 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(220 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127d)(11.5 g, 27% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 1H), 7.87(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26(m, 1H), 7.20(ddd, J = 10.6, 7.9, 1.4 Hz, 2H), 6.94(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.18(m, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 444.90(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)의 제조
화합물 127e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(1.244 mg, 6.64 mmol), K3PO4의 4 M 용액(5.31 mL, 21.24 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(298 mg, 1.062 mmol), Pd2(dba)3(486 mg, 0.531 mmol)을 사용하고 90℃에서 1.5 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127d)(2.25 g, 0.5.31 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(1.45 g, 61% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(s, 1H), 7.91(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58(dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.26(m, 3H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 6.94(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.73(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 450.1(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(127f)의 제조
화합물 127f를 수산화리튬 수화물의 1N 용액(0.70 mL, 0.70 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF/아세토니트릴(1.8 mL; 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(90 mg, 0.2 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(127f)(72 mg, 85% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15(s, 1H, D2O 교환가능), 8.45(s, 3H, D2O 교환가능), 8.26(s, 1H), 8.03(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.76(m, 2H), 7.58 - 7.45(m, 2H), 7.29(td, J = 7.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22(dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 6.94(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 422.1(M+1); (ES-): 420.1(M-1).
반응식 128
Figure pct00250
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(128c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128b)의 제조
화합물 128b를 (2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-4,5,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-4-일)메틸륨(128a)(CAS# 847818-70-6, 246 mg, 1.111 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.889 mL, 3.56 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(49.9 mg, 0.178 mmol), Pd2(dba)3(81 mg, 0.089 mmol)을 사용하고 오일욕에서 12 시간 동안 115℃에서 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(400mg, 0.889 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128b)(280mg, 0.549 mmol, 61.8 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50(s, 1H), 8.21(d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.91(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.70(m, 2H), 7.66 - 7.59(m, 1H), 7.42(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.18(m, 4H), 6.93(td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.25(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.76(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 2.32(s, 2H), 1.46(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 510.30.
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(128c)의 제조
화합물 128c를 수산화리튬 수화물의 1 N 용액(1.648 mL, 1.648 mmol)을 사용하고 실온에서 25 시간 동안 교반하여 THF(3.3 mL), 아세토니트릴(1,65mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128b)(240mg, 0.471 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(128c)(210mg, 0.436 mmol, 93 % 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61(s, 3H), 8.57(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.08 - 8.01(m, 2H), 7.88(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83(dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.46(m, 2H), 7.32 - 7.17(m, 3H), 6.94(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.25(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.13(q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 1.46(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ES+): 482.2(M+1); (ES-): 480.1(M-1).
반응식 129
Figure pct00251
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(129c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(129b)의 제조
화합물 129b를 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(129a)(CAS# 827614-66-4, 277 mg, 1.111 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.889 mL, 3.56 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(49.9 mg, 0.178 mmol), Pd2(dba)3(81 mg, 0.089 mmol)을 사용하고 오일욕에서 12 시간 동안 115℃에서 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(400mg, 0.889 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(129b)(309mg, 0.575 mmol, 64.6 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.92(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.71(m, 2H), 7.66 - 7.59(m, 1H), 7.42(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.17(m, 4H), 6.93(td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.03(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.76(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 2.19(dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.94 - 0.82(m, 9H); MS(ES+): 538.30(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(129c)의 제조
화합물 129c를 수산화리튬 수화물의 1 N 용액(1.693 mL, 1.693 mmol)을 사용하고 실온에서 25 시간 동안 교반하여 THF(3.4 mL), 아세토니트릴(1.7 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(129b)(260mg, 0.484 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(129c)(191mg, 0.375 mmol, 78 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58(s, 3H), 8.53(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.05(t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.88(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84(dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.44(m, 2H), 7.34 - 7.17(m, 3H), 6.94(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.13(q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 2.20(dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.90(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 510.2(M+1); (ES-): 508.2(M-1).
반응식 130
Figure pct00252
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(130c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130b)의 제조
화합물 130b를 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(130a)(CAS# 879487-10-2, 161 mg, 0.681 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.545 mL, 2.178 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(30.5 mg, 0.109 mmol), Pd2(dba)3(49.9 mg, 0.054 mmol)을 사용하고 오일욕에서 12 시간 동안 115℃에서 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(245mg, 0.545 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130b)(172mg, 60.3 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51(s, 1H), 8.21(s, 2H), 7.92(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.19(m, 4H), 6.98 - 6.88(m, 1H), 5.33(s, 2H), 4.63(p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.76(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 524.3(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(130c)의 제조
화합물 130c를 수산화리튬 수화물의 1 N 용액(1.003 mL, 1.003 mmol)을 사용하고 실온에서 25 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 아세토니트릴(1 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130b)(150mg, 0.286 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(130c)(115mg, 81 % 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51(d, J = 7.8 Hz, 4H), 8.18(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.99(t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.80(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.71(m, 1H), 7.50 - 7.36(m, 2H), 7.26 - 7.12(m, 3H), 6.86(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.55(p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 1.43(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 496.3(M+1); (ES-): 494.2(M-1).
반응식 131
Figure pct00253
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(131c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(131a)의 제조
화합물 131a를 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(595 mg, 1.620 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(124c)(355 mg, 1.473 mmol), 트리페닐포스핀(425 mg, 1.620 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(315 mg, 1.620 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(131a)(338 mg, 55% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 - 6.67(m, 1H), 5.16(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.33(s, 3H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(131b)의 제조
화합물 131b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(304 mg, 1.62 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.810 mL, 3.24 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(68.1 mg, 0.243 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(66.1 mg, 0.081 mmol), Pd2(dba)3(74.2 mg, 0.081 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(131a)(338 mg, 0.81 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(131b)(255 mg, 71% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 444.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(131c)의 제조
화합물 131c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(34 mg, 0.81 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(131b)(255 mg, 0.575 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(131c)(134 mg, 40% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95(s, 1H, D2O 교환가능), 8.46(s, 2H, D2O 교환가능), 7.92(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.76 - 7.67(m, 1H), 7.66 - 7.55(m, 2H), 7.55 - 7.40(m, 2H), 7.12 - 7.00(m, 2H), 6.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.43(s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.32(s, 3H); MS(ES+): 416.2(M+1); (ES-): 414.2(M-1); C26H25NO4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.82; H, 6.05; Cl, 7.47; N, 2.95; 실측치: C, 65.77; H, 6.09; Cl, 7.75; N, 3.08.
반응식 132
Figure pct00254
(E)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(132d)의 제조
단계-1: (E)-에틸 2-(2-((5-클로로-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132b)의 제조
화합물 132b를 (E)-2-(2-사이클로프로필비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(132a)(1.031 g, 5.31 mmol CAS#849061-99-0), K3PO4의 4M 용액(3.54 mL, 14.16 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.289 g, 0.354 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.289 g, 0.354 mmol), Pd2(dba)3(0.324, 0.354 mmol)을 사용하고 80℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(50 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(1.5 g, 3.54 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (E)-에틸 2-(2-((5-클로로-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132b)(1.4 g, 96% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 433.1 및 435.1(M+Na).
단계-2: (E)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132c)의 제조
화합물 132c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(0.912 g, 4.87 mmol), K3PO4의 4M 용액(2.434 mL, 3.24 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.205 g, 0.730 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.199 g, 0.243 mmol), Pd2(dba)3(0.223 g, 0.243 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(40 mL) 중 (E)-에틸 2-(2-((5-클로로-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132b)(1 g, 2.434 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (E)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132c)(520 mg, 44 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 482.2(M+1).
단계-3: (E)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(132d)의 제조
화합물 132d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(0.204 g, 4.87 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(6 mL) 중 (E)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132c)(520 mg, 1.080 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 (E)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(132d)(72 mg, 7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.36(s, 2H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.82(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.14(m, 3H), 6.97 - 6.87(m, 1H), 6.78(d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.0, 9.3 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.53(s, 2H), 1.80 - 1.62(m, 1H), 0.95 - 0.79(m, 2H), 0.69 - 0.53(m, 2H); MS(ES+): 454.2(M+1); (ES-): 452.1(M-1); C29H27NO4.0.95HCl.0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 70.70; H, 5.82; Cl, 6.84; N, 2.84; 실측치: C, 70.53; H, 5.89; Cl, 6.70; N, 2.87.
반응식 133
Figure pct00255
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(133f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(133b)의 제조
화합물 133b를 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트(133a)(17.27 g, 111 mmol), 구리(I) 요오다이드(1.369 g, 7.19 mmol), 탄산 칼륨(19.10 g, 138 mmol)을 사용하고 100℃에서 4 일 동안 교반하여 THF(50 mL) 중 1,4-디브로모-2-요오도벤젠(124a)(20 g, 55.3 mmol)으로부터 반응식 124의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(133b)(4.3 g, 25% 수율)를 연녹색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 - 2.90(m, 1H), 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.18(m, 4H); MS(ES+): 309.00(M+1).
단계-2: (5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메탄올(133c)의 제조
화합물 133c를 DIBAL(36.4 mL, 36.4 mmol; DCM 중 1M)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(40 mL) 중 에틸 5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(133b)(4.3 g, 14.57 mmol)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메탄올(133c)(2.3 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.11(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63(d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.18(m, 1H), 1.06 - 0.96(m, 4H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(133d)의 제조
화합물 133d를 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1119 mg, 3.05 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메탄올(133c)(740 mg, 2.77 mmol), 트리페닐포스핀(799 mg, 3.05 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(549 mg, 3.05 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(133d)(650 mg, 55% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.31(td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.93(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.50(s, 3H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(133e)의 제조
화합물 133e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(306 mg, 1.631 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.815 mL, 3.26 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(68.6 mg, 0.245 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(66.6 mg, 0.082 mmol), Pd2(dba)3(74.7 mg, 0.082 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(133d)(350 mg, 0.815 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(133e)(156 mg, 42% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 456.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(133f)의 제조
화합물 133f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(103 mg, 2.45 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(133e)(156 mg, 0.342 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(133f)(45 mg, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09(s, 1H, D2O 교환가능), 8.42(s, 3H, D2O 교환가능), 7.91 - 7.82(m, 2H), 7.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56(s, 2H), 7.53 - 7.40(m, 2H), 7.28(d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.20(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.87(m, 1H), 5.34(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.51(s, 2H), 2.45 - 2.34(m, 1H), 1.13 - 0.94(m, 4H); MS(ES+): 428.1(M+1); (ES-): 426.2(M-1); C27H25NO4.1.05(HCl).0.15(H2O)에 대한 분석 계산치: C, 69.22; H, 5.67; Cl, 7.95; N, 2.99; 실측치: C, 69.17; H, 5.67; Cl, 8.11; N, 3.04.
반응식 134
Figure pct00256
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(134c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(134b)의 제조
화합물 134b를 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(134a)(184 mg, 0.833 mmol ; CAS# 1046832-21-6), K3PO4의 4M 용액(0.667 mL, 2.67 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(37.4 mg, 0.133 mmol), Pd2(dba)3(61.1 mg, 0.067 mmol)을 사용하고 오일욕에서 9 시간 동안 125℃에서 가열하여 디옥산(25 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(300 mg, 0.667 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(134b)(33 mg, 10% 수율)를 황색 겔로서 제공하였다; MS(ES+): 510.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(134c)의 제조
화합물 134c를 수산화리튬 수화물의 1 N 용액(0.206 mL, 0.206 mmol)을 사용하고 실온에서 25 시간 동안 교반하여 THF(0.4 mL), 아세토니트릴(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(134b)(30 mg, 0.059 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(134c)(23 mg, 81% 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 8.17(d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.90(d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.78(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.59 - 7.42(m, 2H), 7.25(dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 3H), 6.94(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.13(q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.56(s, 2H), 2.39(s, 3H); MS(ES+): 482.2(M+1); (ES-): 480.2(M-1); C29H27N3O4 2.5H2O.1.75HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.00; H, 5.76; N, 7.12; 실측치: C, 58.69; H, 5.70; N, 7.03.　
반응식 135
Figure pct00257
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페닐벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(135c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페닐벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135b)의 제조
화합물 135b를 페닐보론산(135a)(50.8 mg, 0.417 mmol; CAS# 98-80-6), K3PO4의 4M 용액(0.333 mL, 1.334 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(18.70 mg, 0.067 mmol), Pd2(dba)3(30.5 mg, 0.033 mmol)을 사용하고 오일욕에서 12 시간 동안 115℃에서 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(150 mg, 0.333 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페닐벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135b)(152 mg, 93% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21(s, 1H), 8.02 - 7.85(m, 3H), 7.84 - 7.74(m, 2H), 7.71 - 7.62(m, 1H), 7.62 - 7.16(m, 8H), 6.94(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.75(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 492.3(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페닐벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(135c)의 제조
화합물 135c를 수산화리튬 수화물의 1 N 용액(1.032 mL, 1.032 mmol)을 사용하고 실온에서 25 시간 동안 교반하여 THF(2.0 mL), 아세토니트릴(1 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페닐벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135b)(145 mg, 0.295 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페닐벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(135c)(85 mg, 62% 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51(s, 3H, D2O 교환가능), 8.22(s, 1H), 8.07 - 8.00(m, 2H), 8.00 - 7.93(m, 2H), 7.89 - 7.82(m, 2H), 7.63 - 7.42(m, 5H), 7.33 - 7.19(m, 3H), 6.94(td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.57(s, 2H); MS(ES+): 464.2(M+1); (ES-): 462.1(M-1); C30H25NO4.HCl에 대한 분석 계산치: C, 72.07; H, 5.24; Cl, 7.09; N, 2.80; 실측치: C, 71.89; H, 5.39; Cl, 7.05; N, 2.71.
반응식 136
Figure pct00258
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(136d)의 제조
단계-1: tert-부틸 3-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(136b)의 제조
화합물 136b를 (1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)보론산(136a)(109 mg, 0.417 mmol; CAS# 181365-26-4), K3PO4의 4M 용액(0.333 mL, 1.334 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(18.70 mg, 0.067 mmol), Pd2(dba)3(30.5 mg, 0.033 mmol)을 사용하고 오일욕에서 12 시간 동안 115℃에서 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(150 mg, 0.333 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 tert-부틸 3-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(136b)(160 mg, 76% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 - 8.15(m, 3H), 7.99 - 7.90(m, 2H), 7.87 - 7.74(m, 3H), 7.57 - 7.17(m, 7H), 6.95(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.76(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 1.69(s, 9H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 631.3(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(136c)의 제조
화합물 136c를 HCl(디옥산 중 4N)(0.892 mL, 3.57 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 8 시간 동안 교반하여 tert-부틸 3-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-7-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(136b)(150 mg, 0.238 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(136c)(55 mg, 44% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.00(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.85(m, 2H), 7.81 - 7.73(m, 2H), 7.66(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.09(m, 6H), 6.94(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.77(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+):531.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(136d)의 제조
화합물 136d를 수산화리튬 수화물의 1 N 용액(0.330 mL, 0.330 mmol)을 사용하고 실온에서 25 시간 동안 교반하여 THF(0.660 mL) 및 아세토니트릴(0.33 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(136c)(50 mg, 0.094 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(136d)(29 mg, 61% 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; . 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H, D2O 교환가능), 11.68(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45(s, 3H, D2O 교환가능), 8.21(s, 1H), 8.04 - 7.80(m, 6H), 7.62 - 7.46(m, 3H), 7.35 - 7.10(m, 5H), 6.95(td, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.58(s, 2H); MS(ES+): 503.1(M+1); (ES-): 501.1(M-1); C32H26N2O4.1.25H2O.HCl에 대한 분석 계산치: C, 68.44; H, 5.30; N, 4.99; 실측치: C, 68.52; H, 5.23; N, 5.09.
반응식 137
Figure pct00259
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(137c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(137b)의 제조
화합물 137b를 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(137a)(101 mg, 0.417 mmol; CAS# 476004-81-6), K3PO4의 4M 용액(0.333 mL, 1.334 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(18.70 mg, 0.067 mmol), Pd2(dba)3(30.5 mg, 0.033 mmol)을 사용하고 오일욕에서 12 시간 동안 115℃에서 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(150 mg, 0.333 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(137b)(56 mg, 32% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.21(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.67(dd, J = 13.8, 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.13(m, 8H), 7.06(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.89(m, 1H), 5.37(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.75(dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 531.3(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(137c)의 제조의 제조
화합물 137c를 수산화리튬 수화물의 1 N 용액(0.330 mL, 0.330 mmol)을 사용하고 실온에서 25 시간 동안 교반하여 THF(0.660 mL), 아세토니트릴(0.33 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(137b)(50 mg, 0.094mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1H-인돌-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(137c)(21 mg, 44% 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19(s, 1H, D2O 교환가능), 11.94(d, J = 2.2 Hz, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 3H, D2O 교환가능), 8.39(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.13(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.85(m, 1H), 7.65(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52(td, J = 5.2, 2.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.34(m, 1H), 7.34 - 7.21(m, 3H), 7.18(ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.01(m, 1H), 6.95(td, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 4.17(m, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58(s, 2H); MS(ES+): 503.2(M+1); (ES-): 501.2(M-1).
반응식 138
Figure pct00260
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(138c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(138a)의 제조
화합물 138a를 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.675 g, 4.56 mmol)를 사용하고 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(124c)(1 g, 4.15 mmol), 트리페닐포스핀(1.197 g, 4.56 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(959 mg, 4.56 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(138a)(875 mg, 49% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.43(s, 2H), 2.51(s, 3H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 454.6(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(138b)의 제조
화합물 138b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(228 mg, 1.219 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.609 mL, 2.437 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(51.3 mg, 0.183 mmol), Pd2(dba)3(55.8 mg, 0.061 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(49.8 mg, 0.061 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(138a)(264 mg, 0.609 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(138b)(165 mg, 59 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 460.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(138c)의 제조
화합물 138c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(25.6 mg, 0.609 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(138b)(0.165 g, 0.359 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(138c)(84 mg, 32% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59(s, 2H, D2O 교환가능), 7.95(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72(dt, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.61(s, 2H), 7.54 - 7.41(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.41(s, 2H), 2.52(s, 3H); MS(ES+): 432.2(M+1); (ES-): 430.2(M-1); C26H25NO5.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.26; H, 5.81; Cl, 7.30; N, 2.88; 실측치: C, 64.01; H, 5.75; Cl, 7.16; N, 2.89.　
반응식 139
Figure pct00261
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(139c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(139a)의 제조
DCM(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125a)(1 g, 2.397 mmol)의 용액에 디에틸아미노 황 트리플루오라이드(DAST)(0.412 mL, 3.12 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, DCM으로 추출하고 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 조질 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(139a)(350 mg, 33% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.33(ddd, J = 9.0, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 6.97(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -116.14.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(139b)의 제조
화합물 139b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(299 mg, 1.594 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.797 mL, 3.19 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(67.0 mg, 0.239 mmol), Pd2(dba)3(73.0 mg, 0.080 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(65.1 mg, 0.080 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(139a)(350 mg, 0.797 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(139b)(252 mg, 68% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 466.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(139c)의 제조
화합물 139c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(100 mg, 2.390 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(139b)(252 mg, 0.541 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(139c)(188 mg, 54% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H, D2O 교환가능), 8.60(s, 2H, D2O 교환가능), 8.19(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86(s, 2H), 7.80 - 7.69(m, 1H), 7.59 - 7.44(m, 3H, 1H D2O 교환가능), 7.37 - 7.19(m, 3H), 6.96(t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.54(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.64; MS(ES+): 438.1(M+1); (ES-): 436.1(M-1); C25H21F2NO4.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.60; H, 4.86; Cl, 7.27; N, 2.87; 실측치: C, 61.97; H, 4.76; Cl, 6.87; N, 2.96.
반응식 140
Figure pct00262
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(140c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(140a)의 제조
무수 THF(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125a)(1 g, 2.397 mmol)의 용액에 Ar 대기 하에 RT에서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.443 g, 3.12 mmol) 및 CsF(0.364 g, 2.397 mmol)를 첨가하고 혼합물을 20 분 동안 초음파처리하여 반응을 개시하였다. 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반한 후, 수성 HCl(1M, 15 mL)을 첨가하고 혼합물을 추가 15 분 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(140a)(550 mg, 47% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 6.95(td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.77(p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.30(m, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(140b)의 제조
화합물 140b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(231 mg, 1.231 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.616 mL, 2.463 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(51.8 mg, 0.185 mmol), Pd2(dba)3(56.4 mg, 0.062 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(50.3 mg, 0.062 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(140a)(300 mg, 0.616 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(140b)(165 mg, 0.321 mmol)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 514.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(140c)의 제조
화합물 140c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(78 mg, 1.847 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(140b)(165 mg, 0.321 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(140c)(188 mg, 54% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14(s, 1H, D2O 교환가능), 8.44(s, 3H, D2O 교환가능), 8.04(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.82 - 7.69(m, 3H), 7.57 - 7.43(m, 2H), 7.36(d, J = 6.2 Hz, 1H, D2O 교환가능), 7.33 - 7.18(m, 3H), 6.99 - 6.89(m, 1H), 5.78(p, J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.33(m, 2H), 4.10(s, 2H), 3.54(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -75.15; MS(ES+): 486.1(M+1); (ES-): 484.1(M-1); C26H22F3NO5.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.84; H, 4.67; Cl, 6.57; N, 2.59; 실측치: C, 57.54; H, 4.69; Cl, 6.58; N, 2.71.
반응식 141
Figure pct00263
2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(141c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(141a)의 제조
DCM(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(125b)(550 mg, 1.269 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(DMP)(700 mg, 1.65 mmol)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(141a)(540 mg, 99% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.69(m, 2H), 7.32 - 7.18(m, 2H), 7.16 - 7.08(m, 1H), 6.94(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 2.64(s, 3H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(141b)의 제조
화합물 141b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(348 mg, 1.855 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.927 mL, 3.71 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(78 mg, 0.278 mmol), Pd2(dba)3(85 mg, 0.093 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(76 mg, 0.093 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(141a)(400 mg, 0.927 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(141b)(165 mg, 39% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 458.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(141c)의 제조
화합물 141c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(117 mg, 2.78 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(141b)(165 mg, 0.361 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(141c)(28 mg, 7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H, D2O 교환가능), 8.41(s, 3H, D2O 교환가능), 8.19(s, 1H), 7.96 - 7.83(m, 3H), 7.74(dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.43(m, 2H), 7.29 - 7.18(m, 2H), 7.14(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.66(s, 3H); MS(ES+): 430.2(M+1); (ES-): 428.1(M-1); C26H23NO5.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.35; H, 5.52; N, 2.84; 실측치: C, 63.12; H, 5.38; N, 2.88.
반응식 142
Figure pct00264
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(142e)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(142a)의 제조
화합물 142a를 에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(11.37 g, 71.9 mmol), 구리(I) 요오다이드(1.369 g, 7.19 mmol), 탄산 칼륨(19.10 g, 138 mmol)을 사용하고 아르곤 대기 하에 2 일 동안 100℃에서 가열하여 THF(80 mL) 중 1,4-디브로모-2-요오도벤젠(124a)(20 g, 55.3 mmol)으로부터 반응식 124의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(142a)(1.5 g, 9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94(p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.29(m, 9H).
단계-2: (5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메탄올(142b)의 제조
화합물 142b를 DIBAL(THF 중 1.0 M)(12.05 mL, 12.05 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 THF(15 mL) 중 에틸 5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(142a)(1.5 g, 4.82 mmol)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메탄올(142b)(947 mg, 73% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.06(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.26(m, 1H), 1.28(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(142c)의 제조
화합물 142c를 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(675 mg, 1.839 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 (5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메탄올(142b)(450 mg, 1.672 mmol), 트리페닐포스핀(482 mg, 1.839 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(331 mg, 1.839 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(142c)(521 mg, 72 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.26(m, 1H), 7.24 - 7.18(m, 2H), 6.93(td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.88(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.45 - 3.35(m, 1H), 1.28(d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(142d)의 제조
화합물 142d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(435 mg, 2.318 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.159 mL, 4.64 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(98 mg, 0.348 mmol), Pd2(dba)3(106 mg, 0.116 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(95 mg, 0.116 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(142c)(500 mg, 1.159 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(142d)(167 mg, 32% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 458.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(142e)의 제조
화합물 142e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(146 mg, 3.48 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(142d)(167 mg, 0.365 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(142e)(44 mg, 9 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04(s, 1H, D2O 교환가능), 8.54(s, 3H, D2O 교환가능), 7.99 - 7.81(m, 2H), 7.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.57(m, 2H), 7.55 - 7.41(m, 2H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 7.19(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.89(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.48(s, 2H), 3.45 - 3.39(m, 1H), 1.30(d, J = 6.8 Hz, 6H); MS(ES+): 430.2(M+1); (ES-): 428.1(M-1); C27H27NO4.1.15HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.26; H, 6.21; Cl, 8.33; N, 2.86; 실측치: C, 66.42; H, 5.59; Cl, 8.27; N, 3.15.　
반응식 143
Figure pct00265
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(143f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(143b)의 제조
화합물 143b를 4-플루오로페놀(143a)(0.464 g, 4.14 mmol), K2CO3(0.573 g, 4.14 mmol)을 사용하고 Ar 대기 하에 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.5 g, 1.381 mmol)로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g) 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 5-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(143b)(0.36 g, 66% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88(s, 1H), 8.05(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10(m, 4H), 5.37(s, 2H), 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ES+): 393.00(M+1)
단계-2: (5-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(143c)의 제조
화합물 143c를 DIBAL(DCM 중 1.0 M, 2.225 mL, 2.225 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 에틸 5-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(143b)(0.35 g, 0.890 mmol)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 (5-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(143c)(0.26 mg, 83% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.08(m, 4H), 5.33(s, 2H), 5.29 - 5.19(m, 1H), 4.63 - 4.59(m, 2H); MS(ES+): 351.00(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143d)의 제조
화합물 143d를 DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(523 mg, 1.424 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(143c)(250 mg, 0.712 mmol), 트리페닐포스핀(373 mg, 1.424 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(141 mg, 0.783 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-30%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143d)(240 mg, 66% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 535.10(M+Na).
단계-4, 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143e)의 제조
화합물 143e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(175 mg, 0.935 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.935 mL, 1.870 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26 mg, 0.094 mmol), Pd2(dba)3(43 mg, 0.047 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(38 mg, 0.047 mmol)을 사용하고 90℃에서 1.5 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143d)(0.24 g, 0.468 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143e)(110 mg, 44% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 540.20(M+1)
단계-5, 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(143f)의 제조
화합물 143f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(68.4 mg, 1.631 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(4 mL; 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143e)(110 mg, 0.204 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-플루오로페녹시)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(143f)(40 mg, 38% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14(s, 1H, D2O 교환가능), 8.37(s, 2H, D2O 교환가능), 8.18(s, 1H), 8.02(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.81(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75(dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50(dt, J = 15.4, 7.6 Hz, 2H), 7.28(td, J = 7.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.17(m, 2H), 7.17 - 7.07(m, 4H), 6.93(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.34(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.54(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.45; MS(ES+): 512.20(M+1); MS(ES-): 510.10(M-1); C31H26FNO5.1.05HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.10; H, 5.11; Cl, 6.61; N, 2.49; 실측치: C, 66.41; H, 5.12; Cl, 6.85; N, 2.57.　
반응식 144
Figure pct00266
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(144h)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트(144b)의 제조
DCM(20 mL) 및 THF(20 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트(144a)(3 g, 11.76 mmol; CAS # 78155-74-5)의 용액에 p-톨루엔술폰산(p-TsOH)(0.304 g, 1.764 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(1.610 mL, 17.64 mmol)을 첨가하고 RT에서 4 시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 용해시키고 포화 수성 Na2CO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 생성된 오일을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트(144b)(3.6 g, 90 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.02(dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.88(dt, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 3.77(ddd, J = 11.4, 7.5, 5.6 Hz, 1H), 2.35(tdd, J = 13.0, 9.6, 4.6 Hz, 1H), 2.02(dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 2H), 1.73(td, J = 14.2, 13.7, 7.4 Hz, 1H), 1.60(h, J = 4.0 Hz, 2H); MS(ES+): 361.00 & 363.00(M+Na).
단계-2: (5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(144c)의 제조
화합물 144c를 DIBAL(DCM 중 1.0 M)(4.42 mL, 4.42 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트(144b)(0.6 g, 1.769 mmol)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(144c)(0.35 g, 64% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.80(dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 5.39(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.75(d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.81(m, 1H), 3.81 - 3.62(m, 1H), 2.45 - 2.25(m, 1H), 2.12 - 1.86(m, 2H), 1.84 - 1.63(m, 1H), 1.63 - 1.45(m, 2H); MS(ES+): 333.00(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144d)의 제조
화합물 144d를 DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(4.72 g, 12.85 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(40 mL) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(144c)(2 g, 6.43 mmol), 트리페닐포스핀(3.37 g, 12.85 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(1.390 g, 7.71 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-30%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144d)(2.24 g, 74% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 473.10(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144e)의 제조
화합물 144e를 TFA(3.24 mL, 42.3 mmol)를 사용하고 RT에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144d)(2 g, 4.23 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144e)(1.44 g, 88% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29(s, 1H), 7.95(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.51(m, 1H), 7.48(dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.16(m, 1H), 6.92(td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 389.05(M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144f)의 제조
DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144e)(0.46 g, 1.182 mmol)의 용액에 페닐보론산(135a)(0.288 g, 2.364 mmol), 피리딘(0.191 mL, 2.364 mmol), 구리(II) 아세테이트(0.322 g, 1.773 mmol), 4 °A 분자체(1 g)를 첨가하고 RT에서 24 시간 동안 I 개방 공기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-((5-브로모-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144f)(0.45 g, 82% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 465.10 & 467.10(M+1).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144g)의 제조
화합물 144g를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(354 mg, 1.891 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.891 mL, 3.78 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(53 mg, 0.189 mmol), Pd2(dba)3(87 mg, 0.095 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(77 mg, 0.095 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144f)(0.44 g, 0.946 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144g)(0.35 g, 75% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 492.20(M+1).
단계-7: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(144h)의 제조
화합물 144h를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(0.120 g, 2.85 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(4 mL; 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144g)(0.35 g, 0.712 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(144h)(150 mg, 46% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(s, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 2H, D2O 교환가능), 8.25(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.92 - 7.75(m, 4H), 7.64(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59 - 7.40(m, 3H), 7.36 - 7.27(m, 2H), 7.27 - 7.18(m, 1H), 6.94(td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.56(s, 2H); MS(ES+): 464.20(M+1); MS(ES-): 462.20(M-1); C29H25N3O3.1.2 HCl. 0.75 H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.88; H, 5.36; Cl, 8.17; N, 8.07; 실측치: C, 67.19; H, 5.42; Cl, 7.85; N, 7.98.
반응식 145
Figure pct00267
2-(3-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(145c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(3-(아미노메틸)-2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(145a)의 제조
0℃에서 무수 메탄올(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(114c)(0.6 g, 1.448 mmol)의 교반된 용액에 니켈(II) 클로라이드 6수화물(0.086 g, 0.362 mmol) 이어서 나트륨 보로하이드라이드(0.164 g, 4.35 mmol)를 소량으로 10 분의 기간에 걸쳐 첨가하고 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.313 mL, 2.90 mmol)으로 급랭시키고 1 시간 동안 계속 교반하고 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고 염수로 세척하고 염수 층을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0 내지 60%의 DCM 중 MeOH로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 2-(3-(아미노메틸)-2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(145a)(0.21 g, 35% 수율)를 담황색 왁스로서 제공하였다; MS(+): 418.10 & 420.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(3-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(145b)의 제조
화합물 145b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(179 mg, 0.956 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.956 mL, 1.913 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(27 mg, 0.096 mmol), Pd2(dba)3(44 mg, 0.048 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(39 mg, 0.048 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(3-(아미노메틸)-2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(145a)(0.2 g, 0.478 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(3-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(145b)(40 mg, 19% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 445.20(M+1); 889.40(2M+1).
단계-3: 2-(3-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(145c)의 제조
화합물 145c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(15 mg, 0.36 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(4 mL; 1:1) 중 에틸 2-(3-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(145b)(40 mg, 0.090 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(3-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(145c)(15 mg, 40% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45(s, 1H, D2O 교환가능), 8.35(s, 5H, D2O 교환가능), 8.20(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.80 - 7.67(m, 3H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.13(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.74(s, 2H); MS(ES+): 417.20(M+1); 833.30(2M+1).
반응식 146
Figure pct00268
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(146d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146b)의 제조
MeCN(3 mL) 중 브렛포스 팔라다사이클(0.094 g, 0.118 mmol), 탄산세슘(2.307 g, 7.08 mmol), 및 사이클로펜틸메탄아민(146a)(0.351 g, 3.54 mmol)의 용액에 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(1 g, 2.360 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 Ar로 충전하고 마이크로파에서 4 시간 동안 90℃에서 조사하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 용액에 첨가하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146b)를 제공하였다(297 mg, 29% 수율); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(s, 1H), 7.28(ddd, J = 8.2, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19(ddd, J = 10.7, 7.8, 1.4 Hz, 2H), 6.92(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 3.18 - 3.08(m, 2H), 2.32 - 2.15(m, 1H), 1.82 - 1.67(m, 2H), 1.65 - 1.56(m, 2H), 1.56 - 1.45(m, 2H), 1.35 - 1.21(m, 2H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 442.20(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146c)의 제조
화합물 146c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(313 mg, 1.673 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.669 mL, 2.68 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(150 mg, 0.535 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(219 mg, 0.268 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146b)(0.297 g, 0.669 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146c)를 투명한 오일로서 제공하였으며 이를 정제 없이 다음 단계에 취하였다; MS(ES+): 513.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(146d)의 제조
화합물 146d를 수산화리튬 일수화물(64.5 mg, 2.69 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146c)(0.669 mmol, 상기 단계-2로부터 유래)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(146d)(65 mg, 20% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 3H, D2O 교환가능), 8.03(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.31 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.17(m, 2H), 7.17 - 7.13(m, 1H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.73(m, 1H), 5.26(s, 2H), 4.12(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.20(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.20(m, 1H), 1.88 - 1.71(m, 2H), 1.70 - 1.45(m, 4H), 1.41 - 1.21(m, 2H); MS(ES+): 485.3(M+1); C30H32N2O4.1.5HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.66; H, 6.42; Cl, 9.54; N, 5.03; 실측치: C, 64.92; H, 6.50; Cl, 9.51; N, 4.89.
반응식 147
Figure pct00269
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(147d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147b)의 제조
화합물 147b를 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민(147a)(0.358 g, 3.54 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.094 g, 0.118 mmol), 탄산세슘(2.307 g, 7.08 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(1 g, 2.36 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147b)(364 mg, 35% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 444.20(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147c)의 제조
화합물 147c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(384 mg, 2.050 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.820 mL, 3.28 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(184 mg, 0.656 mmol), Pd2(dba)3(300 mg, 0.328 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147b)(0.364 g, 0.82 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147c)를 제공하였으며 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 515.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(147d)의 제조
화합물 147d를 수산화리튬 일수화물(79 mg, 3.28 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147c)(0.82 mmol, 상기 단계-2로부터 유래)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(147d)(51 mg, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42(s, 4H, D2O 교환가능), 8.04(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.69(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.39(m, 2H), 7.31 - 7.19(m, 1H), 7.22 - 7.18(m, 3H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.14 - 4.06(m, 2H), 3.84 - 3.72(m, 2H), 3.64(q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.50(m, 3H), 3.27(d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.57(m, 1H), 2.11 - 1.93(m, 1H), 1.75 - 1.60(m, 1H); MS(ES+): 487.3(M+1); C29H30N2O5 1.75HCl 1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.80; H, 6.03; Cl, 10.83; N, 4.89; 실측치: C, 60.70; H, 6.06; Cl, 10.66; N, 4.83.
반응식 148
Figure pct00270
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(148d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(148b)의 제조
화합물 148b를 프로판-2-아민(148a)(0.209 g, 3.54 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.094 g, 0.118 mmol), 탄산세슘(2.307 g, 7.08 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 4 시간 동안 90℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(1 g, 2.36 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(148b)(211 mg, 22% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(s, 1H), 7.36 - 7.23(m, 1H), 7.23 - 7.11(m, 2H), 6.92(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.74(m, 1H), 3.56(s, 2H), 1.19(d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.02(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 402.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(148c)의 제조
화합물 148c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(246 mg, 1.313 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.525 mL, 2.10 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(118 mg, 0.420 mmol), Pd2(dba)3(192 mg, 0.210 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(148b)(0.211 g, 0.525 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(148c)를 제공하였으며 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 473.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(148d)의 제조
화합물 148d를 수산화리튬 일수화물(50.3 mg, 2.099 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(148c)(0.525 mmol, 상기 단계-2로부터 유래)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(148d)(24 mg, 10% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27(s, 3H, D2O 교환가능), 8.04(s, 1H), 7.79(s, 2H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.17(m, 3H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.16 - 4.07(m, 2H), 3.97 - 3.89(m, 1H), 3.55(s, 2H), 1.25(d, J = 6.3 Hz, 6H); MS(ES+): 445.2(M+1); C27H28N2O4.1.85HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.17; H, 6.14; Cl, 12.17; N, 5.20; 실측치: C, 59.86; H, 5.88; Cl, 12.50; N, 5.02. 　
반응식 149
Figure pct00271
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(149d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(149b)의 제조
화합물 149b를 (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민(149a)(0.955 g, 9.44 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.188 g, 0.236 mmol), 탄산세슘(4.61 g, 14.16 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(2 g, 4.72 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(149b)(576 mg, 28% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(s, 1H), 7.34 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.92(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.84(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.98(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.09 - 4.00(m, 1H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.70(m, 1H), 3.70 - 3.58(m, 1H), 3.56(s, 2H), 3.32 - 3.17(m, 2H), 1.98 - 1.75(m, 2H), 1.72 - 1.57(m, 2H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 444.20(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(149c)의 제조
화합물 149c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(608 mg, 3.24 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.298 mL, 5.19 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(291 mg, 1.038 mmol), Pd2(dba)3(475 mg, 0.519 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(149b)(0.576 g, 1.298 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(149c)(165 mg, 25% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 515.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노) 벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(149d)의 제조
화합물 149d를 수산화리튬 일수화물(30.7 mg, 1.283 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(149c)(165 mg, 0.321 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(149d)(14 mg, 9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 4H, D2O 교환가능), 8.04(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.69(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23(m, 1H), 7.23 - 7.16(m, 3H), 6.93(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.85(m, 1H), 5.26(s, 2H), 4.17 - 4.06(m, 3H), 3.86 - 3.74(m, 1H), 3.72 - 3.61(m, 1H), 3.54(s, 2H), 3.38 - 3.31(m, 2H), 2.05 - 1.91(m, 1H), 1.94 - 1.77(m, 2H), 1.76 - 1.61(m, 1H); MS(ES+): 487.2(M+1).
반응식 150
Figure pct00272
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(에틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(150d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(에틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(150b)의 제조
화합물 150b를 에틸아민(150a)(3.54 mL, 7.08 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.188 g, 0.236 mmol), 탄산세슘(4.61 g, 14.16 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 1 시간 동안 60℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(2 g, 4.72 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(에틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(150b)(417 mg, 23% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(s, 1H), 7.36 - 7.23(m, 1H), 7.23 - 7.14(m, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.83(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.48(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.97(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 3.29 - 3.15(m, 2H), 1.19(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 388.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(에틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(150c)의 제조
화합물 150c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(504 mg, 2.69 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.075 mL, 4.30 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(241 mg, 0.860 mmol), Pd2(dba)3(394 mg, 0.43 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(에틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(150b)(0.417 g, 1.075 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(에틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(150c)(137 mg, 28% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 459.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(에틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(150d)의 제조
화합물 150d를 수산화리튬 일수화물(28.6 mg, 1.195 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(에틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(150c)(137 mg, 0.299 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(에틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(150d)(8 mg, 6% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(s, 4H, D2O 교환가능), 8.04(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.24(m, 1H), 7.25 - 7.14(m, 3H), 6.93(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.17 - 4.08(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.33(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 431.2(M+1).
반응식 151
Figure pct00273
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(151d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(151b)의 제조
화합물 151b를 2-메틸프로판-1-아민(151a)(0.704 mL, 7.08 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.188 g, 0.236 mmol), 탄산세슘(4.61 g, 14.16 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 1 시간 동안 60℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(2 g, 4.72 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(151b)(701 mg, 36% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(s, 1H), 7.35 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.81(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.47(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.17(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 3.01(t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 - 1.85(m, 1H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93(d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(ES+): 416.1(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(151c)의 제조
화합물 151c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(790 mg, 4.21 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.685 mL, 6.74 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(378 mg, 1.348 mmol), Pd2(dba)3(617 mg, 0.674 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(24 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(151b)(0.701 g, 1.685 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(151c)(383 mg, 47% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 487.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(151d)의 제조
화합물 151d를 수산화리튬 일수화물(75 mg, 3.15 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(151c)(383 mg, 0.787 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(151d)(75 mg, 21% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41(s, 4H, D2O 교환가능), 8.04(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.70 - 7.65(m, 1H), 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27(td, J = 7.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.19(m, 2H), 7.19 - 7.15(m, 1H), 6.97 - 6.87(m, 1H), 6.80(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.11(q, J = 5.2, 4.5 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.12(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.90(m, 1H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 459.3(M+1); C28H30N2O4.1.5HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.77; H, 6.40; Cl, 9.93; N, 5.23; 실측치: C, 62.65; H, 6.26; Cl, 10.14; N, 5.19.
반응식 152
Figure pct00274
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(152d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(152b)의 제조
화합물 152b를 메탄아민(152a)(3.54 mL, 7.08 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.188 g, 0.236 mmol), 탄산세슘(4.61 g, 14.16 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 1 시간 동안 60℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(2 g, 4.72 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(152b)(626 mg, 36% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(s, 1H), 7.33 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.13(m, 2H), 6.92(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.84(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 - 6.16(m, 1H), 5.17(s, 2H), 3.97(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.81(d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 374.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(152c)의 제조
화합물 152c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(785 mg, 4.19 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.675 mL, 6.70 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(376 mg, 1.340 mmol), Pd2(dba)3(613 mg, 0.670 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(152b)(0.626 g, 1.675 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(152c)(326 mg, 44% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 445.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(152d)의 제조
화합물 152d를 수산화리튬 일수화물(70.3 mg, 2.93 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(152c)(326 mg, 0.733 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(152d)(31 mg, 10% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40(s, 4H, D2O 교환가능), 8.04(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.22(m, 1H), 7.24 - 7.17(m, 3H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.18 - 4.04(m, 2H), 3.55(s, 2H), 2.92(s, 3H); MS(ES+): 417.2(M+1); C25H24N2O4.1.65HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.09; H, 5.78; Cl, 11.51; N, 5.51; 실측치: C, 58.99; H, 5.58; Cl, 11.53; N, 5.43.
반응식 153
Figure pct00275
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(사이클로프로필메틸)페닐)아세트산(153d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(사이클로프로필메틸)페닐)아세테이트(153b)의 제조
화합물 153b를 칼륨(사이클로프로필메틸)트리플루오로보레이트(153a)(0.201 g, 1.239 mmol), 나트륨 카르보네이트(0.35 g, 3.30 mmol), Pd2(dba)3(0.038 g, 0.041 mmol), RuPHOS(0.039 g, 0.083 mmol)를 사용하고 100℃에서 10 시간 동안 가열하여 톨루엔(10 mL) 및 물(1 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111a)(0.491 g, 0.826 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(사이클로프로필메틸)페닐)아세테이트(153b)(245 mg, 52% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.70(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57(s, 3H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.05(m, 2H), 6.79(dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.20(d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.03(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.60 - 2.44(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.17(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 - 0.90(m, 1H), 0.49 - 0.39(m, 2H), 0.26 - 0.14(m, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(사이클로프로필메틸)페닐)아세테이트(153c)의 제조
화합물 153c를 EtOH(4 mL) 중 HCl(디옥산 중 4M)(0.557 mL, 2.229 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하여 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(사이클로프로필메틸)페닐)아세테이트(153b)(254 mg, 0.446 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(사이클로프로필메틸)페닐)아세테이트(153c)를 제공하였으며 이를 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 470.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(사이클로프로필메틸)페닐)아세트산(153d)의 제조
화합물 153d를 수산화리튬 일수화물(35.1 mg, 1.465 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(사이클로프로필메틸)페닐)아세테이트(153c)(상기 단계-2로부터 유래)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(사이클로프로필메틸)페닐)아세트산(153d)(32 mg, 20% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(s, 1H, D2O 교환가능), 8.27(s, 3H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 8.01(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78 - 7.71(m, 2H), 7.71 - 7.63(m, 1H), 7.53(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46(d, 1H), 7.11(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.84 - 6.78(m, 1H), 5.32(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.49(s, 2H), 2.52 - 2.47(m, 2H), 1.05 - 0.90(m, 1H), 0.54 - 0.38(m, 2H), 0.23 - 0.13(m, 2H); MS(ES+): 442.3(M+1); C28H27NO4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.19; H, 6.14; Cl, 7.08; N, 2.80; 실측치: C, 67.37 H,5.91; Cl, 6.87; N, 2.84.
반응식 154
Figure pct00276
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-모르폴리노벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(154c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-모르폴리노벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(154a)의 제조
화합물 154a를 모르폴린(0.550 mL, 6.37 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.169 g, 0.212 mmol), 탄산세슘(4.15 g, 12.75 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 1 시간 동안 110℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(1.8 g, 4.25 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-모르폴리노벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(154a)(121 mg, 6.5% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 430.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-모르폴리노벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(154b)의 제조
화합물 154b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(132 mg, 0.704 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.281 mL, 1.126 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(63.1 mg, 0.225 mmol), Pd2(dba)3(103 mg, 0.113 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-모르폴리노벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(154a)(0.121 g, 0.281 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-모르폴리노벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(154b)(26 mg, 18% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 501.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-모르폴리노벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(154c)의 제조
화합물 154c를 수산화리튬 일수화물(4.98 mg, 0.208 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(0.2 mL), 메탄올(0.02 mL) 및 물(0.02 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-모르폴리노벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(154b)(26 mg, 0.052 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-모르폴리노벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(154c)(2.2 mg, 10% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.99(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.71(m, 1H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.35(m, 1H), 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.15(m, 2H), 6.95(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.21(s, 2H), 4.05 - 3.97(m, 4H), 3.62(s, 2H), 3.61 - 3.57(m, 4H); MS(ES+): 473.2(M+1).
반응식 155
Figure pct00277
2-(2-((7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(155e)의 제조
단계-1: 에틸 7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-브로모벤조푸란-3-카르복실레이트(155a)의 제조
화합물 155a를 1H-이미다졸(0.338 g, 4.97 mmol), 탄산 칼륨(0.687 g, 4.97 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.6 g, 1.657 mmol)로부터 반응식 79의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-브로모벤조푸란-3-카르복실레이트(155a)(0.53 g, 92% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90(s, 1H), 8.02(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80(t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24(t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92(t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(+): 349.05(M+1).
단계-2: (7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(155b)의 제조
화합물 155b를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(3.79 mL, 3.79 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-브로모벤조푸란-3-카르복실레이트(155a)(0.53 g, 1.518 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(155b)(0.3 g, 64% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(s, 1H), 7.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.27(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22(t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90(t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 5.24(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H); MS(ES+): 307.00 & 309.00(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(155c)의 제조
화합물 155c를 0℃에서 트리페닐포스핀(90 mg, 0.345 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(194 mg, 1.074 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(717 mg, 1.953 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올(155b)(300 mg, 0.977 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(155c)(250 mg, 55% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 469.10(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(155d)의 제조
화합물 155d를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(200 mg, 1.065 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.065 mL, 2.131 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(29.9 mg, 0.107 mmol) 및 Pd2(dba)3(48.8 mg, 0.053 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(155c)(250 mg, 0.533 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(155d)(100 mg, 38% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 496.25(M+1).
단계-5: 2-(2-((7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(155e)의 제조
화합물 155e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(50.8 mg, 1.211 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1.5 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(155d)(100 mg, 0.202 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((7-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(155e)(65 mg, 69% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.90(s, 1H, D2O 교환가능), 9.48(s, 1H), 8.66(s, 3H, D2O 교환가능), 8.19(s, 1H), 8.08(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.91(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75(dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.71(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.47(m, 2H), 7.27(td, J = 7.6, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.21(dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.82(s, 2H), 5.33(s, 2H), 4.20-4.02(m, 2H), 3.54(s, 2H); MS(ES+): 468.20(M+1); MS(ES-): 466.10(M-1); C28H25N3O4.2HCl.3.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.15; H, 5.64; N, 7.02; 실측치: C, 56.16; H, 5.66; N, 6.82.
반응식 156
Figure pct00278
2-(4-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(156c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(156a)의 제조
화합물 156a를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(0.143 g, 0.604 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(0.274 g, 7.24 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.522 mL, 4.83 mmol)을 사용하고 1 시간 동안 교반하여 무수 메탄올(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-시아노페닐)아세테이트(57b)(1 g, 2.414 mmol)로부터 반응식 145의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0 내지 60%의 DCM 중 MeOH로 용리)]를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(156a)(0.25 g, 25% 수율)를 담황색 왁스로서 제공하였다; MS(+): 418.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(156b)의 제조
화합물 156b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(448 mg, 2.391 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.391 mL, 4.78 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(67 mg, 0.239 mmol), Pd2(dba)3(109 mg, 0.120 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(98 mg, 0.120 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(156a)(0.5 g, 1.195 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(156b)(130 mg, 25% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 445.20(M+1).
단계-3: 2-(4-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(156c)의 제조
화합물 156c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(68 mg, 1.62 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1.5 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(156b)(120 mg, 0.270 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(4-(아미노메틸)-2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(156c)(90 mg, 80% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21(s, 1H, D2O 교환가능), 8.61 - 8.36(s, 5H, D2O 교환가능), 8.22(s, 1H), 8.02(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.79 - 7.65(m, 3H), 7.54(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53-7.44(m, 2H), 7.23(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.54(s, 2H); MS(ES+): 417.20(M+1); MS(ES-): 415.10(M-1); C25H24N2O4.2HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.15; H, 5.66; Cl, 13.73; N, 5.42; 실측치: C, 58.08; H, 5.67; Cl, 13.96; N, 5.50.
반응식 157
Figure pct00279
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(157e)의 제조
단계-1: (5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(157a)의 제조
화합물 157a를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(3.45 mL, 3.45 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(500 mg, 1.381 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(157a)(0.38 g, 86% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02(s, 1H), 7.88(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 4.60(d, J = 5.1 Hz, 2H); MS(ES+): 318.20(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157b)의 제조
화합물 157b를 0℃에서 트리페닐포스핀(327 mg, 1.247 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(225 mg, 1.247 mmol) DCM(5 mL) 중 DCAD(458 mg, 1.247 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(157a)(380 mg, 1.188 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157b)(300 mg, 52% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(s, 1H), 7.83(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29(td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.15(m, 2H), 6.97 - 6.88(m, 1H), 5.24(s, 2H), 4.92(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 502.95(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157c)의 제조
화합물 157c를 1-메틸피페라진(0.187 g, 1.867 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157b)(300 mg, 0.622 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157c)(0.220 g, 71% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.74(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29(td, J = 7.7, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.14(m, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 3.92(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.48 - 2.20(m, 8H), 2.14(s, 3H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 501.10 (M+1); MS(ES-): 499.10(M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157d)의 제조
화합물 157d를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(164 mg, 0.878 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.878 mL, 1.755 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(24.61 mg, 0.088 mmol) 및 Pd2(dba)3(40.2 mg, 0.044 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(35.8 mg, 0.044 mmol)을 사용하고 90℃에서 30 분 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157c)(220 mg, 0.439 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157d)(100 mg, 43% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 528.30(M+1); 526.30(M-1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(157e)의 제조
화합물 157e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(47.7 mg, 1.137 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157d)(100 mg, 0.19 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(157e)(80 mg, 84% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85(s, 1H, D2O 교환가능), 8.61(s, 3H, D2O 교환가능), 8.23(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.88 - 7.78(m, 1H), 7.58 - 7.47(m, 2H), 7.29(td, J = 7.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 6.93(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.15 - 4.05(m, 2H), 3.72 - 3.59(m, 4H), 3.56(s, 2H), 3.55 - 3.25(m, 4H), 2.93 - 2.64(s, 3H); MS(ES+): 500.30(M+1); C30H33N3O4.3HCl.3.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.26; H, 6.48; Cl, 15.72; N, 6.21; 실측치: C, 53.28; H, 6.33; Cl, 15.93; N, 6.12.　
반응식 158
Figure pct00280
3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(카르복시메틸)벤조산(158d)의 제조
단계-1: 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-하이드록시벤조에이트(158a)의 제조
에탄올(20 mL) 중 에틸 2-(4-시아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(57a)(1 g, 4.87 mmol)의 용액에 농축 황산(2.60 mL, 48.7 mmol)을 첨가하고 48 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각하고, 에틸 아세테이트(240 mL)로 희석하고, 물(2 x 75 mL), 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-하이드록시벤조에이트(158a)(0.58 g, 47% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97(s, 1H), 7.41(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 1.30(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 3-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(158b)의 제조
화합물 158b를 5-브로모-3-(클로로메틸)벤조푸란(104a)(564 mg, 2.299 mmol), K2CO3(953 mg, 6.90 mmol)을 사용하고 Ar 대기 하에 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-하이드록시벤조에이트(158a)(580 mg, 2.299 mmol )로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g) 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 3-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(158b)(600 mg, 57% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.90(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.33(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 1.33(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 483.00(M+Na).
단계-3: 에틸 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(158c)의 제조
화합물 158c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(406 mg, 2.168 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.168 mL, 4.34 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(61 mg, 0.217 mmol), Pd2(dba)3(99 mg, 0.108 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(89 mg, 0.108 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 에틸 3-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(158b)(0.5 g, 1.084 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(158c)(200 mg, 38% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11(s, 1H), 7.94(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.70(m, 1H), 7.70 - 7.65(m, 2H), 7.60 - 7.52(m, 3H), 7.39(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 4.33(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.73(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 1.33(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 488.20(M+1).
단계-4: 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(카르복시메틸)벤조산(158d)의 제조
화합물 158d를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(103 mg, 2.461 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1.5 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 6 mL) 중 에틸 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(158c)(200 mg, 0.41 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(카르복시메틸)벤조산(158d)(120 mg, 68% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12(s, 1H), 8.05(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.79 - 7.63(m, 4H), 7.59 - 7.39(m, 3H), 7.34(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.62(s, 2H); MS(ES+): 432.15(M+1); C25H21NO6.HCl.2.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.54; H, 5.31; Cl, 6.91; N, 2.73; 실측치: C, 58.58; H, 5.21; Cl, 6.77; N, 2.74.
반응식 159
Figure pct00281
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(159f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(159b)의 제조
화합물 159b를 0℃에서 트리페닐포스핀(540 mg, 2.057 mmol), 사이클로프로필메탄올(159a)(0.217 mL, 2.68 mmol; CAS # 2516-33-8), DCM(10 mL) 중 DCAD(755 mg, 2.057 mmol)을 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(510 mg, 1.789 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(159b)(404 mg, 67% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78(s, 1H), 7.63(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06(d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 - 1.20(m, 4H), 0.67 - 0.54(m, 2H), 0.40 - 0.34(m, 2H); MS(ES+): 339.10(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(159c)의 제조
화합물 159c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(2.87 mL, 2.87 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(2.87 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(159b)(390 mg, 1.15 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(159c)(0.224 g, 66% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(s, 1H), 7.44(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 4.02(d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 - 1.17(m, 1H), 0.67 - 0.55(m, 2H), 0.45 - 0.29(m, 2H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(159d)의 제조
화합물 159d를 0℃에서 트리페닐포스핀(213 mg, 0.813 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(140 mg, 0.777 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(298 mg, 0.813 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 (5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(159c)(210 mg, 0.707 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(159d)(231 mg, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(s, 1H), 7.40(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29(td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 9.7, 7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.10(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.04(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 1.35 - 1.22(m, 1H), 1.02(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.66 - 0.54(m, 2H), 0.41 - 0.31(m, 2H); MS(ES+): 481.10(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(159e)의 제조
화합물 159e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(107 mg, 0.571 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.457 mL, 1.829 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25.6 mg, 0.091 mmol), Pd2(dba)3(41.9 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 90℃에서 2 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(159d)(210 mg, 0.457 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(159e)(72 mg, 32% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.56(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.13(m, 6H), 6.93(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.12(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.70(m, 4H), 3.56(s, 2H), 1.41 - 1.26(m, 1H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.66 - 0.58(m, 2H), 0.44 - 0.35(m, 2H); MS(ES+): 486.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(159f)의 제조
화합물 159f를 수산화리튬 일수화물의 1N 수용액(0.432 mL, 0.432 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(0.9 mL) 및 아세토니트릴(0.45 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(159e)(70 mg, 0.144 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(159f)(51 mg, 77% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.75(dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.38(m, 3H), 7.32 - 7.14(m, 4H), 6.93(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.19 - 4.04(m, 4H), 3.54(s, 2H), 1.46 - 1.19(m, 1H), 0.72 - 0.52(m, 2H), 0.47 - 0.29(m, 2H). MS(ES+): 458.2(M+1); (ES-): 456.2(M-1); C28H27NO5.H2O.HCl에 대한 분석 계산치: C, 65.68; H, 5.91; Cl, 6.92; N, 2.74; 실측치: C, 65.81; H, 5.85; Cl, 6.65; N, 2.83.
반응식 160
Figure pct00282
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(160c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(160a)의 제조
화합물 160a를 0℃에서 트리페닐포스핀(305 mg, 1.161 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(233 mg, 1.111 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(426 mg, 1.161 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(159c)(300 mg, 1.01 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(160a)(220 mg, 45% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09(s, 1H), 7.40(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 5.0, 3.3 Hz, 2H), 6.77(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.04(dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 2H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.47(s, 2H), 1.35 - 1.22(m, 1H), 1.02(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.68 - 0.52(m, 2H), 0.42 - 0.27(m, 2H); MS(ES+): 489.1(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(160b)의 제조
화합물 160b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(101 mg, 0.536 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.429 mL, 1.717 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(24.07 mg, 0.086 mmol), Pd2(dba)3(39.3 mg, 0.043 mmol)을 사용하고 105℃에서 3 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(160a)(210 mg, 0.429 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(160b)(83 mg, 38% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.57(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.12(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 - 3.68(m, 7H), 3.47(s, 2H), 1.39 - 1.27(m, 1H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 - 0.57(m, 2H), 0.40(dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 2H); MS(ES+): 516.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(160c)의 제조
화합물 160c를 수산화리튬 일수화물의 1N 용액(0.471 mL, 0.471 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(160b)(81 mg, 0.157 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(160c)(47 mg, 61% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06(s, 1H, D2O 교환가능), 8.30(s, 2H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.80 - 7.68(m, 1H), 7.61 - 7.40(m, 3H), 7.23(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.18 - 4.06(m, 4H), 3.76(s, 3H), 3.45(s, 2H), 1.42 - 1.26(m, 1H), 0.70 - 0.56(m, 2H), 0.47 - 0.32(m, 2H). MS(ES+): 488.2(M+1); (ES-): 486.2(M-1); C29H29NO6 H2O.HCl에 대한 분석 계산치: C, 64.26; H, 5.95; Cl, 6.54; N, 2.58; 실측치: C, 64.35; H, 5.83; Cl, 6.75; N, 2.67.
반응식 161
Figure pct00283
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(161c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(161a)의 제조
화합물 161a를 0℃에서 트리페닐포스핀(305 mg, 1.161 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(216 mg, 1.111 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(426 mg, 1.161 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(159c)(300 mg, 1.01 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(161a)(340 mg, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09(s, 1H), 7.39(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.05(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.04(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 2.32(s, 3H), 1.37 - 1.26(m, 1H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.66 - 0.53(m, 2H), 0.46 - 0.25(m, 2H); MS(ES+): 473.1(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(161b)의 제조
화합물 161b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(134 mg, 0.713 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.570 mL, 2.282 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(48.0 mg, 0.171 mmol), Pd2(dba)3(78 mg, 0.086 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(161a)(270 mg, 0.57 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(161b)(185 mg, 65% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.02(m, 2H), 6.74(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.12(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.66(m, 4H), 3.50(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.40 - 1.29(m, 1H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.72 - 0.54(m, 2H), 0.39(dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 2H); MS(ES+): 500.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(161c)의 제조
화합물 161c를 수산화리튬 일수화물의 1N 용액(1.261 mL, 1.261 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(2.5 mL) 및 아세토니트릴(1.25 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(161b)(210 mg, 0.420 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(161c)(127 mg, 64% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08(s, 1H, D2O 교환가능), 8.30(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.76(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.41(m, 3H), 7.23(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.02(m, 2H), 6.80 - 6.69(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.20 - 4.06(m, 4H), 3.48(s, 2H), 2.32(s, 3H), 1.44 - 1.23(m, 1H), 0.70 - 0.57(m, 2H), 0.44 - 0.34(m, 2H). MS(ES+): 472.2(M+1); (ES-): 470.2(M-1); C29H29NO5.0.5H2O.HCl에 댜한 분석 계산치: C, 67.37; H, 6.04; Cl, 6.86; N, 2.71; 실측치: C, 67.25; H, 6.01; Cl, 7.05; N, 2.80.
반응식 162
Figure pct00284
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(162c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시) 페닐)아세테이트(162b)의 제조
화합물 162b를 피리딘-3-일보론산(162a)(60.1 mg, 0.489 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.445 mL, 1.778 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(24.93 mg, 0.089 mmol), Pd2(dba)3(40.7 mg, 0.044 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(200 mg, 0.445 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(162b)(75 mg, 34% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 493.20(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시) 페닐)아세트산(162c)의 제조
화합물 162c를 수산화리튬 일수화물의 1N 용액(0.426 mL, 0.426 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(162b)(70 mg, 0.142 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(162c)(23 mg, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29(s, 1H), 8.77(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36(s, 3H, D2O 교환가능), 8.27(s, 1H), 8.12(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.99(m, 2H), 7.90(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.73(m, 1H), 7.57(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.18(m, 3H), 6.95(td, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 4.19 - 4.07(m, 2H), 3.57(s, 2H). MS(ES+): 465.2(M+1); (ES-): 463.2(M-1).
반응식 163
Figure pct00285
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(163e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163b)의 제조
화합물 163b를 2-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(163a)(465 mg, 2.077 mmol; CAS # 2304634-36-2), Pd2(dba)3(173 mg, 0.189 mmol), PCy3(106 mg, 0.378 mmol), K3PO4의 4M 용액(1.888 mL, 7.55 mmol)을 사용하고 80℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(0.8 g, 1.888 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163b)(0.6 g, 72% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 7.59(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.10(m, 4H), 6.93(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 5.24(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.51(m, 4H), 2.40(dt, J = 17.9, 5.4 Hz, 4H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 463.20(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163c)의 제조
화합물 163c를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(102 mg, 0.544 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.454 mL, 1.814 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25.4 mg, 0.091 mmol), Pd2(dba)3(41.5 mg, 0.045 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(15 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163b)(200 mg, 0.454 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163c)(97 mg, 42% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 512.3(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163d)의 제조
화합물 163d를 4 시간 동안 탄소상 10% 팔라듐(20 mg) 및 수소 대기를 사용하여 EtOH(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163c)(95 mg, 0.186 mmol)로부터 반응식 83의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163d)(0.085 g, 89% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+) 514.3(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(163e)의 제조
화합물 163e를 수산화리튬 수화물의 1N 용액(0.467 mL, 0.467 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163d)(80mg, 0.156 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(163e)(45 mg, 60% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14(s, 1H, D2O 교환가능), 8.24(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 7.85(d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.75(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.40(m, 3H), 7.32 - 7.17(m, 3H), 6.97 - 6.89(m, 1H), 5.31(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.90 - 3.74(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.25(t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.87(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 1.69(m, 1H), 1.53(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.40 - 1.17(m, 2H); MS(ES+): 486.2(M+1); (ES-): 484.2(M-1); C30H31NO5.H2O.HCl에 대한 분석 계산치: C, 66.72; H, 6.35; Cl, 6.56; N, 2.59; 실측치: C, 66.94; H, 6.24; Cl, 6.45; N, 2.61.
반응식 164
Figure pct00286
(R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(164e)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(164b)의 제조
화합물 164b를 (R)-tert-부틸(1-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)카르바메이트(164a)(207 mg, 0.567 mmol; CAS # 1646556-74-2), K3PO4의 4 M 용액(0.454 mL, 1.814 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25.4 mg, 0.091 mmol), Pd2(dba)3(41.5 mg, 0.045 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(15 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(163b)(200 mg, 0.454 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(164b)(225 mg, 77% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.34(m, 2H), 7.34 - 7.15(m, 5H), 6.92(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 5.28(s, 2H), 5.06 - 4.87(m, 1H), 3.78 - 3.51(m, 8H), 2.45(d, J = 5.1 Hz, 4H), 1.42 - 1.29(m, 12H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 544.20(M-Boc+2); 선광도: [α]D =(+) 8.608 [CH3OH, 0.395].
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(164c)의 제조
화합물 164c를 질소 대기 하에 4 시간 동안 탄소상 10% 팔라듐(50 mg)을 사용하여 EtOH(5 mL) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-7-((디하이드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(164b)(210 mg, 0.326 mmol)로부터 반응식 83의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(164c)(0.201 g, 95% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 546.30(M-Boc+2).
단계-3: (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(164d)의 제조
화합물 164d를 EtOH(3 mL) 중 HCl(디옥산 중 4M HCl)(0.368 mL, 1.471 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하여 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(164c)(190 mg, 0.294 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(164d)(90 mg, 56% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.64(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.52(m, 1H), 7.44 - 7.33(m, 1H), 7.33 - 7.15(m, 5H), 6.98 - 6.86(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.34(q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.80(d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.71(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.30 - 3.18(m, 2H), 2.85(d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91(s, 1H), 1.52(d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.39 - 1.19(m, 5H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 546.30(M+1).
단계-4: (R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(164e)의 제조
화합물 164e를 수산화리튬 수화물의 1N 용액(0.440 mL, 0.440 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(164d)(80 mg, 0.147 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(164e)(65 mg, 86% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68 - 7.55(m, 2H), 7.41(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.31 - 7.16(m, 3H), 6.98 - 6.87(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.71(q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82(dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.27 - 3.15(m, 2H), 2.86(d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.85(m, 1H), 1.64 - 1.43(m, 5H), 1.39 - 1.19(m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.48; MS(ES+): 518.2(M+1); (ES-): 516.2(M-1); C31H32FNO5.0.75H2O.1.1HCl에 대한 분석 계산치: C, 65.18; H, 6.11; Cl, 6.83; N, 2.45; 실측치: C, 65.17; H, 6.2; Cl, 6.80; N, 2.53; 선광도: [α]D =(+) 9.2 [CH3OH, 0.5].
반응식 165
Figure pct00287
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(165c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(165b)의 제조
화합물 165b를 (2-메틸피리미딘-5-일)보론산(165a)(67.4 mg, 0.489 mmol; CAS # 1034924-06-5), K3PO4의 4 M 용액(0.454 mL, 1.778 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(24.93 mg, 0.089 mmol), Pd2(dba)3(40.7 mg, 0.044 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(15 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(200 mg, 0.445 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(165b)(121 mg, 54% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 508.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(165c)의 제조
화합물 165c를 수산화리튬 수화물의 1N 용액(0.739 mL, 0.739 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1.5 mL) 및 아세토니트릴(0.75 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(165b)(125mg, 0.246 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-메틸피리미딘-5-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(165c)(37 mg, 31% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30(s, 2H), 8.48(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.15(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.31(m, 1H), 7.22 - 7.08(m, 3H), 6.88(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.36(s, 2H), 2.73(s, 3H); MS(ES+): 480.2(M+1); (ES-): 478.2(M-1); C29H25N3O4.1.5H2O.1.65HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.46; H, 5.27; Cl, 10.32; N, 7.41; 실측치: C, 61.18; H, 5.25; Cl, 10.14; N, 7.43.
반응식 166
Figure pct00288
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(166f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(166b)의 제조
화합물 166b를 DMF(5 mL) 중 K2CO3(727 mg, 5.26 mmol)을 사용하고 RT에서 14 시간 동안 교반하여 4-(클로로메틸)피리딘의 HCl 염(166a)(288 mg, 1.754 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 5-브로모-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(166b)(447 mg, 68% 수율)를 담갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83(s, 1H), 8.67 - 8.58(m, 2H), 7.69(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.44(m, 2H), 7.35(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 376.1(M+1).
단계-2: ((5-브로모-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(166c)의 제조
화합물 166c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(2.79 mL, 2.79 mmol)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(1.86 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(166b)(420 mg, 1.116 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 ((5-브로모-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(166c)(0.22 g, 59% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.59(m, 2H), 7.94(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45(m, 3H), 7.20(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.23(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H); MS(ES+): 334.0(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(166d)의 제조
화합물 166d를 0℃에서 트리페닐포스핀(190 mg, 0.723 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(125 mg, 0.691 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(265 mg, 0.723 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 ((5-브로모-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(166c)(210 mg, 0.628 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(166d)(305 mg, 98% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 - 8.57(m, 2H), 8.15(s, 1H), 7.52 - 7.44(m, 3H), 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.16(m, 3H), 6.93(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 496.1(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(166e)의 제조
화합물 166e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(132 mg, 0.705 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.564 mL, 2.256 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(31.6 mg, 0.113 mmol), Pd2(dba)3(51.7 mg, 0.056 mmol)을 사용하고 95℃에서 2 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(166d)(280 mg, 0.564 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(166e)(90 mg, 31% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 523.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(166f)의 제조
화합물 166f를 수산화리튬 수화물의 1N 용액(0.499 mL, 0.499 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(166e)(87mg, 0.166 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-4-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(166f)(49 mg, 60% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 - 8.75(m, 2H), 8.44(s, 3H, D2O 교환가능), 8.16(s, 1H), 8.01 - 7.87(m, 3H), 7.80 - 7.72(m, 1H), 7.66(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.40(m, 3H), 7.34 - 7.19(m, 3H), 6.94(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.74(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.15 - 4.07(m, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 495.2(M+1); (ES-): 493.2(M-1); C30H26N2O5.2.25H2O.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.26; H, 5.39; Cl, 11.66; N, 4.61; 실측치: C, 59.32; H, 5.26; Cl, 11.77; N, 4.65.
반응식 167
Figure pct00289
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(167e)의 제조
단계-1: (5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메탄올(167b)의 제조
화합물 167b를 THF 중 DIBAL의 1.0 M 용액(10.74 mL, 10.74 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 THF(40 mL) 중 메틸 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-카르복실레이트(167a)(1.5 g, 4.30 mmol; CAS # 1333225-31-2)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메탄올(167b)(1.01 g, 73% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.88(m, 2H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.38(m, 3H), 5.43(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.73(d, J = 5.4 Hz, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.41.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(167c)의 제조
화합물 167c를 트리페닐포스핀(404 mg, 1.541 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(278 mg, 1.541 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(566 mg, 1.541 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 (5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메탄올(167b)(450 mg, 1.401 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(167c)(537 mg, 79% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.81(m, 2H), 7.66(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37(m, 2H), 7.34 - 7.27(m, 1H), 7.22(d, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 6.96(t, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 3.79(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO) δ -110.62; MS(ES+): 505.0 및 507.0(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(167d)의 제조
화합물 167d를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(388 mg, 2.069 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.034 mL, 4.14 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(87 mg, 0.310 mmol), Pd2(dba)3(95 mg, 0.103 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(84 mg, 0.103 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(167c)(500 mg, 1.034 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(167d)(268 mg, 51% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 510.2(M+1); (ES-): 508.2(M-1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(167e)의 제조
화합물 167e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(130 mg, 3.1 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(167d)(168 mg, 0.33 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(167e)(58 mg, 12% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05(s, 1H, D2O 교환가능), 8.51(s, 2H, D2O 교환가능), 8.10(d, J =1.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.85(m, 3H), 7.83 - 7.67(m, 3H), 7.56 - 7.45(m, 2H), 7.40(t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.17(m, 3H), 7.01 - 6.89(m, 1H), 5.39(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.48(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.05; MS(ES+): 482.1(M+1); (ES-): 480.1(M+1); C30H24FNO4.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 68.37; H, 4.97; Cl, 6.73; N, 2.66; 실측치: C, 68.56; H, 4.84; Cl, 6.95; N, 2.73.
반응식 168
Figure pct00290
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(168c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(168a)의 제조
화합물 168a를 트리페닐포스핀(404 mg, 1.541 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(324 mg, 1.541 mmol) DCM(10 mL) 중 DCAD(566 mg, 1.541 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 (5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메탄올(167b)(450 mg, 1.401 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(168a)(394 mg, 55% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.83(m, 2H), 7.66(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.42(t, 2H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 3.84 - 3.70(m, 5H), 3.40(s, 2H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(168b)의 제조
화합물 168b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(285 mg, 1.519 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.760 mL, 3.04 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(63.9 mg, 0.228 mmol), Pd2(dba)3(69.6 mg, 0.076 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(62.0 mg, 0.076 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(168a)(390 mg, 0.760 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(168b)(155 mg, 38% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 540.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(168c)의 제조
화합물 168c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(96 mg, 2.279 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(168b)(155 mg, 0.287 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(168c)(51 mg, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00(s, 1H, D2O 교환가능), 8.46(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.85(m, 3H), 7.85 - 7.68(m, 3H), 7.60 - 7.32(m, 4H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.37(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.07; MS(ES+): 512.2(M+1); (ES-) 510.1(M-1); C31H26FNO5.HCl에 대한 분석 계산치: C, 67.94; H, 4.97; Cl, 6.47; N, 2.56; 실측치: C, 68.00; H, 5.02; Cl, 6.52; N, 2.65.
반응식 169
Figure pct00291
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(169c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169a)의 제조
화합물 169a를 트리페닐포스핀(482 mg, 1.839 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(387 mg, 1.839 mmol), DCM(10 mL)중 DCAD(675 mg, 1.839 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 (5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메탄올(142b)(450 mg, 1.672 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169a)(380 mg, 49% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.88(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.47 - 3.36(m, 3H), 1.28(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169b)의 제조
화합물 169b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(309 mg, 1.647 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.824 mL, 3.29 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(69.3 mg, 0.247 mmol), Pd2(dba)3(75 mg, 0.082 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(67.3 mg, 0.082 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169a)(380 mg, 0.824 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169b)(212 mg, 53% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(169c)의 제조
화합물 169c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(104 mg, 2.471 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169b)(212 mg, 0.435 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(169c)(129 mg, 34% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02(s, 1H, D2O 교환가능), 8.49(s, 2H, D2O 교환가능), 7.97(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73(dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.57(m, 2H), 7.53 - 7.41(m, 2H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.47 - 3.40(m, 1H), 3.39(s, 2H), 1.30(d, J = 6.9 Hz, 6H); MS(ES+) 460.2(M+1)(ES-) 458.2(M-1); C28H29NO5.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.01; H, 6.23; Cl, 6.96; N, 2.75; 실측치: C, 65.95; H, 5.94; Cl, 7.01; N, 2.83.
반응식 170
Figure pct00292
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(170b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(170a)의 제조
화합물 170a를 탄소 상 팔라듐(78 mg, 0.073 mmol)을 사용하고 수소 대기 하에 RT에서 밤새 교반하여 EtOAc(70 mL) 중 (E)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필비닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132c)(235 mg, 0.488 mmol)로부터 반응식 83의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(170a)(0.101 g, 43% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 484.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(170b)의 제조
화합물 170b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(82 mg, 1.952 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(170a)(101 mg, 0.209 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-사이클로프로필에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(170b)(28 mg, 13% 수율)을 HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14(s, 1H, D2O 교환가능), 8.36(s, 3H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 7.88 - 7.80(m, 2H), 7.77 - 7.70(m, 1H), 7.56 - 7.39(m, 3H), 7.31 - 7.24(m, 1H), 7.23 - 7.16(m, 2H), 6.97 - 6.86(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.07 - 2.95(m, 2H), 1.73 - 1.57(m, 2H), 0.85 - 0.68(m, 1H), 0.47 - 0.37(m, 2H), 0.13 - 0.01(m, 2H); MS(ES+) 456.2(M+1); (ES-) 454.2(M-1); C25H23NO4.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.52; H, 5.69; Cl, 7.85; N, 3.10; 실측치: C, 66.42; H, 5.59; Cl, 8.27; N, 3.15. 　
반응식 171
Figure pct00293
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(171i)의 제조
단계-1: 메틸 2-(5-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트(171c)의 제조
-78℃에서 THF(50 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)아세테이트(171a)(6 g, 16.70 mmol; CAS#1333225-28-7)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1N)(20.04 mL, 20.04 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 교반한 후 THF(3mL) 중 피발로일 클로라이드(171b)(2.315 g, 19.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고 0℃로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl(1N)로 급랭시키고, 진공에서 농축하여 THF를 제거하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제하여 메틸 2-(5-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트(171c)(7.01 g, 95% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였으며, 이를 RT에서 몇 시간 동안 방치하여 백색 고체로 변하게 하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.44(s, 1H), 3.46(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.81(s, 9H), 0.12(s, 3H), -0.00(s, 3H).
단계-2: 메틸 2-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트(171d)의 제조
화합물 171d를 THF(80 mL) 중 TBAF(19.73 mL, 19.73 mmol) )를 사용하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 메틸 2-(5-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트(171c)(7 g, 15.79 mmol)로부터 반응식 3의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 2-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트(171d)(2.38 g, 46% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32(s, 1H), 7.36 - 7.27(m, 1H), 7.18(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.75(m, 1H), 5.64(s, 1H), 3.64(s, 3H), 1.09(s, 9H); MS(ES+): 329.0 및 331.0(M+1).
단계-3: 메틸 5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(171e)의 제조
DCE(20 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트(171d)(2.3 g, 6.99 mmol)의 용액에 RT에서 염화철(III)(0.189 g, 0.699 mmol)을 첨가하고 RT에서 2 일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 메틸 5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(171e)(1.7 g, 78% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 1.50(s, 9H).
단계-4: (5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메탄올(171f)의 제조
화합물 171f를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(12.05 mL, 12.05 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 메틸 5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(171e)(1.5 g, 4.82 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메탄올(171f)(1.35 g, 99% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.07(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67(d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.42(s, 9H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(171g)의 제조
화합물 171g를 트리페닐포스핀(306 mg, 1.165 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(210 mg, 1.165 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(428 mg, 1.165 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메탄올(171f)(300 mg, 1.059 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(171g)(390 mg, 83% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.37(td, J = 7.8, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.22(m, 2H), 7.00(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.86(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 1.48(s, 9H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(171h)의 제조
화합물 171h를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(328 mg, 1.751 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.876 mL, 3.50 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(73.7 mg, 0.263 mmol), Pd2(dba)3(80 mg, 0.088 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(71.5 mg, 0.088 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(171g)(390 mg, 0.876 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(171h)(152 mg, 37% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 472.3(M+1).
단계-7: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(171i)의 제조
화합물 171i를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(110 mg, 2.63 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(171h)(152 mg, 0.322 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(171i)(84 mg, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58(s, 1H, D2O 교환가능), 7.95(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.77 - 7.69(m, 1H), 7.69 - 7.57(m, 2H), 7.52 - 7.37(m, 2H), 7.35 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 6.99 - 6.85(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.08(s, 2H), 3.47(s, 2H), 1.45(s, 9H); MS(ES+): 444.2(M+1); (ES-): 442.2(M-1); C28H29NO4.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 68.77; H, 6.39; Cl, 7.25; N, 2.86; 실측치: C, 68.81; H, 6.12; Cl, 7.26; N, 2.98.
반응식 172
Figure pct00294
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(172f)의 제조
단계-1: tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(172a)의 제조
화합물 172a를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(0.620 g, 2.95 mmol), K2CO3(0.709 g, 5.13 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(64c)(1 g, 2.56 mmol)로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(172a)(1.223 g, 92% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.65(m, 2H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.47(s, 2H), 1.56(s, 9H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 542.1(M+Na).
단계-2: 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(172b)의 제조
화합물 172b를 TFA(2.373 mL, 30.8 mmol)를 사용하고 RT에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(100 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트(172a)(4 g, 7.70 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 수득된 고체를 여과로 수집하여 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(172b)(2 g, 56% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.23(s, 1H), 8.04 - 7.97(m, 1H), 7.76 - 7.64(m, 2H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.48(s, 2H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: (5-브로모-2-플루오로벤조푸란-3-일)메탄올(172c)의 제조
DCE/H2O(30 mL, 비: 2:1) 중 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(172b)(2 g, 4.32 mmol)의 용액에 RT에서 셀렉트플루오르(3.06 g, 8.63 mmol), 칼륨 플루오라이드(1.003 g, 17.27 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(3x)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 (5-브로모-2-플루오로벤조푸란-3-일)메탄올(172c)(235 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.28(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52(d, J = 4.9 Hz, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.15.
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(172d)의 제조
화합물 172d를 트리페닐포스핀(271 mg, 1.032 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(217 mg, 1.032 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(379 mg, 1.032 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-플루오로벤조푸란-3-일)메탄올(172c)(230 mg, 0.939 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(172d)(202 mg, 49% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.45(s, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(172e)의 제조
화합물 172e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(171 mg, 0.915 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.457 mL, 1.830 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(38.5 mg, 0.137 mmol), Pd2(dba)3(41.9 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.4 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 110℃에서 5 시간 동안 가열하여 디옥산(15 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(172d)(200 mg, 0.457 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(172e)(88 mg, 42% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 464.2(M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(172f)의 제조
화합물 172f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(57.6 mg, 1.372 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(172e)(88 mg, 0.19 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(172f)(4 mg, 2% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02(s, 1H, D2O 교환가능), 8.31(s, 3H, D2O 교환가능), 7.98(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78 - 7.70(m, 2H), 7.66(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.42(m, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.47(m, 1H), 5.25(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.41(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.04; MS(ES+): 436.1(M+1); (ES-): 434.2(M-1).
반응식 173
Figure pct00295
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(173c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(173a)의 제조
화합물 173a를 트리페닐포스핀(271 mg, 1.032 mmol), 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(39d)(217 mg, 1.032 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(379 mg, 1.032 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메탄올(171f)(230 mg, 0.939 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert -부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(173a)(202 mg, 49% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.22 - 7.15(m, 1H), 6.77(td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 3.81(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 1.42(s, 9H), 0.88(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.65.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(173b)의 제조
화합물 173b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(372 mg, 1.986 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.993 mL, 3.97 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(84 mg, 0.298 mmol), Pd2(dba)3(91 mg, 0.099 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(81 mg, 0.099 mmol)을 사용하고 110℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(173a)(460 mg, 0.993 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(173b)(212 mg, 44% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 490.3(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(173c)의 제조
화합물 173c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(125 mg, 2.98 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(173b)(212 mg, 0.433 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(173c)(84 mg, 18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51(s, 2H, D2O 교환가능), 7.98(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72(dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.59(m, 2H), 7.53 - 7.39(m, 2H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 6.76(td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.43(s, 2H), 1.45(s, 9H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.00; MS(ES+): 462.2(M+1), (ES-): 460.2(M-1); C28H28FNO4.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.75; H, 6.01; Cl, 6.93; N, 2.74; 실측치: C, 65.71; H, 5.97; Cl, 7.21; N, 2.86.
반응식 174
Figure pct00296
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(174c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(174a)의 제조
화합물 174a를 트리페닐포스핀(357 mg, 1.360 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(286 mg, 1.360 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(499 mg, 1.360 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메탄올(171f)(350 mg, 1.236 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(174a)(235 mg, 40% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.85 - 3.76(m, 5H), 3.41(s, 2H), 1.43(s, 9H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(174b)의 제조
화합물 174b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(181 mg, 0.968 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.484 mL, 1.935 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(40.7 mg, 0.145 mmol), Pd2(dba)3(44.3 mg, 0.048 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(39.5 mg, 0.048 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(174a)(230 mg, 0.484 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(174b)(121 mg, 50% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 502.3(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(174c)의 제조
화합물 174c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(60.9 mg, 1.451 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(174b)(121 mg, 0.241 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(174c)(50 mg, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56(s, 2H, D2O 교환가능), 7.99(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.75 - 7.69(m, 1H), 7.68 - 7.60(m, 2H), 7.52 - 7.42(m, 2H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.38(s, 2H), 1.46(s, 9H); MS(ES+): 474.2(M+1); (ES-): 472.2(M-1); C29H31NO5.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.53; H, 6.45; Cl, 6.77; N, 2.68; 실측치: C, 66.42; H, 6.51; Cl, 7.11; N, 2.83.
반응식 175
Figure pct00297
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(175h)의 제조
단계-1: 메틸 2-(5-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-5-메톡시-3-옥소펜타노에이트(175b)의 제조
화합물 175b를 LiHMDS(THF 중 1N)(22.26 mL, 22.26 mmol), THF(10 mL) 중 3-메톡시프로파노일 클로라이드(175a)(2.73 g, 22.26 mmol; CAS # 4244-59-1)를 사용하고 -78℃에서 1 시간 동안 이어서 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(60 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)아세테이트(171a)(8 g, 22.26 mmol)로부터 반응식 171의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 2-(5-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-5-메톡시-3-옥소펜타노에이트(175b)(5.2 g, 52% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25(dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.51(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.40 - 3.32(m, 1H), 3.32 - 3.26(m, 1H), 3.00(s, 3H), 2.21 - 2.02(m, 2H), 0.72(s, 9H), -0.01(d, J = 5.8 Hz, 6H).
단계-2: 메틸 2-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-5-메톡시-3-옥소펜타노에이트(175c)의 제조
화합물 175c를 THF(80 mL) 중 TBAF(14.59 mL, 14.59 mmol) )를 사용하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 메틸 2-(5-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-5-메톡시-3-옥소펜타노에이트(175b)(5.2 g, 11.67 mmol)로부터 반응식 3의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 메틸 2-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-5-메톡시-3-옥소펜타노에이트(175c)(1.3 g, 34% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 353.0 및 355.0(M+Na).
단계-3: 메틸 5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(175d)의 제조
화합물 175d를 염화철(III)(0.212 g, 0.785 mmol)을 사용하고 RT에서 2 일 동안 교반하여 DCE(20 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-5-메톡시-3-옥소펜타노에이트(175c)(1.3 g, 3.93 mmol)로부터 반응식 171의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(175d)(0.581 g, 47% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.77(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28(s, 3H); MS(ES+): 335.0 및 337.0(M+Na).
단계-4: (5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메탄올(175e)의 제조
화합물 175e를 THF 중 DIBAL의 1.0 M 용액(4.63 mL, 4.63 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 THF(20 mL) 중 메틸 5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(175d)(0.580 g, 1.852 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메탄올(175e)(0.43 g, 81% 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.07(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56(d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.63(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 3.05(t, J = 6.6 Hz, 2H); MS(ES+): 307.0 및 309.0(M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(175f)의 제조
화합물 175f를 트리페닐포스핀(212 mg, 0.810 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(146 mg, 0.81 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(297 mg, 0.810 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메탄올(175e)(210 mg, 0.736 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(175f)(210 mg, 64% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 469.10(M+Na).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(175g)의 제조
화합물 175g를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(193 mg, 1.028 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.514 mL, 2.057 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(57.7 mg, 0.206 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.103 mmol)을 사용하고 110℃에서 5 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(175f)(230 mg, 0.514 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(175g)(122 mg, 50% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 474.2(M+1).
단계-7: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(175h)의 제조
화합물 175h를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(64.7 mg, 1.543 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(175g)(122 mg, 0.258 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(175h)(73 mg, 32% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(s, 1H, D2O 교환가능), 8.46(s, 2H, D2O 교환가능), 7.94(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.58(m, 2H), 7.54 - 7.40(m, 2H), 7.31 - 7.22(m, 2H), 7.22 - 7.14(m, 1H), 6.96 - 6.87(m, 1H), 5.26(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.66(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.14(t, J = 6.5 Hz, 2H); MS(ES+): 446.2(M+1), (ES-): 444.2(M-1); C27H27NO5.1.1HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.56; H, 5.93; Cl, 7.88; N, 2.83; 실측치: C, 65.80; H, 6.01; Cl, 7.78; N, 3.02.
반응식 176
Figure pct00298
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(176c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(176a)의 제조
화합물 176a를 트리페닐포스핀(357 mg, 1.360 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(264 mg, 1.360 mmol) DCM(5 mL) 중 DCAD(499 mg, 1.360 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메탄올(171f)(350 mg, 1.236 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(176a)(300 mg, 53% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.07(d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.75(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 3.81(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.43(s, 9H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES): 481.1 및 483.1(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(176b)의 제조
화합물 176b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(245 mg, 1.306 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.653 mL, 2.61 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(54.9 mg, 0.196 mmol), Pd2(dba)3(59.8 mg, 0.065 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(53.3 mg, 0.065 mmol)을 사용하고 110℃에서 5 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(176a)(300 mg, 0.653 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(176b)(110 mg, 35% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 486.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(176c)의 제조
화합물 176c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(82 mg, 1.959 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(176b)(110 mg, 0.227 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(tert-부틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(176c)(80 mg, 27% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52(s, 2H, D2O 교환가능), 7.96(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72(dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.58(m, 2H), 7.53 - 7.38(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.06(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.08(s, 2H), 3.41(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.45(s, 9H); MS(ES+): 458.2(M+1), (ES-): 456.2(M-1); C29H31NO4.HCl.H2O에 대한 계산치: C, 68.02; H, 6.69; Cl, 6.92; N, 2.74; 실측치: C, 67.80; H, 6.85; Cl, 6.90; N, 2.82.
반응식 177
Figure pct00299
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(177g)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(177b)의 제조
화합물 177b를 2,2,2-트리플루오로에탄아민(177a)(0.410 g, 4.14 mmol; CAS # 753-90-2), K2CO3(0.573 g, 4.14 mmol)을 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.5 g, 1.381 mmol)로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(177b)(0.2 g, 38% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84(s, 1H), 7.96(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.22(m, 2H), 3.21 - 3.08(m, 1H, D2O 교환가능), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -70.33(t, J = 10.1 Hz); MS(ES+): 380.00(M+1).
단계-2: 에틸 5-브로모-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸) 벤조푸란-3-카르복실레이트(177c)의 제조
0℃에서 DCM(15 mL) 중 에틸 5-브로모-7-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(177b)(0.7 g, 1.841 mmol)의 용액을 트리에틸아민(0.513 mL, 3.68 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.603 g, 2.76 mmol)로 처리하였다. 반응물을 빙욕에서 RT로 서서히 가온시키고 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 5-브로모-7-((tert-부톡시카르보닐(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(177c)(0.58 g, 66% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88(s, 1H), 8.00(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 - 4.08(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 - 1.11(m, 6H); MS(ES+): 502.05(M+Na).
단계-3: tert-부틸((5-브로모-3-(하이드록시메틸)벤조푸란-7-일)메틸)(2,2,2-트리플루오로 에틸)카르바메이트(177d)의 제조
화합물 177d를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(3.02 mL, 3.02 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(((tert -부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(177c)(0.58 g, 1.208 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 tert-부틸((5-브로모-3-(하이드록시메틸)벤조푸란-7-일)메틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(177d)(0.420 g, 79% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 460.10(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸) 벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(177e)의 제조
화합물 177e를 트리페닐포스핀(503 mg, 1.917 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(190 mg, 1.054 mmol) DCM(5 mL) 중 DCAD(704 mg, 1.917 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 tert-부틸((5-브로모-3-(하이드록시메틸)벤조푸란-7-일)메틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트(177d)(420 mg, 0.958 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(177e)(450 mg, 78% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 622.10(M+Na); (ES-): 598.10(M-1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로 에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(177f)의 제조
화합물 177f를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(281 mg, 1.499 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.499 mL, 3.00 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(42 mg, 0.150 mmol), Pd2(dba)3(68.6 mg, 0.075 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(61.2 mg, 0.075 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(177e)(450 mg, 0.749 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(177f)(260 mg, 55% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.48(t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.26(m, 2H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.97 - 6.87(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.28 - 4.10(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.73(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 1.48 - 1.18(m, 9H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 627.30(M+1); (ES-): 625.20(M-1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(177g)의 제조
화합물 177g를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(36.2 mg, 0.862 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(177f)(90 mg, 0.144 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(177g)(45 mg, 52% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13(s, 1H, D2O 교환가능), 8.34(s, 2H, D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.23(m, 1H), 7.23 - 7.15(m, 2H), 6.96 - 6.88(m, 1H), 5.32(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.31 - 4.12(m, 2H), 4.10(s, 2H), 3.53(s, 2H), 1.48 - 1.17(m, 9H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -69.55; MS(ES+): 599.25(M+1); (ES-): 597.20(M-1); C32H33F3N2O6.1.05HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.29; H, 5.59; Cl, 5.64; N, 4.25;실측치: C, 58.48; H, 5.48; Cl, 5.85; N, 4.29. 　
반응식 178
Figure pct00300
(S)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸) 벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(178f)의 제조
단계-1: (S)-에틸 5-브로모-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(178b)의 제조
화합물 178b를 (S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘(178a)(0.692 g, 4.97 mmol; CAS # 119580-41-5), K2CO3(0.687 g, 4.97 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.6 g, 1.657 mmol)로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-에틸 5-브로모-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(178b)(0.37 g, 53% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.36(qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 4.31 - 4.05(m, 2H), 3.72 - 3.54(m, 1H), 2.94 - 2.83(m, 1H), 2.48 - 2.44(m, 1H), 2.15 - 1.96(m, 1H), 1.93 - 1.59(m, 3H), 1.35(td, J = 7.1, 2.2 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.91; MS(ES+): 420.00(M+1).
단계-2: (S)-(5-브로모-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일) 메탄올(178c)의 제조
화합물 178c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(2.201 mL, 2.201 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (S)-에틸 5-브로모-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(178b)(0.37 g, 0.88 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-(5-브로모-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(178c)(0.28 g, 84% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94(s, 1H), 7.80(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.02(m, 2H), 3.69 - 3.50(m, 1H), 2.87(t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.45(dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.95(m, 1H), 1.90 - 1.61(m, 3H); MS(ES+): 378.05(M+1).
단계-3: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란 -3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178d)의 제조
화합물 178d를 트리페닐포스핀(388 mg, 1.481 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(147 mg, 0.814 mmol) DCM(5 mL) 중 DCAD(544 mg, 1.481 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (S)-(5-브로모-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(178c)(280 mg, 0.74 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178d)(230 mg, 58% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 7.75(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29(td, J = 7.8, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.14(m, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.31 - 4.02(m, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62(t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.55(s, 2H), 2.88(t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.42(m, 1H), 2.15 - 1.95(m, 1H), 1.92 - 1.61(m, 3H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178e)의 제조
화합물 178e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(160 mg, 0.851 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.851 mL, 1.703 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.87 mg, 0.085 mmol), Pd2(dba)3(39.0 mg, 0.043 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(34.8 mg, 0.043 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178d)(230 mg, 0.426 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178e)(72 mg, 30% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 567.20(M+1); (ES-): 565.10(M-1).
단계-5: (S)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(178f)의 제조
화합물 178f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(31.1 mg, 0.741 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178e)(70 mg, 0.124 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(178f)(58 mg, 87% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47(s, 3H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 7.93(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.75 - 7.67(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57 - 7.44(m, 2H), 7.28(td, J = 7.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.15(m, 2H), 6.97 - 6.86(m, 1H), 5.32(s, 2H), 4.43 - 4.28(m, 1H), 4.23 - 4.03(m, 3H), 3.81 - 3.63(m, 1H), 3.55(s, 2H), 3.04 - 2.89(m, 1H), 2.76 - 2.55(m, 1H), 2.18 - 1.95(m, 1H), 1.94 - 1.59(m, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.42; MS(ES+): 539.20(M+1); (ES-): 537.20(M-1); C30H29F3N2O4.2HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.65; H, 5.45; Cl, 10.95; N, 4.33; 실측치: C, 55.49; H, 5.36; Cl, 11.28; N, 4.28; 선광도: [α]D =(-) 23.414 [CH3OH, 0.205].
반응식 179
Figure pct00301
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(179b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸) 벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(179a)의 제조
화합물 179a를 HCl(디옥산 중 4M HCl)(0.678 mL, 2.71 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 2 일 동안 교반하여 EtOH(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((tert-부톡시카르보닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(177f)(170 mg, 0.271 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(179a)(140 mg, 98% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 527.20(M+1); (ES-): 525.15(M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸) 벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(179b)의 제조
화합물 179b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(66.9 mg, 1.595 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(179a)(140 mg, 0.266 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(179b)(90 mg, 68% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44(s, 3H, D2O 교환가능), 8.21(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.79(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.17(m, 2H), 6.93(td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.14 - 4.07(m, 2H), 3.96 - 3.88(m, 2H), 3.54(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -67.23; MS(ES+): 499.20(M+1); MS(ES-): 497.20(M-1); C27H25F3N2O4.2HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 54.19; H, 5.05; Cl, 11.85; N, 4.68; 실측치: C, 54.09; H, 5.00; Cl, 11.76; N, 4.66.
반응식 180
Figure pct00302
(S)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(180d)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-7-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일) 메톡시)페닐)아세테이트(180b)의 제조
DMF(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157b)(270 mg, 0.560 mmol)의 용액에 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(180a)(211 mg, 1.680 mmol; CAS # 136725-53-6)를 첨가하고 아르곤 대기 하에 RT에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제하여 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-7-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(180b)(220 mg, 80% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 490.10(M+1); MS(ES-): 488.05(M-1).
단계-2: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(180c)의 제조
화합물 180c를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(168 mg, 0.897 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.897 mL, 1.795 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25.2 mg, 0.090 mmol), Pd2(dba)3(41.1 mg, 0.045 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(36.6 mg, 0.045 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-7-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(180b)(220 mg, 0.449 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(180c)(90 mg, 38% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 517.20(M+1).
단계-3: (S)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸) 벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(180d)의 제조
화합물 180d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(21.93 mg, 0.523 m)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(180c)(90 mg, 0.174 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(180d)(50 mg, 59% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19(s, 1H), 8.49(s, 3H), 8.25(s, 1H), 8.14(m, 2H), 7.99(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.61 - 7.46(m, 2H), 7.26(m, 3H), 6.94(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.11(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56(m, 4H), 3.37(m, 2H), 2.41 - 2.02(m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -169.21 - -173.55(m); MS(ES+): 489.20(M+1); MS(ES-): 487.20(M-1); C29H29FN2O4.2HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.74; H, 5.86; Cl, 11.96; N, 4.72; 실측치: C, 58.64; H, 5.74; Cl, 12.28; N, 4.73.
반응식 181
Figure pct00303
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(181f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(181b)의 제조
화합물 181b를 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(181a)(0.714 g, 4.97 mmol; CAS # 163457-23-6), K2CO3(0.687 g, 4.97 mmol)를 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(0.6 g, 1.657 mmol)로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(181b)(0.46 g, 72% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85(s, 1H), 7.99(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93(s, 2H), 2.93(t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.74(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25(tt, J = 14.9, 6.9 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -90.84; MS(ES+): 388.10(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(181c)의 제조
화합물 181c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(2.96 mL, 2.96 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(181b)(0.46 g, 1.185 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(181c)(0.36 g, 88% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 2.91(t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.73(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25(tt, J = 15.0, 6.9 Hz, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -90.80; MS(ES+): 346.10(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(181d)의 제조
화합물 181d를 트리페닐포스핀(546 mg, 2.080 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(206 mg, 1.144 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(764 mg, 2.080 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(181c)(360 mg, 1.04 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(181d)(300 mg, 57% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(s, 1H), 7.77(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.24 - 7.15(m, 2H), 6.92(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.97 - 3.84(m, 4H), 3.55(s, 2H), 2.92(t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.74(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25(tt, J = 14.9, 6.9 Hz, 2H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 508.10(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(181e)의 제조
화합물 181e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(221 mg, 1.18 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.180 mL, 2.361 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(33.1 mg, 0.118 mmol), Pd2(dba)3(54 mg, 0.059 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(48.2 mg, 0.059 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(181d)(300 mg, 0.590 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(181e)(85 mg, 27% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.83(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61 - 7.52(m, 2H), 7.41(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.27(m, 2H), 7.27 - 7.17(m, 2H), 6.92(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.99(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.71(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.03 - 2.87(m, 2H), 2.82 - 2.70(m, 2H), 2.33 - 2.20(m, 2H), 0.83(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 535.20(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(181f)의 제조
화합물 181f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(37.7 mg, 0.898 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(181e)(80 mg, 0.150 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(181f)(40 mg, 53% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52(s, 1H, D2O 교환가능), 8.51(s, 3H, D2O 교환가능), 8.23(s, 1H), 8.10(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.82(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.46(m, 2H), 7.29(td, J = 7.7, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 6.94(td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.17 - 4.06(m, 2H), 3.97 - 3.74(m, 2H), 3.56(s, 2H), 2.73(t, J = 1.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.51(m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -92.38; MS(ES+): 507.20(M+1); (ES-): 505.20(M-1); C29H28F2N2O4.2.05HCl.2H2O에 대한 계산 분석치: C, 56.42; H, 5.56; Cl, 11.77; N, 4.54; 실측치: C, 56.50; H, 5.43; Cl, 12.07; N, 4.56.
반응식 182
Figure pct00304
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(182e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실레이트(182a) 및 메틸 5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-카르복실레이트(183a)의 제조
화합물 182a 및 183a를 2-요오도프로판(1.187 mL, 11.76 mmol; CAS # 75-30-9) 및 나트륨 하이드라이드(172 mg, 4.31 mmol)를 사용하여 DMF(10 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트(144a)(1 g, 3.92 mmol)로부터 반응식 67의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 메틸 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실레이트(182a)(0.45 g, 39% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.12(m, 1H), 7.89(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.24 - 4.98(m, J = 6.7, 6.1 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 1.50(d, J = 6.6 Hz, 6H); 추가로 용리하여 메틸 5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-카르복실레이트(183a)(0.54 g, 46% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.84(hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 1.55(d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계-2: (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)의 제조
화합물 182b를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(3.79 mL, 3.79 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 메틸 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실레이트(182a)(0.45 g, 1.514 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(0.35 g, 86% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.60(m, 1H), 7.47(dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.32(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.94(hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.75(d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 269.00(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)의 제조
화합물 182c를 트리페닐포스핀(358 mg, 1.365 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(246 mg, 1.365 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(501 mg, 1.365 mmol)를 사용하고 RT 에서 60 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(350 mg, 1.300 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)(240 mg, 43% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.17(m, 3H), 6.92(td, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 5.07 - 4.93(m, 1H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.47(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 431.10(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182d)의 제조
화합물 182d를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(209 mg, 1.113 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.113 mL, 2.226 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(31.2 mg, 0.111 mmol), Pd2(dba)3(51.0 mg, 0.056 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(45.4 mg, 0.056 mmol)을 사용하고 90℃에서 1.5 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)(240 mg, 0.556 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182d)(150 mg, 59% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 458.25(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(182e)의 제조
화합물 182e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(83 mg, 1.967 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182d)(150 mg, 0.328 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(182e)(65 mg, 46% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13(s, 1H, D2O 교환가능), 8.42(s, 3H, D2O 교환가능), 8.08(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.80 - 7.70(m, 2H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.39(m, 1H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.16(m, 1H), 6.92(ddd, J = 7.4, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 5.11 - 4.92(m, 1H), 4.20 - 3.94(m, 2H), 3.53(s, 2H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 430.20(M+1); (ES-): 428.20(M-1); C26H27N3O3.1HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.13; H, 6.20; Cl, 7.39; N, 8.76; 실측치: C, 65.00; H, 5.71; Cl, 7.35; N, 8.79.
반응식 183
Figure pct00305
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(183e)의 제조
단계-1: (5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메탄올(183b)의 제조
화합물 183b를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(4.54 mL, 4.54 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 메틸 5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-카르복실레이트(183a)(0.540 g, 1.817 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메탄올(183b)(0.46 g, 94% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01(dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.45(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01(h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.89(d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.51(d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(ES+): 269.00(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(183c)의 제조
화합물 183c를 트리페닐포스핀(471 mg, 1.795 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(323 mg, 1.795 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(659 mg, 1.795 mmol)를 사용하고 RT 에서 60 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메탄올(183b)(460 mg, 1.709 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(183c)(140 mg, 19% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.25(m, 3H), 7.22(dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.96(td, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 4.99(p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.79(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 1.53(d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 431.10(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(183d)의 제조
화합물 183d를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(122 mg, 0.649 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.649 mL, 1.298 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(18.20 mg, 0.065 mmol), Pd2(dba)3(29.7 mg, 0.032 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(26.5 mg, 0.032 mmol)을 사용하고 90℃에서 1.5 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(183c)(140 mg, 0.325 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(183d)(60 mg, 40% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 458.20(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(183e)의 제조
화합물 183e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(33 mg, 0.787 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(183d)(60 mg, 0.131 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(183e)(30 mg, 53% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(s, 3H, D2O 교환가능), 8.20(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.78(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.65(dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30(m, 2H), 7.26 - 7.19(m, 1H), 6.96(ddd, J = 8.2, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 5.11 - 4.90(m, 1H), 4.14 - 4.06(m, 2H), 3.49(s, 2H), 1.56(d, J = 6.4 Hz, 6H); MS(ES+): 430.20(M+1); (ES-): 428.10(M-1); C26H27N3O3.1.5HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.51; H, 6.34; N, 8.01; 실측치: C, 59.64; H, 6.07; N, 7.96.
반응식 184
Figure pct00306
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(184e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실레이트(184a) 및 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트(184f)의 제조
화합물 184a 및 184f를 요오도메탄(2.197 mL, 35.3 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(517 mg, 12.94 mmol)를 사용하여 DMF(10 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트(144a)(3 g, 11.76 mmol)로부터 반응식 67의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(120 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 메틸 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실레이트(184a)(1.1 g, 35% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.42(s, 3H), 3.98(s, 3H) 추가로 용리하여 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트(184f)(2.2 g, 70% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19(dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.17(s, 3H), 3.92(s, 3H).
단계-2: (5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(184b)의 제조
화합물 184b를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(10.22 mL, 10.22 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 메틸 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실레이트(184a)(1.1 g, 4.09 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(184b)(0.77 g, 78% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.44(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12(s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184c)의 제조
화합물 184c를 트리페닐포스핀(286 mg, 1.089 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(196 mg, 1.089 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(400 mg, 1.089 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(184b)(250 mg, 1.037 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184c)(110 mg, 26% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 403.00(M+1); 425.00(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184d)의 제조
화합물 184d를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(102 mg, 0.546 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.546 mL, 1.091 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(15.30 mg, 0.055 mmol), Pd2(dba)3(24.98 mg, 0.027 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(22.28 mg, 0.027 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184c)(110 mg, 0.273 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184d)(80 mg, 68% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 430.20(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(184e)의 제조
화합물 184e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(23.45 mg, 0.559 mmol)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 교반 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184d)(80 mg, 0.186 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(184e)(40 mg, 54% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37(s, 3H, D2O 교환가능), 8.22(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.77(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.28(m, 2H), 7.22(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.90(m, 1H), 5.63(s, 2H), 4.19(s, 3H), 4.15 - 4.05(m, 2H), 3.49(s, 2H); MS(ES+): 402.20(M+1); MS(ES-): 400.15(M-1); C24H23N3O3.2HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.63; H, 5.42; Cl, 14.67; N, 8.69; 실측치: C, 59.96; H, 5.31; Cl, 14.48; N, 8.84. 　
반응식 185
Figure pct00307
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(185c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(185a)의 제조
화합물 185a를 트리페닐포스핀(953 mg, 3.63 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(668 mg, 3.18 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(1334 mg, 3.63 mmol)를 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(117a)(730 mg, 3.03 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(185a)(700 mg, 53% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 433.10(M+1); (ES-): 431.00(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(185b)의 제조
화합물 185b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(303 mg, 1.616 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.616 mL, 3.23 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(45.3 mg, 0.162 mmol), Pd2(dba)3(74 mg, 0.081 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(66 mg, 0.081 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(185a)(350 mg, 0.808 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(185b)(230 mg, 62% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 460.25(M+1); (ES-): 458.20(M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(185c)의 제조
화합물 185c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(60.3 mg, 1.436 mmol)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(185b)(220 mg, 0.479 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(185c)(85 mg, 41% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03(s, 1H, D2O 교환가능), 8.41(s, 3H, D2O 교환가능), 8.10(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.85 - 7.70(m, 3H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.15 - 4.10(m, 2H), 4.09(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.42(s, 2H); MS(ES+): 432.15(M+1); MS(ES-): 430.20(M-1); C25H25N3O4.1.05HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.44; H, 5.89; Cl, 7.49; N, 8.46; 실측치: C, 60.60; H, 5.77; Cl, 7.79; N, 8.55.　
반응식 186
Figure pct00308
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로판산(186c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(186a)의 제조
화합물 186a를 요오도메탄(0.096 mL, 1.541 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(61.6 mg, 1.541 mmol)를 사용하여 DMF(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146b)(227 mg, 0.514 mmol)로부터 반응식 67의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(186a)(0.178 g, 76% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06(s, 1H), 7.31 - 7.22(m, 1H), 7.22 - 7.12(m, 2H), 6.94(t, 1H), 6.85(s, 1H), 6.49(s, 1H), 6.12(t, 1H), 5.19(s, 2H), 4.01 - 3.87(m, 3H), 3.10(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.15(m, 1H), 1.82 - 1.66(m, 2H), 1.66 - 1.46(m, 4H), 1.31(d, 3H), 1.31 - 1.17(m, 2H), 1.01(t, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H); MS(ES+): 456.2(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(186b)의 제조
화합물 186b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(183 mg, 0.976 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.390 mL, 1.562 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(88 mg, 0.312 mmol), Pd2(dba)3(143 mg, 0.156 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 2-Me-THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(186a)(0.178 g, 0.390 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(186b)(129 mg, 63% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 527.3(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로판산(186c)의 제조
화합물 186c를 수산화리튬 일수화물(23.46 mg, 0.980 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(186b)(129 mg, 0.245 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)프로판산(186c)(38 mg, 31% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 4H), 8.08(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.62(m, 1H), 7.55 - 7.46(m, 1H), 7.47 - 7.37(m, 1H), 7.33(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.12(m, 3H), 7.00 - 6.94(m, 1H), 6.83(d, J = 28.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.23(m, 2H), 4.17 - 4.03(m, 2H), 3.97(q, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 3.07(s, 2H), 2.33 - 2.17(m, 1H), 1.89 - 1.67(m, 2H), 1.72 - 1.43(m, 4H), 1.37 - 1.14(m, 5H); MS(ES+): 499.3(M+1).
반응식 187
Figure pct00309
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((피리딘-3-일메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(187d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((피리딘-3-일메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(187b)의 제조
화합물 187b를 피리딘-3-일메탄아민(187a)(0.721 mL, 7.08 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.188 g, 0.236 mmol), 탄산세슘(4.61 g, 14.16 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(2 g, 4.72 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((피리딘-3-일메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(187b)(822 mg, 39% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63(d, 1H), 8.51 - 8.42(m, 1H), 8.09(s, 1H), 7.81(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.23 - 7.15(m, 2H), 6.97 - 6.89(m, 2H), 6.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44(d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.51(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 451.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((피리딘-3-일메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(187c)의 제조
화합물 187c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(719 mg, 3.84 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.535 mL, 6.14 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(344 mg, 1.228 mmol), Pd2(dba)3(562 mg, 0.614 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((피리딘-3-일메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(187b)(0.692 g, 1.535 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((피리딘-3-일메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(187c)(274 mg, 34% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 522.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((피리딘-3-일메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(187d)의 제조
화합물 187d를 수산화리튬 일수화물(50.3 mg, 2.101 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((피리딘-3-일메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(187c)(274 mg, 0.525 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((피리딘-3-일메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(187d)(80 mg, 31% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.79(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.71 - 8.65(m, 1H), 8.61(s, 4H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 8.01(dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.64 - 7.57(m, 1H), 7.48 - 7.37(m, 2H), 7.30 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.16(m, 2H), 6.96 - 6.87(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.14 - 4.01(m, 2H), 3.54(s, 2H). MS(ES+): 494.2(M+1); C30H27N3O4.2.4HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.39; H, 5.46; Cl, 13.79; N, 6.81; 실측치: C, 58.47; H, 5.41; Cl, 13.69; N, 6.84.
반응식 188
Figure pct00310
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로펜틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(188d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188b)의 제조
화합물 188b를 사이클로펜탄아민(188a)(0.596 g, 7.08 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.188 g, 0.236 mmol), 탄산세슘(4.61 g, 14.16 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(2 g, 4.72 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188b)(170 mg, 8% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(s, 1H), 7.33 - 7.23(m, 1H), 7.23 - 7.14(m, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95(d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.85(m, 1H), 3.56(s, 2H), 1.98 - 1.91(m, 2H), 1.75 - 1.62(m, 2H), 1.64 - 1.50(m, 4H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 428.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로펜틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188c)의 제조
화합물 188c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(186 mg, 0.993 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.397 mL, 1.589 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(89 mg, 0.318 mmol), Pd2(dba)3(146 mg, 0.159 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2-Me-THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188b)(0.170 g, 0.397 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로펜틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188c)(86 mg, 43% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 499.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로펜틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(188d)의 제조
화합물 188d를 수산화리튬 일수화물(16 mg, 0.69 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로펜틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188c)(86 mg, 0.172 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로펜틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(188d)(7 mg, 9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.09(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.78(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.54(m, 2H), 7.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.24(m, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.96(td, J = 7.4 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.35 - 4.22(m, 1H), 4.22(s, 2H), 3.63(s, 2H), 2.20 - 2.00(m, 2H), 1.99 - 1.78(m, 4H), 1.80 - 1.63(m, 2H). MS(ES+): 471.2(M+1); (ES-): 469.2(M-1).
반응식 189
Figure pct00311
2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(189c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(189a)의 제조
화합물 189a를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(664 mg, 3.54 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.180 mL, 4.72 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(265 mg, 0.944 mmol), Pd2(dba)3(432 mg, 0.472 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(0.5 g, 1.18 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(189a)(449 mg, 85% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 450.20(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(189b)의 제조
화합물 189b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(281 mg, 1.5 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.500 mL, 2.000 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(112 mg, 0.400 mmol), Pd2(dba)3(183 mg, 0.200 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(189a)(0.225 g, 0.5 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(189b)(62 mg, 24% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 521.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(189c)의 제조
화합물 189c를 수산화리튬 일수화물(11.42 mg, 0.477 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(189b)(62 mg, 0.119 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5,7-비스(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(189c)(20 mg, 34% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.10(s, 1H), 8.06 - 7.98(m, 3H), 7.95(s, 1H), 7.88 - 7.86(m, 1H), 7.85 - 7.80(m, 1H), 7.67 - 7.59(m, 1H), 7.57 - 7.50(m, 2H), 7.45(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27(m, 1H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 6.96(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.65(s, 2H); MS(ES+): 493.2(M+1).
반응식 190
Figure pct00312
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필페닐)아세트산(190f)의 제조
단계-1: 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필벤즈알데하이드(190b)의 제조
화합물 190b를 2-하이드록시-4-이소프로필벤즈알데하이드(190a)(608 mg, 3.7 mmol), 탄산 칼륨(1.535 g, 11.11 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 DMF(8 mL) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)벤조푸란(104a)(1 g, 4.07 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g) 0-50%의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필벤즈알데하이드(190b)(936 mg, 68% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.01(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.50(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.32(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 3.05 - 2.92(m, 1H), 1.24(d, J = 6.9 Hz, 6H); MS(ES+): 396.0(M+Na).
단계-2: 5-브로모-3-((5-이소프로필-2-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)메틸)벤조푸란(190c)의 제조
화합물 190c를 THF(10 mL) 중 메틸(메틸술피닐메틸)술판(0.409 mL, 4.01 mmol), 및 Triton B(0.57 mL, 1.254 mmol; MeOH 중 40% wt.)를 사용하고 12 시간 동안 환류시켜 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필벤즈알데하이드(190b)(936 mg, 2.508 mmol)로부터 반응식 12의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 5-브로모-3-((5-이소프로필-2-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)메틸)벤조푸란(190c)(588 mg, 49% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17(s, 1H), 7.97(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.20(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 3.02 - 2.84(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.24(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필페닐)아세테이트(190d)의 제조
화합물 190d를 4N HCl(1.533 mL, 6.13 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켜 에탄올(6 mL) 중 5-브로모-3-((5-이소프로필-2-(2-(메틸술피닐)-2-(메틸티오)비닐)페녹시)메틸)벤조푸란(190c)(588 mg, 1.226 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필페닐)아세테이트(190d)(295 mg, 56% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.87(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.28 - 5.18(m, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.89(p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.23(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 431.10(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필페닐)아세테이트(190e)의 제조
화합물 190e를 디옥산/THF(각각 3 mL) 중 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(256 mg, 1.368 mmol), K3PO4의 2M 용액(1.368 mL, 2.74 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(38.4 mg, 0.137 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(55.9 mg, 0.068 mmol) 및 Pd2(dba)3(62.6 mg, 0.068 mmol)을 사용하고 90-100℃에서 1 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필페닐)아세테이트(190d)(295 mg, 0.684 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필페닐)아세테이트(190e)(202 mg, 65% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 458.20(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필페닐)아세트산(190f)의 제조
화합물 190f를 수산화리튬 일수화물(42.3 mg, 1.766 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필페닐)아세테이트(190e)(202 mg, 0.441 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-이소프로필페닐)아세트산(190f)(101 mg, 53% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14(s, 1H, D2O 교환가능), 8.41(s, 3H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.81 - 7.72(m, 2H), 7.69(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.45(m, 1H), 7.15 - 7.07(m, 2H), 6.80(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.49(s, 2H), 2.98 - 2.83(m, 1H), 1.23(d, J = 6.9 Hz, 6H); MS(ES+): 430.2(M+1); C27H27NO4.HCl 0.75H2O에 대한 분석 계산치, C. 67.63; H, 6.20; Cl, 7.39; N, 2.92; 실측치: C, 67.49; H, 5.89; Cl, 7.22; N, 2.94.
반응식 191
Figure pct00313
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(191c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(디메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(191a)의 제조
화합물 191a를 디메틸아민(3.54 mL, 7.08 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.188 g, 0.236 mmol), 탄산세슘(4.61 g, 14.16 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 조사하여 MeCN(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(2 g, 4.72 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(디메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(191a)(106 mg, 6% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 388.20(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(191b)의 제조
화합물 191b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(130 mg, 0.696 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.278 mL, 1.114 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(62.5 mg, 0.223 mmol), Pd2(dba)3(102 mg, 0.111 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-Me-THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(디메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(191a)(0.17 g, 0.397 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(191b)(18 mg, 14% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 459.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(191c)의 제조
화합물 191c를 수산화리튬 일수화물(3.76 mg, 0.157 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(0.2 mL), 메탄올(0.02 mL) 및 물(0.02 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(191b)(18 mg, 0.039 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(191c)(3 mg, 18% 수율) HCl 염을 회색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.09(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.80(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42(m, 1H), 7.34 - 7.26(m, 1H), 7.26 - 7.15(m, 2H), 7.00 - 6.92(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.40(s, 6H); MS(ES+): 431.2(M+1).
반응식 192
Figure pct00314
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-브로모페닐)아세트산(192b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-브로모페닐)아세테이트(192a)의 제조
화합물 192a를 EtOH(2 mL) 중 HCl(디옥산 중 4M HCl)(0.421 mL, 1.682 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하여 에틸 2-(4-브로모-2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트( 111a)(200 mg, 0.336 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-브로모페닐)아세테이트( 192a)(154 mg, 93% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 494.10(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-브로모페닐)아세트산( 192b)의 제조
화합물 192b를 수산화리튬 일수화물(29.8 mg, 1.246 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-브로모페닐)아세테이트(192a)(154 mg, 0.312 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-브로모페닐)아세트산(192b)(37 mg, 26% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24(s, 1H, D2O 교환가능), 8.28(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 8.02(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79 - 7.73(m, 1H), 7.73 - 7.65(m, 1H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41(m, 3H), 7.24 - 7.12(m, 2H), 5.37(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.53(s, 2H); MS(ES+): 466.00(M+1); C24H20BrNO4.1.25HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.49; H, 4.54; Cl, 8.22; N, 2.60; 실측치: C, 53.53; H, 4.54; Cl, 8.57; N, 2.74.
반응식 193
Figure pct00315
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(193b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(193a)의 제조
화합물 193a를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(664 mg, 3.54 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.180 mL, 4.72 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(265 mg, 0.944 mmol), Pd2(dba)3(432 mg, 0.472 mmol)을 사용하고 3 시간 동안 예열된 핫 블록에서 115℃에서 가열하여 디옥산 / 2-메틸테트라하이드로푸란(12 mL, 비: 2:1) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(500 mg, 1.180 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(193a)(449 mg, 85 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.71(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22(dt, J = 7.2, 2.6 Hz, 3H), 7.00 - 6.89(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 1.00(t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(ES+): 450.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(193b)의 제조
화합물 193b를 수산화리튬 일수화물(21.29 mg, 0.889 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(193a)(100 mg, 0.222 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(193b)(28 mg, 30% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 8.28(s, 3H, D2O 교환가능), 8.24(s, 1H), 8.00 - 7.97(m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.83(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60(m, 1H), 7.59 - 7.52(m, 1H), 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.18(m, 2H), 6.98 - 6.85(m, 1H), 5.33(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.55(s, 2H); MS(ES+): 422.1(M+1).
반응식 194
Figure pct00316
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(194f)의 제조
단계-1: 에틸 5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(194a)의 제조
화합물 194a를 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트(39a)(8.77 g, 26.3 mmol), K3PO4의 2 M 용액(35.1 mL, 70.2 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.984 g, 3.51 mmol), Pd2(dba)3(1.606 g, 1.754 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(1.432 g, 1.754 mmol)을 사용하고 90 - 100℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 및 THF(30 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(5 g, 17.54 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(194a)(5.463 g, 76% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 434.20(M+Na).
단계-2: 에틸 5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-카르복실레이트(194b)의 제조
디옥산(15 mL) 중 Cs2CO3(1.188 g, 3.65 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.046 g, 0.243 mmol)의 용액에 에틸 5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(194a)(1 g, 2.430 mmol), 브로모벤젠(0.331 mL, 3.16 mmol), 및 2-(디메틸아미노)아세트산(0.075 g, 0.729 mmol)을 첨가하고 질소 대기 하에 3 일 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-75%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-카르복실레이트(194b)(730 mg, 62% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS(ES+): 510.20(M+Na).
단계-3: tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)-7-페녹시벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(194c)의 제조
화합물 194c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(5.68 mL, 5.68 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-카르복실레이트(194b)(1.108 g, 2.273 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)-7-페녹시벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(194c)(0.873 g, 86% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 468.20(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(194d)의 제조
화합물 194d를 트리페닐포스핀(668 mg, 2.55 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(529 mg, 2.94 mmol) DCM(7 mL) 중 DCAD(935 mg, 2.55 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)-7-페녹시벤조푸란-5-일)벤질카르바메이트(194c)(873 mg, 1.960 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(194d)(474 mg, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.74(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53(s, 2H), 7.44 - 7.36(m, 4H), 7.33 - 7.26(m, 2H), 7.26 - 7.18(m, 2H), 7.10 - 7.05(m, 2H), 6.94(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.75(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.18(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.74(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 1.36(s, 9H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 508.20(M-Boc+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(194e)의 제조
화합물 194e를 EtOH(2 mL) 중 HCl(디옥산 중 4M HCl)(0.975 mL, 3.90 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하여 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(194d)(474 mg, 0.780 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(194e)(392 mg, 99% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 508.20(M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(194f)의 제조
화합물 194f를 수산화리튬 일수화물(74.7 mg, 3.12 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(194e)(396 mg, 0.78 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-페녹시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(194f)(152 mg, 41% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H, D2O 교환가능), 8.41(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 7.89(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.73(dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.44(m, 2H), 7.44 - 7.37(m, 3H), 7.34 - 7.26(m, 1H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 7.18 - 7.12(m, 1H), 7.11 - 7.03(m, 2H), 6.95(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.57(s, 2H); MS(ES+): 480.70(M+1); (ES-) 477.8(M-1); C30H25NO5 1HCl. 0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 68.63; H, 5.18; Cl, 6.75; N, 2.67; 실측치: C, 68.82; H, 5.10; Cl, 6.86; N, 2.80.
반응식 195
Figure pct00317
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(195f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(195b)의 제조
화합물 195b를 2-(클로로메틸)피리딘의 HCl 염(195a)(259 mg, 1.578 mmol), K2CO3(654 mg, 4.74 mmol)을 사용하고 RT에서 14 시간 동안 교반하여 DMF(5 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(450 mg, 1.578 mmol)로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(195b)(568 mg, 96% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82(s, 1H), 8.62(ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.89(td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.34(m, 2H), 5.42(s, 2H), 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 376.0(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(195c)의 제조
화합물 195c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(3.99 mL, 3.99 mmol)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(2.66 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(195b)(500 mg, 1.329 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(비 9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(195c)(0.141 g, 32% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.59(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.88(td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35(m, 1H), 7.21(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 5.22(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H); MS(ES+): 334.0(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(195d)의 제조
화합물 195d를 0℃에서 트리페닐포스핀(117 mg, 0.447 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(77 mg, 0.428 mmol) DCM(3 mL) 중 DCAD(164 mg, 0.447 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(3 mL) 중 (5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(195c)(130 mg, 0.389 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(195d)(148 mg, 77% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 496.1(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(195e)의 제조
화합물 195e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(66.1 mg, 0.353 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.282 mL, 1.128 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(15.82 mg, 0.056 mmol) 및 Pd2(dba)3(25.8 mg, 0.028 mmol)을 사용하고 105℃에서 2 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(195d)(140 mg, 0.282 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(195e)(73 mg, 50% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 523.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(195f)의 제조
화합물 195f를 수산화리튬 일수화물의 1N 용액(0.402 mL, 0.402 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(0.8 mL), 아세토니트릴(0.4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(195e)(70mg, 0.134 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(195f)(31 mg, 47% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.64(m, 1H), 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 8.01(td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.77 - 7.71(m, 2H), 7.63(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.38(m, 4H), 7.32 - 7.16(m, 3H), 6.97 - 6.89(m, 1H), 5.56(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.19 - 4.05(m, 2H), 3.54(s, 2H); MS(ES+): 495.2(M+1), 517.2(M+Na); (ES-): 493.1(M-1); C30H26N2O5.2H2O.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.71; H, 5.34; Cl, 11.75; N, 4.64; 실측치: C, 59.65; H, 5.26; Cl, 11.47; N, 4.77.
반응식 196
Figure pct00318
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(196f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(196b)의 제조
화합물 196b를 2-(클로로메틸)티아졸(196a)(211 mg, 1.578 mmol), K2CO3(654 mg, 4.74 mmol)을 사용하고 RT에서 14 시간 동안 교반하여 DMF(5 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(450 mg, 1.578 mmol)로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 5-브로모-7-( 티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(196b)(587 mg, 97% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83(s, 1H), 7.90(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47(d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.71(s, 2H), 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 381.98(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(196c)의 제조
화합물 196c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(3.92 mL, 3.92 mmol)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(2.61 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(196b)(500 mg, 1.308 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(비 9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(196c)(0.243 g, 55% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93(s, 1H), 7.89(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.83(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31(d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 5.23(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H); MS(ES+): 339.9(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196d)의 제조
화합물 196d를 0℃에서 트리페닐포스핀(208 mg, 0.794 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(137 mg, 0.76 mmol) DCM(5 mL) 중 DCAD(292 mg, 0.794 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 (5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(196c)(235 mg, 0.691 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196d)(285 mg, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.89(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.83(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26(m, 1H), 7.23 - 7.15(m, 2H), 6.97 - 6.88(m, 1H), 5.69(s, 2H), 5.22(s, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 502.0(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196e)의 제조
화합물 196e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(131 mg, 0.697 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.557 mL, 2.229 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(31.3 mg, 0.111 mmol), Pd2(dba)3(51.0 mg, 0.056 mmol)을 사용하고 105℃에서 2 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196d)(280 mg, 0.557 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196e)(114 mg, 39% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.89(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.82(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.61 - 7.52(m, 2H), 7.46 - 7.26(m, 4H), 7.26 - 7.17(m, 2H), 6.93(dd, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 5.29(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.74(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 529.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(196f)의 제조
화합물 196f를 수산화리튬 수화물의 1N 용액(0.624 mL, 0.624 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1.3 mL) 및 아세토니트릴(0.65 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(티아졸 -2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196e)(110mg, 0.208 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(196f)(61 mg, 59% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(s, 3H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 7.92 - 7.87(m, 2H), 7.83(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.74(m, 1H), 7.65(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.43(m, 2H), 7.28(td, J = 7.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.17(m, 2H), 6.94(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.19 - 4.03(m, 2H), 3.53(s, 2H); MS(ES+): 501.1(M+1); (ES-): 499.1(M-1); C28H24N2O5S.1.25H2O.1.15HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.52; H, 4.93; Cl, 7.22; N, 4.96; 실측치: C, 59.29; H, 4.60; Cl, 7.07; N, 5.13.
반응식 197
Figure pct00319
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(m-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(197c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(m-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197b)의 제조
화합물 197b를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(m-톨릴)-1,3,2-디옥사보롤란(197a)(145 mg, 0.667 mmol; CAS# 253342-48-2), K3PO4의 4M 용액(42.2 mg, 0.445 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(24.93 mg, 0.089 mmol), Pd2(dba)3(40.7 mg, 0.044 mmol)을 사용하고 오일욕에서 12 시간 동안 115℃에서 가열하여 디옥산(15 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(200 mg, 0.445 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(m-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197b)(80 mg, 36% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 506.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(m-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(197c)의 제조
화합물 197c를 수산화리튬 일수화물의 1 N 용액(0.475 mL, 0.475 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 실온에서 교반하여 THF(1.0 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(m-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197b)(80 mg, 0.158 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(m-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(197c)(25 mg, 33% 수율) 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 - 8.13(m, 4H, 3H D2O 교환가능), 8.03 - 7.93(m, 2H), 7.89 - 7.80(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.55(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.41(m, 2H), 7.33 - 7.27(m, 2H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 6.94(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.56(s, 2H), 2.44(s, 3H); MS(ES+): 478.2(M+1); (ES-): 476.2(M-1).
반응식 198
Figure pct00320
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(198f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(198b)의 제조
화합물 198b를 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸의 HCl 염(198a)(120 mg, 0.718 mmol), K2CO3(298 mg, 2.155 mmol)을 사용하고 RT에서 14 시간 동안 교반하여 DMF(2 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(205 mg, 0.718 mmol)로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 5-브로모-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(198b)(247 mg, 91% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77(s, 1H), 7.70(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.37(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 379.0(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(198c)의 제조
화합물 198c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(1.582 mL, 1.582 mmol)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(1.055 mL) 중 에틸 5-브로모-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(198b)(240 mg, 0.633 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(198c)(0.102 g, 48% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88(s, 1H), 7.69(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.11(m, 3H), 4.57(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 3.85(s, 3H); MS(ES+): 337.0(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(198d)의 제조
화합물 198d를 0℃에서 트리페닐포스핀(89 mg, 0.341 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(58.8 mg, 0.326 mmol) DCM(2.5 mL) 중 DCAD(125 mg, 0.341 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(2.5 mL) 중 (5-브로모-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(198c)(100 mg, 0.297 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(비 9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(198d)(90 mg, 61% 수율)를 투명한 겔로서 제공하였다; MS(ES+): 499.0(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(198e)의 제조
화합물 198e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(39.9 mg, 0.213 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.170 mL, 0.681 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(9.55 mg, 0.034 mmol), Pd2(dba)3(15.59 mg, 0.017 mmol)을 사용하고 110℃에서 4 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(198d)(85 mg, 0.170 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(198e)(26 mg, 29% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 526.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(198f)의 제조
화합물 198f를 수산화리튬 일수화물의 1N 용액(0.143 mL, 0.143 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(0.3 mL) 및 아세토니트릴(0.15 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(198e)(25mg, 0.048 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(198f)(8 mg, 34% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.90(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.74(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58 - 7.49(m, 2H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.13(m, 4H), 6.94(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.41(m, 1H), 5.36(s, 2H), 5.29(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.62(s, 2H); MS(ES+): 498.2(M+1); (ES-): 496.1(M-1).
반응식 199
Figure pct00321
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(199f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(199b)의 제조
화합물 199b를 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸의 HCl 염(199a)(586 mg, 3.51 mmol), K2CO3(1.454 g, 10.52 mmol)을 사용하고 RT에서 14 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(1 g, 3.51 mmol)로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 5-브로모-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(199b)(401 mg, 30% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78(s, 1H), 7.72 - 7.64(m, 2H), 7.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 379.0(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(199c)의 제조
화합물 199c를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(2.57 mL, 2.57 mmol)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(1.713 mL) 중 에틸 5-브로모-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(199b)(390 mg, 1.028 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(199c)(0.150 g, 43% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.50(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 3.67(s, 3H); MS(ES+): 337.0(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(199d)의 제조
화합물 199d를 0℃에서 트리페닐포스핀(130 mg, 0.495 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(85 mg, 0.473 mmol) 및 DCM(3 mL) 중 DCAD(182 mg, 0.495 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(3 mL) 중 (5-브로모-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(199c)(145 mg, 0.430 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(비 9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(199d)(100 mg, 47% 수율)를 투명한 겔로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.45(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.24 - 7.14(m, 2H), 7.07(s, 1H), 6.95 - 6.89(m, 1H), 5.35(s, 2H), 5.21(s, 2H), 3.95(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.55(s, 2H), 1.00(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 499.0(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(199e)의 제조
화합물 199e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(44.6 mg, 0.238 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.190 mL, 0.761 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(10.67 mg, 0.038 mmol) 및 Pd2(dba)3(17.42 mg, 0.019 mmol)을 사용하고 110℃에서 4 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(199d)(95 mg, 0.190 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(199e)(56 mg, 56% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 526.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(199f)의 제조
화합물 199f를 수산화리튬 일수화물의 1N 용액(0.308 mL, 0.308 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(0.6 mL) 및 아세토니트릴(0.3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(199e)(54mg, 0.103 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(199f)(31 mg, 61% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14(s, 1H), 8.62(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.97(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.76(m, 1H), 7.68(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.44(m, 2H), 7.32 - 7.17(m, 3H), 6.93(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.18 - 4.05(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.54(s, 2H); MS(ES+): 498.2(M+1); (ES-): 496.2(M-1); C29H27N3O5.3H2O.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 55.77; H, 5.65; Cl, 11.35; N, 6.73; 실측치: C, 55.62; H, 5.49; Cl, 11.25; N, 6.70.
반응식 200
Figure pct00322
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(200c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(200a)의 제조
화합물 200a를 DCM(5 mL) 중 트리페닐포스핀(419 mg, 1.597 mmol), 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(39d)(317 mg, 1.597 mmol), 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(586 mg, 1.597 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(124c)(350 mg, 1.452 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(200a)(380 mg, 62% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.77(td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 2.51(s, 3H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.72; MS(ES+): 443.0 및 445.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(200b)의 제조
화합물 200b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(338 mg, 1.804 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.902 mL, 3.61 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(101 mg, 0.361 mmol), Pd2(dba)3(165 mg, 0.180 mmol)을 사용하고 110℃에서 5 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(200a)(380 mg, 0.902 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(200b)(291.3 mg, 72% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다, MS(ES+): 448.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(200c)의 제조
화합물 200c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(114 mg, 2.71 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(200b)(291.3 mg, 0.651 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(200c)(113 mg, 30% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H, D2O 교환가능), 8.55(s, 2H, D2O 교환가능), 7.95(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.77 - 7.68(m, 1H), 7.66 - 7.56(m, 2H), 7.53 - 7.40(m, 2H), 7.25 - 7.12(m, 2H), 6.75(td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.47(s, 2H), 2.53(s, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.05; MS(ES+): 420.2(M+1), (ES-): 418.1(M-1); C25H22FNO4.0.9HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.65; H, 5.45; Cl, 6.66; N, 2.92; 실측치: C, 62.84; H, 5.29; Cl, 6.73; N, 2.78.
반응식 201
Figure pct00323
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(201b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(201a)의 제조
화합물 201a를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(436 mg, 2.123 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.062 mL, 4.25 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(89 mg, 0.318 mmol), Pd2(dba)3(97 mg, 0.106 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(87 mg, 0.106 mmol)을 사용하고 100℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산 / 2-Me THF(35 mL; 5:2, v/v) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(138a)(460 mg, 1.062 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(201a)(238 mg, 47% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 477.7(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(201b)의 제조
화합물 201b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(44.6 mg, 1.062 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(201a)(0.238 g, 0.498 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(201b)(118 mg, 25% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71(s, 2H, D2O 교환가능), 7.79(s, 1H), 7.68 - 7.54(m, 3H), 7.44(dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.40(s, 2H), 2.53(s, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.38; MS(ES+): 450.7(M+1); (ES-): 448.8(M-1); C26H24FNO5.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.53; H, 5.35; Cl, 7.10; N, 2.80; 실측치: C, 62.51; H, 5.36; Cl, 6.94; N, 2.84.
반응식 202
Figure pct00324
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(202c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(202a)의 제조
화합물 202a를 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(670 mg, 1.825 mmol)를 사용하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(124c)(0.4 g, 1.659 mmol), 트리페닐포스핀(0.479 mg, 1.825 mmol), 에틸 2-(4-에틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(12d)(380 mg, 1.825 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(202a)(430 mg, 60% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 452.6 및 454.6(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(202b)의 제조
화합물 202b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(348 mg, 1.855 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.927 mL, 3.71 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(78 mg, 0.278 mmol), Pd2(dba)3(85 mg, 0.093 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(76 mg, 0.093 mmol)을 사용하고 100℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(202a)(400 mg, 0.927 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(202b)(245 mg, 58% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다, MS(ES+): 458.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(202c)의 제조
화합물 202c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(117 mg, 2.78 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(202b)(245 mg, 0.535 mmol )로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(202c)(160 mg, 40% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.62(s, 3H, D2O 교환가능), 7.96(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.78 - 7.66(m, 1H), 7.61(s, 2H), 7.53 - 7.44(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.07(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.45(s, 2H), 2.60(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 1.19(t, J = 7.5 Hz, 3H); MS(ES+): 430.2(M+1), (ES-): 428.2(M-1); C27H27NO4.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.63; H, 6.20; Cl, 7.39; N, 2.92; 실측치: C, 67.74; H, 6.13; Cl, 7.06; N, 3.19.
반응식 203
Figure pct00325
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(203d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)의 제조
화합물 203a를 BisPin(510 mg, 2.008 mmol), 칼륨 아세테이트(0.690 g, 7.03 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.164 g, 0.201 mmol)을 사용하고 90℃에서 6 시간 동안 교반하여 무수 디옥산(50 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(138a)(870 mg, 2.008)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(750 mg, 78% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94(s, 1H), 7.58(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.05(m, 1H), 6.83(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.20(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.42(s, 2H), 2.50(s, 3H), 1.30(s, 12H), 0.90(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 502.7(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(203c)의 제조
화합물 203c를 (4-클로로피리딘-2-일)메탄아민(203b)(178 mg, 1.249 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.625 mL, 2.498 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(52.5 mg, 0.187 mmol), Pd2(dba)3(114 mg, 0.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(102 mg, 0.125 mmol)을 사용하고 110℃에서 밤새 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(300 mg, 0.625 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(203c)(47 mg, 16% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다, MS(ES+): 461.3(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(203d)의 제조
화합물 203d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(105 mg, 2.498 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(203c)(47 mg, 0.102 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(203d)(5 mg, 2% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43(s, 3H, D2O 교환가능), 8.10(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.83(dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.68(m, 2H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.41(s, 2H), 2.55(s, 3H); MS(ES+) 433.2(M+1).
반응식 204
Figure pct00326
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(204c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(204a)의 제조
화합물 204a를 셀렉트플루오르(3.27 g, 9.23 mmol), 칼륨 플루오라이드(1.073 g, 18.47 mmol)를 사용하고 70℃에서 15 시간 동안 가열하여 DCE(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(64e)(2 g, 4.62 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(204a)(334 mg, 18% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.25(m, 1H), 7.20(td, J = 8.1, 1.4 Hz, 2H), 6.95(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.13(m, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.30.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(204b)의 제조
화합물 204b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(307 mg, 1.640 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.82 mL, 3.28 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(69.0 mg, 0.246 mmol), Pd2(dba)3(75 mg, 0.082 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(67.0 mg, 0.082 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(204a)(334 mg, 0.820 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(204b)(90 mg, 25% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 434.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(204c)의 제조
화합물 204c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(103 mg, 2.461 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(204b)(90 mg, 0.208 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(204c)(18.5 mg, 6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.36(s, 3H, D2O 교환가능), 7.98(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.71(m, 2H), 7.67(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.95(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.51(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.16; MS(ES+): 406.2(M+1); (ES-) 404.1(M-1).
반응식 205
Figure pct00327
(R)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(205d)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-7-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(205b)의 제조
화합물 205b를 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(205a)(0.193 g, 1.68 mmol; CAS # 84025-81-0)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157b)(270 mg, 0.56 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-7-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(205b)(0.240 g, 83% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 516.10 & 518.10(M+1); MS(ES-): 514.10 & 516.10(M-1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(205c)의 제조
화합물 205c를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(174 mg, 0.929 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.929 mL, 1.859 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26.1 mg, 0.093 mmol), Pd2(dba)3(42.6 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(38.0 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-7-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(205b)(240 mg, 0.465 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(205c)(190 mg, 75% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 543.30(M+1); 565.30(M+Na); MS(ES-): 541.20(M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(205d)의 제조
화합물 205d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(44.1 mg, 1.05 mmol)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(205c)(190 mg, 0.350 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(205d)(70 mg, 39% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23(s, 1H, D2O 교환가능), 8.77(s, 3H, D2O 교환가능), 8.24(s, 1H), 8.20 - 8.11(m, 2H), 8.09(s, 1H), 7.91 - 7.79(m, 1H), 7.57 - 7.47(m, 2H), 7.32 - 7.17(m, 3H), 6.93(td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.90(dd, J = 13.7, 3.2 Hz, 1H), 4.65(dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 4.10(q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 - 3.85(m, 2H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.57(s, 2H), 3.42 - 3.34(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.28 - 3.13(m, 1H), 2.28 - 2.11(m, 1H), 2.08 - 1.79(m, 2H), 1.79 - 1.60(m, 1H); MS(ES+): 515.30(M+1); MS(ES-): 513.20(M-1); C31H34N2O5.2.25HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.58; H, 6.27; Cl, 12.98; N, 4.56; 실측치: C, 60.45; H, 6.19; Cl, 12.92; N, 4.52; 선광도:[α]D =(-) 4.898[CH3OH, 0.245].
반응식 206
Figure pct00328
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(206c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(206a)의 제조
화합물 206a를 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(1.334 g, 3.63 mmol)를 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(117a)(730 mg, 3.03 mmol), 트리페닐포스핀(953 mg, 3.63 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(618 mg, 3.18 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(206a)(660 mg, 52% 수율)를 연황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95(dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.02(m, 2H), 6.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.90(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 2.31(s, 3H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 417.05 & 419.10(M+1); 439.00 & 441.10(M+Na); MS(ES-): 415.00 & 417.10(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(206b)의 제조
화합물 206b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(296 mg, 1.582 mmol), K3PO4의 2M 용액(1.582 mL, 3.16 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(44.4 mg, 0.158 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(64.6 mg, 0.079 mmol), Pd2(dba)3(72.4 mg, 0.079 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(4 mL, 비 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(206a)(330 mg, 0.791 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(206b)(250 mg, 71% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.57 - 7.51(m, 2H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.05(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.08(d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.78(s, 2H), 3.72 - 3.61(m, 2H), 3.45(s, 2H), 2.32(s, 3H), 0.78(td, J = 7.1, 1.3 Hz, 3H); MS(ES+): 444.20(M+1); MS(ES-): 442.10(M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(206c)의 제조
화합물 206c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(71 mg, 1.691 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(206b)(250 mg, 0.564 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(206c)(145 mg, 62% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03(s, 1H, D2O 교환가능), 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.89(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.71(m, 3H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.06(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 4.16 - 4.04(m, 5H), 3.45(s, 2H), 2.31(s, 3H); MS(ES+): 416.20(M+1); MS(ES-): 414.20(M-1); C25H25N3O3.1.1HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.40; H, 5.98; Cl, 8.23; N, 8.87; 실측치: C, 63.73; H, 5.83; Cl, 8.28; N, 8.86. 　
반응식 207
Figure pct00329
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(아제티딘-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(207d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(아제티딘-1-일메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(207b)의 제조
화합물 207b를 아제티딘(207a)(0.107 g, 1.867 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157b)(300 mg, 0.622 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((7-(아제티딘-1-일메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(207b)(0.210 g, 74% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.71(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28(td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.15(m, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 3.55(s, 2H), 3.18(t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.98(p, J = 6.9 Hz, 2H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 458.10 & 460.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(아제티딘-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(207c)의 제조
화합물 207c를 K3PO4의 2 M 용액(0.916 mL, 1.833 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25.7 mg, 0.092 mmol), Pd2(dba)3(42.0 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.4 mg, 0.046 mmol) 및 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산/THF(4 mL, 비 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-(아제티딘-1-일메틸)-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(207b)(210 mg, 0.458 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(아제티딘-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(207c)(140 mg, 63% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 485.30(M+1); 507.20(M+Na).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(아제티딘-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(207d)의 제조
화합물 207d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(36.4 mg, 0.867 mmol)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(아제티딘-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(207c)(140 mg, 0.289 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(아제티딘-1-일메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(207d)(105 mg, 80% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68(s, 1H, D2O 교환가능), 8.54(s, 2H, D2O 교환가능), 8.24(s, 1H), 8.09(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.92(m, 2H), 7.81(dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.45(m, 2H), 7.28(td, J = 7.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 6.99 - 6.86(m, 1H), 5.34(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.21 - 3.97(m, 6H), 3.55(s, 2H), 2.44 - 2.24(m, 2H); MS(ES+): 457.20(M+1); MS(ES-): 455.20(M-1); C28H28N2O4.2HCl.2.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.54; H, 6.14; Cl, 12.34; N, 4.88; 실측치: C, 58.71; H, 5.80; Cl, 12.28; N, 4.86.　
반응식 208
Figure pct00330
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(208d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(208b)의 제조
화합물 208b를 (2R,6S)-2,6-디메틸포르폴린(208a)(0.215 g, 1.867 mmol; CAS # 6485-55-8)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157b)(300 mg, 0.622 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(208b)(0.25 g, 78% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 516.10 & 518.10(M+1); MS(ES-): 514.10 & 516.10(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(208c)의 제조
화합물 208c를 K3PO4의 2 M 용액(0.968 mL, 1.936 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(27.2 mg, 0.097 mmol), Pd2(dba)3(44.3 mg, 0.048 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(39.5 mg, 0.048 mmol) 및 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(208b)(250 mg, 0.484 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(208c)(140 mg, 53% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 543.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(208d)의 제조
화합물 208d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(32.5 mg, 0.774 mmol)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(208c)(140 mg, 0.258 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(208d)(70 mg, 53% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H, D2O 교환가능), 11.94(s, 1H, D2O 교환가능), 8.55(s, 3H, D2O 교환가능), 8.24(s, 2H), 8.13(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.89 - 7.81(m, 1H), 7.59 - 7.46(m, 2H), 7.29(td, J = 7.6, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 6.94(td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.17 - 3.91(m, 4H), 3.56(s, 2H), 3.37 - 3.27(m, 2H), 2.95 - 2.68(m, 2H), 1.11(d, J = 6.2 Hz, 6H); MS(ES+): 515.20(M+1); (ES-): 513.20(M-1); C31H34N2O5.1.9HCl.3H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.37; H, 6.62; Cl, 10.56; N, 4.39; 실측치: C, 58.33; H, 6.44; Cl, 10.91; N, 4.36; 선광도:[α]D =(+) 1.951[CH3OH, 0.205].
반응식 209
Figure pct00331
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(209c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(209a)의 제조
화합물 209a를 사이클로프로필메탄아민(11a)(0.221 g, 3.11 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(157b)(300 mg, 0.622 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(209a)(0.24 g, 82% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(s, 1H), 7.70(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28(td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.19(td, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 3.99(s, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 2.40(d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.98(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.81(m, 1H), 0.46 - 0.33(m, 2H), 0.17 - 0.03(m, 2H); MS(ES+): 472.10 & 474.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(209b)의 제조
화합물 209b를 K3PO4의 2 M 용액(1.016 mL, 2.032 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(28.5 mg, 0.102 mmol), Pd2(dba)3(46.5 mg, 0.051 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(41.5 mg, 0.051 mmol) 및 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(209a)(240 mg, 0.508 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(209b)(150 mg, 59% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11(s, 1H), 7.76(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.64(m, 2H), 7.54(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.16(m, 3H), 6.92(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.73(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 2.44(d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.97 - 0.89(m, 1H), 0.86(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.45 - 0.34(m, 2H), 0.13 - 0.03(m, 2H); MS(ES+): 499.30(M+1); 521.20(M+Na).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(209c)의 제조
화합물 209c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(37.9 mg, 0.903 mmol)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(209b)(150 mg, 0.301 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(209c)(80 mg, 57% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H, D2O 교환가능), 9.71(s, 2H, D2O 교환가능), 8.59(s, 3H, D2O 교환가능), 8.31 - 8.15(m, 2H), 8.15 - 7.95(m, 2H), 7.83(dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.47(m, 2H), 7.28(td, J = 7.6, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 6.93(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.49(t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 - 4.01(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.04-2.87(m, 2H), 1.30 - 1.11(m, 1H), 0.68 - 0.54(m, 2H), 0.47 - 0.37(m, 2H); MS(ES+): 471.20(M+1); MS(ES-): 469.20(M-1); C29H30N2O4.2HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.11; H, 6.26; Cl, 12.23; N, 4.83; 실측치: C, 60.13; H, 6.12; Cl, 12.12; N, 4.83. 　
반응식 210
Figure pct00332
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(210c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(210a)의 제조
화합물 210a를 트리페닐포스핀(326 mg, 1.244 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(229 mg, 1.089 mmol) DCM(10 mL) 중 DCAD(457 mg, 1.244 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(184b)(250 mg, 1.037 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 DCM 중 DMA80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(210a)(100 mg, 22% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 433.00 & 435.05(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(210b)의 제조
화합물 210b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(87 mg, 0.462 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.462 mL, 0.923 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(12.94 mg, 0.046 mmol), Pd2(dba)3(21.13 mg, 0.023 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(18.85 mg, 0.023 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(210a)(100 mg, 0.231 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(210b)(80 mg, 75% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 460.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(210c)의 제조
화합물 210c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(21.92 mg, 0.522 mmol)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(210b)(80 mg, 0.174 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(210c)(55 mg, 73% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36(s, 3H, D2O 교환가능), 8.26(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.78(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 4.19(s, 3H), 4.16 - 4.05(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.40(s, 2H); MS(ES+): 432.20(M+1); MS(ES-): 430.10(M-1).
반응식 211
Figure pct00333
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(211c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(211a)의 제조
화합물 211a를 트리페닐포스핀(326 mg, 1.244 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(211 mg, 1.089 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(457 mg, 1.244 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(184b)(250 mg, 1.037 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(211a)(200 mg, 46% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 439.00 & 441.05(M+Na); MS(ES-): 415.00(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(211b)의 제조
화합물 211b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(180 mg, 0.959 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.959 mL, 1.917 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26.9 mg, 0.096 mmol), Pd2(dba)3(43.9 mg, 0.048 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(39.1 mg, 0.048 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(211a)(200 mg, 0.479 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(211b)(150 mg, 71% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 444.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(211c)의 제조
화합물 211c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(42.6 mg, 1.015 mmol)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(211b)(150 mg, 0.338 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(211c)(70 mg, 50% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36(s, 3H, D2O 교환가능), 8.24(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.78(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.08(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 4.19(s, 3H), 4.15 - 4.05(m, 2H), 3.43(s, 2H), 2.32(s, 3H); MS(ES+): 416.20(M+1); MS(ES-): 414.15(M-1); C25H25N3O3.1.3HCl. 2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.65; H, 6.17; Cl, 9.16; N, 8.35; 실측치: C, 59.70; H, 6.08; Cl, 9.28; N, 8.27.
반응식 212
Figure pct00334
2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(212d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(212b)의 제조
화합물 212b를 트리페닐포스핀(857 mg, 3.27 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(515 mg, 2.86 mmol), DCM(20 mL) 중 DCAD(1200 mg, 3.27 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메탄올(212a)(500 mg, 2.72 mmol; CAS # 1781171-55-8)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(212b)(600 mg, 64% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75(dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 9.8, 1.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.28(m, 2H), 7.21(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96(ddd, J = 7.4, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 3.86(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 0.93(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 346.10 & 348.05(M+1); MS(ES-): 344.10 & 346.00(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(212c)의 제조
화합물 212c를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(434 mg, 2.314 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.314 mL, 4.63 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(64.9 mg, 0.231 mmol), Pd2(dba)3(106 mg, 0.116 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(94 mg, 0.116 mmol)을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(212b)(400 mg, 1.157 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(212c)(280 mg, 58% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 417.20(M+1); MS(ES-): 415.15(M-1).
단계-3: 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(212d)의 제조
화합물 212d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(169 mg, 4.03 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(212c)(280 mg, 0.672 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((6-(3-(아미노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(212d)(125 mg, 48% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25(s, 2H, D2O 교환가능), 9.13(s, 1H), 8.76(s, 3H, D2O 교환가능), 8.24(d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.08(m, 2H), 7.87(dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.52(m, 2H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30(td, J = 8.2, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.89(m, 1H), 5.86(s, 2H), 4.23 - 3.96(m, 2H), 3.51(s, 2H); MS(ES+): 389.20(M+1); MS(ES-): 387.10(M-1); C22H20N4O3.2.05HCl. 2H2O에 대한 분석 계산치: C, 52.93; H, 5.26; Cl, 14.56; N, 11.22; 실측치: C, 53.07; H, 5.01; Cl, 14.71; N, 11.32. 　
반응식 213
Figure pct00335
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(213c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(213a)의 제조
화합물 213a를 트리페닐포스핀(374 mg, 1.427 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(262 mg, 1.248 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(524 mg, 1.427 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(320 mg, 1.189 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(213a)(320 mg, 58% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 461.10 & 463.10(M+1), 483.10 & 485.10(M+Na); MS(ES-): 459.00 & 461.05(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(213b)의 제조
화합물 213b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(260 mg, 1.387 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.387 mL, 2.77 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(38.9 mg, 0.139 mmol), Pd2(dba)3(63.5 mg, 0.069 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(56.6 mg, 0.069 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(213a)(320 mg, 0.694 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(213b)(220 mg, 65% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.57 - 7.50(m, 2H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 5.10 - 4.93(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.67(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.79(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 488.30(M+1); MS(ES-): 486.25(M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(213c)의 제조
화합물 213c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(56.8 mg, 1.354 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF/MeOH(각각 2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(213b)(220 mg, 0.451 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(213c)(85 mg, 41% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05(s, 1H, D2O 교환가능), 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 8.07(s, 1H), 7.90 - 7.80(m, 2H), 7.80 - 7.71(m, 2H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 5.16 - 4.94(m, 1H), 4.16 - 4.06(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.44(s, 2H), 1.52(d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(ES+): 460.20(M+1); MS(ES-): 458.20(M-1); C27H29N3O4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.09; H, 6.28; Cl, 6.90; N, 8.17; 실측치: C, 63.20; H, 6.12; Cl, 6.75; N, 8.21. 　
반응식 214
Figure pct00336
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(214c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(214a)의 제조
화합물 214a를 THF(8 mL) 중 N-메틸포르폴린(0.330 mL, 3.00 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(0.395 mL, 3.00 mmol) 및 물(2.0 mL) 중 NaBH4(0.284 g, 7.51 mmol)의 용액을 사용하여 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)메틸)벤조푸란-2-카르복실산(172b)(1.16 g, 2.504 mmol)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(214a)(650 mg, 58% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80(s, 1H), 7.58(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48(d, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.58(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.67(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.45(s, 2H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(214b)의 제조
화합물 214b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(417 mg, 2.226 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.113 mL, 4.45 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(94 mg, 0.334 mmol), Pd2(dba)3(102 mg, 0.111 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(91 mg, 0.111 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(214a)(500 mg, 1.113 mmol) 로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(214b)(270 mg, 51% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 476.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(214c)의 제조
화합물 214c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(140 mg, 3.34 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(214b)(270 mg, 0.568 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(214c)(65 mg, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05(s, 1H, D2O 교환가능), 8.41(s, 3H, D2O 교환가능), 7.98(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79 - 7.62(m, 3H), 7.57 - 7.43(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.58(t, J = 6.0 Hz, 1H, D2O 교환가능), 5.32(s, 2H), 4.69(d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.42(s, 2H); MS(ES+): 448.2(M+1); (ES-): 446.1(M-1); C26H25NO6.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.21; H, 5.62; Cl, 7.06; N, 2.79; 실측치: C, 62.59; H, 5.62; Cl, 7.41; N, 3.05.
반응식 215
Figure pct00337
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(215d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215a)의 제조
화합물 215a를 데스-마틴 페리오디난(DMP)(736 mg, 1.736 mmol)을 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(214a)(650 mg, 1.447 mmol)로부터 반응식 141의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215a)(380 mg, 59% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13(s, 1H), 8.18(t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.64(s, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.49(s, 2H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 469.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215b)의 제조
화합물 215b를 디에틸아미노 황 트리플루오라이드(DAST, 0.192 mL, 1.453 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215a)(500 mg, 1.118 mmol)로부터 반응식 139의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215b)(150 mg, 29% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 491.00(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215c)의 제조
화합물 215c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(120 mg, 0.639 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.320 mL, 1.279 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26.9 mg, 0.096 mmol), Pd2(dba)3(29.3 mg, 0.032 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(26.1 mg, 0.032 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215b)(150 mg, 0.320 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215c)(136 mg, 86 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 496.2(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(215d)의 제조
화합물 215d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(40.2 mg, 0.959 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215c)(136 mg, 0.274 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(215d)(35 mg, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(s, 1H), 8.34(s, 3H), 8.16(s, 1H), 7.97 - 7.30(m, 7H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.44(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.58, -115.76; MS(ES+): 468.10(M+1); C26H23F2NO5.1.1HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.45; H, 4.90; Cl, 7.55; N, 2.71; 실측치: C, 60.30; H, 4.90; Cl, 7.35; N, 2.97.
반응식 216
Figure pct00338
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(216c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(216a)의 제조
화합물 216a를 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.413 g, 2.91 mmol), CsF(0.340 g, 2.236 mmol)를 사용하고 RT에서 12 시간 동안 교반하여 무수 THF(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215a)(1 g, 2.236 mmol)로부터 반응식 140의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(216a)(800 mg, 69% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 539.0 및 541.0(M+1); (ES-) 515.0 및 517.0(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(216b)의 제조
화합물 216b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(580 mg, 3.09 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.547 mL, 6.19 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(130 mg, 0.464 mmol), Pd2(dba)3(142 mg, 0.155 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(126 mg, 0.155 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(216a)(800 mg, 1.547 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(216b)(400 mg, 48% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 544.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(216c)의 제조
화합물 216c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(195 mg, 4.64 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(216b)(400 mg, 0.736 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(216c)(240 mg, 30% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07(s, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 3H, D2O 교환가능), 8.05(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.84 - 7.70(m, 3H), 7.58 - 7.44(m, 2H), 7.36(d, J = 6.0 Hz, 1H, D2O 교환가능), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.79(s, 1H), 5.57 - 5.30(m, 2H), 4.11(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.45(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO) δ -75.10; MS(ES+): 516.0(M+1); C27H24F3NO6.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.35; H, 4.72; Cl, 6.27; N, 2.48; 실측치: C, 57.56; H, 4.71; Cl, 5.97; N, 2.69.
반응식 217
Figure pct00339
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(217c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(217a)의 제조
화합물 217a를 메틸마그네슘 브로마이드(5.27 mL, 7.38 mmol; THF 중 1.4 M)를 사용하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(100 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-포르밀벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(215a)(3 g, 6.71 mmol)로부터 반응식 3의 단계-7에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(217a)(2.4 g, 77 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.63(d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.20(m, 2H), 5.17 - 5.02(m, 1H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.44(s, 2H), 1.46(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 485.10 및 487.10(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(217b)의 제조
화합물 217b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(405 mg, 2.158 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.079 mL, 4.32 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(91 mg, 0.324 mmol), Pd2(dba)3(99 mg, 0.108 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(88 mg, 0.108 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(217a)(500 mg, 1.079 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(217b)(100 mg, 19% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 490.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(217c)의 제조
화합물 217c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(136 mg, 3.24 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(217b)(100 mg, 0.204 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(217c)(4.8 mg, 1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02(s, 1H), 8.25(s, 3H), 7.97(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77 - 7.68(m, 2H), 7.64(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.47(m, 1H), 5.59(d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.35(q, J = 11.9 Hz, 2H), 5.20 - 5.07(m, 1H), 4.12(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.42(s, 2H), 1.48(d, J = 6.5 Hz, 3H); (ES+): 462.2(M+1).
반응식 218
Figure pct00340
2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(218c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(218a)의 제조
화합물 218a를 데스-마틴 페리오디난(DMP, 2.051 g, 4.83 mmol)을 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(50 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(217a)(1.6 g, 3.45 mmol)로부터 반응식 141의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(218a)(1.3 g, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.68(m, 2H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.48(s, 2H), 2.63(s, 3H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H); (ES+): 483.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(218b)의 제조
화합물 218b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(406 mg, 2.168 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.320 mL, 1.279 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(91 mg, 0.325 mmol), Pd2(dba)3(23.07 mg, 0.108 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(89 mg, 0.108 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(30 mL) 중 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(218a)(500 mg, 1.084 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(218b)(300 mg, 57% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(218c)의 제조
화합물 218c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(136 mg, 3.25 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(218b)(300 mg, 0.615 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((2-아세틸-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(218c)(2.5 mg, 0.502 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(s, 2H), 8.19(s, 1H), 7.93 - 7.85(m, 3H), 7.75(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.44(s, 2H), 2.66(s, 3H); (ES+): 460.2(M+1).
반응식 219
Figure pct00341
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-이소프로필페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(219c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-이소프로필페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(219b)의 제조
화합물 219b를 (2-이소프로필페닐)보론산(219a)(159 mg, 0.972 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.778 mL, 3.11 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(43.6 mg, 0.156 mmol), Pd2(dba)3(71.2 mg, 0.078 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(350 mg, 0.778 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-이소프로필페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(219b)(120 mg, 29% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; (ES+): 534.30(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-이소프로필페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(219c)의 제조
화합물 219c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(28.3 mg, 0.675 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-이소프로필페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(219b)(120 mg, 0.225 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-이소프로필페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(219c)(35.7 mg, 31% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15(s, 1H, D2O 교환가능), 8.32(s, 2H, D2O 교환가능), 8.10(s, 1H), 8.05(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.40(m, 5H), 7.36 - 7.28(m, 3H), 7.24(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.57(s, 2H), 2.85 - 2.69(m, 1H), 1.12(d, J = 6.8 Hz, 6H); (ES+): 506.20(M+1).
반응식 220
Figure pct00342
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,6-디메틸페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(220c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,6-디메틸페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(220b)의 제조
화합물 220b를 (2,6-디메틸페닐)보론산(220a)(146 mg, 0.972 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.778 mL, 3.11 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(43.6 mg, 0.156 mmol), Pd2(dba)3(71.2 mg, 0.078 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(350 mg, 0.778 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,6-디메틸페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(220b)(168 mg, 42% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; (ES+): 520.20(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,6-디메틸페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(220c)의 제조
화합물 220c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(40.7 mg, 0.970 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,6-디메틸페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(220b)(168 mg, 0.323 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,6-디메틸페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(220c)(34.8 mg, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.26(s, 2H, D2O 교환가능), 8.06(s, 2H), 7.94(s, 1H), 7.82(dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46(m, 2H), 7.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.17(m, 6H), 6.94(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.57(s, 2H), 2.00(s, 6H); MS(ES+): 492.20(M+1).
반응식 221
Figure pct00343
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(221c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(221b)의 제조
화합물 221b를 (4-플루오로페닐)보론산(221a)(136 mg, 0.972 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.778 mL, 3.11 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(43.6 mg, 0.156 mmol), Pd2(dba)3(71.2 mg, 0.078 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(350 mg, 0.778 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(221b)(375 mg, 95% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; (ES+): 510.20(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(221c)의 제조
화합물 221c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(93 mg, 2.208 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(221b)(375 mg, 0.736 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(221c)(325 mg, 92% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44(s, 2H, D2O 교환가능), 8.22(s, 1H), 8.06 - 7.96(m, 4H), 7.89 - 7.79(m, 2H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.36(m, 3H), 7.32 - 7.18(m, 3H), 6.93(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.55(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.78; MS(ES+): 482.20(M+1).
반응식 222
Figure pct00344
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-아미노페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(222c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-아미노페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(222b)의 제조
화합물 222b를 (2-아미노페닐)보론산(222a)(107 mg, 0.778 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.622 mL, 2.489 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(34.9 mg, 0.124 mmol), Pd2(dba)3(57.0 mg, 0.062 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(280 mg, 0.622 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-아미노페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(222b)(168 mg, 53% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; (ES+): 507.30(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-아미노페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(222c)의 제조
화합물 222c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(37.3 mg, 0.888 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-아미노페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(222b)(150 mg, 0.296 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-아미노페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(222c)(2.3 mg, 2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 3H, D2O 교환가능), 8.14(s, 1H), 8.03(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.83(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.64(m, 1H), 7.54(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.16(m, 5H), 6.95(td, J = 7.2, 1.5 Hz, 3H), 5.36(s, 2H), 4.17 - 4.06(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.47(s, 2H); (ES+): 479.20(M+1).
반응식 223
Figure pct00345
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(o-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(223c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(o-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(223b)의 제조
화합물 223b를 o-톨릴보론산(223a)(132 mg, 0.972 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.778 mL, 3.11 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(43.6 mg, 0.156 mmol), Pd2(dba)3(71.2 mg, 0.078 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(350 mg, 0.778 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(o-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(223b)(80 mg, 20% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; (ES+): 506.20(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(o-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(223c)의 제조
화합물 223c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(19.92 mg, 0.475 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(o-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(223b)(80 mg, 0.158 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(o-톨릴)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(223c)(21.9 mg, 29% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07(s, 1H, D2O 교환가능), 8.40 - 8.11(m, 3H, D2O 교환가능), 8.05(s, 1H), 7.98(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.81(m, 2H), 7.78 - 7.72(m, 1H), 7.51(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41(m, 1H), 7.40 - 7.29(m, 4H), 7.22 - 7.12(m, 3H), 6.87(td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.04(s, 2H), 3.49(s, 2H), 2.12(s, 3H); MS(ES+): 478.20(M+1).
반응식 224
Figure pct00346
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(224c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(224b)의 제조
화합물 224b를 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(224a)(194 mg, 0.778 mmol; CAS # 1425045-01-7), K3PO4의 4 M 용액(0.622 mL, 2.489 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(34.9 mg, 0.124 mmol), Pd2(dba)3(57.0 mg, 0.062 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(280 mg, 0.622 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(224b)(168 mg, 50% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; (ES+): 537.30(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(224c)의 제조
화합물 224c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(27.4 mg, 0.654 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(224b)(117 mg, 0.218 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(224c)(69 mg, 62% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H, D2O 교환가능), 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 8.32(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.04 - 7.97(m, 2H), 7.94(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.77(m, 2H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.17(m, 3H), 6.93(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.24 - 4.06(m, 2H), 3.59(s, 3H), 3.55(s, 2H), 2.14(s, 3H); (ES+): 509.20(M+1); 507.20(M-1); C31H28N2O5.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.08; H, 5.72; Cl, 6.10; N, 4.82; 실측치: C, 64.14; H, 5.43; Cl, 5.96; N, 4.74.
반응식 225
Figure pct00347
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(225e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-카르복실레이트(225a)의 제조
화합물 225a를 메틸 3-옥소펜타노에이트(13.01 mL, 104 mmol), 구리(I) 요오다이드(2.63 g, 13.82 mmol), 칼륨 카르보네이트(47.7 g, 345 mmol)를 사용하고 아르곤 대기 하에 15 시간 동안 80℃에서 가열하여 THF(250 mL) 중 1,4-디브로모-2-요오도벤젠(124a)(25 g, 69.1 mmol)으로부터 반응식 124의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-카르복실레이트(225a)(880 mg, 5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.17(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28(t, J = 7.6 Hz, 3H); (ES+): 283.10(M+1).
단계-2: (5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메탄올(225b)의 제조
화합물 225b를 DIBAL(DCM 중 1M)(82 mL, 82 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 메틸 5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-카르복실레이트(225a)(9.25 g, 32.7 mmol)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메탄올(225b)(5.011 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.06(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55(d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23(t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(225c)의 제조
화합물 225c를 트리페닐포스핀(2.262 g, 8.62 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(1.813 g, 8.62 mmol)를 사용하고 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 3.17 g, 8.62 mmol)를 사용하고 RT에서 90 분 동안 교반하여 DCM(80 mL) 중 (5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메탄올(225b)(2 g, 7.84 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(225c)(2.5 g, 71% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.42(s, 2H), 2.89(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24(t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H); (ES+): 447.00(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(225d)의 제조
화합물 225d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(105 mg, 0.699 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.559 mL, 2.236 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(31.3 mg, 0.112 mmol), Pd2(dba)3(51.2 mg, 0.056 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(225c)(250 mg, 0.559 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 DCM 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(225d)(75 mg, 28% 수율)를 제공하였다(ES+): 474.30(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(225e)의 제조
화합물 225e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(18.61 mg, 0.443 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(225d)(70 mg, 0.148 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(225e)(63.8 mg, 97 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05(s, 1H, D2O 교환가능), 8.42(s, 2H, D2O 교환가능), 7.95(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.73(dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.56(m, 2H), 7.54 - 7.38(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.39(s, 2H), 2.91(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26(t, J = 7.5 Hz, 3H); MS(ES+): 446.20(M+1); (ES-): 444.20(M-1).
반응식 226
Figure pct00348
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(226c)의 제조
단계-1, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(226a)의 제조
화합물 226a를 트리페닐포스핀(0.565 g, 2.156 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.389 g, 2.156 mmol), DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 0.792 g, 2.156 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메탄올(225b)(0.5 g, 1.96 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(226a)(375 mg, 46% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; (ES+): 417.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(226b)의 제조
화합물 226b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(167 mg, 1.108 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.887 mL, 3.55 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(49.7 mg, 0.177 mmol), Pd2(dba)3(81 mg, 0.089 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(226a)(370 mg, 0.887 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(226b)(115 mg, 29% 수율)를 제공하였다; (ES+): 444.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(226c)의 제조
화합물 226c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(30.9 mg, 0.737 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(226b)(109 mg, 0.246 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(226c)(97.5 mg, 95 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08(s, 1H, D2O 교환가능), 8.35(s, 3H, D2O 교환가능), 7.93(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.73(dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.55(m, 2H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.22(m, 2H), 7.19(dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.92(td, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.49(s, 2H), 2.90(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25(t, J = 7.5 Hz, 3H); MS(ES+): 416.20(M+1); (ES-): 414.10(M-1).
반응식 227
Figure pct00349
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(227b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(227a)의 제조
화합물 227a를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(118 mg, 0.699 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.559 mL, 2.236 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(31.3 mg, 0.112 mmol), Pd2(dba)3(51.2 mg, 0.056 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(225c)(250 mg, 0.559 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 DCM 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(227a)(250 mg, 0.559 mmol)를 제공하였다; (ES+): 492.20(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(227b)의 제조
화합물 227b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(61.5 mg, 1.465 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(227a)( 240 mg, 0.488 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(227b)(30 mg, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79(s, 2H, D2O 교환가능), 7.80(s, 1H), 7.68 - 7.49(m, 3H), 7.44(dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.38(s, 2H), 2.91(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26(t, J = 7.5 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.26; (ES+): 464.20(M+1); (ES-): 462.10(M-1).
반응식 228
Figure pct00350
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메톡시)페닐)아세트산(228e)의 제조
단계-1: 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르발데하이드(228a)의 제조
화합물 228a를 데스-마틴 페리오디난(DMP, 3.78 g, 8.92 mmol)을 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(40 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(2 g, 7.43 mmol)로부터 반응식 141의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르발데하이드(228a)(1.57 g, 79% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15(s, 1H), 8.26(t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.87(m, 1H), 7.68(dt, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 5.20(hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.54(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 267.00 & 269.00(M+1).
단계-2: (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메탄올(228b)의 제조
화합물 228b를 페닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 1M)(0.811 mL, 2.433 mmol)를 사용하고 -78℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(10 mL) 중 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르발데하이드(228a)(500 mg, 1.872 mmol)로부터 반응식 3의 단계-7에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메탄올(228b)(520 mg, 80% 수율)을 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.38(m, 3H), 7.32(dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.16(m, 1H), 6.20(d, J = 4.2 Hz, 1H, D2O 교환가능), 6.06(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.94(p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.46(dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 6H); MS(ES+): 345.10 & 347.05(M+1); (ES-): 343.00 & 345.05(M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메톡시)페닐)아세테이트(228c)의 제조
화합물 228c를 트리페닐포스핀(456 mg, 1.738 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(274 mg, 1.521 mmol), DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 638 mg, 1.738 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메탄올(228b)(500 mg, 1.448 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메톡시)페닐)아세테이트(228c)(100 mg, 14% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 507.10 & 509.10(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메톡시)페닐)아세테이트(228d)의 제조
화합물 228d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(73.9 mg, 0.394 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.394 mL, 0.788 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(11.05 mg, 0.039 mmol), Pd2(dba)3(18.05 mg, 0.020 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(16.09 mg, 0.020 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메톡시)페닐)아세테이트(228c)(100 mg, 0.197 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메톡시)페닐)아세테이트(228d)(50 mg, 48% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 534.30(M+1); MS(ES-): 532.30(M-1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메톡시)페닐)아세트산(228e)의 제조
화합물 228e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(23.59 mg, 0.562 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메톡시)페닐)아세테이트(228d)(50 mg, 0.094 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)(페닐)메톡시)페닐)아세트산(228e)(5 mg, 11% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20(s, 1H, D2O 교환가능), 8.30(s, 3H, D2O 교환가능), 7.79(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.68(dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.55(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23(m, 5H), 7.23 - 7.11(m, 2H), 7.01(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.75(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 5.14 - 4.83(m, 1H), 4.21 - 3.97(m, 2H), 3.56(d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.49(dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 6H); MS(ES+): 506.30(M+1); (ES-): 504.20(M-1).
반응식 229
Figure pct00351
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(229g)의 제조
단계-1: 1-((4-브로모벤조푸란-7-일)옥시)프로판-2-온(229b)의 제조
화합물 229b를 칼륨 카르보네이트(1070 mg, 7.75 mmol), 1-클로로프로판-2-온(956 mg, 10.33 mmol), KI(429 mg, 2.58 mmol)를 사용하고 밤새 밀봉된 튜브에서 80℃에서 가열하여 DMF(8 mL) 중 4-브로모벤조푸란-7-올(229a)(550 mg, 2.58 mmol; CAS # 1522197-58-5)로부터 반응식 123의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 1-((4-브로모벤조푸란-7-일)옥시)프로판-2-온(229b)(548 mg, 79% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 2.19(s, 3H); MS(ES+): 290.9 및 293.0(M+Na).
단계-2: 5-브로모-3-메틸벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란(229c)의 제조
화합물 229c를 클로로벤젠(16 mL) 중 폴리인산(PPA)(2.43 g, 2.029 mmol)을 사용하고 80℃에서 30 분 동안 이어서 120℃에서 16 시간 동안 교반하여 클로로벤젠(8 mL) 중 1-((4-브로모벤조푸란-7-일)옥시)프로판-2-온(229b)(546 mg, 2.029 mmol)으로부터 반응식 123의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g) 0-25%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 5-브로모-3-메틸벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란(229c)(306 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90(q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.07(d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.26(d, J = 1.3 Hz, 3H).
단계-3: 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란(229d)의 제조
화합물 229d를 NBS(199 mg, 1.117 mmol), 탄소 테트라클로라이드(8 mL) 중 벤조일 퍼옥사이드(36.9 mg, 0.152 mmol)를 사용하고 밤새 환류시켜 5-브로모-3-메틸벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란(229c)(255 mg, 1.016 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란(229d)(335 mg)을 황색 오일로서 제공하였으며 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s, 1H), 8.23(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.11(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.97(s, 2H).
단계-4: tert-부틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229e)의 제조
화합물 229e를 tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(3g)(0.314 g, 1.509 mmol), 칼륨 카르보네이트(417 mg, 3.02 mmol)를 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란(229d)(0.332 g, 1.006 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-20%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 tert-부틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229e)(310 mg, 67% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 - 8.17(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.20(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.88(m, 1H), 5.32(s, 2H), 3.50(s, 2H), 1.20(s, 9H).
단계-5: tert-부틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229f)의 제조
화합물 229f를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(118 mg, 0.629 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.251 mL, 1.006 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(28.2 mg, 0.101 mmol), Pd2(dba)3(46.1 mg, 0.050 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산 / 2Me-THF(12 mL, 비 2:1) 중 tert-부틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229e)(115 mg, 0.251 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-90%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 tert-부틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229f)(72 mg, 59% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 1H), 8.16(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.28(m, 1H), 7.25(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.16(m, 2H), 6.92(t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.51(s, 2H), 1.12(s, 9H); MS(ES+): 484.2(M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(229g)의 제조
화합물 229g를 물(2 mL) 중 수산화리튬(50 mg, 1.907 mmol)의 용액을 사용하고 46℃에서 48 시간 동안 가열하여 MeOH / THF(각각 3 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229f)(70 mg, 0.145 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:6,5-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(229g)(40 mg, 65% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 8.42(s, 3H, D2O 교환가능), 8.26 - 8.12(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.76 - 7.66(m, 2H), 7.64 - 7.49(m, 2H), 7.34(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.16(m, 3H), 6.94(t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.56(s, 2H); MS(ES+): 428.2(M+1); (ES-): 426.1(M-1); C26H21NO5.1.05 HCl.1.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.31; H, 5.03; N, 2.88; Cl, 7.67; 실측치: C, 64.24; H, 4.96; N, 2.97; Cl, 7.84.
반응식 230
Figure pct00352
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(230c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230a)의 제조
화합물 230a를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(0.230 g, 1.182 mmol), 칼륨 카르보네이트(381 mg, 2.76 mmol)를 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(123d)(0.26 g, 0.788 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-30%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230a)(245 mg, 70% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 465.0 및 467.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230b)의 제조
화합물 230b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(130 mg, 0.694 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.277 mL, 1.11 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(31.1 mg, 0.111 mmol), Pd2(dba)3(50.8 mg, 0.055 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산 / 2Me-THF(12 mL, 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230a)(123 mg, 0.277 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230b)(125 mg, 96% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 470.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(230c)의 제조
화합물 230c를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(44.7 mg, 1.065 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230b)(125 mg, 0.266 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(230c)(45 mg, 38% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37(s, 1H, D2O 교환가능), 8.53(s, 3H, D2O 교환가능), 8.19(d, J = 13.3 Hz, 2H), 8.02(s, 1H), 7.97 - 7.76(m, 2H), 7.59(s, 2H), 7.36(s, 1H), 7.08(s, 2H), 6.75(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.32(s, 3H); MS(ES+): 442.2(M+1); (ES-): 440.1(M-1); C27H23NO5.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.39; H, 5.28; N, 2.82; Cl, 7.15; 실측치: C, 65.47; H, 5.16; N, 2.92; Cl, 7.00.
반응식 231
Figure pct00353
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(231c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(231a)의 제조
화합물 231a를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(0.248 g, 1.182 mmol), 칼륨 카르보네이트(381 mg, 2.76 mmol)를 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(123d)(0.260 g, 0.788 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-40%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(231a)(276 mg, 76% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 481.0 및 483.0(M+Na)
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(231b)의 제조
화합물 231b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(141 mg, 0.751 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.300 mL, 1.202 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(33.7 mg, 0.120 mmol), Pd2(dba)3(55 mg, 0.06 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산/2Me-THF(12 mL, 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(231a)(138 mg, 0.3 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(231b)(72 mg, 49% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 486.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(231c)의 제조
화합물 231c를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(24.89 mg, 0.593 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH / THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(231b)(72 mg, 0.148 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(231c)(40 mg, 59% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.58(s, 3H, D2O 교환가능), 8.30 - 8.10(m, 2H), 8.02(s, 1H), 7.99 - 7.78(m, 2H), 7.58(d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.35(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.47(s, 2H); MS(ES+): 458.2(M+1); (ES-): 456.1(M-1); C27H23NO6.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.34; H, 5.12; Cl, 6.93; N, 2.74; 실측치: C, 63.57; H, 4.95; N, 2.86; Cl, 7.22.
반응식 232
Figure pct00354
2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)티에노[3,2-g]벤조푸란-6-일)메톡시)페닐)아세트산(232h)의 제조
단계-1: 5-브로모-7-(2,2-디에톡시에톡시)-3-메틸벤조[b]티오펜(232c)의 제조
화합물 232c를 칼륨 카르보네이트(588 mg, 4.26 mmol), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(232b)(559 mg, 2.84 mmol; CAS # 2032-35-1)을 사용하고 밤새 밀봉된 튜브에서 120℃에서 가열하여 DMF(8 mL) 중 5-브로모-3-메틸벤조[b]티오펜-7-올(232a)(345 mg, 1.419 mmol; CAS # 1936191-94-4)로부터 반응식 123의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-20%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 5-브로모-7-(2,2-디에톡시에톡시)-3-메틸벤조[b]티오펜(232c)(499 mg, 98% 수율)을 투명한 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 381.0 및 383.0(M+Na).
단계-2: 4-브로모-6-메틸티에노[3,2-g]벤조푸란(232d)의 제조
화합물 232d를 클로로벤젠(12 mL) 중 폴리인산(PPA)(880 mg, 1.378 mmol)을 사용하고 80℃에서 90 분 동안 가열한 후 120℃에서 16 시간 동안 가열하여 클로로벤젠(6 mL) 중 5-브로모-7-(2,2-디에톡시에톡시)-3-메틸벤조[b]티오펜(232c)(495 mg, 1.378 mmol)으로부터 반응식 123의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g) 0-20%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 4-브로모-6-메틸티에노[3,2-g]벤조푸란(232d)(239 mg, 65% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.49(q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.46(d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계-3: 4-브로모-6-(브로모메틸)티에노[3,2-g]벤조푸란(232e)의 제조
화합물 232e를 NBS(88 mg, 0.494 mmol), 벤조일 퍼옥사이드(16.32 mg, 0.067 mmol)를 사용하고 7 시간 동안 환류시켜 탄소 테트라클로라이드(8 mL) 중 4-브로모-6-메틸티에노[3,2-g]벤조푸란(232d)(120 mg, 0.449 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 4-브로모-6-(브로모메틸)티에노[3,2-g]벤조푸란(232e)(155 mg)을 황색 고체로서 제공하였으며 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다.
단계-4: 에틸 2-(2-((4-브로모티에노[3,2-g]벤조푸란-6-일)메톡시)페닐)아세테이트(232f)의 제조
화합물 232f를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.161 g, 0.896 mmol), 칼륨 카르보네이트(186 mg, 1.344 mmol)를 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 4-브로모-6-(브로모메틸)티에노[3,2-g]벤조푸란(232e)(0.155 g, 0.448 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-40%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((4-브로모티에노[3,2-g]벤조푸란-6-일)메톡시)페닐)아세테이트(232f)(123 mg, 62% 수율)를 백색 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.36 - 7.20(m, 3H), 7.11(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94(td, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)티에노[3,2-g]벤조푸란-6-일)메톡시)페닐)아세테이트(232g)의 제조
화합물 232g를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(126 mg, 0.674 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.269 mL, 1.078 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(30.2 mg, 0.108 mmol), Pd2(dba)3(49.4 mg, 0.054 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산/2Me-THF(12 mL, 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((4-브로모티에노[3,2-g]벤조푸란-6-일)메톡시)페닐)아세테이트(232f)(120 mg, 0.269 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-90%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)티에노[3,2-g]벤조푸란-6-일)메톡시)페닐)아세테이트(232g)(90 mg, 71% 수율)를 황색 폼으로서 제공하였다; MS(ES+): 472.1(M+1).
단계-6: 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)티에노[3,2-g]벤조푸란-6-일)메톡시)페닐)아세트산(232h)의 제조
화합물 232h를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(55 mg, 1.311 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)티에노[3,2-g]벤조푸란-6-일)메톡시)페닐)아세테이트(232g)(90 mg, 0.191 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((4-(3-(아미노메틸)페닐)티에노[3,2-g]벤조푸란-6-일)메톡시)페닐)아세트산(232h)(69 mg, 82% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29(s, 1H, D2O 교환가능), 8.47(s, 2H, D2O 교환가능), 8.23(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.50(m, 2H), 7.36(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.18(m, 3H), 7.00 - 6.85(m, 1H), 5.49(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.58(s, 2H); MS(ES+): 444.1(M+1); (ES-): 442.1(M-1); C26H21NO4S. HCl. 1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.15; H, 4.91; N, 2.79; Cl, 7.06; 실측치: C, 62.16; H, 4.84; N, 2.85; Cl, 6.97.　
반응식 233
Figure pct00355
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(233h)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실레이트(233b)의 제조
DCE(5 mL), 은 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(164 mg, 0.422 mmol), 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트(659 mg, 4.22 mmol) 중 7-브로모-4-하이드록시벤조푸란-5-카르발데하이드(233a)(509 mg, 2.112 mmol), 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐 클로라이드 이량체(65.3 mg, 0.106 mmol)의 용액을 밤새 50℃에서 밀봉된 튜브에서 격렬하게 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실레이트(233b)(223 mg, 33% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.42(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 1.39(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실산(233c)의 제조
화합물 233c를 물(2 mL) 중 수산화리튬(26 mg, 0.619 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실레이트(233b)(200 mg, 0.619 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실산(233c)(183 mg)을 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 이와 같이 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22(s, 1H), 8.26(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.41(d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.79(s, 3H); MS(ES-): 293.0 및 294.9(M-1).
단계-3: (5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메탄올(233d)의 제조
화합물 233d를 물(1 mL) 중 N-메틸포르폴린(0.082 mL, 0.744 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(0.098 mL, 0.744 mmol) 및 NaBH4(70.4 mg, 1.860 mmol)를 사용하여 THF(10 mL) 중 5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실산(233c)(183 mg, 0.620 mmol)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0 - 60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메탄올(233d)(164 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.34(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.10(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60(d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.48(s, 3H).
단계-4: 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(233e)의 제조
화합물 233e를 PBr3(0.057 mL, 0.602 mmol)을 사용하고 60분 동안 교반하여 DCM(8 mL) 중 (5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메탄올(233d)(141 mg, 0.502 mmol)로부터 반응식 228의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(233e)을 제공하였으며 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다.
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233f)의 제조
화합물 233f를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.181 g, 1.006 mmol), 칼륨 카르보네이트(209 mg, 1.509 mmol)를 사용하고 RT에서 48 시간 동안 교반하여 아세톤(10 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(233e)(0.173 g, 0.503 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233f)(173 mg, 78% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.37(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.26(m, 1H), 7.25 - 7.18(m, 2H), 6.98 - 6.88(m, 1H), 5.24(s, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 2.55(s, 3H), 0.92(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233g)의 제조
화합물 233g를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(180 mg, 0.959 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.383 mL, 1.534 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(43.0 mg, 0.153 mmol), Pd2(dba)3(70.2 mg, 0.077 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산/2Me-THF(12 mL, 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233f)(170 mg, 0.383 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233g)(120 mg, 67% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.70(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.45(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.23(m, 3H), 7.23 - 7.16(m, 1H), 6.98 - 6.88(m, 1H), 5.29(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.69(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.57(s, 3H), 0.80(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 470.1(M+1).
단계-7: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(233h)의 제조
화합물 233h를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(80 mg, 1.907 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233g)(118 mg, 0.251 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(233h)(94 mg, 85% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05(s, 1H, D2O 교환가능), 8.71(s, 3H, D2O 교환가능), 8.17(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.95 - 7.83(m, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63 - 7.47(m, 2H), 7.35 - 7.22(m, 3H), 7.22 - 7.13(m, 1H), 6.99 - 6.85(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.57(s, 3H); MS(ES+): 442.1(M+1); (ES-): 440.1(M-1); C27H23NO5. HCl. 0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.60; H, 5.17; N, 2.88; Cl, 7.28; 실측치: C, 66.35; H, 5.13; N, 2.97; Cl, 7.41.
반응식 234
Figure pct00356
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(234d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이클로프로필-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234b)의 제조
화합물 234b를 사이클로프로필보론산(63.9 mg, 0.744 mmol), Pd(PPh3)4(57.4 mg, 0.050 mmol), 물(1.25 mL) 중 K2CO3(103 mg, 0.744 mmol)의 용액을 사용하고 80℃에서 4 시간 동안 가열하여 THF(2.5 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234a)(250 mg, 0.496 mmol)로부터 반응식 111의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이클로프로필-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234b)(148 mg, 64% 수율)를 투명한 검으로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.14(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.37 - 2.19(m, 1H), 1.13 - 1.08(m, 2H), 1.03 - 0.92(m, 5H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234c)의 제조
화합물 234c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(149 mg, 0.797 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.319 mL, 1.276 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(71.5 mg, 0.255 mmol), Pd2(dba)3(117 mg, 0.128 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2-Me-THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이클로프로필-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234b)(0.148 g, 0.319 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234c)(171 mg)를 제공하였고 다음 단계에서 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 536.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(234d)의 제조
화합물 234d를 수산화리튬 일수화물(30.6 mg, 1.277 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234c)(171 mg, 0.319 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(234d)(56 mg, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.35(s, 3H, D2O 교환가능), 7.93(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.79 - 7.70(m, 1H), 7.53(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.43(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.12(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.44(s, 2H), 2.42 - 2.29(m, 1H), 1.23 - 1.09(m, 2H), 1.09 - 0.99(m, 2H); MS(ES+): 508.2(M+1); C29H27F2NO5 .HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.98; H, 5.38; Cl, 6.31; N, 2.49; 실측치: C, 61.77; H, 5.50; Cl, 6.61; N, 2.64.
반응식 235
Figure pct00357
2-(2-((7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(235g)의 제조
단계-1: (5-브로모-7-니트로벤조푸란-2-일)메탄올(235b)의 제조
화합물 235b를 DIBAL(DCM 중 1M)(15.66 mL, 15.66 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 에틸 5-브로모-7-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트(235a)(1.968 g, 6.27 mmol; CAS # 1221448-66-3)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(120 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-니트로벤조푸란-2-일)메탄올(235b)(0.817 g, 48% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 5.75(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.68(d, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-니트로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235c)의 제조
화합물 235c를 트리페닐포스핀(1.024 g, 3.90 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(811 mg, 4.50 mmol) DCM(6 mL) 중 DCAD(1.433 g, 3.90 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(14 mL) 중 (5-브로모-7-니트로벤조푸란-2-일)메탄올(235b)(817 mg, 3.0 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-니트로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235c)(915 mg, 70% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47(s, 1H), 8.42(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20(m, 2H), 7.12 - 7.05(m, 2H), 5.39(s, 2H), 4.01 - 3.93(m, 2H), 3.53(s, 2H), 1.05(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-니트로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235d)의 제조
화합물 235d를 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트(39a)(526 mg, 1.579 mmol), K3PO4의 2M 용액(1.052 mL, 4.21 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(59 mg, 0.210 mmol), Pd2(dba)3(96 mg, 0.105 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(86 mg, 0.105 mmol)을 사용하고 아르곤 대기 하에 1 시간 동안 90-100℃에서 가열하여 디옥산(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-니트로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235c)(457 mg, 1.052 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-니트로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235d)(216 g, 37% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 582.60(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-아미노-5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235e)의 제조
절대 에탄올(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)-7-니트로벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235d)(216 mg, 0.404 mmol) 및 아세트산(0.093 mL, 1.617 mmol)의 용액을 10 분 동안 환류시킨 후 철(181 mg, 3.23 mmol)을 일부 첨가한 후 염화제2철 6수화물(21.85 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc로 희석하였다. 물을 첨가하여 상을 분리하였다. 수성 층을 에테르로 추출하고 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc 사용]를 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-((7-아미노-5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235e)(162 mg, 79% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 530.70(M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235f)의 제조
화합물 235f를 HCl(디옥산 중 4M HCl)(0.382 mL, 1.527 mmol)을 사용하고 RT에서 4 시간 동안 교반하여 EtOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-아미노-5-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235e)(162 mg, 0.305 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235f)(126 mg)를 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 430.80(M+1).
단계-6: 2-(2-((7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(235g)의 제조
화합물 235g를 수산화리튬 일수화물(0.028 g, 1.171 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세테이트(235f)(0.126 g, 0.293 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((7-아미노-5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-2-일)메톡시)페닐)아세트산(235g)(74 mg, 63% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 7.77(s, 1H), 7.60(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.17(m, 3H), 7.03 - 6.99(m, 2H), 6.95(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.14 - 4.04(m, 2H), 3.57(s, 2H); MS(ES+): 403.2(M+1); (ES-): 401.1(M-1); C24H22N2O4 1.75HCl. 2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.88; H, 5.62; Cl, 12 .24; N, 5.53 실측치: C, 56.97; H, 5.37; Cl, 12.38; N, 5.41.　
반응식 236
Figure pct00358
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(236c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(236a)의 제조
화합물 236a를 사이클로프로필메탄아민(0.108 mL, 1.263 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(25.2 mg, 0.032 mmol), 세슘 카르보네이트(617 mg, 1.894 mmol)를 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 조사하여 MeCN(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234a)(0.318 g, 0.631 mmol)로부터 반응식 146의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(236a)(215 mg, 69% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 493.70(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(236b)의 제조
화합물 236b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(204 mg, 1.088 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.435 mL, 1.741 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(98 mg, 0.348 mmol), Pd2(dba)3(159 mg, 0.174 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 2-Me-THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(236a)(0.215 g, 0.435 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(236b)(96 mg, 39% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 564.70(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(236c)의 제조
화합물 236c를 수산화리튬 일수화물(16.29 mg, 0.680 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 테트라하이드로푸란(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(236b)(96 mg, 0.170 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(236c)(59 mg, 65% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(s, 4H, D2O 교환가능), 7.83(s, 1H), 7.76 - 7.66(m, 1H), 7.56 - 7.41(m, 3H), 7.30(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.19 - 4.02(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.45(s, 2H), 3.19(d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.30 - 1.08(m, 1H), 0.57 - 0.44(m, 2H), 0.37 - 0.23(m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -114.91; MS(ES+): 537.3(M+1); (ES-): 535.2(M-1); C30H30F2N2O5.1.65HCl.2.25H2O에 대한 계산치: C, 56.54; H, 5.72; Cl, 9.18; N, 4.40; 실측치: C, 56.84; H, 5.51; Cl, 9.03; N, 4.16.
반응식 237
Figure pct00359
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(237c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237a)의 제조
화합물 237a를 DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 0.821 g, 2.237 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(18b)(0.5 g, 1.945 mmol), 트리페닐포스핀(0.587 g, 2.237 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-3-메틸페닐)아세테이트(107a)(0.416 g, 2.139 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237a)(430 mg, 51% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11(s, 1H), 7.43(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.99(m, 4H), 4.95(s, 2H), 4.05 - 3.94(m, 5H), 3.65(s, 2H), 2.30(s, 3H), 1.10(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 433.0(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237b)의 제조
화합물 237b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(81 mg, 0.433 mmol), K3PO4(0.346 mL, 1.385 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(29.1 mg, 0.104 mmol) 및 Pd2(dba)3(47.6 mg, 0.052 mmol)을 사용하고 마이크로파에서 3 시간 동안 115℃에서 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237a)(150mg, 0.346 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237b)(88 mg, 55 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.57 - 7.30(m, 4H), 7.25 - 6.99(m, 4H), 5.02(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.03(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ES+): 460.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(237c)의 제조
화합물 237c를 수산화리튬(0.555 mL, 0.555 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1.2 mL), 아세토니트릴(0.6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237b)(85 mg, 0.185 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(237c)(73 mg, 91% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31(s, 1H, D2O 교환가능), 8.28(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.76(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.42(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.15(t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.14(s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.63(s, 2H), 2.31(s, 3H). MS(ES+): 432.2(M+1); (ES-): 430.1(M-1).
반응식 238
Figure pct00360
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(238c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(238a)의 제조
화합물 238a를 트리페닐포스핀(212 mg, 0.810 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(170 mg, 0.810 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(297 mg, 0.810 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메탄올(175e)(210 mg, 0.736 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(238a)(203 mg, 58% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 498.60(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(238b)의 제조
화합물 238b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(181 mg, 0.964 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.482 mL, 1.927 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(54.0 mg, 0.193 mmol), Pd2(dba)3(88 mg, 0.096 mmol)을 사용하고 110℃에서 5 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(238a)(230 mg, 0.482 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(238b)(67 mg, 28% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+) 504.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(238c)의 제조
화합물 238c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(60.7 mg, 1.445 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(238b)(67 mg, 0.133 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(2-메톡시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(238c)(48 mg, 21% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04(s, 1H, D2O 교환가능), 8.52(s, 2H, D2O 교환가능), 7.96(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72(dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.59(m, 2H), 7.53 - 7.42(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.66(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.41(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.15(t, J = 6.5 Hz, 2H); MS(ES+): 476.2(M+1), (ES-): 474.2(M-1); C28H29NO6.HCl.H2O에 대한 계산치: C, 63.45; H, 6.09; Cl, 6.69; N, 2.64; 실측치: C, 63.29; H, 6.14; Cl, 6.51; N, 2.65.
반응식 239
Figure pct00361
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(239c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(239b)의 제조
화합물 239b를 (3-브로모-5-플루오로페닐) 메탄아민(239a)(255 mg, 1.249 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.625 mL, 2.498 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(52.5 mg, 0.187 mmol), Pd2(dba)3(114 mg, 0.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(102 mg, 0.125 mmol)을 사용하고 110℃에서 밤새 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(300 mg, 0.625 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(239b)(124 mg, 42% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 478.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(239c)의 제조
화합물 239c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(105 mg, 2.498 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(239b)(124 mg, 0.260 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(239c)(54 mg, 19% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50(s, 2H, D2O 교환가능), 7.99(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.67 - 7.54(m, 3H), 7.34(dt, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.39(s, 2H), 2.52(s, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.74. MS(ES+) 450.2(M+1), (ES-) 448.1(M-1); C26H24FNO5.HCl.0.5H2O에 대한 계산치: C, 63.09; H, 5.29; Cl, 7.16; N, 2.83; 실측치: C, 63.08; H, 5.24; Cl, 7.30; N, 2.93.
반응식 240
Figure pct00362
(S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(240b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(240a)의 제조
화합물 240a를 (S)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(54a)(250 mg, 1.249 mmol), K3PO4의 4 M 용액(10.625 mL, 2.498 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(52.5 mg, 0.187 mmol), Pd2(dba)3(114 mg, 0.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(102 mg, 0.125 mmol)을 사용하고 110℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(300 mg, 0.625 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(240a)(147 mg, 50% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+) 474.2(M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(240b)의 제조
화합물 240b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(105 mg, 2.498 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(240a)(147 mg, 0.310 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(240b)(88 mg, 32% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07(s, 1H, D2O 교환가능), 8.71(s, 3H, D2O 교환가능), 7.97(d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.76 - 7.66(m, 1H), 7.66 - 7.56(m, 2H), 7.50(d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.52 - 4.38(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.42(s, 2H), 2.52(s, 3H), 1.59(d, J = 6.7 Hz, 3H); MS(ES+) 446.2(M+1); (ES-) 444.2(M-1); C27H27NO5.1.1HCl.0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.17; H, 5.88; Cl, 7.96; N, 2.86; 실측치: C, 66.12; H, 5.89; Cl, 7.99; N, 3.00. 선광도[a]D =(+) 3.265[CH3OH, 0.245]. 　
반응식 241
Figure pct00363
(S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(241c)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(241b)의 제조
화합물 241b를 (S)-2-아미노-2-(3-브로모페닐)에탄올(241a)(270 mg, 1.249 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.625 mL, 2.498 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(52.5 mg, 0.187 mmol), Pd2(dba)3(114 mg, 0.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(102 mg, 0.125 mmol)을 사용하고 110℃에서 밤새 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(300 mg, 0.625 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(241b)(143 mg, 47% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 490.2(M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(241c)의 제조
화합물 241c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(105 mg, 2.498 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(241b)(143 mg, 0.292 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(241c)(81 mg, 28% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04(s, 1H, D2O 교환가능), 8.58(s, 3H, D2O 교환가능), 8.02 - 7.86(m, 2H), 7.73(dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.56(m, 2H), 7.55 - 7.40(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.60(s, 1H, D2O 교환가능), 5.27(s, 2H), 4.35(t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.41(s, 2H), 2.52(s, 3H); MS(ES+): 462.2(M+1); (ES-): 460.2(M-1); C27H27NO6.1.05HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.74; H, 5.75; Cl, 7.32; N, 2.75; 실측치: C, 63.92; H, 5.63; Cl, 7.22; N, 2.97; 선광도[a]D =(+) 8.627[CH3OH, 0.255].　
반응식 242
Figure pct00364
(R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(242b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(242a)의 제조
화합물 242a를 (R)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(52a)(250 mg, 1.249 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.625 mL, 2.498 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(52.5 mg, 0.187 mmol), Pd2(dba)3(114 mg, 0.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물(102 mg, 0.125 mmol)을 사용하고 110℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(300 mg, 0.625 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(242a)(102 mg, 35% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 474.2(M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(242b)의 제조
화합물 242b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(105 mg, 2.498 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(242a)(102 mg, 0.215 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(242b)(57 mg, 20% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06(s, 1H, D2O 교환가능), 8.57(s, 3H, D2O 교환가능), 7.97(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.73(dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.62(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.45(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.55 - 4.39(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.42(s, 2H), 2.53(s, 3H), 1.58(d, J = 6.7 Hz, 3H); MS(ES+): 446.2(M+1); (ES-): 444.2(M-1).
반응식 243
Figure pct00365
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(243g) 및 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(243h)의 제조
단계-1: 3-브로모-5-(피리딘-3-일메톡시)벤조니트릴(243b)의 제조
화합물 243b를 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(318b)(1.277 g, 5.05 mmol), 세슘 카르보네이트(4.94 g, 15.15 mmol)를 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(15 mL) 중 3-브로모-5-하이드록시벤조니트릴(243a)(1 g, 5.05 mmol; CAS # 770718-92-8)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 3-브로모-5-(피리딘-3-일메톡시)벤조니트릴(243b)(1.3 g, 89% 수율) 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.88(dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.74(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.45(ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 5.25(s, 2H); MS(ES+): 289.00 & 291.00(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)의 제조
화합물 243c를 BisPin(671 mg, 2.64 mmol), 칼륨 아세테이트(324 mg, 3.30 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(64.8 mg, 0.079 mmol)을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 무수 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)(570 mg, 1.322 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(500 mg, 79% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 479.30(M+1); 501.30(M+Na); MS(ES-): 477.15(M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243d)의 제조
화합물 243d를 3-브로모-5-(피리딘-3-일메톡시)벤조니트릴(243b)(181 mg, 0.627 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243d)(200 mg, 85% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.91(dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.82(q, J = 1.7 Hz, 3H), 7.74 - 7.68(m, 1H), 7.54(dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.29(d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.19(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92(dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 5.31(s, 2H), 5.05(p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.66(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.76(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 561.25(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243e) 및 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243f)의 제조
화합물 243e를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(42.4 mg, 0.178 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(40.5 mg, 1.070 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.077 mL, 0.713 mmol)을 사용하고 1 시간 동안 교반하여 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243d)(200 mg, 0.357 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243e) 및 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243f)의 혼합물(100 mg)을 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 474.20, 565.30(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(243g) 및 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(243h)의 제조
화합물 243g 및 243h를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(22.29 mg, 0.531 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243e) 및 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243f)의 상기 혼합물(단계-3)(100 mg)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(243g)(18 mg, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였고; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07(s, 1H, D2O 교환가능), 9.76(s, 1H, D2O 교환가능), 8.21(s, 3H, D2O 교환가능), 8.00(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.22(m, 3H), 7.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92(ddd, J = 7.6, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 6.83(t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 5.11 - 4.93(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.52(s, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 446.20(M+1); (ES-): 444.20(M-1); 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(243h)(15 mg, 16% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71(dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 8.36(s, 3H, D2O 교환가능), 8.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.84(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.67(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.45 - 7.38(m, 1H), 7.31 - 7.24(m, 2H), 7.24 - 7.16(m, 2H), 6.97 - 6.86(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.35(s, 2H), 5.13 - 4.93(m, 1H), 4.12 - 4.05(m, 2H), 3.53(s, 2H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 537.30(M+1); (ES-): 535.20(M-1).
반응식 244
Figure pct00366
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(244d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-2-하이드록시페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(244b)의 제조
화합물 244b를 3-브로모-2-하이드록시벤조니트릴(244a)(289 mg, 1.457 mmol; CAS # 13073-28-4), K3PO4의 4 M 용액(0.729 mL, 2.91 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(61.3 mg, 0.219 mmol), Pd2(dba)3(133 mg, 0.146 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(119 mg, 0.146 mmol)을 사용하고 110℃에서 밤새 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시) 페닐)아세테이트(203a)(350 mg, 0.729 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-2-하이드록시페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(244b)(180 mg, 52% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 494.20(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(244c)의 제조
화합물 244c를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(91 mg, 0.382 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(87 mg, 2.291 mmol)를 사용하고 0℃에서 교반하여 EtOH(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-2-하이드록시페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(244b)(180 mg, 0.382 mmol)로부터 반응식 145의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(244c)(86 mg, 47% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 476.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(244d)의 제조
화합물 244d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(48.1 mg, 1.145 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(244c)(86 mg, 0.181 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(244d)(30 mg, 18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90(s, 1H, D2O 교환가능), 8.34(s, 3H, D2O 교환가능), 7.69(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.25(m, 3H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.39(s, 2H), 2.52(s, 3H); MS(ES+): 448.2(M+1); (ES-): 446.1(M-1); C26H25NO6.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.21; H, 5.62; N, 2.79; 실측치: C, 62.31; H, 5.48; N, 3.03.
반응식 245
Figure pct00367
2-(2-((5-(6-(아미노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(245d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(6-시아노피리딘-2-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(245b)의 제조
화합물 245b를 6-클로로피콜리노 니트릴(245a)(231 mg, 1.665 mmol; CAS # 33252-29-8), K3PO4의 4 M 용액(0.833 mL, 3.33 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(70.1 mg, 0.250 mmol), Pd2(dba)3(153 mg, 0.167 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(136 mg, 0.167 mmol)을 사용하고 110℃에서 밤새 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(400 mg, 0.833 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(6-시아노피리딘-2-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(245b)(320 mg, 84% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 479.20(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(6-(아미노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(245c)의 제조
화합물 245c를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(167 mg, 0.701 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(159 mg, 4.21 mmol)를 사용하고 0℃에서 교반하여 에탄올(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(6-시아노피리딘-2-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(245b)(320 mg, 0.701 mmol)로부터 반응식 145의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(6-(아미노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(245c)(122 mg, 38% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다, MS(ES+): 461.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(6-(아미노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(245d)의 제조
화합물 245d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(88 mg, 2.103 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(6-(아미노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(245c)(122 mg, 0.265 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(6-(아미노메틸)피리딘-2-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(245d)(25 mg, 8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 - 8.31(m, 3H, 2H is D2O 교환가능), 8.23(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.03(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.41(s, 2H), 2.52(s, 3H); MS(ES+): 433.2(M+1); (ES-): 431.1(M-1); C25H24N2O5. HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.54; H, 5.69; N, 5.65; 실측치: C, 60.69; H, 5.35; N, 5.59.
반응식 246
Figure pct00368
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)펜탄산(246f)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)펜타노에이트(246b)의 제조
THF(50 mL) 중 에틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)아세테이트(246a)(5 g, 16.98 mmol; CAS # 1197814-14-4)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중 1N)(20.38 mL, 20.38 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 교반한 후, THF(3 mL) 중 1-요오도프로판(2.89 g, 16.98 mmol)의 용액을 첨가하고 -78℃에서 1 시간 동안 및 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl(1 N)로 급랭시키고, 진공에서 농축하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)펜타노에이트(246b)(5 g, 87% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 337.2 (M+1); 359.2(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-하이드록시페닐)펜타노에이트(246c)의 제조
화합물 246c를 THF(50 mL) 중 TBAF(5.83 g, 22.29 mmol)를 사용하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 에틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)펜타노에이트(246b)(5 g, 14.86 mmol)로부터 반응식 3의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-하이드록시페닐)펜타노에이트(246c)(3.1 g, 94% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49(s, 1H), 7.13 - 6.97(m, 2H), 6.83 - 6.67(m, 2H), 4.07 - 3.98(m, 2H), 3.90(t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.78(m, 1H), 1.67 - 1.53(m, 1H), 1.25 - 1.17(m, 2H), 1.11(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 - 0.85(m, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)펜타노에이트(246d)의 제조
화합물 246d를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)펜타노에이트(246c)(454 mg, 2.044 mmol), 트리페닐포스핀(536 mg, 2.044 mmol), DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 750 mg, 2.044 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(500 mg, 1.858 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)펜타노에이트(246d)(300 mg, 34% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.19(m, 3H), 7.05 - 6.93(m, 1H), 5.54 - 5.37(m, 2H), 5.15 - 4.99(m, 1H), 4.04 - 3.87(m, 3H), 1.95 - 1.79(m, 1H), 1.66 - 1.55(m, 1H), 1.52(dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 6H), 1.27 - 1.09(m, 2H), 1.04(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ES+):(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)펜타노에이트(246e)의 제조
화합물 246e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(238 mg, 1.267 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.634 mL, 2.53 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(53.3 mg, 0.190 mmol), Pd2(dba)3(58.0 mg, 0.063 mmol)을 사용하고 110℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)펜타노에이트(246d)(300 mg, 0.634 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)펜타노에이트(246e)(166 mg, 52% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; (ES+): 500.3(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)펜탄산(246f)의 제조
화합물 246f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(80 mg, 1.901 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)펜타노에이트(246e)(166 mg, 0.332 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)펜탄산(246f)(74 mg, 25% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 8.49(s, 3H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 7.90 - 7.82(m, 2H), 7.78(dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.71(dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.40(m, 2H), 7.33 - 7.17(m, 3H), 6.95(td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.38(m, 2H), 5.13 - 4.97(m, 1H), 4.15 - 4.01(m, 2H), 3.92(t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.69(m, 1H), 1.58 - 1.39(m, 7H), 1.16 - 0.87(m, 2H), 0.58(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS(ES+) 472.3(M+1); (ES-) 470.3(M-1).
반응식 247
Figure pct00369
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(247c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(247a)의 제조
화합물 247a를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(433 mg, 2.059 mmol), 트리페닐포스핀(540 mg, 2.059 mmol), DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 756 mg, 2.059 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메탄올(133c)(500 mg, 1.872 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(247a)(300 mg, 35% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.44(s, 2H), 2.46 - 2.35(m, 1H), 1.10 - 1.03(m, 4H), 0.96(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ES+): 481.1 및 483.1(M+Na); (ES-): 457.0 및 459.1(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(247b)의 제조
화합물 247b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(180 mg, 0.958 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.479 mL, 1.916 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(53.7 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba)3(65.8 mg, 0.072 mmol)을 사용하고 100℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(247a)(220 mg, 0.479 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(247b)(86 mg, 37% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 486.3(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(247c)의 제조
화합물 247c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(60.3 mg, 1.437 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(247b)(86 mg, 0.177 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-사이클로프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(247c)(24 mg, 11% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04(s, 1H, D2O 교환가능), 8.43(s, 3H, D2O 교환가능), 7.88(dt, J = 9.3, 1.5 Hz, 2H), 7.72(dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.59(m, 2H), 7.52 - 7.42(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.42(s, 2H), 2.45 - 2.37(m, 1H), 1.11 - 0.99(m, 4H); MS(ES+): 458.2(M+1); (ES-): 456.1(M-1).
반응식 248
Figure pct00370
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(248f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(248b)의 제조
화합물 248b를 2-플루오로에탄올(248a)(169 mg, 2.63 mmol; CAS # 371-62-0), 트리페닐포스핀(529 mg, 2.017 mmol), DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 741 mg, 2.017 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(500 mg, 1.754 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(248b)(160 mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81(s, 1H), 7.68(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.86(m, 1H), 4.79 - 4.68(m, 1H), 4.59 - 4.51(m, 1H), 4.47 - 4.41(m, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 331.0(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(248c)의 제조
화합물 248c를 DCM 중 1.0 M 용액 DIBAL(3.17 mL, 3.17 mmol)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(2.113 mL, 비 1) 중 에틸 5-브로모-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(248b)(420 mg, 1.268 mmol) )로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc ]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(248c)(245 mg, 67% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91(s, 1H), 7.50(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.22(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.83(m, 1H), 4.77 - 4.68(m, 1H), 4.58(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 4.52(dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(248d)의 제조
화합물 248d를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(150 mg, 0.832 mmol), 트리페닐포스핀(228 mg, 0.870 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 320 mg, 0.870 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 (5-브로모-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(248c)(219 mg, 0.757 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(248d)(100 mg, 29% 수율)를 무색 겔로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12(s, 1H), 7.45(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.24(m, 1H), 7.23 - 7.15(m, 3H), 6.93(td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.94 - 4.80(m, 1H), 4.79 - 4.66(m, 1H), 4.58 - 4.48(m, 1H), 4.43(dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 473.0/475.0(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(248e)의 제조
화합물 248e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(49.3 mg, 0.263 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.211 mL, 0.842 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(11.81 mg, 0.042 mmol), Pd2(dba)3(19.28 mg, 0.021 mmol)을 사용하고 110℃에서 4 시간 동안 가열하여 디옥산(7 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(248d)(95 mg, 0.211 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(248e)(44 mg, 44% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.59(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.17(m, 5H), 6.93(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.93(d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.76(s, 1H), 4.62(s, 1H), 4.51(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.76(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 478.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(248f)의 제조
화합물 248f를 수산화리튬 일수화물, 1N(0.251 mL, 0.251 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(0.5 mL) , 아세토니트릴(0.25 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(248e)(40 mg, 0.084 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-플루오로에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(248f)(19 mg, 51% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 2H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.62(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.42(m, 2H), 7.34(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.14(m, 3H), 6.93(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.99 - 4.89(m, 1H), 4.78(dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.61(m, 1H), 4.56 - 4.51(m, 1H), 4.11(s, 2H), 3.55(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ 15.07. MS(ES+): 450.1(M+1); (ES-): 448.2(M-1).
반응식 249
Figure pct00371
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(249f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(249b)의 제조
화합물 249b를 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올(249a)(571mg, 4.38 mmol; CAS # 4677-18-3), 트리페닐포스핀(1.058 g, 4.03 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 1.481 g, 4.03 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(1 g, 3.51 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(249b)(1.3 g, 93% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78(s, 1H), 7.63(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84(ddd, J = 11.2, 4.6, 1.8 Hz, 2H), 3.29(td, J = 11.7, 10.8, 2.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.61(m, 5H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 - 1.20(m, 2H); MS(ES+): 419.1/421.1(M+Na).
단계-2: (5-브로모-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(249c)의 제조
화합물 249c를 DCM 중 1.0 M 용액 DIBAL(7.87 mL, 7.87 mmol)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(5.25 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(249b)(1.25 g, 3.15 mmol) )로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리 ]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(249c)(892 mg, 80% 수율)을 투명한 겔로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(s, 1H), 7.45(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 4.22(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.84(ddd, J = 11.2, 4.5, 1.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.23(m, 2H), 1.80 - 1.59(m, 5H), 1.25(ddd, J = 18.5, 8.7, 4.0 Hz, 2H); MS(ES+): 377.1/379.0(M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(249d)의 제조
화합물 249d를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(150 mg, 0.832 mmol), 트리페닐포스핀(228 mg, 0.870 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 320 mg, 0.870 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 (5-브로모-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(249c)(269 mg, 0.757 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(249d)(200 mg, 51% 수율)를 무색 겔로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(s, 1H), 7.40(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.23 - 7.15(m, 3H), 6.93(td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.24(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.79(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.32 - 3.22(m, 2H), 1.85 - 1.59(m, 5H), 1.38 - 1.18(m, 2H), 1.01(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 517.1/519.1(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(249e)의 제조
화합물 249e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(88 mg, 0.471 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.377 mL, 1.508 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(21.14 mg, 0.075 mmol), Pd2(dba)3(34.5 mg, 0.038 mmol)을 사용하고 110℃에서 4 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(249d)(195 mg, 0.377 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(249e)(154 mg, 75% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60 - 7.52(m, 1H), 7.47(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.26(m, 2H), 7.26 - 7.18(m, 3H), 6.93(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.33(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.69(m, 6H), 3.56(s, 2H), 3.33 - 3.24(m, 2H), 1.86 - 1.60(m, 5H), 1.31 - 1.22(m, 2H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 544.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(249f)의 제조
화합물 249f를 수산화리튬 일수화물, 1N(0.828 mL, 0.828 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1.66 mL), 아세토니트릴(0.83 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(249e)(150mg, 0.276 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(249f)(87 mg, 61% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H, D2O 교환가능), 8.52(s, 2H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.77(dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.58(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.43(m, 2H), 7.34 - 7.15(m, 4H), 6.99 - 6.86(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.35(t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 3.85(dd, J = 11.4, 4.5, 1.8 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.33 - 3.22(m, 2H), 1.88 - 1.60(m, 5H), 1.39 - 1.16(m, 2H). MS(ES+): 516.2(M+1); (ES-): 514.2(M-1); C31H33NO6.0.5H2O. HCl에 대한 분석 계산치: C, 66.36; H, 6.29; Cl, 6.32; N, 2.50; 실측치: C, 66.08; H, 6.03; Cl, 6.08; N, 2.49. 　
반응식 250
Figure pct00372
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(250f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(250b)의 제조
화합물 250b를 2-모르폴리노에탄올(250a)(920 mg, 7.02 mmol; CAS # 622-40-2), 트리페닐포스핀(1.058 g, 4.03 mmol), DCM(20 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 1.481 g, 4.03 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(30 mL) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트(76c)(1 g, 3.51 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(250b)(0.9 g, 64% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79(s, 1H), 7.64(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.27(m, 4H), 3.62 - 3.53(m, 4H), 2.76(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.50(s, 4H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 398.1/400.1(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(250c)의 제조
화합물 250c를 DCM 중 1.0 M 용액 DIBAL(5.34 mL, 5.34 mmol)을 사용하고 0℃에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(3.56 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-카르복실레이트(250b)(0.85 g, 2.134 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리 ]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(250c)(0.7 g, 92% 수율)을 투명한 겔로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.21(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 4.29(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.50(m, 4H), 2.75(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.51(d, J = 1.9 Hz, 4H); MS(ES+): 356.1/358.1(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(250d)의 제조
화합물 250d를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(150 mg, 0.832 mmol), 트리페닐포스핀(228 mg, 0.870 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 320 mg, 0.870 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(5 mL) 중 (5-브로모-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메탄올(250c)(270 mg, 0.757 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/ MeOH(비 9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(250d)(290 mg, 74% 수율)를 무색 겔로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.50(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25(m, 2H), 7.24 - 7.14(m, 2H), 6.93(td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.66(d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.97(q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.76(t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 3.56(s, 4H), 3.25(d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.03(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 518.1/520.1(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(250e)의 제조
화합물 250e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(49.7 mg, 0.265 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.212 mL, 0.849 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(11.90 mg, 0.042 mmol), Pd2(dba)3(19.43 mg, 0.021 mmol)을 사용하고 110℃에서 4 시간 동안 가열하여 디옥산(7 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(250d)(110 mg, 0.212 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(250e)(15 mg, 13% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 545.3(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(250f)의 제조
화합물 250f를 수산화리튬 일수화물, 1N(0.103 mL, 0.103 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(0.2 mL), 아세토니트릴(0.1 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(250e)(14 mg, 0.026 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2-모르폴리노에톡시)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(250f)(7 mg, 53% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.95(s, 1H), 7.92(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78(dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28(td, J = 7.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.14(m, 2H), 6.94(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.78(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.21(s, 2H), 4.10(dd, J = 13.1, 3.6 Hz, 2H), 3.90(ddd, J = 13.3, 11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.67(m, 4H), 3.61(s, 2H), 3.46 - 3.33(m, 2H); MS(ES+): 517.2(M+1).
반응식 251
Figure pct00373
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(251c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(251a)의 제조
화합물 251a를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(270 mg, 1.284 mmol), 트리페닐포스핀(352 mg, 1.342 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 493 mg, 1.342 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(18b)(300 mg, 1.167 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(251a)(370 mg, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 449.0/451.0(M+1); 471.0/473.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(251b)의 제조
화합물 251b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(156 mg, 0.835 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.668 mL, 2.67 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.056 g, 0.200 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.100 mmol)을 사용하고 110℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(22 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(251a)(300 mg, 0.668 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(251b)(150 mg, 47% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.84 - 3.66(m, 7H), 3.47(s, 2H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 476.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(251c)의 제조
화합물 251c를 수산화리튬 일수화물, 1N(0.883 mL, 0.883 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1.8 mL), 아세토니트릴(0.9 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(251b)(140mg, 0.294 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(251c)(111 mg, 84% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(s, 2H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.77(dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.58(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.42(m, 1H), 7.28(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.12(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.45(s, 2H). MS(ES+): 448.2(M+1); (ES-): 446.1(M-1); C26H25NO6.0.75H2O.HCl에 대한 분석 계산치: C, 62.78; H, 5.57; Cl, 7.13; N, 2.82; 실측치: C, 62.73; H, 5.59; Cl, 6.91; N, 2.88.
반응식 252
Figure pct00374
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(252c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(252a)의 제조
화합물 252a를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(249 mg, 1.284 mmol), 트리페닐포스핀(352 mg, 1.342 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 493 mg, 1.342 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(18b)(300 mg, 1.167 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(252a)(375 mg, 74% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 433.0/435.0(M+1); 455.0/457.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(252b)의 제조
화합물 252b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(162 mg, 0.865 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.692 mL, 2.77 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.058 g, 0.208 mmol), Pd2(dba)3(95 mg, 0.104 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(22 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(252a)(300 mg, 0.692 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(252b)(175 mg, 55% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 460.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(252c)의 제조
화합물 252c를 수산화리튬 일수화물, 1N(1.045 mL, 1.045 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(2.1 mL), 아세토니트릴(1.05 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(252b)(160mg, 0.348 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(252c)(95mg, 63% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45(s, 2H, D2O 교환가능), 8.08(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.77(dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.58(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.43(m, 2H), 7.29(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.03(m, 2H), 6.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.48(s, 2H), 2.31(s, 3H). MS(ES+): 432.2(M+1); (ES-): 430.1(M-1); C26H25NO5 H2O.1.05HCl에 대한 계산치: C, 64.02; H, 5.80; Cl, 7.63; N, 2.87; 실측치: C, 64.29; H, 5.79; Cl,7.74; N, 3.04.
반응식 253
Figure pct00375
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(253c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(253a)의 제조
화합물 253a를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(230 mg, 1.095 mmol), 트리페닐포스핀(300 mg, 1.145 mmol), DCM(4 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 420 mg, 1.145 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(8 mL) 중 (5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(17b)(240 mg, 0.996 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(253a)(265 mg, 61% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다; MS(ES+): 455.0/457.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(253b)의 제조
화합물 253b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(141 mg, 0.75 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.6 mL, 2.4 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(50.5 mg, 0.18 mmol), Pd2(dba)3(82 mg, 0.09 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(253a)(260 mg, 0.6 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(253b)(160 mg, 58% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 460.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(253c)의 제조
화합물 253c를 수산화리튬 일수화물, 1N(0.979 mL, 0.979 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 아세토니트릴(1 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(253b)(150 mg, 0.326 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(253c)(85mg, 60% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33(s, 2H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.83(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74(dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.42(m, 3H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.45(s, 2H), 2.56(s, 3H). MS(ES+): 432.2(M+1); (ES-): 430.1(M-1); C26H25NO5.0.5H2O.HCl에 대한 분석 계산치: C, 65.47; H, 5.71; Cl, 7.43; N, 2.94; 실측치: C, 65.52; H, 5.44; Cl, 7.82; N, 3.04.
반응식 254
Figure pct00376
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(254c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(254a)의 제조
화합물 254a를 트리페닐포스핀(374 mg, 1.427 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(242 mg, 1.248 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(524 mg, 1.427 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(320 mg, 1.189 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(254a)(400 mg, 76% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 445.10 & 447.10(M+1); 467.05 & 469.10(M+Na); MS(ES-): 443.10 & 445.05(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(254b)의 제조
화합물 254b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(337 mg, 1.796 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.796 mL, 3.59 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(50.4 mg, 0.180 mmol), Pd2(dba)3(82 mg, 0.090 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(73.3 mg, 0.090 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(254a)(400 mg, 0.898 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(254b)(270 mg, 64% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 472.20(M+1); MS(ES-): 470.20(M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(254c)의 제조
화합물 254c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(72.1 mg, 1.718 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(254b)(270 mg, 0.573 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(254c)(95 mg, 37% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08(s, 1H, D2O 교환가능), 8.41(s, 3H, D2O 교환가능), 8.07(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.84(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.69(m, 2H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.41(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.05(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 5.04(h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.47(s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 444.20(M+1); MS(ES-): 442.20(M-1); C27H29N3O3.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.12; H, 6.48; Cl, 7.12; N, 8.44; 실측치: C, 65.41; H, 6.35; Cl, 6.97; N, 8.50. 　
반응식 255
Figure pct00377
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(255c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(255a)의 제조
화합물 255a를 트리페닐포스핀(643 mg, 2.452 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(451 mg, 2.146 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(900 mg, 2.452 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메탄올(183b)(550 mg, 2.044 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(255a)(220 mg, 23% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 461.10 & 463.05(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(255b)의 제조
화합물 255b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(179 mg, 0.954 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.954 mL, 1.907 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26.7 mg, 0.095 mmol), Pd2(dba)3(43.7 mg, 0.048 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(38.9 mg, 0.048 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(255a)(220 mg, 0.477 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(255b)(70 mg, 30% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(255c)의 제조
화합물 255c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(18.07 mg, 0.431 mmol)을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(255b)(70 mg, 0.144 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(255c)(40 mg, 61% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(s, 3H, D2O 교환가능), 8.24(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.77(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66(dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.64(s, 2H), 5.11- 4.83(m, 1H), 4.20 - 4.03(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.40(s, 2H), 1.55(d, J = 6.4 Hz, 6H); MS(ES+): 460.80(M+1); (ES-): 458.80(M-1); C27H29N3O4.1.5HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.93; H, 6.32; Cl, 9.66; N, 7.64; 실측치: C, 59.10; H, 6.10; Cl, 9.95; N, 7.42.
반응식 256
Figure pct00378
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(256c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(256a)의 제조
화합물 256a를 트리페닐포스핀(643 mg, 2.452 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(417 mg, 2.146 mmol), DCM(10 mL) 중 DCAD(900 mg, 2.452 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메탄올(183b)(550 mg, 2.044 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(256a)(190 mg, 21% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.08(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 4.98(p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.53(d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.88(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 445.10 & 447.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(256b)의 제조
화합물 256b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(160 mg, 0.853 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.853 mL, 1.707 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.93 mg, 0.085 mmol), Pd2(dba)3(39.1 mg, 0.043 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.8 mg, 0.043 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(256a)(190 mg, 0.427 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(256b)(130 mg, 65% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 472.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(256c)의 제조
화합물 256c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(34.7 mg, 0.827 mmol)을 사용하고 50℃에서 2 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(256b)(130 mg, 0.276 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(256c)(80 mg, 65% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37(s, 3H, D2O 교환가능), 8.23(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.78(dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 2H), 7.66(dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.08(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 5.17 - 4.89(m, 1H), 4.14 - 4.07(m, 2H), 3.43(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.55(d, J = 6.4 Hz, 6H); MS(ES+): 444.20(M+1); MS(ES-): 442.20(M-1); C27H29N3O3.1.25HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.83; H, 6.49; Cl, 8.59; N, 8.14; 실측치: C, 62.52; H, 6.36; Cl, 9.00; N, 8.01.
반응식 257
Figure pct00379
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(257h)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-포르밀벤조푸란-3-카르복실레이트(257a)의 제조
EtOH(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(500 mg, 1.381 mmol)의 용액에 4-메틸포르폴린 4-옥사이드(485 mg, 4.14 mmol)를 첨가하고 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 건조 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 5-브로모-7-포르밀벤조푸란-3-카르복실레이트(257a)(150 mg, 37% 수율) 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.33(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36(t, J = 7.1 Hz, 3H);MS(ES+): 296.90(M+1).
단계-2: 에틸 5-브로모-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(257b)의 제조
화합물 257b를 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.280 g, 1.969 mmol), CsF(0.230 g, 1.515 mmol)를 사용하고 RT에서 12 시간 동안 교반하여 무수 THF(20 mL) 중 에틸 5-브로모-7-포르밀벤조푸란-3-카르복실레이트(257a)(0.45 g, 1.515 mmol)로부터 반응식 140의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(257b)(800 mg, 69% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92(s, 1H), 8.12(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33(d, J = 5.8 Hz, 1H, D2O 교환가능), 5.65(p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 5-브로모-7-(1-((tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(257c)의 제조
화합물 257c를 TBS-Cl(246 mg, 1.634 mmol), 이미다졸(148 mg, 2.179 mmol)을 사용하고 RT에서 18 시간 동안 교반하여 무수 DCM(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(257b)(400 mg, 1.09 mmol)로부터 반응식 140의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0 - 70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(257c)(270 mg, 52% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96(s, 1H), 8.15(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.83(q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84(s, 9H), 0.13(s, 3H), -0.08(s, 3H).
단계-4: (5-브로모-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-일)메탄올(257d)의 제조
화합물 257d를 THF 중 DIBAL의 1.0 M 용액(1.402 mL, 1.402 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 THF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(257c)(270 mg, 0.561 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 - 100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리)를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-일)메탄올(257d)(105 mg, 43% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(s, 1H), 7.98(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.72(m, 1H), 5.26(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 0.84(s, 9H), 0.12(s, 3H), -0.07(s, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(257e)의 제조
화합물 257e를 트리페닐포스핀(71.6 mg, 0.273 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(43.1 mg, 0.239 mmol) DCM(5 mL) 중 DCAD(100 mg, 0.273 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-일)메탄올(257d)(100 mg, 0.228 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(257e)(100 mg, 73% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(s, 1H), 7.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.93(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.84 - 5.74(m, 1H), 5.24(s, 2H), 3.87(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 0.92 - 0.86(m, 3H), 0.85(s, 9H), 0.14(s, 3H), -0.06(s, 3H).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(257f)의 제조
화합물 257f를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(62.3 mg, 0.332 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.332 mL, 0.665 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(9.32 mg, 0.033 mmol), Pd2(dba)3(15.22 mg, 0.017 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(13.58 mg, 0.017 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(257e)(100 mg, 0.166 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(257f)(80 mg, 77% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 628.70(M+1).
단계-7: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(257g)의 제조
화합물 257g를 THF 중 1M TBAF(0.191 mL, 0.191 mmol)를 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 THF(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(257f)(80 g, 0.127 mmol)로부터 반응식 3의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(257g)(60 mg, 92% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 514.70(M+1).
단계-8: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(257h)의 제조
화합물 257h를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(14.71 mg, 0.351 mmol)을 사용하고 50℃에서 2 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(257g)(60 mg, 0.117 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(257h)(20 mg, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13(s, 1H, D2O 교환가능), 8.24(s, 2H, D2O 교환가능), 8.20(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.87 - 7.79(m, 2H), 7.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.43(m, 1H), 7.28(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17(m, 3H), 6.93(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.61(m, 1H), 5.34(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.54(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -76.59; MS(ES+): 486.10(M+1); (ES-): 484.10(M-1).
반응식 258
Figure pct00380
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(258f)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복실레이트(258b)의 제조
화합물 258b를 (브로모메틸) 사이클로프로판(258a)(4.76 g, 35.3 mmol; CAS # 7051-34-5), 나트륨 하이드라이드(941 mg, 23.52 mmol)를 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(40 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트(144a)(3 g, 11.76 mmol)로부터 반응식 67의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복실레이트(258b)(0.810 g, 22% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21(d, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.90(d, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.43(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 1.40 - 1.23(m, 1H), 0.56 - 0.39(m, 4H).
단계-2: (5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(258c)의 제조
화합물 258c를 THF 중 DIBAL의 1.0 M 용액(6.47 mL, 6.47 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 THF(10 mL) 중 메틸 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복실레이트(258b)(0.8 g, 2.59 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(258c)(0.53 g, 73% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.33(d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75(d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.24(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.18(m, 1H), 0.50 - 0.34(m, 4H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(258d)의 제조
화합물 258d를 트리페닐포스핀(358 mg, 1.365 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(246 mg, 1.365 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(168 mg, 0.640 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(258c)(150 mg, 0.534 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(258d)(120 mg, 51% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.17(m, 3H), 6.93(td, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.32(d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 1.33 - 1.21(m, 1H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.37(m, 4H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(258e)의 제조
화합물 258e를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(101 mg, 0.541 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.541 mL, 1.083 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(15.18 mg, 0.054 mmol), Pd2(dba)3(24.79 mg, 0.027 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(22.1 mg, 0.027 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(258d)(120 mg, 0.271 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(258e)(100 mg, 79% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 470.30(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(258f)의 제조
화합물 258f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(26.8 mg, 0.639 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(258e)(100 mg, 0.213 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(258f)(40 mg, 43% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.71(m, 2H), 7.55 - 7.42(m, 2H), 7.32 - 7.24(m, 2H), 7.24 - 7.14(m, 1H), 6.92(ddd, J = 7.8, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 4.35(d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.15 - 4.04(m, 2H), 3.53(s, 2H), 1.39 - 1.14(m, 1H), 0.57 - 0.33(m, 4H); MS(ES+): 442.20(M+1); (ES-): 440.20(M-1); C27H27N3O3.1.5HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.52; H, 6.02; Cl, 10.25; N, 8.10; 실측치: C, 62.77; H, 6.00; Cl, 10.70; N, 8.31.
반응식 259
Figure pct00381
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(259c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(259a)의 제조
화합물 259a를 사이클로헥실 보론산(0.329 g, 2.57 mmol), 2,2'-바이피리딘(201 mg, 1.285 mmol), 구리 (II) 아세테이트(0.233 g, 1.285 mmol)를 사용하고 70℃에서 6 시간 동안 가열하여 DCE(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144e)(0.500 g, 1.285 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(259a)(0.330 g, 55% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 471.10 & 473.10(M+1); 493.10 & 495.10(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(259b)의 제조
화합물 259b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(262 mg, 1.4 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.4 mL, 2.8 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(39.3 mg, 0.14 mmol), Pd2(dba)3(64.1 mg, 0.07 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(57.2 mg, 0.07 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(259a)(0.33 g, 0.7 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(259b)(0.200 g, 57% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 498.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(259c)의 제조
화합물 259c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(101 mg, 2.411 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(259b)(200 mg, 0.402 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(259c)(65 mg, 34% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H, D2O 교환가능), 8.58(s, 3H, D2O 교환가능), 8.08(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.86(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.69(m, 1H), 7.53 -7.43(m, 2H), 7.32 - 7.24(m, 2H), 7.24 - 7.16(m, 1H), 6.96 - 6.88(m, 1H), 5.44(s, 2H), 4.80 - 4.53(m, 1H), 4.25 - 3.97(m, 2H), 3.54(s, 2H), 2.06 - 1.79(m, 6H), 1.79 - 1.64(m, 1H), 1.64 - 1.41(m, 2H), 1.41 - 1.15(m, 1H); MS(ES+): 470.30(M+1); MS(ES-): 468.20(M-1); C29H31N3O3.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.47; H, 6.54; Cl, 6.76; N, 8.02; 실측치: C, 66.29; H, 6.40; Cl, 6.99; N, 7.87. 　
반응식 260
Figure pct00382
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(260c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(260a)의 제조
화합물 260a를 사이클로프로필 보론산(221 mg, 2.57 mmol), 2,2'-바이피리딘(201 mg, 1.285 mmol), 구리(II) 아세테이트(233 mg, 1.285 mmol), 나트륨 카르보네이트(272 mg, 2.57 mmol)를 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반한 후 70℃에서 3 시간 동안 가열하여 DCE(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144e)(500 mg, 1.285 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(260a)(220 mg, 40% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95(dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.28(td, J = 7.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.21(ddt, J = 7.2, 5.5, 2.4 Hz, 2H), 6.92(td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.72(m, 1H), 3.53(s, 2H), 1.19 - 1.08(m, 4H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(260b)의 제조
화합물 260b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(175 mg, 0.932 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.932 mL, 1.863 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26.1 mg, 0.093 mmol) 및 Pd2(dba)3(42.7 mg, 0.047 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(38 mg, 0.047 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(260a)(200 mg, 0.466 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(260b)(150 mg, 71% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 456.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(260c)의 제조
화합물 260c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(41.5 mg, 0.988 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(260b)(150 mg, 0.329 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(260c)(60 mg, 43% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.81(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.74(dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23(m, 2H), 7.20(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.87(m, 1H), 5.42(s, 2H), 4.16 - 4.06(m, 2H), 3.86 - 3.74(m, 1H), 3.52(s, 2H), 1.20 - 1.11(m, 4H); MS(ES+): 428.20(M+1); (ES-): 426.10(M-1); C26H25N3O3.1.2HCl. 0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.64; H, 5.66; Cl, 8.94; N, 8.83; 실측치: C, 65.48; H, 5.52; Cl, 8.70; N, 8.85. 　
반응식 261
Figure pct00383
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(261e)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(261a)의 제조
화합물 261a를 N-메틸사이클로프로판아민(196 mg, 2.76 mmol; CAS # 5163-20-2) 칼륨 카르보네이트(573 mg, 4.14 mmol)를 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(5 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)( 500 mg, 1.381 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(261a)(450 mg, 93% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 352.05(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(261b)의 제조
화합물 261b를 THF 중 DIBAL의 1.0 M 용액(3.19 mL, 3.19 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 THF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(261a)(450 mg, 1.278 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(261b)(240 mg, 61% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92(s, 1H), 7.78(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 - 5.12(m, 1H), 4.63 - 4.53(m, 2H), 3.88(s, 2H), 2.19(s, 3H), 1.81 - 1.71(m, 1H), 0.45 - 0.34(m, 4H); MS(ES+): 310.10 & 312.15(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(261c)의 제조
화합물 261c를 트리페닐포스핀(244 mg, 0.928 mmol), DCM(5 mL) 중 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(146 mg, 0.812 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(341 mg, 0.928 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(261b)(240 mg, 0.774 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA80로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(261c)(350 mg, 96% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 472.10 & 474.10(M+1); (ES-): 470.10 & 472.10(M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(261d)의 제조
화합물 261d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(278 mg, 1.482 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.482 mL, 2.96 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(41.6 mg, 0.148 mmol), Pd2(dba)3(67.8 mg, 0.074 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(60.5 mg, 0.074 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 ML) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(261c)(350 mg, 0.741 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(261d)(200 mg, 54% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 499.25(M+1); (ES-): 497.20(M-1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(261e)의 제조
화합물 261e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(67.3 mg, 1.604 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 3 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(261d)(200 mg, 0.401 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(261e)(55 mg, 29% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18(s, 1H, D2O 교환가능), 11.09(s, 1H, D2O 교환가능), 8.51(s, 3H, D2O 교환가능), 8.22(s, 1H), 8.11(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 7.83(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.45(m, 2H), 7.28(td, J = 7.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 6.98 - 6.88(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.22 - 4.00(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.05 - 2.91(m, 1H), 2.85(s, 3H), 1.17 - 0.63(m, 4H); MS(ES+): 471.20(M+1); (ES-): 469.20(M-1); C29H30N2O4.2HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.58; H, 6.22; Cl, 12.33; N, 4.87; 실측치: C, 60.79; H, 6.16; Cl, 12.57; N, 5.03.
반응식 262
Figure pct00384
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(262e)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(262a)의 제조
화합물 262a를 디에틸아미노 황 트리플루오라이드(DAST)(0.434 mL, 3.28 mmol)를 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 에틸 5-브로모-7-포르밀벤조푸란-3-카르복실레이트(257a)(750 mg, 2.52 mmol)로부터 반응식 139의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(262a)(520 mg, 65% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 318.20(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(262b)의 제조
화합물 262b를 THF 중 DIBAL의 1.0 M 용액(4.07 mL, 4.07 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 THF(10 mL 중 에틸 5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(262a)(520 mg, 1.630 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(262b)(230 mg, 51% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(dt, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 8.07(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68(q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.11(m, 1H), 5.30(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63(dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -110.41 - -115.12(m).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262c)의 제조
화합물 262c를 트리페닐포스핀(261 mg, 0.996 mmol), DCM(5 mL) 중 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)( 157 mg, 0.872 mmol) DCM(5 mL) 중 DCAD(366 mg, 0.996 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(262b)(230 mg, 0.830 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262c)(0.2 g, 55% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 439.00(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262d)의 제조
화합물 262d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(171 mg, 0.911 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.911 mL, 1.821 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25.5 mg, 0.091 mmol), Pd2(dba)3(41.7 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.2 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 ML) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262c)(200 mg, 0.455 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262d)(150 mg, 71% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 466.20(M+1); MS(ES-): 464.10(M-1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(262e)의 제조
화합물 262e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(54.1 mg, 1.289 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 3 시간 동안 가열하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262d)(150 mg, 0.322 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(디플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(262e)(35 mg, 25% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.40(s, 2H, D2O 교환가능), 8.26(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.91(d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.83 - 7.72(m, 1H), 7.67 - 7.41(m, 3H), 7.28(td, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.13(m, 2H), 6.98 - 6.88(m, 1H), 5.36(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.54(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.01(d, J = 54.6 Hz); MS(ES+): 438.15(M+1); (ES-): 436.10(M-1); C25H21F2NO4.HCl.0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.77; H, 4.74; Cl, 7.41; N, 2.93 실측치: C, 62.61; H, 4.77; Cl, 7.15; N, 2.92.
반응식 263
Figure pct00385
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(263e)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(263a)의 제조
화합물 263a를 1-사이클로프로필-N-메틸메탄아민(235 mg, 2.76 mmol; CAS # 18977-45-2), 칼륨 카르보네이트(573 mg, 4.14 mmol)를 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(5 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(79c)(500 mg, 1.381 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(263a)(380 mg, 75% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 366.10(M+1).
단계-2: (5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(263b)의 제조
화합물 263b를 THF 중 DIBAL의 1.0 M 용액(2.59 mL, 2.59 mmol)을 사용하고 -78℃에서 30 분 동안 교반하여 THF(10 mL) 중 에틸 5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-카르복실레이트(263a)(380 mg, 1.038 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(263b)(150 mg, 45% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 324.10 & 326.10(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263c)의 제조
화합물 263c를 트리페닐포스핀(146 mg, 0.555 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(88 mg, 0.486 mmol) DCM(5 mL) 중 DCAD(204 mg, 0.555 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(263b)(150 mg, 0.463 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263c)(200 mg, 89% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 486.10 & 488.10(M+1); (ES-): 484.10 & 486.10(M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263d)의 제조
화합물 263d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(154 mg, 0.822 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.822 mL, 1.645 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.06 mg, 0.082 mmol), Pd2(dba)3(37.7 mg, 0.041 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(33.6 mg, 0.041 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 ML) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263c)(200 mg, 0.411 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263d)(60 mg, 29% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 513.30(M+1); (ES-): 511.20(M-1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(263e)의 제조
화합물 263e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(29.5 mg, 0.702 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263d)(60 mg, 0.117 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((사이클로프로필메틸)(메틸)아미노)메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(263e)(20 mg, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84(s, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 3H, D2O 교환가능), 8.24(s, 1H), 8.17 - 8.10(m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.84(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.46(m, 2H), 7.32 - 7.25(m, 1H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 6.97 - 6.89(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.84 - 4.51(m, 2H), 4.16 - 4.06(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.29 - 2.91(m, 2H), 2.79(d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.34 - 1.18(m, 1H), 0.71 - 0.62(m, 2H), 0.51 - 0.36(m, 2H); MS(ES+): 485.25(M+1); MS(ES-): 483.20(M-1).
반응식 264
Figure pct00386
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(264c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264a)의 제조
화합물 264a를 피리딘-3-일보론산(395 mg, 3.21 mmol), 2,2'-바이피리딘(201 mg, 1.285 mmol), 구리(II) 아세테이트(233 mg, 1.285 mmol), 칼륨 카르보네이트(355 mg, 2.57 mmol)를 사용하고 70℃에서 3 시간 동안 가열하여 DCE(8 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144e)(500 mg, 1.285 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264a)(250 mg, 42% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 466.10 & 468.05(M+1); MS(ES-): 464.90(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264b)의 제조
화합물 264b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(201 mg, 1.072 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.072 mL, 2.144 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(30.1 mg, 0.107 mmol), Pd2(dba)3(49.1 mg, 0.054 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(43.8 mg, 0.054 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264a)(250 mg, 0.536 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264b)(100 mg, 38% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 493.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(264c)의 제조
화합물 264c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(51.1 mg, 1.218 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(6 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264b)(100 mg, 0.203 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(264c)(55 mg, 58% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.69(dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.53 - 8.37(m, 4H, 3H D2O 교환가능), 8.28(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.89(m, 2H), 7.84 - 7.72(m, 2H), 7.55(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49(dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.25(m, 2H), 7.23(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.95(td, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 4.14 - 4.10(m, 2H), 3.57(s, 2H); MS(ES+): 465.20(M+1); MS(ES-): 463.20(M-1); C28H24N4O3.2HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.64; H, 5.27; N, 9.77; 실측치: C, 58.30; H, 5.27; N, 9.64. 　
반응식 265
Figure pct00387
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(265c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265a)의 제조
화합물 265a를 피리딘-4-일보론산(395 mg, 3.21 mmol), 2,2'-바이피리딘(201 mg, 1.285 mmol), 구리(II) 아세테이트(233 mg, 1.285 mmol), 칼륨 카르보네이트(355 mg, 2.57 mmol)를 사용하고 70℃에서 6 시간 동안 가열하여 DCE(8 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144e)(500 mg, 1.285 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265a)(330 mg, 55% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 466.10 & 468.10(M+1); (ES-): 464.95(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265b)의 제조
화합물 265b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(265 mg, 1.415 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.415 mL, 2.83 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(39.7 mg, 0.142 mmol), Pd2(dba)3(64.8 mg, 0.071 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(43.8 mg, 0.054 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265a)(330 mg, 0.708 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265b)(150 mg, 43% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 493.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(265c)의 제조
화합물 265c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(77 mg, 1.827 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265b)(150 mg, 0.305 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(265c)(85 mg, 60% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 - 8.87(m, 2H), 8.48(s, 2H, D2O 교환가능), 8.46 - 8.40(m, 2H), 8.40 - 8.35(m, 2H), 8.09(dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.84(dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.48(m, 2H), 7.34 - 7.28(m, 2H), 7.28 - 7.19(m, 1H), 6.96(ddd, J = 7.8, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 4.17 - 4.09(m, 2H), 3.58(s, 2H); MS(ES+): 465.20(M+1); MS(ES-): 463.10(M-1); C28H24N4O3.2HCl.2.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.74; H, 5.36; Cl, 12.17; N, 9.62; 실측치: C, 57.88; H, 5.19; Cl, 11.90; N, 9.62. 　
반응식 266
Figure pct00388
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(266b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(266a)의 제조
화합물 266a를 (4-클로로피리딘-2-일)메탄아민(203b)(119 mg, 0.836 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(266a)(150 mg, 0.327 mmol, 78 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 - 8.25(m, 1H), 8.25 - 7.95(m, 1H), 7.94 - 7.69(m, 2H), 7.69 - 7.46(m, 1H), 7.47 - 7.07(m, 4H), 6.98 - 6.84(m, 1H), 5.46(d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.16 - 4.76(m, 1H), 4.05 - 3.72(m, 2H), 3.67(p, J = 6.6, 6.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.49(m, 2H), 1.51(d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.75(dt, J = 15.8, 7.2 Hz, 3H); MS(ES+): 459.20(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(266b)의 제조
화합물 266b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(82 mg, 1.963 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(266a)(150 mg, 0.327 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(266b)(45 mg, 32% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.72(m, 4H, 3H D2O 교환가능), 8.39(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.05(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.90(m, 2H), 7.33 - 7.25(m, 2H), 7.21(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.87(m, 1H), 5.47(s, 2H), 5.21 - 4.96(m, 1H), 4.36(s, 2H), 3.54(s, 2H), 1.52(d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(ES+): 431.20(M+1); (ES-): 429.10(M-1); C25H26N4O3.2.3HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.46; H, 5.83; Cl, 15.06; N, 10.35; 실측치: C, 55.44; H, 5.67; Cl, 15.42; N, 10.45.
반응식 267
Figure pct00389
(S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(267b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(267a)의 제조
화합물 267a를 (S)-2-아미노-2-(3-브로모페닐)에탄올(241a)(181 mg, 0.836 mmol; CAS#209963-05-3), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(267a)(160 mg, 78% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.25(M+1); (ES-): 486.20(M-1); 선광도:[α]D =(+) 32.0[CH3OH, 0.05].
단계-2: (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(267b)의 제조
화합물 267b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(83 mg, 1.969 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(267a)(160 mg, 0.328 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노-2-하이드록시에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(267b)(55 mg, 37% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.52(s, 3H, D2O 교환가능), 8.08(s, 1H), 7.91 - 7.80(m, 2H), 7.80 - 7.67(m, 2H), 7.56 - 7.40(m, 2H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.14(m, 1H), 6.97 - 6.87(m, 1H), 5.67 - 5.53(m, 1H, D2O 교환가능), 5.45(s, 2H), 5.11 - 4.93(m, 1H), 4.36(s, 1H), 3.78(s, 2H), 3.53(s, 2H), 1.52(d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(ES+): 460.20(M+1); (ES-): 458.20(M-1). 선광도:[α]D =(+) 7.179[CH3OH, 0.195].
반응식 268
Figure pct00390
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(268c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(268b)의 제조
화합물 268b를 (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(268a)(257 mg, 1.667 mmol; CAS # 847818-62-6), K3PO4의 4 M 용액(1.111 mL, 4.45 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(62.3 mg, 0.222 mmol), Pd2(dba)3(102 mg, 0.111 mmol)을 사용하고 130℃에서 6 시간 동안 가열하여 디옥산(40 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(127e)(500mg, 1.111 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(268b)(151mg, 0.288 mmol, 25.9 % 수율)를 투명한 겔로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11(s, 1H), 7.84(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.55(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.18(m, 6H), 6.94(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.83 - 3.66(m, 7H), 3.58(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.10(s, 3H), 0.83(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 524.3(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(268c)의 제조
화합물 268c를 수산화리튬 일수화물, 1N(0.802 mL, 0.802 mmol)을 사용하고 반응물을 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1.6 mL), 아세토니트릴(0.8 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(268b)(140 mg, 0.267 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(268c)(71 mg, 54% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 3H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 7.95(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.79(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.40(m, 3H), 7.33 - 7.19(m, 3H), 6.99 - 6.90(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.20 - 4.03(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.57(s, 2H), 2.21(s, 3H), 2.12(s, 3H). MS(ES+): 496.2(M+1); (ES-): 494.2(M-1); C30H29N3O4.2.5 H2O.1.75 HCl.에 대한 분석 계산치: C, 59.61; H, 5.96; Cl, 10.26; N, 6.95; 실측치: C, 59.60; H, 5.83; Cl, 10.42; N, 6.76.
반응식 269
Figure pct00391
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(269c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(269a)의 제조
화합물 269a를 트리페닐포스핀(352 mg, 1.342 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(118a)(319 mg, 1.284 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 493 mg, 1.342 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메탄올(18b)(300mg, 1.167 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(269a)(452mg, 79% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 - 8.05(m, 1H), 7.48(d, J = 17.0 Hz, 3H), 7.32(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 5.33(s, 2H), 4.05 - 3.90(m, 5H), 3.67(s, 2H), 1.07 - 0.92(m, 3H); MS(ES+): 509.1/511.1(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(269b)의 제조
화합물 269b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(96 mg, 0.513 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.410 mL, 1.642 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(34.5 mg, 0.123 mmol), Pd2(dba)3(56.4 mg, 0.062 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(15mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(269a)(200 mg, 0.410 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(269b)(129 mg, 61% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.62 - 7.52(m, 2H), 7.52 - 7.37(m, 3H), 7.37 - 7.28(m, 2H), 7.22(d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.82(s, 2H), 3.75(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67(s, 2H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 514.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(269c)의 제조
화합물 269c를 수산화리튬 일수화물, 1N(0.701 mL, 0.701 mmol)을 사용하고 반응물을 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1.5 mL), 아세토니트릴(0.75 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(269b)(120mg, 0.234 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(269c)(99mg, 87% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33(s, 1H, D2O 교환가능), 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 7.93(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78(dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.45(m, 4H), 7.35 - 7.27(m, 2H), 5.42(s, 2H), 4.12(s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.64(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO) δ -60.66. MS(ES+): 486.1(M+1); C26H22F3NO5.0.5H2O.1.1HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.42; H, 4.54; Cl, 7.30; N, 2.62; 실측치: C, 58.11; H, 4.57; Cl, 7.30; N, 2.73.　
반응식 270
Figure pct00392
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(270c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(270a)의 제조
화합물 270a를 트리페닐포스핀(307 mg, 1.169 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(257 mg, 1.220 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 429 mg, 1.169 mmol) 및 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메탄올(113d)(300mg, 1.017 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(270a)(404mg, 0.829 mmol, 82 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.91(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.48(s, 2H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 509.0/511.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(270b)의 제조
화합물 270b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(96 mg, 0.513 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.410 mL, 1.642 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(34.5 mg, 0.123 mmol) 및 Pd2(dba)3(56.4 mg, 0.062 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(15mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(270a)(200 mg, 0.410 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(270b)(125mg, 0.243 mmol, 59.3 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(s, 1H), 8.24(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42(dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.68(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 0.82(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 514.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(270c)의 제조
화합물 270c를 수산화리튬 일수화물, 1N(0.701 mL, 0.701 mmol)을 사용하고 반응물을 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(1.5 mL), 아세토니트릴(0.75 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(270b)(120mg, 0.234 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(트리플루오로메틸)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(270c)(82mg, 72% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 - 8.21(m, 4H, 2H D2O 교환가능), 8.04 - 7.93(m, 2H), 7.85(dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.43(m, 2H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.46(s, 2H). 19F NMR(282 MHz, DMSO) δ -59.56. MS(ES+): 486.1(M+1); (ES-): 484.1(M-1); C26H22F3NO5.1.25H2O.HCl에 대한 분석 계산치: C, 57.36; H, 4.72; Cl, 6.51; N, 2.57; 실측치: C, 57.35; H, 4.63; Cl, 6.48; N, 2.60.　
반응식 271
Figure pct00393
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(271c)의 제조
단계-1: (-)-에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271a)의 제조
화합물 271a를 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28a)(221 mg, 0.836 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 2Me-THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 (-)-에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271a)(160 mg, 66% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 581.30(M+1); 선광도:[α]D =(-) 6.107[CH3OH, 0.655].
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271b)의 제조
화합물 271b를 HCl(1,4-디옥산 중 4 M)(0.232 mL, 0.93 mmol)을 사용하고 반응물을 30 분 동안 교반하여 THF(5 mL) 중 (-)-에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271a)(180 mg, 0.310 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271b)(148 mg, 100% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였으며 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.44(m, 2H), 8.10(s, 1H), 7.92(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.69(m, 2H), 7.35 - 7.24(m, 2H), 7.22 - 7.14(m, 1H), 7.02 - 6.89(m, 1H), 5.43(s, 2H), 5.17 - 4.95(m, 1H), 4.34 - 4.26(m, 2H), 3.66(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.78(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 477.20(M+1); (ES-): 475.15(M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(271c)의 제조
화합물 271c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(79 mg, 1.889 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271b)(150 mg, 0.315 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(271c)(50 mg, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.44(m, 4H, 3H D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 7.91(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.66(m, 2H), 7.26(d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.20(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.84(m, 1H), 5.46(s, 2H), 5.21 - 4.90(m, 1H), 4.47 - 4.24(m, 2H), 3.52(s, 2H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -132.92; MS(ES+): 449.20(M+1); MS(ES-): 447.15(M-1).
반응식 272
Figure pct00394
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(272n)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)프로파노에이트(272c)의 제조
화합물 272c를 에틸 2-브로모프로파노에이트(272b)(5.35 g, 29.6 mmol; CAS # 535-11-5), 칼륨 카르보네이트(6.13 g, 44.3 mmol)를 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(30 mL) 중 2-브로모-5-메톡시페놀(272a)(3 g, 14.78 mmol; CAS # 63604-94-4)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g) 0-50%의 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)프로파노에이트(272c)(4.48 g, 100 % 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.48(m, 2H), 5.08(q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.16(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 1.53(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)프로파날(272d)의 제조
화합물 272d를 DIBAL(DCM 중 1M)(17.42 mL, 17.42 mmol)을 사용하고 -78℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(60 mL) 중 에틸 2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)프로파노에이트(272c)(4.4 g, 14.51 mmol)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EA/MeOH(9:1)로 용리]로 정제 후 2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)프로파날(272d)( 3.4 g, 90% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66(s, 1H), 7.48(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.13(q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 1.43(d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계-3: 7-브로모-4-메톡시-2-메틸벤조푸란(272e)의 제조
화합물 272e를 클로로벤젠(50 mL) 중 폴리인산(PPA)(3.9 g, 13.12 mmol)을 사용하고 80℃에서 90 분 동안 가열한 후 120℃에서 2 시간 동안 가열하여 클로로벤젠(10 mL) 중 2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)프로파날(272d)(3.4 g, 13.12 mmol)로부터 반응식 123의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g) 0-35%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 7-브로모-4-메톡시-2-메틸벤조푸란(272e)(3.01 g, 95% 수율)을 백색 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69(q, J = 1.0 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.46(d, J = 1.1 Hz, 3H).
단계-4: 7-브로모-2-메틸벤조푸란-4-올(272f)의 제조
DCM(50 mL) 중 7-브로모-4-메톡시-2-메틸벤조푸란(272e)(3.01 g, 12.49 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(TBAI, 4.61 g, 12.49 mmol)의 용액에 -78℃에서 1 M DCM 중 보론 트리클로라이드의 용액(24.97 mL, 24.97 mmol)을 적가하고 30 분 동안 교반한 다음 RT로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 7-브로모-2-메틸벤조푸란-4-올(272f)(2.63 g, 93% 수율)을 백색 황색 고체로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07(s, 1H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68(q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.44(d, J = 1.1 Hz, 3H).
단계-5: 7-브로모-4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-5-카르발데하이드(272g)의 제조
아세토니트릴(80 mL) 중 7-브로모-2-메틸벤조푸란-4-올(272f)(2.62 g, 11.54 mmol), 마그네슘 클로라이드(2.197 g, 23.08 mmol), 트리에틸아민(8.04 mL, 57.7 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드(2.079 g, 69.2 mmol)를 첨가하고 5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물을 첨가하여 급랭시켰다. 반응 혼합물을 HCl(5.5 N)을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc)를 사용하여 정제하여 7-브로모-4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-5-카르발데하이드(272g)(1.38 g, 47% 수율) 백색 고체로서 수득하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.46(s, 1H), 10.21(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.97(d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.50(s, 3H).
단계-6: 에틸 5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실레이트(272h)의 제조
화합물 272h를 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐 클로라이드 이량체(65.3 mg, 0.106 mmol), 은 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(164 mg, 0.422 mmol), 에틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트(659 mg, 4.22 mmol)를 사용하고 14 시간 동안 50℃에서 밀봉된 튜브에서 격렬하게 교반하여 DCE(5 mL) 중 7-브로모-4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-5-카르발데하이드(272g)(255 mg, 1.00 mmol)로부터 반응식 233의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실레이트(272h)(181 mg, 54% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(s, 1H), 7.03(d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.55(d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.38(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-7: 5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실산(272i)의 제조
화합물 272i를 물(2 mL) 중 수산화리튬(89 mg, 2.124 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 48 시간 동안 교반하여 MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실레이트(272h)(179 mg, 0.531 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실산(272i)(164 mg, 100% 수율)을 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 이와 같이 사용하였다; MS(ES-): 307.0, 309.0(M-H).
단계-8: (5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메탄올(272j)의 제조
화합물 272j를 물(1 mL) 중 N-메틸포르폴린(0.07 mL, 0.637 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(0.084 mL, 0.637 mmol) 및 NaBH4(60.2 mg, 1.592 mmol)를 사용하여 THF(10 mL) 중 5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실산(272i)(164 mg, 0.531 mmol)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0 - 80%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메탄올(272j)(157 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68(s, 1H), 6.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.07(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 2.46(s, 3H).
단계-9: 5-브로모-3-(브로모메틸)-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(272k)의 제조
화합물 272k를 PBr3(0.060 mL, 0.638 mmol)을 사용하고 90 분 동안 교반하여 건조 DCM(8 mL) 중 (5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메탄올(272j)(157 mg, 0.532 mmol)로부터 반응식 228의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 5-브로모-3-(브로모메틸)-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(272k)(190 mg, 100% 수율)을 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다.
단계-10: 에틸 2-(2-((5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272l)의 제조
화합물 272l를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(143 mg, 0.796 mmol), 칼륨 카르보네이트(220 mg, 1.592 mmol)를 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(272k)(190 mg, 0.531 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272l)(131 mg, 54.0 % 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62(s, 1H), 7.36 - 7.27(m, 1H), 7.25 - 7.17(m, 2H), 6.99 - 6.89(m, 2H), 5.22(s, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.56 - 2.53(m, 6H), 0.93(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-11: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272m)의 제조
화합물 272m를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(133 mg, 0.711 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.284 mL, 1.137 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(31.9 mg, 0.114 mmol), Pd2(dba)3(52.1 mg, 0.057 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산/2Me-THF(12 mL, 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272l)(130 mg, 0.284 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272m)(118 mg, 86% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76(s, 1H), 7.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.44(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.87(m, 2H), 5.27(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.70(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.51(s, 3H), 0.81(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+) 484.2(M+1).
단계-12: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(272n)의 제조
화합물 272n를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(80 mg, 1.907 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH(3 mL) THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272m)(116 mg, 0.240 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2,7-디메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(272n)(95 mg, 87% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.35(s, 3H, D2O 교환가능), 7.94(s, 1H), 7.89(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.46(m, 3H), 7.34 - 7.16(m, 3H), 6.94(d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.56(s, 3H), 2.53(s, 3H); MS(ES+): 456.2(M+1); (ES-): 454.1(M-1); C28H25NO5.1.05HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.29; H, 5.47; Cl, 7.34; N, 2.76; 실측치: C, 66.41; H, 5.35; N, 3.10; Cl, 7.54.
반응식 273
Figure pct00395
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(273j)의 제조
단계-1: 에틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)아세테이트(273b)의 제조
화합물 273b를 TBS-Cl(51.34 g, 340.66 mmol), 이미다졸(23.18 g, 340.66 mmol)을 사용하고 60℃에서 1 시간 동안 교반하여 DMF(500 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)아세테이트(273a)(50.0 g, 170.33 mmol)로부터 반응식 171의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0 - 20%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)아세테이트(273b)(69.0 g, 99% 수율)를 유성 덩어리로서 제공하였다; MS(ES+): 429.0(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트(273c)의 제조
화합물 273c를 LiHMDS(THF 중 1N)(14.71 mL, 14.71 mmol), THF(3mL) 중 아세틸 클로라이드(1.002 mL, 14.1 mmol)를 사용하고 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(50 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)아세테이트(273b)(5 g, 12.26 mmol)로부터 반응식 171의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0 - 100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트(273c)((3.518 g, 64% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.01(m, 2H), 1.82(s, 3H), 1.11(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.06(s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-옥소부타노에이트(273d)의 제조
화합물 273d를 TBAF(9.78 mL, 9.78 mmol)를 사용하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(25 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-2-((tert -부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트(273c)(3.518 g, 7.82 mmol)로부터 반응식 3의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-옥소부타노에이트(273d)(0.859 g, 33% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 356.90(M+Na).
단계-4: 에틸 7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(273e)의 제조
화합물 273e를 염화철(III)(0.071 g, 0.261 mmol)을 사용하고 RT에서 2 일 동안 교반하여 DCE(10 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-3-옥소부타노에이트(273d)(0.859 g, 2.61 mmol)로부터 반응식 171의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(273e)(455 mg, 55% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: (7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(273f)의 제조
화합물 273f를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(3.58 mL, 3.58 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-카르복실레이트(273e)(455 mg, 1.433 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(273f)(317 mg, 80% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.13(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48(s, 3H).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273g)의 제조
화합물 273g를 트리페닐포스핀(392 mg, 1.496 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(363 mg, 1.726 mmol), DCM(3 mL) 중 DCAD(549 mg, 1.496 mmol)를 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(7 mL) 중 (7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(273f)(317 mg, 1.151 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273g)(209 mg, 39% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 489.0(M+Na).
단계-7: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이클로프로필-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273h)의 제조
화합물 273h를 사이클로프로필 보론산(57.6 mg, 0.670 mmol), 물(1.25 mL) 중 칼륨 카르보네이트(93 mg, 0.670 mmol)의 용액, Pd(PPh3)4(51.6 mg, 0.045 mmol)를 사용하고 80℃에서 4 시간 동안 가열하여 THF(2.5 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273g)(209 mg, 0.447 mmol)로부터 반응식 111의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이클로프로필-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273h)(108 mg, 58% 수율)를 투명한 검으로서 제공하였다; MS(ES+): 451.0(M+Na).
단계-8: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273i)의 제조
화합물 273i를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(111 mg, 0.595 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.238 mL, 0.951 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(53.4 mg, 0.190 mmol), Pd2(dba)3(87 mg, 0.095 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2-Me THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이클로프로필-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273h)(102 mg, 0.238 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273i)를 제공하였으며 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다.
단계-9: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(273j)의 제조
화합물 273j를 수산화리튬 일수화물(22.82 mg, 0.953 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273i)(119 mg, 0.238 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(273j)(30 mg, 27% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(s, 3H, D2O 교환가능), 7.81(s, 1H), 7.72(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.40(s, 2H), 2.54(s, 3H), 2.34 - 2.22(m, 1H), 1.19 - 1.03(m, 2H), 1.03 - 0.93(m, 2H); MS(ES+): 472.2(M+1); C29H29NO5.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.10; H, 6.22; Cl, 6.63; N, 2.62; 실측치: C, 64.94; H, 6.18; Cl, 6.48; N, 2.58.
반응식 274
Figure pct00396
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(274c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(274a)의 제조
화합물 274a를 사이클로프로필메탄아민(11a)(0.249 mL, 2.90 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(57.9 mg, 0.073 mmol), 세슘 카르보네이트(1419 mg, 4.36 mmol)를 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 교반하여 아세토니트릴(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(273g)(679 mg, 1.452 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(274a)(367 mg, 55% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 457.70(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(274b)의 제조
화합물 274b를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(376 mg, 2.004 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.801 mL, 3.21 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(180 mg, 0.641 mmol), Pd2(dba)3(294 mg, 0.321 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(4 mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(274a)(367 mg, 0.801 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(274b)(102 mg, 24% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 528.80(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(274c)의 제조
화합물 274c를 수산화리튬 일수화물(18.48 mg, 0.772 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), 메탄올(0.2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(274b)(102 mg, 0.193 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(274c)(27 mg, 28% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(s, 4H, D2O 교환가능), 7.80(s, 1H), 7.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.16 - 4.04(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.41(s, 2H), 3.18(d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51(s, 3H), 1.26 - 1.09(m, 1H), 0.53 - 0.43(m, 2H), 0.36 - 0.18(m, 2H); MS(ES+): 501.2(M+1); (ES-): 499.2(M-1); C30H32N2O5.2HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.11; H, 6.28; N, 4.60; 실측치: C, 58.82; H, 6.08; N, 4.55.
반응식 275
Figure pct00397
(S)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(275d)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-클로로-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(275b)의 제조
화합물 275b를 (S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민(275a)(0.249 mL, 2.90 mmol; CAS # 7202-43-9), 브렛포스 팔라다사이클(0.188 g, 0.236 mmol), 세슘 카르보네이트(4.61 g, 14.16 mmol)를 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 교반하여 아세토니트릴(3 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(2 g, 4.72 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-클로로-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(275b)(0.896 g, 43% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 443.70(M+1).
단계-2: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(275c)의 제조
화합물 275c를 (3-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(946 mg, 5.05 mmol), K3PO4의 4M 용액(2.018 mL, 8.07 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(453 mg, 1.615 mmol), Pd2(dba)3(739 mg, 0.807 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(8 mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(4 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-클로로-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(275b)(896 mg, 2.018 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(275c)(1.039 g, 100 % 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 514.80(M+1).
단계-3: (S)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(275d)의 제조
화합물 275d를 수산화리튬 일수화물(0.193 g, 8.08 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(6 mL), 메탄올(0.6 mL) 및 물(0.6 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(275c)( 1.039 g, 2.019 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(275d)(14 mg, 1.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 3H, D2O 교환가능), 8.04(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.14(m, 4H), 6.93(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.20 - 4.03(m, 3H), 3.86 - 3.74(m, 1H), 3.73 - 3.65(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.38 - 3.30(m, 2H), 2.06 - 1.90(m, 1H), 1.92 - 1.75(m, 2H), 1.75 - 1.61(m, 1H); MS(ES+): 487.3(M+1); (ES-): 485.2(M-1).
반응식 276
Figure pct00398
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(276e)의 제조
단계-1: 7-브로모-5-클로로-3-(클로로메틸)벤조푸란(276a)의 제조
화합물 276a를 10℃에서 티오닐 클로라이드(48.8 mL, 673.04 mmol), DMF(11.5 mL)를 사용하고 RT에서 4 시간 동안 교반하여 DCM(3080 mL) 중 (7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메탄올(72c)(88.0 g, 336.52 mmol)로부터 반응식 39의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 7-브로모-5-클로로-3-(클로로메틸)벤조푸란(276a)(84.0 g, 89.2%)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(s, 1H), 7.86(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98(s, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276b)의 제조
화합물 276b를 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(6.83 g, 32.5 mmol), K2CO3(13.46 g, 97 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 7-브로모-5-클로로-3-(클로로메틸)벤조푸란(276a)(10 g, 35.7 mmol)으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276b)(9.972 g, 68% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.75(q, J = 2.0 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 3.92(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.45(s, 2H), 0.99(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276c)의 제조
화합물 276c를 사이클로프로필메탄아민(11a)(0.755 mL, 8.82 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.176 g, 0.220 mmol) 및 세슘 카르보네이트(4.31 g, 13.22 mmol)를 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 교반하여 아세토니트릴(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276b)(2 g, 4.41 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276c)(407 mg, 21% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 444.20(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276d)의 제조
화합물 276d를 (3-(아미노메틸) 페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(430 mg, 2.292 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.917 mL, 3.67 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(206 mg, 0.733 mmol), Pd2(dba)3(336 mg, 0.367 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276c)(407 mg, 0.917 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276d)(338 mg)를 제공하였으며 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 515.30(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(276e)의 제조
화합물 276e를 수산화리튬 일수화물(62.9 mg, 2.63 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(6 mL), MeOH(0.6 mL), 물(0.6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276d)(338 mg, 0.657 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(276e)(41 mg, 13% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20(s, 4H, D2O 교환가능), 7.97(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.62(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 4.11 - 3.93(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.39(s, 2H), 3.11(d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.27 - 1.03(m, 1H), 0.46 - 0.36(m, 2H), 0.25 - 0.17(m, 2H); MS(ES+): 487.2(M+1); (ES-): 485.2(M-1).
반응식 277
Figure pct00399
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(277c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(277a)의 제조
화합물 277a를 사이클로펜틸메탄아민(146a)(1.053 mL, 8.82 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.176 g, 0.220 mmol), 세슘 카르보네이트(4.31 g, 13.22 mmol)를 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 교반하여 아세토니트릴(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276b)(2 g, 4.41 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(277a)(0.845 g, 41% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(s, 1H), 7.75(q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 2.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.74(m, 1H), 6.48(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.13(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 3.98 - 3.92(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.15 - 3.05(m, 2H), 2.34 - 2.15(m, 1H), 1.81 - 1.66(m, 2H), 1.66 - 1.44(m, 2H), 1.35 - 1.21(m, 2H), 1.06 - 1.00(m, 3H), 0.99 - 0.94(m, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(277b)의 제조
화합물 277b를 (3-(아미노메틸) 페닐)보론산 하이드로클로라이드(1d)(839 mg, 4.48 mmol), K3PO4의 4M 용액(1.790 mL, 7.16 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(402 mg, 1.432 mmol), Pd2(dba)3(656 mg, 0.716 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(277a)(845 mg, 1.790 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(277b)(247 mg, 25% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 543.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(277c)의 제조
화합물 277c를 수산화리튬 일수화물(43.6 mg, 1.821 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(2 mL), MeOH(0.2 mL), 물(0.2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(277b)(247 mg, 0.455 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(277c)(20 mg, 9% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 3H, D2O 교환가능), 8.03(s, 1H), 7. 78(s, 1H), 7.68(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78(s, 2H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.17 - 4.05(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.45(s, 2H), 3.20(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.24(m, 1H), 1.78(s, 3H), 1.69 - 1.44(m, 2H), 1.44 - 1.21(m, 3H). MS(ES+): 515.3(M+1); (ES-): 513.2(M-1).
반응식 278
Figure pct00400
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(278c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(278a)의 제조
화합물 278a를 프로판-2-아민(148a)(0.722 mL, 8.82 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.176 g, 0.220 mmol), 세슘 카르보네이트(4.31 g, 13.22 mmol)를 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 가열하여 아세토니트릴(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276b)(2 g, 4.41 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(278a)(596 mg, 31% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 432.20(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(278b)의 제조
화합물 278b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(647 mg, 3.45 mmol), K3PO4의 4M 용액(1.38 mL, 5.52 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(310 mg, 1.104 mmol), Pd2(dba)3(505 mg, 0.552 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(24 mL) 및 2-Me THF(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(278a)(596 mg, 1.380 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(278b)(224 mg, 32% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 503.3(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(278c)의 제조
화합물 278c를 수산화리튬 일수화물(42.7 mg, 1.783 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(4 mL), MeOH(0.4 mL), 물(0.4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(278b)(224 mg, 0.446 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소프로필아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(278c)(53 mg, 25% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43(s, 4H, D2O 교환가능), 8.08(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.76 - 7.65(m, 1H), 7.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41(m, 1H), 7.37(s, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 4.15 - 4.06(m, 2H), 4.03 - 3.87(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.46(s, 2H), 1.27(d, J = 6.3 Hz, 6H); MS(ES+): 475.2(M+1); (ES-): 473.2(M-1).
반응식 279
Figure pct00401
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(279c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(279a)의 제조
화합물 279a를 2-메틸프로판-1-아민(151a)(0.876 mL, 8.82 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.176 g, 0.220 mmol), 세슘 카르보네이트(4.31 g, 13.22 mmol)를 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 가열하여 아세토니트릴(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276b)(2 g, 4.41 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(279a)(648 mg, 33% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 446.2(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(279b)의 제조
화합물 279b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(681 mg, 3.63 mmol), K3PO4의 4M 용액(1.453 mL, 5.81 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(326 mg, 1.162 mmol), Pd2(dba)3(532 mg, 0.581 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(36 mL) 및 2-Me THF(18 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(이소부틸아민)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(279a)(648 mg, 1.453 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(279b)(379 mg, 51% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 517.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(279c)의 제조
화합물 279c를 수산화리튬 일수화물(70.3 mg, 2.93 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(4 mL), 메탄올(0.4 mL) 및 물(0.4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(279b)(379 mg, 0.734 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(이소부틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(279c)(63 mg, 18% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 8.03(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.20 - 4.04(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.11(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.92(m, 1H), 0.98(d, J = 6.6 Hz, 6H). MS(ES+): 489.3(M+1):(ES-): 487.2(M-1); C29H32N2O5.1.5H2O.1.5HCl에 대한 분석 계산치: C, 61.08; H, 6.45; Cl, 9.33; N, 4.91; 실측치: C, 60.83; H, 6.57; Cl, 9.20; N, 4.70.
반응식 280
Figure pct00402
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(280c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(280a)의 제조
화합물 280a를 메탄아민(152a)(4.41 mL, 8.82 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.176 g, 0.220 mmol), 세슘 카르보네이트(4.31 g, 13.22 mmol)를 사용하고 마이크로파에서 2 시간 동안 90℃에서 가열하여 아세토니트릴(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(276b)(2 g, 4.41 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(280a)(467 mg, 26% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 404.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(280b)의 제조
화합물 280b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(542 mg, 2.89 mmol), K3PO4의 4M 용액(1.156 mL, 4.63 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(259 mg, 0.925 mmol), Pd2(dba)3(424 mg, 0.463 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(24 mL) 및 2-Me THF(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(280a)(467 mg, 1.156 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(280b)(252 mg, 46% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 475.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(280c)의 제조
화합물 280c를 수산화리튬 일수화물(50.9 mg, 2.124 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(4 mL), 메탄올(0.4 mL) 및 물(0.4 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(280b)(252 mg, 0.531 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(메틸아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(280c)(100 mg, 42% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(s, 4H, D2O 교환가능), 8.03(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.71(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.16 - 4.06(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.45(s, 2H), 2.91(s, 3H); MS(ES+): 447.2(M+1); (ES-): 445.2(M-1); C26H26N2O5.2HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.10; H, 5.53; Cl, 13.42; N, 5.30; 실측치: C, 59.03; H, 5.60; Cl, 13.15; N, 5.60.
반응식 281
Figure pct00403
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(281d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(281b)의 제조
화합물 281a를 3-플루오로-4-요오도피콜리노니트릴(281a)(361 mg, 1.457 mmol; CAS # 669066-35-7), K3PO4의 4 M 용액(0.729 mL, 2.91 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(61.3 mg, 0.219 mmol), Pd2(dba)3(133 mg, 0.146 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(119 mg, 0.146 mmol)을 사용하고 110℃에서 밤새도록 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(350 mg, 0.729 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(281b)(145 mg, 42% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.02(m, 1H), 7.96 - 7.91(m, 1H), 7.73(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62(dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.69(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 2.55(s, 3H), 0.85(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.21; MS(ES+): 497.10(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(281c)의 제조
화합물 281c를 니켈(II) 클로라이드(72.6 mg, 0.306 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(69.4 mg, 1.834 mmol)를 사용하여 건조 EtOH(5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(281b)(145 mg, 0.306 mmol)로부터 반응식 145의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(281c)(82 mg, 56% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.67(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.48(m, 2H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.91(d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.67(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41(s, 2H), 2.54(s, 3H), 2.26(s, 2H), 0.83(t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -134.95.
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(281d)의 제조
화합물 281d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(21.57 mg, 0.514 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(281c)(82 mg, 0.171 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(281d)(45 mg, 58% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59(t, J = 6.0 Hz, 3H, D2O 교환가능), 8.54(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.79 - 7.68(m, 2H), 7.58(dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.42 - 4.16(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.40(s, 2H), 2.55(s, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -132.75; MS(ES+) 451.2(M+1); (ES-) 449.1(M-1); C25H23FN2O5.1.5HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.89; H, 5.05; Cl, 10.25; N, 5.40; 실측치: C, 58.04; H, 4.97; Cl, 10.25; N, 5.52.
반응식 282
Figure pct00404
2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(282f)의 제조
단계-1: 메틸 2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-4-카르복실레이트(282b)의 제조
화합물 282b를 tert-부틸 3-에티닐벤질카르바메이트(98b)(248 mg, 1.072 mmol), 구리(I) 옥사이드(153 mg, 1.072 mmol)를 사용하고 RT에서 10 분 동안 및 125℃에서 3 시간 동안 교반하여 피리딘(6 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-요오도벤조에이트(282a)(358 mg, 1.287 mmol; CAS # 1823056-63-8)로부터 반응식 3의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-4-카르복실레이트(282b)(409 mg, 100 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.86(m, 4H), 7.78(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.42(m, 3H), 7.37 - 7.30(m, 1H), 4.23(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 1.43(s, 9H).
단계-2: 2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-4-카르복실산(282c)의 제조
화합물 282c를 물(3 mL) 중 수산화리튬 일수화물(180 mg, 4.29 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 4.5 mL) 중 메틸 2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-4-카르복실레이트(282b)(409 mg, 1.072 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-4-카르복실산(282c)(394 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES-): 366.1(M-H).
단계-3: tert-부틸 3-(4-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)벤질카르바메이트(282d)의 제조
화합물 282d를 N-메틸포르폴린(0.141 mL, 1.287 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(0.169 mL, 1.287 mmol), 물(1 mL) 중 NaBH4(122 mg, 3.22 mmol)를 사용하여 THF(12 mL) 중 2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-4-카르복실산(282c)(394 mg, 1.072 mmol)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 tert -부틸 3-(4-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)벤질카르바메이트(282d)(348 mg, 92% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 - 7.77(m, 2H), 7.56 - 7.48(m, 3H), 7.45(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23(m, 3H), 5.33(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.79(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.21(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.42(s, 9H).
단계-4: 에틸 2-(2-((2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(282e)의 제조
화합물 282e를 DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 542 mg, 1.477 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL), 트리페닐포스핀(387 mg, 1.477 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(266 mg, 1.477 mmol) 중 tert-부틸 3-(4-(하이드록시메틸)벤조푸란-2-일)벤질카르바메이트(282d)(348 mg, 0.985 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(282e)(315 mg, 0.611 mmol, 62.0 % 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 - 7.76(m, 2H), 7.65 - 7.57(m, 1H), 7.56 - 7.48(m, 2H), 7.48 - 7.43(m, 1H), 7.39 - 7.32(m, 2H), 7.32 - 7.25(m, 2H), 7.24(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.21(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 1.41(s, 9H), 0.97(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(282f)의 제조
THF(4 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(282e)(135 mg, 0.262 mmol)의 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(160 mg, 1.665 mmol)를 첨가한 후 물(0.015 mL, 0.833 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 67℃로 66 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔류물을 물에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제하여 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(282f)(52 mg, 51% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60(s, 1H), 7.77(d, J = 21.0 Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.32(s, 3H), 7.16(s, 2H), 7.03(s, 1H), 6.88(s, 1H), 5.36(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.44(s, 2H); MS(ES+): 388.1(M+1); (ES-): 386.1(M-1); C24H21NO4. 0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 73.55; H, 5.53; N, 3.57; 실측치: C, 73.37; H, 5.35; N, 3.69.
반응식 283
Figure pct00405
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(283g)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실레이트(283a)의 제조
화합물 283a를 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐 클로라이드 이량체(36.3 mg, 0.059 mmol), 은 비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(91 mg, 0.235 mmol), 에틸 2-디아조-3-옥소프로파노에이트(334 mg, 2.352 mmol; CAS # 14762-48-2)를 사용하고 50℃에서 20 시간 동안 가열하여 DCE(3 mL) 중 7-브로모-4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-5-카르발데하이드(272g)(300 mg, 1.176 mmol)로부터 반응식 233의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실레이트(283a)(105 mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.08(d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57(d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실산(283b)의 제조
화합물 283b를 물(2 mL) 중 수산화리튬(54.0 mg, 1.287 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실레이트(283a)(104 mg, 0.322 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실산(283b)(95 mg, 100 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES-): 292.9 및 294.9(M-1).
단계-3: (5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메탄올(283c)의 제조
화합물 283c를 N-메틸포르폴린(0.042 mL, 0.386 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트(0.051 mL, 0.386 mmol) 및 물(1 mL) 중 NaBH4(36.5 mg, 0.966 mmol)를 사용하여 THF(8 mL) 중 5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-카르복실산(283b)(95 mg, 0.322 mmol)으로부터 반응식 8의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0 - 80%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 (5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메탄올(283c)(80 mg, 88% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 6.99(d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.24(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65(d, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 2.54(d, J = 1.1 Hz, 3H).
단계-4: 5-브로모-3-(브로모메틸)-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(283d)의 제조
화합물 283d를 PBr3(0.040 mL, 0.422 mmol)을 사용하고 90 분 동안 교반하여 건조 에테르(8 mL) 중 (5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메탄올(283c)(79 mg, 0.281 mmol)로부터 반응식 228의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 5-브로모-3-(브로모메틸)-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(283d)을 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다.
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283e)의 제조
화합물 283e를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(76 mg, 0.423 mmol), 칼륨 카르보네이트(117 mg, 0.846 mmol)를 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란(283d)(97 mg, 0.282 mmol)으로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283e)(68 mg, 54% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.30(td, J = 7.8, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.21(dt, J = 7.2, 2.1 Hz, 2H), 7.02(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.90(m, 1H), 5.28(s, 2H), 3.94(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 2.55(d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.96(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283f)의 제조
화합물 283f를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(70.8 mg, 0.378 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.151 mL, 0.605 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(16.95 mg, 0.060 mmol), Pd2(dba)3(27.7 mg, 0.030 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산/2Me-THF(12 mL, 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283e)(67 mg, 0.151 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283f)(49 mg, 69% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+) 470.2(M+1).
단계-7: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(283g)의 제조
화합물 283g를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(50 mg, 1.192 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283f)(49 mg, 0.104 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(283g)(35 mg, 76% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64(s, 2H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.89(dt, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.62 - 7.49(m, 2H), 7.33 - 7.17(m, 3H), 6.94(d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.35(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.53(s, 3H); MS(ES+): 442.2(M+1); (ES-): 440.1(M-1); C27H23NO5.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.39; H, 5.28; N, 2.82; 실측치: C, 65.17; H, 5.21; N, 3.03.
반응식 284
Figure pct00406
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(284e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(284a)의 제조
화합물 284a를 메틸 3-옥소헥사노에이트(14.41 mL, 104 mmol), 구리(I) 요오다이드(2.63 g, 13.82 mmol), 칼륨 카르보네이트(47.7 g, 345 mmol)를 사용하고 아르곤 대기 하에 15 시간 동안 80℃에서 가열하여 THF(250 mL) 중 1,4-디브로모-2-요오도벤젠(124a)(25 g, 69.1 mmol)으로부터 반응식 124의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(284a)(880 mg, 4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 297.25(M+1).
단계-2: (5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메탄올(284b)의 제조
화합물 284b를 DCM 중 1.0 M DIBAL(35.8 mL, 35.8 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(45 mL) 중 메틸 5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(284a)(4.25 g, 14.30 mmol)로부터 반응식 3의 단계-4에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 (5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메탄올(284b)(2.805 g, 73% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.07(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.60(m, 2H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(284c)의 제조
화합물 284c를 트리페닐포스핀(1.072 g, 4.09 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(0.859 g, 4.09 mmol)를 사용하고 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 1.501 g, 4.09 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(80 mL) 중 5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메탄올(284b)(1 g, 3.72 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(284c)(750 mg, 44% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다. (ES+): 483.10(M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(284d)의 제조
화합물 284d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(123 mg, 0.813 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.650 mL, 2.60 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(36.5 mg, 0.130 mmol), Pd2(dba)3(59.5 mg, 0.065 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(284c)(300 mg, 0.650 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(284d)(145 mg, 46% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 488.2(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(284e)의 제조
화합물 284e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(36.1 mg, 0.861 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(284d)(140 mg, 0.287 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(284e)(92.9 mg, 70% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96(s, 1H, D2O 교환가능), 8.41(s, 2H, D2O 교환가능), 7.93(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.72(dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.55(m, 2H), 7.55 - 7.40(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.39(s, 2H), 2.87(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79 - 1.62(m, 2H), 0.93(t, J = 7.4 Hz, 3H); MS(ES+): 460.20(M+1); (ES-) 458.20(M-1).
반응식 285
Figure pct00407
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(285c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(285a)의 제조
화합물 285a를 트리페닐포스핀(0.536 g, 2.044 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(0.397 g, 2.044 mmol)를 사용하고 DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 0.75 g, 2.044 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(40 mL) 중 (5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메탄올(284b)(0.5 g, 1.858 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(285a)(460 mg, 56% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; (ES+): 467.05(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(285b)의 제조
화합물 285b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(191 mg, 1.263 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.01 mL, 4.04 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(56.7 mg, 0.202 mmol), Pd2(dba)3(93 mg, 0.101 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(285a)(450 mg, 1.01 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(285b)(145 mg, 0.307 mmol, 30.4 % 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 472.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(285c)의 제조
화합물 285c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(37.4 mg, 0.891 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(285b)(140 mg, 0.297 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(285c)(74 mg, 0.167 mmol, 56.2 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03(s, 1H, D2O 교환가능), 8.34(s, 3H, D2O 교환가능), 7.92(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73(dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.55(m, 2H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.05(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.42(s, 2H), 2.87(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.78 - 1.59(m, 2H), 0.94(t, J = 7.3 Hz, 3H); (ES+): 444.20(M+1); (ES-): 442.20(M-1).
반응식 286
Figure pct00408
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(286c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(286a)의 제조
화합물 286a를 트리페닐포스핀(0.536 g, 2.044 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(0.368 g, 2.044 mmol), DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 0.750 g, 2.044 mmol)를 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메탄올(284b)(0.5 g, 1.858 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(286a)(290 mg, 36% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.27(m, 1H), 7.24 - 7.18(m, 2H), 6.97 - 6.91(m, 1H), 5.18(s, 2H), 3.93 - 3.83(m, 2H), 3.50(s, 2H), 2.84(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.63(m, 2H), 0.96 - 0.89(m, 6H); MS(ES-): 431.00(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(286b)의 제조
화합물 286b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(123 mg, 0.811 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.649 mL, 2.60 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(36.4 mg, 0.130 mmol), Pd2(dba)3(59.4 mg, 0.065 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(286a)(280 mg, 0.649 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(286b) 145 mg, 0.317 mmol, 48.8 % 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 458.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(286c)의 제조
화합물 286c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(38.5 mg, 0.918 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(286b)(140 mg, 0.306 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(286c)(69 mg, 0.161 mmol, 52.5 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06(s, 1H, D2O 교환가능), 8.31(s, 3H, D2O 교환가능), 7.92(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75 - 7.69(m, 1H), 7.68 - 7.56(m, 2H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.22(m, 2H), 7.19(dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.93(td, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.48(s, 2H), 2.86(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79 - 1.61(m, 2H), 0.93(t, J = 7.4 Hz, 3H); MS(ES+): 430.20(M+1); (ES-): 428.20(M-1).
반응식 287
Figure pct00409
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(287b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(287a)의 제조
화합물 287a를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(147 mg, 0.716 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.287 mL, 1.146 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(32.1 mg, 0.115 mmol), Pd2(dba)3(52.5 mg, 0.057 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산/2Me-THF(12 mL, 비 2:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123e)(123 mg, 0.287 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(287a)(136 mg, 100 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+) 474.2(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(287b)의 제조
화합물 287b를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(67 mg, 1.597 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(287a)(137 mg, 0.289 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(287b)(79mg, 61% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 - 8.31(m, 2H, D2O 교환가능), 8.17(d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.71(d, J = 10.3 Hz, 3H), 7.54 - 7.10(m, 5H), 6.92(t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.18(s, 2H), 3.55(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -118.71; MS(ES+): 446.1(M+1); (ES-): 444.1(M-1); C26H20FNO5.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.91; H, 4.70; N, 2.78; Cl, 7.03; 실측치: C, 62.21; H, 4.53; N, 2.90; Cl, 6.94.
반응식 288
Figure pct00410
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(288d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(288a)의 제조
화합물 288a를 BisPin(217 mg, 0.856 mmol), 칼륨 아세테이트(168 mg, 1.712 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(69.9 mg, 0.086 mmol)을 사용하고 95℃에서 밤새 가열하여 무수 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123e)(245 mg, 0.571 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(288a)(185 mg, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.34 - 7.18(m, 4H), 6.94(t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.90(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 1.35(s, 12H), 0.93(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(288b)의 제조
화합물 288b를 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(27b)(123 mg, 0.499 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.199 mL, 0.798 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(22.37 mg, 0.080 mmol), Pd2(dba)3(36.5 mg, 0.04 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2Me-THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(288a)(95 mg, 0.199 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc: MeOH (9:1)로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(288b)(112 mg, 100 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 561.2(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(288c)의 제조
화합물 288c를 HCl(디옥산 중 4M)(0.3 mL, 1.2 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하여 MeOH(6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(288b)(112 mg, 0.200 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(288c)(91 mg, 100 % 수율)를 황색 고체로서 제공하였으며 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 457.2(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(288d)의 제조
화합물 288d를 (2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(79 mg, 1.883 mmol)의 용액을 사용하여 RT에서 밤새 교반하여 MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(288c)(91 mg, 0.199 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(288d)(45 mg, 53% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.58(s, 3H, D2O 교환가능), 8.28(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.10 - 8.00(m, 2H), 7.42(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.18(m, 3H), 6.94(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 4.42 - 4.27(m, 2H), 3.56(s, 2H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.76(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.14(m, 2H), 8.06(s, 1H), 8.03 - 7.93(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.28(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 6.93(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.30(s, 2H), 3.53(s, 2H); MS(ES+): 429.2(M+1); (ES-): 427.1(M-1); C25H20N2O5.1.8HCl.3.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.90; H, 5.21; N, 5.03; Cl, 11.45; 실측치: C, 53.92; H, 4.95; N, 5.02; Cl, 11.66.
반응식 289
Figure pct00411
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(289d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(289b)의 제조
화합물 289b를 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(289a)(129 mg, 0.488 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.195 mL, 0.781 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(21.90 mg, 0.078 mmol), Pd2(dba)3(35.8 mg, 0.039 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2Me-THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐) 아세테이트(288a)(93 mg, 0.195 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(289b)(113 mg, 100% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 579.2(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(289c)의 제조
화합물 289c를 HCl(디옥산 중 4M)(0.4 mL, 1.600 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 1.5 시간 동안 교반하여 MeOH(6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(289b)(113 mg, 0.195 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(289c)(93 mg, 100% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였으며 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다; MS(ES+): 475.1(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(289d)의 제조
화합물 289d를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(77 mg, 1.835 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(289c)(93 mg, 0.196 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조[1,2-b:3,4-b']디푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(289d)(53 mg, 61% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 - 8.51(m, 4H, 3H D2O 교환가능), 8.34 - 8.16(m, 2H), 7.92 - 7.77(m, 2H), 7.39(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.15(m, 3H), 6.92(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.46 - 4.29(m, 2H), 3.54(s, 2H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.61(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.18(d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.88 - 7.74(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.32 - 7.13(m, 3H), 6.92(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.37(s, 2H), 3.52(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -128.67. MS(ES+): 447.1(M+1); (ES-): 445.1(M-1); C25H19FN2O5.1.25HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.38; H, 4.68; N, 5.26; Cl, 8.32; 실측치: C, 56.32; H, 4.40; N, 5.43; Cl, 8.40.
반응식 290
Figure pct00412
2-(2-((2-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(290h)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-메틸벤조푸란(290b)의 제조
건조 THF(24 mL) 중 4-메틸벤조푸란(290a)(2.2 g, 16.65 mmol; CAS # 5670-23-5)의 용액에 N2 대기 하에 -78℃에서 LDA(헥산 중 1.5 M, 16.65 mL, 24.97 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 유지하고 건조 THF(5 mL) 중 퍼클로로에탄(5.91 g, 24.97 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고 혼합물을 밤새 RT로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 2 M HCl로 급랭시키고, MTBE로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-20%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 2-클로로-4-메틸벤조푸란(290b)(2.77 g, 100%)을 주황색 오일로서 수득하였다.
단계-2: 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조푸란(290c)의 제조
화합물 290c를 NBS(3.17 g, 17.83 mmol), 벤조일 퍼옥사이드(0.589 g, 2.431 mmol)를 사용하고 밤새 환류시켜 탄소 테트라클로라이드(40 mL) 중 2-클로로-4-메틸벤조푸란(290b)(2.7 g, 16.21 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조푸란(290c)(3.98 g, 100 % 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다.
단계-3: 에틸 2-(2-((2-클로로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290d)의 제조
화합물 290d를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(3.15 g, 17.47 mmol), K2CO3(6.59 g, 47.7 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(30 mL) 중 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조푸란(290c)(3.9 g, 15.89 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(80 g), 0-30%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((2-클로로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290d)(1.70 g, 31% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.55(m, 1H), 7.42 - 7.35(m, 2H), 7.24(ddd, J = 9.3, 7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.13(dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 2H), 6.93(td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 3.97(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 1.06(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((2-(2-시아노피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290f)의 제조
화합물 290f를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴(290e)(201 mg, 0.874 mmol), Pd2(dba)3(107 mg, 0.117 mmol), 트리칼륨 포스페이트(4M 수성, 0.583 mL, 2.332 mmol)를 사용하고 115℃에서 4.5 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2Me-THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((2-클로로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290d)(201 mg, 0.583 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((2-(2-시아노피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290f)(139 mg, 58% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87(dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.58(dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 8.13(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.40(m, 2H), 7.34 - 7.22(m, 2H), 7.16(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.90(m, 1H), 5.40(s, 2H), 3.88(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 0.95(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 413.1(M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐) 아세테이트(290g)의 제조
화합물 290g를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(19.45 mg, 0.082 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(37.2 mg, 0.982 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.071 mL, 0.655 mmol)을 사용하여 무수 메탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(2-시아노피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290f)(135 mg, 0.327 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0 내지 20%의 DCM 중 MeOH로 용리)]을 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290g)(78 mg, 57% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 417.2(M+1).
단계-6: 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(290h)의 제조
화합물 290h를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(50 mg, 1.192 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290g)(78 mg, 0.187 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(290h)(69 mg, 95% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.64(s, 3H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.96(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.63(m, 1H), 7.46(d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.19(m, 2H), 7.14(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.34 - 4.27(m, 2H), 3.61(s, 2H); MS(ES+): 389.1(M+1); (ES-): 387.1(M-1).
반응식 291
Figure pct00413
2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(291g)의 제조
단계-1: 7-브로모-2-클로로-4-메틸벤조푸란(291b)의 제조
화합물 291b를 LDA(헥산 중 1.5 M, 2.91 mL, 4.37 mmol), 퍼클로로에탄(1035 g, 4.37 mmol)을 사용하여 건조 THF(12 mL) 중 7-브로모-4-메틸벤조푸란(291a)(615 mg, 2.91 mmol; CAS # 799766-13-5)으로부터 반응식 290의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-20%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 7-브로모-2-클로로-4-메틸벤조푸란(291b)(715 mg, 100% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.07(dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 2.43(d, J = 0.8 Hz, 3H).
단계-2: 7-브로모-4-(브로모메틸)-2-클로로벤조푸란(291c)의 제조
화합물 291c를 NBS(566 mg, 3.18 mmol), 벤조일 퍼옥사이드(105 mg, 0.434 mmol)를 사용하고 밤새 환류시켜 탄소 테트라클로라이드(8 mL) 중 7-브로모-2-클로로-4-메틸벤조푸란(291b)(710 mg, 2.89 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 7-브로모-4-(브로모메틸)-2-클로로벤조푸란(291c)(938 mg, 100 % 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다.
단계-3: 에틸 2-(2-((7-브로모-2-클로로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(291d)의 제조
화합물 291d를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(7c)(624 mg, 3.46 mmol), K2CO3(1196 mg, 8.66 mmol)을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 아세톤(10 mL) 중 7-브로모-4-(브로모메틸)-2-클로로벤조푸란(291c)(936 mg, 2.89 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-30%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-2-클로로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(291d)(409 mg, 34% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.19(m, 3H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.87(m, 1H), 5.30(s, 2H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 1.05(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((2-클로로-7-사이클로프로필벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(291e)의 제조
화합물 291e를 사이클로프로필 보론산(95 mg, 1.105 mmol), 물(1 mL) 중 K3PO4(541 mg, 2.55 mmol)의 용액, 팔라듐(II) 아세테이트(9.54 mg, 0.042 mmol)를 사용하고 100℃에서 5 시간 동안 가열하여 톨루엔(10 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-2-클로로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(291d)(360 mg, 0.850 mmol)로부터 반응식 111의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-35%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((2-클로로-7-사이클로프로필벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(291e)(278 mg, 0.722 mmol, 85 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.30 - 7.18(m, 3H), 7.16 - 7.05(m, 2H), 6.96 - 6.87(m, 2H), 5.24(s, 2H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 2.30 - 2.16(m, 1H), 1.11 - 0.99(m, 5H), 0.91 - 0.82(m, 2H).
단계-5: 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(291f)의 제조
화합물 291f를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(102 mg, 0.546 mmol), K3PO4의 4M 용액(0.364 mL, 1.455 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(40.8 mg, 0.146 mmol), Pd2(dba)3(66.6 mg, 0.073 mmol)을 사용하고 115℃에서 4.5 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(3 mL) 중 에틸 2-(2-((2-클로로-7-사이클로프로필벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(291e)(140 mg, 0.364 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-90%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(291f)(91 mg, 0.200 mmol, 54.9 % 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 478.2(M+Na), 911.3(2M + 1).
단계-6: 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(291g)의 제조
화합물 291g를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(55 mg, 1.311 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(291f)(88 mg, 0.193 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)페닐)-7-사이클로프로필벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(291g)(61 mg, 74% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21(s, 1H, D2O 교환가능), 8.51(s, 3H, D2O 교환가능), 8.00(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.59(m, 3H), 7.31 - 7.19(m, 3H), 7.13(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 -6.87(m, 2H), 5.34(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.58(s, 2H), 2.46 - 2.31(m, 1H), 1.18 - 1.04(m, 2H), 1.04 - 0.91(m, 2H); MS(ES-): 426.1(M-1).
반응식 292
Figure pct00414
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(292c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(292a)의 제조
화합물 292a를 사이클로펜타놀(199 mg, 2.312 mmol), 트리페닐포스핀(606 mg, 2.312 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 0.450 mL, 2.312 mmol)를 사용하여 THF(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144e)(500 mg, 1.285 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(292a)(200 mg, 34% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.15(m, 3H), 6.97 - 6.84(m, 1H), 5.36(s, 2H), 5.24 - 5.08(m, 1H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 2.21 - 2.06(m, 2H), 2.04 - 1.82(m, 4H), 1.76 - 1.61(m, 2H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 457.10 & 459.10(M+1); 479.10 & 481.10(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(292b)의 제조
화합물 292b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(164 mg, 0.875 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.875 mL, 1.749 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(24.53 mg, 0.087 mmol), Pd2(dba)3(40.0 mg, 0.044 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(35.7 mg, 0.044 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(292a)(200 mg, 0.437 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(292b)(150 mg, 71% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(s, 1H), 7.81 - 7.64(m, 3H), 7.58 - 7.51(m, 1H), 7.40 - 7.24(m, 4H), 7.22 - 7.14(m, 1H), 7.00 - 6.79(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.28 - 5.08(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.71 - 3.63(m, 2H), 3.53(s, 2H), 2.07 - 1.76(m, 6H), 1.39 - 1.14(m, 2H), 0.86 - 0.65(m, 3H); MS(ES+): 484.20(M+1); 506.20(M+Na).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(292c)의 제조
화합물 292c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(78 mg, 1.861 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(292b)(150 mg, 0.310 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(292c)(105 mg, 74% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.45(s, 3H, D2O 교환가능), 8.08(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.84(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.70(m, 2H), 7.55 - 7.40(m, 2H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 6.96 - 6.86(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.32 - 5.07(m, 1H), 4.23 - 3.98(m, 2H), 3.53(s, 2H), 2.22 - 2.10(m, 2H), 2.10 - 2.00(m, 2H), 1.96 - 1.84(m, 2H), 1.78 - 1.67(m, 2H); MS(ES+): 456.20(M+1); (ES-): 454.20(M-1).
반응식 293
Figure pct00415
2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세트산(293c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(293a)의 제조
화합물 293a를 에틸 2-(2-아미노페닐)아세테이트(10a)(266 mg, 1.483 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA, 0.984 mL, 5.65 mmol), 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU, 806 mg, 2.119 mmol)를 사용하고 RT에서 16 시간 동안 교반하여 DMF(8 mL) 중 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실산(314a)(400 mg, 1.413 mmol)으로부터 반응식 10의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-(5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(293a)(450 mg, 72% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87(s, 1H), 8.32(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34(td, J = 6.9, 6.2, 1.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.17(m, 1H), 5.24 - 5.02(m, 1H), 4.06 - 3.98(m, 2H), 3.79(s, 2H), 1.56(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 444.10 & 446.10(M+1); (ES-): 442.00 & 444.00(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(293b)의 제조
화합물 293b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(127 mg, 0.675 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.675 mL, 1.350 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(18.93 mg, 0.068 mmol), Pd2(dba)3(30.9 mg, 0.034 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(27.6 mg, 0.034 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-(5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(293a)(150 mg, 0.338 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(293b)(100 mg, 63% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84(s, 1H), 8.44(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.70(m, 3H), 7.64 - 7.55(m, 1H), 7.46(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.25 - 7.15(m, 1H), 5.25 - 5.08(m, 1H), 4.05(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 3.81(s, 2H), 1.59(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 471.20(M+1).
단계-3: 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세트산(293c)의 제조
화합물 293c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(53.5 mg, 1.275 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세테이트(293b)(100 mg, 0.213 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)페닐)아세트산(293c)(55 mg, 59% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05(s, 1H, D2O 교환가능), 8.50(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41(s, 2H, D2O 교환가능), 8.00(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.89 - 7.81(m, 2H), 7.77 - 7.71(m, 1H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 - 7.14(m, 1H), 5.26 - 5.09(m, 1H), 4.13(s, 2H), 3.72(s, 2H), 1.59(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 443.20(M+1); (ES-): 441.20(M-1); C26H26N4O3.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.72; H, 5.98; Cl, 7.01; N, 11.07; 실측치: C, 61.73; H, 5.93; Cl, 6.84; N, 11.09. 　
반응식 294
Figure pct00416
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필에티닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(294d)의 제조
단계-1:에틸 2-(2-((5-클로로-7-(사이클로프로필에티닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(294b)의 제조
디옥산(5 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(500 mg, 1.18 mmol), 세슘 카르보네이트(441 mg, 1.354 mmol), Pd2(dba)3(22.69 mg, 0.025 mmol), 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(28.1 mg, 0.097 mmol)의 용액에 에티닐 사이클로프로판(294a)(122 mg, 1.840 mmol; CAS # 6746-94-7)을 첨가하고 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(사이클로프로필에티닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(294b)(327 mg, 68% 수율)를 수득하였다; MS(ES+): 431.1(M+Na).
단계-2:에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필에티닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(294c)의 제조
화합물 294c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(115 mg, 0.611 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.489 mL, 1.957 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(27.4 mg, 0.098 mmol), Pd2(dba)3(44.8 mg, 0.049 mmol)을 사용하고 100℃에서 밤새 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(사이클로프로필에티닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(294b)(200 mg, 0.489 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필에티닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(294c)(55 mg, 23% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 480.3(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필에티닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(294d)의 제조
화합물 294d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(14.44 mg, 0.344 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필에티닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(294c)(55 mg, 0.115 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필에티닐)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(294d)(12.1 mg, 0.027 mmol, 23.37 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16(s, 1H), 8.29(s, 3H), 8.17(s, 1H), 7.98(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.77(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 7.24 - 7.17(m, 2H), 6.93(t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.53(s, 2H), 1.70 - 1.64(m, 1H), 1.03 - 0.91(m, 2H), 0.90 - 0.74(m, 2H); MS(ES+): 452.2(M+1); (ES-): 450.1(M-1).
반응식 295
Figure pct00417
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(295h)의 제조
단계-1: 에틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트(295a)의 제조
화합물 295a를 THF(3mL) 중 LiHMDS(THF 중 1N, 29.4 mL, 29.4 mmol), 이소부티릴 클로라이드(2.98 mL, 28.2 mmol)를 사용하고 -78℃에서 1 시간 동안 및 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(75 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)아세테이트(273b)(10 g, 24.52 mmol)로부터 반응식 171의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0 - 100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트(295a)(10.002 g, 85% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다.
단계-2: 에틸 2-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트(295b)의 제조
화합물 295b를 TBAF(27.8 mL, 27.8 mmol)를 사용하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(60 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-클로로페닐)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트(295a)(10.002 g, 22.23 mmol)로부터 반응식 3의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트(295b)(4.778 g, 59% 수율)를 제공하였다.
단계-3: 에틸 7-브로모-5-클로로-2-이소프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(295c)의 제조
화합물 295c를 염화철(III)(0.355 g, 1.314 mmol)을 사용하고 RT에서 2 일 동안 교반하여 DCE(40 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트(295b)(4.778 g, 13.14 mmol)로부터 반응식 171의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 7-브로모-5-클로로-2-이소프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(295c)(3.81 g, 84% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93(p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.36(dd, J = 11.1, 7.0 Hz, 9H).
단계-4: (7-브로모-5-클로로-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메탄올(295d)의 제조
화합물 295d를 DCM 중 DIBAL의 1.0 M 용액(27.6 mL, 27.6 mmol)을 사용하고 0℃에서 2 시간 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 에틸 7-브로모-5-클로로-2-이소프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(295c)(3.81 g, 11.02 mmol)로부터 반응식 69의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(120 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 (7-브로모-5-클로로-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메탄올(295d)(2.133 g, 64% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.28(m, 1H), 1.29(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(295e)의 제조
화합물 295e를 트리페닐포스핀(1.202 g, 4.58 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(6a)(1.111 g, 5.29 mmol), DCM(5 mL) 중 DCAD(1.682 g, 4.58 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DCM(15 mL) 중 (7-브로모-5-클로로-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메탄올(295d)(1.07 g, 3.52 mmol)로부터 반응식 65의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(295e)(529 mg, 30% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.85(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.49 - 3.37(m, 3H), 1.29(d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(295f)의 제조
화합물 295f를 사이클로프로필메탄아민(11a)(0.183 mL, 2.134 mmol), 세슘 카르보네이트(1043 mg, 3.20 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(42.6 mg, 0.053 mmol)을 사용하고 90℃에서 2 시간 동안 가열하여 MeCN(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(295e)(529 mg, 1.067 mmol)로부터 반응식 111의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(295f)(341 mg, 66% 수율)를 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 - 6.74(m, 2H), 6.53 - 6.41(m, 2H), 5.96(t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.74(m, 3H), 3.41(s, 2H), 3.38 - 3.27(m, 2H), 3.09(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.26(m, 6H), 1.18 - 1.07(m, 0H), 1.00(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.55 - 0.42(m, 2H), 0.31 - 0.20(m, 2H).
단계-7: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(295g)의 제조
화합물 295g를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(329 mg, 1.754 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.702 mL, 2.81 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(157 mg, 0.561 mmol), Pd2(dba)3(257 mg, 0.281 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 및 THF(6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(295f)(341 mg, 0.702 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(295g)(321 mg, 82% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 557.30(M+1).
단계-8: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(295h)의 제조
화합물 295h를 수산화리튬 일수화물(55.2 mg, 2.306 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(6 mL), 메탄올(0.6 mL) 및 물(0.6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(295g)(321 mg, 0.577 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-이소프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(295h)(73 mg, 24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s, 3H, D2O 교환가능), 7.79(s, 1H), 7.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.16 - 4.05(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.50 - 3.39(m, 1H), 3.39(s, 2H), 3.19(d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.32(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 - 1.08(m, 1H), 0.58 - 0.43(m, 2H), 0.36 - 0.24(m, 2H). MS(ES+): 529.3(M+1); MS(ES-): 527.2(M-1).
반응식 296
Figure pct00418
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-메톡시에틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(296d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((2-메톡시에틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(296b)의 제조
화합물 296b를 2-메톡시에탄아민(296a)(0.832 mL, 9.44 mmol), 세슘 카르보네이트(4.61 g, 14.16 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(0.188 g, 0.236 mmol)을 사용하고 90℃에서 2 시간 동안 가열하여 MeCN(2 mL) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(72e)(2 g, 4.72 mmol)로부터 반응식 111의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((2-메톡시에틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(296b)(811 mg, 41% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 418.10(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-메톡시에틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(296c)의 제조
화합물 296c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(909 mg, 4.85 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.941 mL, 7.76 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(435 mg, 1.553 mmol), Pd2(dba)3(711 mg, 0.776 mmol)을 사용하고 115℃에서 16 시간 동안 가열하여 디옥산(24 mL) 및 THF(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-((2-메톡시에틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(296b)(811 mg, 1.941 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-메톡시에틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(296c)(925 mg, 98% 수율)를 제공하였다; MS(ES+): 489.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-메톡시에틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(296d)의 제조
화합물 296d를 수산화리튬 일수화물(159 mg, 6.65 mmol)을 사용하고 RT에서 10 시간 동안 교반하여 THF(6 mL), 메탄올(0.6 mL) 및 물(0.6 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-메톡시에틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(296c)(925 mg, 1.662 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-((2-메톡시에틸)아미노)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(296d)(82 mg, 9% 수율) HCl 염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50(s, 4H, D2O 교환가능), 8.04(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.69(dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.41(m, 2H), 7.30 - 7.20(m, 3H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 6.96 - 6.88(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.14 - 4.04(m, 2H), 3.60(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.50(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31(s, 3H). MS(ES+): 461.1(M+1); MS(ES-): 459.1(M-1).
반응식 297
Figure pct00419
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(297b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(297a)의 제조
화합물 297a를 (3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)보론산 하이드로클로라이드(6c)(137 mg, 0.813 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.650 mL, 2.60 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(36.5 mg, 0.130 mmol) 및 Pd2(dba)3(59.5 mg, 0.065 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(284c)(300 mg, 0.650 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(297a)(250 mg, 76% 수율)를 제공하였다; (ES+): 506.20(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(297b)의 제조
화합물 297b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(60.8 mg, 1.448 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(297a)(244 mg, 0.483 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-프로필벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(297b)(138.8 mg, 0.291 mmol, 60.2 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69(s, 1H, D2O 교환가능), 7.79(s, 1H), 7.69 - 7.61(m, 1H), 7.61 - 7.51(m, 2H), 7.44(dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.38(s, 2H), 2.87(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.61(m, 2H), 0.93(t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO) δ -122.29; MS(ES+): 478.20(M+1); (ES-): 476.20(M-1).
반응식 298
Figure pct00420
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(298d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298b)의 제조
화합물 298b를 사이클로부틸 보론산(298a)(0.321 g, 3.21 mmol; CAS # 849052-26-2), 2,2'-바이피리딘(201 mg, 1.285 mmol), 구리(II) 아세테이트(0.233 g, 1.285 mmol)를 사용하고 70℃에서 6 시간 동안 가열하여 DCM(8 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144e)(0.500 g, 1.285 mmol)로부터 반응식 144의 단계-5에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298b)(0.180 g, 32% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.18(m, 3H), 6.93(td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.39(s, 2H), 5.29(p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.69 - 2.55(m, 2H), 2.47 - 2.40(m, 2H), 1.94 - 1.78(m, 2H), 0.93(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 443.10 & 445.10(M+1); (ES-): 441.00(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298c)의 제조
화합물 298c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(152 mg, 0.812 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.812 mL, 1.624 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(22.77 mg, 0.081 mmol), Pd2(dba)3(37.2 mg, 0.041 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(33.2 mg, 0.041 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298b)(180 mg, 0.406 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298c)(120 mg, 63% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 470.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(298d)의 제조
화합물 298d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(64.3 mg, 1.533 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298c)(120 mg, 0.256 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(298d)(45 mg, 40% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.39(s, 3H, D2O 교환가능), 8.08(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.69(m, 2H), 7.55 - 7.39(m, 2H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.17(m, 1H), 6.92(ddd, J = 8.1, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 5.33(p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.03(m, 2H), 3.53(s, 2H), 2.76 - 2.56(m, 2H), 2.49 - 2.38(m, 2H), 1.98 - 1.80(m, 2H); MS(ES+): 442.20(M+1); MS(ES-): 440.20(M-1); C27H27N3O3.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.38; H, 6.10; Cl, 7.15; N, 8.47; 실측치: C, 65.62; H, 5.98; Cl, 7.03; N, 8.46.
반응식 299
Figure pct00421
2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조산(299d)의 제조
단계-1: 에틸 2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(299b)의 제조
화합물 299b를 트리페닐포스핀(643 mg, 2.452 mmol), 에틸 2-하이드록시벤조에이트(299a)(357 mg, 2.146 mmol; CAS # 118-61-6), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 900 mg, 2.452 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(550 mg, 2.044 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-60%의 DCM 중 DMA80로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(299b)(150 mg, 18% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 417.10 & 419.05(M+1).
단계-2: 에틸 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(299c)의 제조
화합물 299c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(269 mg, 1.438 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.438 mL, 2.88 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(40.3 mg, 0.144 mmol), Pd2(dba)3(65.8 mg, 0.072 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(58.7 mg, 0.072 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(299b)( 300 mg, 0.719 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(299c)(50 mg, 16% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 444.20(M+1).
단계-3: 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조산(299d)의 제조
화합물 299d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(18.92 mg, 0.451 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(299c)(50 mg, 0.113 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조산(299d)(6 mg, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58(s, 1H, D2O 교환가능), 8.52(s, 2H, D2O 교환가능), 8.24(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71(m, 2H), 7.60(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50(td, J = 7.8, 4.2 Hz, 2H), 7.42(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 5.16 - 4.92(m, 1H), 4.11(s, 2H), 1.51(d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(ES+): 416.20(M+1); MS(ES-): 414.10(M-1).
반응식 300
Figure pct00422
2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(300d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-(3-시아노-2-메톡시페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300b)의 제조
화합물 300b를 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(300a)(322 mg, 0.870 mmol; CAS # 874472-84-1), Pd2(dba)3(80 mg, 0.087 mmol), 트리칼륨 포스페이트(4M)(0.435 mL, 1.740 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(48.8 mg, 0.174 mmol)을 사용하고 115℃에서 4.5 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2Me-THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((2-클로로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290d)(150 mg, 0.435 mmol)로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((2-(3-시아노-2-메톡시페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300b)(162 mg, 84% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; MS(ES+): 464.1(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300c)의 제조
화합물 300c를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(21.54 mg, 0.091 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(200 mg, 5.29 mmol) 및 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.078 mL, 0.725 mmol)을 사용하여 무수 메탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(3-시아노-2-메톡시페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300b)(160 mg, 0.362 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0 내지 20%의 DCM 중 MeOH로 용리)]로 정제 후 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300c)(64 mg, 40% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 446.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(300d)의 제조
화합물 300d를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(50 mg, 1.192 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 5 시간 동안 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300c)(65 mg, 0.146 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(300d)(49 mg, 80 % 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19(s, 1H), 8.58(s, 3H), 7.98(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.59(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.45 - 7.33(m, 3H), 7.29 - 7.15(m, 3H), 6.92(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.15(q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.59(s, 2H); MS(ES+): 418.1(M+1); (ES-): 416.1(M-1).
반응식 301
Figure pct00423
2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-(카르복시메틸)벤조산(301d)의 제조
단계-1: 에틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-하이드록시벤조에이트(301a)의 제조
에탄올(20 mL) 중 에틸 2-(3-시아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(114b, 에틸 유사체)(1 g, 4.87 mmol)의 용액에 농축 황산(2.60 mL, 48.7 mmol)을 첨가하고 48 시간 동안 환류 가열하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g) 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-하이드록시벤조에이트(301a)(0.34 g, 28% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94(s, 1H), 7.75(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.93(t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(301b)의 제조
화합물 301b를 에틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-하이드록시벤조에이트(301a)(340 mg, 1.348 mmol), K2CO3(559 mg, 4.04 mmol)을 사용하고 Ar 대기 하에 RT에서 3 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)벤조푸란(104a)(331 mg, 1.348 mmol)으로부터 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g) 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(301b)(560 mg, 90% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07(s, 1H), 7.91(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51(td, J = 8.7, 7.9, 1.9 Hz, 2H), 7.24(t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 - 4.99(m, 2H), 4.28(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.28(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04(t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(301c)의 제조
화합물 301c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(228 mg, 1.214 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.214 mL, 2.428 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(34.0 mg, 0.121 mmol), Pd2(dba)3(55.6 mg, 0.061 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(49.6 mg, 0.061 mmol)을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-((5-브로모벤조푸란-3-일)메톡시)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(301b)(280 mg, 0.607 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(301c)(40 mg, 14% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.20(M+1).
단계-4: 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-(카르복시메틸)벤조산(301d)의 제조
화합물 301d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(20.66 mg, 0.492 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(301c)(40 mg, 0.082 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)벤조푸란-3-일)메톡시)-3-(카르복시메틸)벤조산(301d)(8 mg, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05(s, 1H, D2O 교환가능), 12.37(s, 1H, D2O 교환가능), 8.28(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.78 - 7.71(m, 2H), 7.68(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.50(m, 2H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 7.21(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.62(s, 2H); MS(ES+): 432.10(M+1); (ES-): 430.10(M-1).
반응식 302
Figure pct00424
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(302l)의 제조
단계-1: 1-브로모-2-(2,2-디에톡시에톡시)-4-플루오로-5-메틸벤젠(302b)의 제조
화합물 302b를 칼륨 카르보네이트(22.11 g, 160 mmol), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(232b)(23.65 g, 120 mmol)을 사용하고 밤새 밀봉된 튜브에서 120℃에서 가열하여 DMF(60 mL) 중 2-브로모-5-플루오로-4-메틸페놀(302a)(16.4 g, 80 mmol; CAS # 1268511-85-8)로부터 반응식 123의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(220 g), 0-20%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 1-브로모-2-(2,2-디에톡시에톡시)-4-플루오로-5-메틸벤젠(302b)(25.5 g, 99% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.81(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.01(d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.44(m, 4H), 2.15(d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.19 - 1.09(m, 6H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.19; MS(ES+): 321.10(M+1).
단계-2: 7-브로모-4-플루오로-5-메틸벤조푸란(302c)의 제조
화합물 302c를 클로로벤젠(500 mL) 중 폴리인산(PPA)(26 g, 79 mmol)을 사용하고 80℃에서 90 분 동안 가열한 다음 120℃에서 3 시간 동안 가열하여 클로로벤젠(50 mL) 중 1-브로모-2-(2,2-디에톡시에톡시)-4-플루오로-5-메틸벤젠(302b)(25.5 g, 79 mmol)으로부터 반응식 123의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(120 g) 0-20%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제 후 7-브로모-4-플루오로-5-메틸벤조푸란(302c)(6.7 g, 37% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.17(d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.32(d, J = 2.3 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -124.69.
단계-3: 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-플루오로벤조푸란(302d)의 제조
화합물 302d를 NBS(5.21 g, 29.3 mmol), 벤조일 퍼옥사이드(1.063 g, 4.39 mmol)를 사용하고 밤새 환류시켜 탄소 테트라클로라이드(100 mL) 중 7-브로모-4-플루오로-5-메틸벤조푸란(302c)(6.7 g, 29.3 mmol)으로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 농축하여 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-플루오로벤조푸란(302d)(9.01 g, 100% 수율)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위해 이와 같이 사용하였다;
단계-4: 7-브로모-4-플루오로벤조푸란-5-카르발데하이드(302e)의 제조
EtOH(80 mL) 중 나트륨 에톡사이드(10.42 g, 32.1 mmol)의 용액에 2-니트로프로판(2.89 mL, 32.1 mmol)을 첨가한 후 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-플루오로벤조푸란(302d)(9.0 g, 29.2 mmol)을 첨가하고 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(120 g), 0-30%의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]를 사용하여 정제하여 7-브로모-4-플루오로벤조푸란-5-카르발데하이드(302e)(2.62 g, 37% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24(s, 1H), 8.35(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.3 Hz, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -125.87.
단계-5: 1-(7-브로모-4-플루오로벤조푸란-5-일)에탄올(302f)의 제조
화합물 302f를 메틸 마그네슘 클로라이드(2.88 mL, 8.64 mmol; THF 중 3 M)를 사용하고 0℃에서 45 분 동안 교반하여 THF(45 mL) 중 7-브로모-4-플루오로벤조푸란-5-카르발데하이드(302e)(2 g, 8.23 mmol)로부터 반응식 3의 단계-7에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 1-(7-브로모-4-플루오로벤조푸란-5-일)에탄올(302f)(1.77 g, 83% 수율)을 무색 오일로서 제공하였으며 이를 방치하여 백색 고체로 고체화하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.20(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.48(d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.09(p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.38(d, J = 6.4 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -127.24.
단계-6: 1-(7-브로모-4-플루오로벤조푸란-5-일)에타논(302g)의 제조
화합물 302g를 데스-마틴 페리오디난(DMP, 4.58 g, 10.25 mmol)을 사용하고 RT에서 16 시간 동안 교반하여 DCM(60 mL) 중 1-(7-브로모-4-플루오로벤조푸란-5-일)에탄올(302f)(1.77 g, 6.83 mmol)로부터 반응식 141의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 1-(7-브로모-4-플루오로벤조푸란-5-일)에타논(302g)(1.69 g, 96% 수율)을 백색 니들로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.40(d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.65(d, J = 4.6 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -115.22.
단계-7: 5-브로모-1,3-디메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸(302h)의 제조
메틸하이드라진(2 mL, 0.584 mmol) 중 1-(7-브로모-4-플루오로벤조푸란-5-일)에타논(302g)(150 mg, 0.584 mmol)의 용액을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 다음 130℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수득된 고체를 여과로 수집하여 건조시켜 5-브로모-1,3-디메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸(302h)(148 mg, 96% 수율)을 분홍색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.64(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.17(s, 3H), 2.49(s, 3H); MS(ES+): 265.0 및 267.0(M+1).
단계-8: 5-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸(302i)의 제조
화합물 302i를 NBS(118 mg, 0.661 mmol), 벤조일 퍼옥사이드(20.01 mg, 0.083 mmol)를 사용하고 밤새 환류시켜 탄소 테트라클로라이드(8 mL) 중 5-브로모-1,3-디메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸(302h)(146 mg, 0.551 mmol)로부터 반응식 58의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 5-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸(302i)(109 mg, 58% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.68(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.25(s, 3H).
단계-9: tert-부틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(302j)의 제조
화합물 302j를 tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(3g)(97 mg, 0.467 mmol), 칼륨 카르보네이트(86 mg, 0.622 mmol)를 사용하고 RT에서 72 시간 동안 교반하여 아세톤(6 mL) 중 5-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸(302i)(107 mg, 0.311 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-60%의 헥산 중 에틸 아세테이트로부터 용리]를 사용하여 정제 후 tert-부틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(302j)(98 mg, 67% 수율)를 무색 오일로서 제공하였으며, 이를 방치하여 백색 고체로 서서히 고체화하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.69(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 6.96 - 6.85(m, 1H), 5.40(s, 2H), 4.26(s, 3H), 3.46(s, 2H), 1.17(s, 9H); MS(ES+) 471.1, 473.0(M+1).
단계-10: tert -부틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(302k)의 제조
화합물 302k를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(97 mg, 0.520 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.208 mL, 0.832 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.32 mg, 0.083 mmol), Pd2(dba)3(38.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산/2Me-THF(9 mL, 비 2:1) 중 tert-부틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(302j)(98 mg, 0.208 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 tert-부틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(302k)(64 mg, 62% 수율)를 황샘 폼으로서 제공하였다; MS(ES+): 498.2(M+1).
단계-11: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(302l)의 제조
화합물 302l를 TFA(0.4 mL, 5.19 mmol)를 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 DCM(4 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(302k)(64 mg, 0.129 mmol)로부터 반응식 3의 단계-9에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(302l)(37 mg, 65% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52(s, 3H, D2O 교환가능), 8.24(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.93 - 7.84(m, 2H), 7.64(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.53(m, 2H), 7.33 - 7.25(m, 2H), 7.25 - 7.17(m, 1H), 6.98 - 6.86(m, 1H), 5.46(s, 2H), 4.30(s, 3H), 4.17 - 4.09(m, 2H), 3.52(s, 2H); MS(ES+): 442.2(M+1); (ES-): 440.1(M-1); C26H23N3O4.1.65HCl.2.2 H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.69; H, 5.41; N, 7.76; Cl, 10.81; 실측치: C, 57.74; H, 5.24; N, 8.01; Cl, 10.98.
반응식 303
Figure pct00425
3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조산(303d)의 제조
단계-1: 메틸 3-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(303b)의 제조
화합물 303b를 트리페닐포스핀(351 mg, 1.338 mmol), 메틸 3-하이드록시벤조에이트(303a)( 204 mg, 1.338 mmol; CAS # 19438-10-9), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 491 mg, 1.338 mmol)를 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)( 300 mg, 1.115 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 3-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(303b)(180 mg, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 403.00 & 405.10(M+1); 425.00 & 427.05(M+Na); (ES-): 401.15(M-1).
단계-2: 메틸 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(303c)의 제조
화합물 303c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(167 mg, 0.893 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.893 mL, 1.785 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25.03 mg, 0.089 mmol), Pd2(dba)3(40.9 mg, 0.045 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(36.5 mg, 0.045 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 3-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(303b)(180 mg, 0.446 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(303c)(150 mg, 78% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 430.20(M+1).
단계-3: 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조산(303d)의 제조
화합물 303d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(88 mg, 2.095 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 5 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 메틸 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조에이트(303c)(150 mg, 0.349 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)벤조산(303d)(50 mg, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00(s, 1H, D2O 교환가능), 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 8.12(s, 1H), 7.90 - 7.81(m, 2H), 7.80 - 7.69(m, 2H), 7.69 - 7.63(m, 1H), 7.57 - 7.47(m, 2H), 7.47 - 7.38(m, 2H), 7.38 - 7.30(m, 1H), 5.53(s, 2H), 5.17 - 4.90(m, 1H), 4.18 - 4.02(m, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 416.20(M+1); (ES-): 414.20(M-1).
반응식 304
Figure pct00426
2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(304c)의 제조
단계-1: 메틸 2-(3-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(304a)의 제조
화합물 304a를 트리페닐포스핀(351 mg, 1.338 mmol), 메틸 2-(3-하이드록시페닐)아세테이트(4a)(204 mg, 1.338 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 491 mg, 1.338 mmol)를 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)( 300 mg, 1.115 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 2-(3-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(304a)(120 mg, 26% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 417.10 & 419.10(M+1); 439.10 & 441.05(M+Na); (ES-): 415.05(M-1).
단계-2: 메틸 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(304b)의 제조
화합물 304b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(108 mg, 0.575 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.575 mL, 1.150 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(16.13 mg, 0.058 mmol), Pd2(dba)3(26.3 mg, 0.029 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(23.48 mg, 0.029 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 2-(3-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(304a)(120 mg, 0.288 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(304b)(100 mg, 78% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 444.30(M+1).
단계-3: 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(304c)의 제조
화합물 304c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(56.8 mg, 1.353 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 5 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 메틸 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(304b)(100 mg, 0.225 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(3-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(304c)(8 mg, 8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.73(m, 2H), 7.73 - 7.59(m, 2H), 7.46(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 5.09 - 4.94(m, 1H), 4.03(s, 2H), 3.35(s, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 430.20(M+1); (ES-): 428.20(M-1).
반응식 305
Figure pct00427
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세트산(305c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(305a)의 제조
화합물 305a를 트리페닐포스핀(351 mg, 1.338 mmol), 에틸 2-(3-시아노-2-하이드록시페닐)아세테이트((114b, 에틸 유사체)(204 mg, 1.338 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 491 mg, 1.338 mmol)를 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)( 300 mg, 1.115 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(305a)(360 mg, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 456.10 & 458.10(M+1); 478.05 & 480.10(M+Na); (ES-): 454.05 & 456.05(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(305b)의 제조
화합물 305b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(131 mg, 0.701 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.701 mL, 1.402 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(19.66 mg, 0.070 mmol), Pd2(dba)3(32.1 mg, 0.035 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(28.6 mg, 0.035 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(305a)(160 mg, 0.351 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(305b)(50 mg, 30% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 483.25(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세트산(305c)의 제조
화합물 305c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(26.1 mg, 0.622 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 5 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세테이트(305b)(50 mg, 0.104 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-시아노페닐)아세트산(305c)(22 mg, 47% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50(s, 3H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 7.85(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.68(m, 3H), 7.63(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.44(m, 2H), 7.29(t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 5.03(h, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.05(m, 2H), 3.60(s, 2H), 1.49(d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(ES+): 455.20(M+1); MS(ES-): 453.20(M-1).
반응식 306
Figure pct00428
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(306c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(306a)의 제조
화합물 306a를 트리페닐포스핀(351 mg, 1.338 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-3-메틸페닐)아세테이트(107a)(238 mg, 1.226 mmol), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 491 mg, 1.338 mmol)를 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)( 300 mg, 1.115 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(306a)(110 mg, 0.247 mmol, 22.16 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 445.10 & 447.10(M+1); 467.10 & 469.10(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(306b)의 제조
화합물 306b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(93 mg, 0.494 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.494 mL, 0.988 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(13.85 mg, 0.049 mmol), Pd2(dba)3(22.62 mg, 0.025 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(20.17 mg, 0.025 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(306a)(110 mg, 0.247 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(306b)(60 mg, 0.127 mmol, 51.5 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 472.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(306c)의 제조
화합물 306c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(32.0 mg, 0.763 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(306b)(60 mg, 0.127 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(306c)(30 mg, 53% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47(s, 3H, D2O 교환가능), 8.20 - 7.89(m, 1H), 7.89 - 7.80(m, 2H), 7.80 - 7.65(m, 2H), 7.58 - 7.42(m, 2H), 7.20 - 7.05(m, 2H), 7.05 - 6.91(m, 1H), 5.19(d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.11 - 4.94(m, 1H), 4.15 - 4.07(m, 2H), 3.62(s, 2H), 2.25(s, 3H), 1.54 - 1.46(m, 6H).; MS(ES+): 444.20(M+1); (ES-): 442.20(M-1).
반응식 307
Figure pct00429
2-(2-((5-(2-아미노-3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(307c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-아미노-3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307b)의 제조
화합물 307b를 2-(아미노메틸)-6-클로로아닐린(307a)(98 mg, 0.627 mmol; CAS # 1261497-89-5), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐) 아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-아미노-3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307b)(150 mg, 76% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 473.20(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(2-아미노-3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(307c)의 제조
화합물 307c를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(80 mg, 1.904 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-아미노-3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307b)(150 mg, 0.317 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(2-아미노-3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(307c)(26 mg, 18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s, 2H, D2O 교환가능), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.39(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.22(m, 3H), 7.18(d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 - 6.83(m, 2H), 5.43(s, 2H), 5.12 - 4.96(m, 1H), 4.08(s, 2H), 3.49(s, 2H), 1.52(d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS(ES+): 445.20(M+1); MS(ES-): 443.10(M-1).
반응식 308
Figure pct00430
3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로판산(308d)의 제조
단계-1: 메틸 3-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(308b)의 제조
화합물 308b를 트리페닐포스핀(241 mg, 1.338 mmol), 메틸 3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(308a)(238 mg, 1.226 mmol; CAS # 20349-89-7), DCM(5 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 491 mg, 1.338 mmol)를 사용하고 RT에서 60 분 동안 교반하여 DCM(10 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)( 300 mg, 1.115 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-80%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 3-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(308b)(300 mg, 62% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 431.10 & 433.10(M+1); (ES-): 429.10 & 431.10(M-1).
단계-2: 메틸 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(308c)의 제조
화합물 308c를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(261 mg, 1.391 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.391 mL, 2.78 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(39.0 mg, 0.139 mmol), Pd2(dba)3(63.7 mg, 0.070 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(56.8 mg, 0.070 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 3-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(308b)(300 mg, 0.696 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(308c)(100 mg, 0.219 mmol, 31.4 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 458.20(M+1).
단계-3: 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로판산(308d)의 제조
화합물 308d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(55 mg, 1.311 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 메틸 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(308c)(100 mg, 0.219 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 3-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로판산(308d)(30 mg, 31% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58(s, 3H, D2O 교환가능), 8.15(d, J = 19.5, 1.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.66(m, 4H), 7.54 - 7.43(m, 2H), 7.31 - 6.96(m, 3H), 6.93 - 6.77(m, 1H), 5.48(s, 2H), 5.04(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.03(m, 2H), 3.02 - 2.92(m, 1H), 2.84 - 2.68(m, 2H), 2.48 - 2.41(m, 1H), 1.56 - 1.45(m, 6H); MS(ES+): 444.20(M+1); MS(ES-): 442.20(M-1).
반응식 309
Figure pct00431
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(309b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(309a)의 제조
화합물 309a를 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드(6c)(190 mg, 0.923 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.923 mL, 1.846 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(25.9 mg, 0.092 mmol), Pd2(dba)3(42.3 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.7 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(185a)(200 mg, 0.462 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(309a)(150 mg, 68% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 478.20(M+1); (ES-): 476.10(M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(309b)의 제조
화합물 309b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(79 mg, 1.885 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(309a)(150 mg, 0.314 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(309b)(65 mg, 46% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56(s, 3H, D2O 교환가능), 7.97(s, 1H), 7.78(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.54(m, 3H), 7.36(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 4.19 - 4.11(m, 2H), 4.09(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.41(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.32; MS(ES+): 450.20(M+1); (ES-): 448.20(M-1); C25H24FN3O4.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.67; H, 5.30; Cl, 7.16; N, 8.49; 실측치: C, 60.74; H, 5.34; Cl, 6.99; N, 8.52.
반응식 310
Figure pct00432
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(310b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(310a)의 제조
화합물 310a를 (3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)보론산 하이드로클로라이드(6c)(191 mg, 0.927 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.927 mL, 1.855 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26.0 mg, 0.093 mmol), Pd2(dba)3(42.5 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.9 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)(200 mg, 0.464 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(310a)(130 mg, 59% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87(s, 1H), 7.80(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57(dt, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.47(dt, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 7.41(td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.27(d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.21 - 7.10(m, 2H), 6.96 - 6.86(m, 1H), 5.41(s, 2H), 5.04(p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.81(s, 2H), 3.65(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.80(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 476.20(M+1); (ES-): 474.20(M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(310b)의 제조
화합물 310b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(64.3 mg, 1.533 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(310a)(120 mg, 0.256 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(310b)(45 mg, 40% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.48(s, 3H, D2O 교환가능), 7.97(s, 1H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60(m, 3H), 7.36(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 6.96 - 6.87(m, 1H), 5.44(s, 2H), 5.16 - 4.92(m, 1H), 4.19 - 4.08(m, 2H), 3.51(s, 2H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.44; MS(ES+): 448.20(M+1); (ES-): 446.20(M-1).
반응식 311
Figure pct00433
2-(2-((5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(311c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(311b)의 제조
화합물 311b를 4-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(311a)(174 mg, 0.927 mmol; CAS # 75705-21-4), K3PO4의 2 M 용액(0.927 mL, 1.855 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26.0 mg, 0.093 mmol), Pd2(dba)3(42.5 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.9 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)(200 mg, 0.464 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(311b)(110 mg, 52% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29(h, J = 4.3 Hz, 2H), 7.19(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.85(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.12 - 4.89(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.68(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.78(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 458.20(M+1); (ES-): 456.30(M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(311c)의 제조
화합물 311c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(60.5 mg, 1.442 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(311b)(110 mg, 0.240 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(311c)(65 mg, 63% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.40(s, 3H, D2O 교환가능), 8.07(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.78(m, 2H), 7.78 - 7.71(m, 2H), 7.57(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.22(m, 2H), 7.22 - 7.16(m, 1H), 6.95 - 6.88(m, 1H), 5.46(s, 2H), 5.11 - 4.94(m, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.99(m, 2H), 3.52(s, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 430.20(M+1); (ES-): 428.20(M-1).
반응식 312
Figure pct00434
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)헥산산(312f)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)헥사노에이트(312b)의 제조
화합물 312b를 LiHMDS(THF 중 1N, 18.68 mL, 18.68 mmol), THF(3 mL)중 1-브로모부탄(312a)(2.56 g, 18.68 mmol)을 사용하고 -78℃에서 1 시간 동안 및 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 THF(50 mL) 중 에틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)아세테이트(246a)(5 g, 16.98 mmol)로부터 반응식 171의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(80 g), 0 - 100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)헥사노에이트(312b)(2.69 g, 45% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.07 - 6.94(m, 1H), 6.94 - 6.85(m, 1H), 6.76 - 6.65(m, 1H), 6.65 - 6.55(m, 1H), 3.92 - 3.64(m, 3H), 1.77 - 1.61(m, 1H), 1.49 - 1.31(m, 1H), 1.16 - 0.90(m, 4H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.70(s, 9H), 0.58(t, J = 7.0 Hz, 3H), -0.15(s, 6H); MS(ES+): 351.2(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-하이드록시페닐)헥사노에이트(312c)의 제조
화합물 312c를 HCl(수성 4 N, 5 mL)을 사용하고 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하여 THF(10 mL) 중 에틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)헥사노에이트(312b)(2.3 g, 4.20 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔, 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-하이드록시페닐)헥사노에이트(312c)(2.1 g, 52% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54(s, 1H, D2O 교환가능), 7.17 - 7.11(m, 1H), 7.11 - 7.03(m, 1H), 6.86 - 6.73(m, 2H), 4.15 - 3.99(m, 2H), 3.92(t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.84(m, 1H), 1.73 - 1.58(m, 1H), 1.39 - 1.19(m, 4H), 1.16(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 - 0.81(m, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)헥사노에이트(312d)의 제조
화합물 312d를 에틸 2-(2-하이드록시페닐)헥사노에이트(312c)(483 mg, 2.044 mmol), 트리페닐포스핀(536 mg, 2.044 mmol), DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD)(750 mg, 2.044 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(20 mL) 중 (5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(500 mg, 1.858 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)헥사노에이트(312d)(250 mg, 28% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 487.2(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)헥사노에이트(312e)의 제조
화합물 312e를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(192 mg, 1.026 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.513 mL, 2.052 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(43.1 mg, 0.154 mmol) 및 Pd2(dba)3(47.0 mg, 0.051 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(41.9 mg, 0.051 mmol)을 사용하고 110℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)헥사노에이트(312d)(250 mg, 0.513 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)헥사노에이트(312e)(104 mg, 40% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 514.3(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)헥산산(312f)의 제조
화합물 312f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(64.6 mg, 1.539 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)헥사노에이트(312e)( 104 mg, 0.202 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)헥산산(312f)(55 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17(s, 1H, D2O 교환가능), 8.45(s, 3H, D2O 교환가능), 8.10(s, 1H), 7.90 - 7.81(m, 2H), 7.77(dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.71(dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.40(m, 2H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 6.95(td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.55 - 5.37(m, 2H), 5.13 - 4.93(m, 1H), 4.09(q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.89(t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.68(m, 1H), 1.52(dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 7H), 1.10 - 0.81(m, 4H), 0.66 - 0.43(m, 3H); MS(ES+): 486.2(M+1); (ES-): 484.3(M-1).
반응식 313
Figure pct00435
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(313c)의 제조
단계-1, 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(313a)의 제조
화합물 313a를 트리페닐포스핀(300 mg, 1.145 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(213 mg, 1.095 mmol), DCM(4 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 420 mg, 1.145 mmol)를 사용하고 RT에서 1 시간 동안 교반하여 DCM(8 mL) 중 (5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메탄올(17b)(240mg, 0.996 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-25%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(313a)(300mg, 72% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 1H), 7.72(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.75(m, 1H), 5.26(s, 2H), 4.00(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.06(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 439.0/441.1(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(313b)의 제조
화합물 313b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(146 mg, 0.779 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.623 mL, 2.492 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(52.4 mg, 0.187 mmol) 및 Pd2(dba)3(86 mg, 0.093 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(313a)(260 mg, 0.623 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(313b)(145mg, 53% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 444.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(313c)의 제조
화합물 313c를 수산화리튬 일수화물의 용액, (수성 1N, 0.947 mL, 0.947 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 아세토니트릴(1 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(313b)(95 mg, 0.208 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-메틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(313c)(75mg, 57% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36(s, 1H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.83(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.70(m, 1H), 7.57 - 7.39(m, 3H), 7.12 - 7.01(m, 2H), 6.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.48(s, 2H), 2.56(s, 3H), 2.32(s, 3H). MS(ES+): 416.2(M+1); (ES-): 414.1(M-1); C26H25NO4.0.5H2O.HCl에 대한 분석 계산치: C, 67.75; H, 5.90; Cl, 7.69; N, 3.04; 실측치: C, 68.08; H, 5.79; Cl, 7.78; N, 3.16.
반응식 314
Figure pct00436
2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)벤조산(314e)의 제조
단계-1: 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실산(314a)의 제조
화합물 314a를 물(3 mL) 중 수산화리튬 수화물(0.593 g, 14.13 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 MeOH/THF(각각 5 mL) 중 메틸 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실레이트(182a)(1.4 g, 4.71 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실산(314a)(1.2 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.05(hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.48(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 283.00 & 285.00(M+1).
단계-2: 메틸 2-(5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)벤조에이트(314c)의 제조
화합물 314c를 메틸 2-아미노벤조에이트(314b)(0.251 mL, 1.943 mmol; CAS # 134-20-3), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIPEA, 1.230 mL, 7.06 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU, 1007 mg, 2.65 mmol)를 사용하고 RT에서 16 시간 동안 교반하여 DMF(10 mL) 중 5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실산(314a)(500 mg, 1.766 mmol)으로부터 반응식 10의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 MeOH로 용리]를 사용하여 정제 후 메틸 2-(5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)벤조에이트(314c)(600 mg, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27(s, 1H), 8.82(dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.38(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.92(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.61(m, 2H), 7.23(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.18(p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 1.59(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 416.00 & 418.00(M+1).
단계-3: 메틸 2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)벤조에이트(314d)의 제조
화합물 314d를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(198 mg, 1.057 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.057 mL, 2.114 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(29.6 mg, 0.106 mmol), Pd2(dba)3(48.4 mg, 0.053 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(43.2 mg, 0.053 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)벤조에이트(314c)(43.2 mg, 0.53 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 메틸 2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)벤조에이트(314d)(150 mg, 64% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31(s, 1H), 8.93 - 8.82(m, 1H), 8.47(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 - 7.96(m, 2H), 7.83(dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.65(m, 2H), 7.56(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.19(m, 1H), 5.31 - 5.11(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.83(s, 2H), 1.63(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 443.20(M+1).
단계-2: 2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)벤조산(314e)의 제조
화합물 314e를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(85 mg, 2.034 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 메틸 2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)벤조에이트(314d)(150 mg, 0.339 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복사미도)벤조산(314e)(75 mg, 52% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.82(s, 1H, D2O 교환가능), 12.81(s, 1H, D2O 교환가능), 8.90(dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.54(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.33(m, 3H, D2O 교환가능), 8.08(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.86(dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.76(dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67(ddd, J = 8.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.56(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.45(m, 1H), 7.25 - 7.13(m, 1H), 5.34-5.05(m, 1H), 4.15(s, 2H), 1.61(d, J = 6.5 Hz, 6H); MS(ES+): 429.20(M+1); (ES-): 427.20(M-1).
반응식 315
Figure pct00437
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(315c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-메톡시-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(315a)의 제조
화합물 315a를 BisPin(2.344 g, 9.23 mmol), 칼륨 아세테이트(1.133 g, 11.54 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.226 g, 0.277 mmol)을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 교반하여 무수 디옥산(40 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(185a)(2 g, 4.62 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(4-메톡시-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(315a)(1.7 g, 77% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17(t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.57(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.85(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.41(s, 2H), 1.30(s, 12H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 481.30(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(315b)의 제조
화합물 315b를 (4-클로로피리딘-2-일)메탄아민(203b)(178 mg, 1.249 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.249 mL, 2.498 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(35.0 mg, 0.125 mmol), Pd2(dba)3(57.2 mg, 0.062 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(51 mg, 0.062 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(315a)(300 mg, 0.625 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(315b)(200 mg, 70% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 461.25(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(315c)의 제조
화합물 315c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(109 mg, 2.61 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(315b)(200 mg, 0.434 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(315c)(70 mg, 37% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.64(s, 3H, D2O 교환가능), 8.37(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.97(dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.86(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 4.32(s, 2H), 4.11(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.43(s, 2H); MS(ES+): 433.20(M+1); (ES-): 431.10(M-1); C24H24N4O4.2.25HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.68; H, 5.40; Cl, 14.85; N, 10.43; 실측치: C, 53.87; H, 5.29; Cl, 14.75; N, 10.72.　
반응식 316
Figure pct00438
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(316c)의 제조
단계-1: (+)-에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(316a)의 제조
화합물 316a를 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(28a)(331 mg, 1.249 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.249 mL, 2.498 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(35.0 mg, 0.125 mmol), Pd2(dba)3(57.2 mg, 0.062 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(51 mg, 0.062 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(315a)(300 mg, 0.625 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (+)-에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(316a)(250 mg, 69% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 583.20(M+1); (ES-): 581.00(M-1); 선광도:[α]D =(+) 21.62[CH3OH, 0.555].
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(316b)의 제조
화합물 316b를 HCl(1,4-디옥산 중 4M)(0.215 mL, 0.858 mmol)을 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 THF(5 mL) 중 (+)-에틸 2-(2-((5-(2-((1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(316a)(250 mg, 0.429 mmol)로부터 반응식 7의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(316b)(205 mg, 100 % 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 479.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(316c)의 제조
화합물 316c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(105 mg, 2.508 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(316b)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(316c)(80 mg, 43% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50(s, 2H, D2O 교환가능), 8.15(s, 1H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.68(m, 2H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.37-4.30(m, 2H), 4.11(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.41(s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -132.82; MS(ES+): 451.20(M+1); MS(ES-): 449.10(M-1); C24H23FN4O4.1.1HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.21; H, 5.33; Cl, 7.47; N, 10.73; 실측치: C, 55.39; H, 5.02; Cl, 7.60; N, 10.75. 　
반응식 317
Figure pct00439
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-4-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(317d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(317b)의 제조
화합물 317b를 5-브로모-2-(피리딘-3-일메톡시)벤조니트릴(317a)(181 mg, 0.627 mmol; CAS # 1557149-05-9), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(317b)(220 mg, 0.392 mmol, 94 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 561.30(M+1); (ES-): 559.15(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-4-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(317c)의 제조
화합물 317c를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(42.4 mg, 0.178 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(60.7 mg, 1.605 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.077 mL, 0.713 mmol)을 사용하여 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(317b)(200 mg, 0.357 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리)]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-4-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(317c)(0.030 g, 18% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 474.20(M+1); (ES-): 472.20(M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-4-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(317d)의 제조
화합물 317d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(15.95 mg, 0.38 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-4-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(317c)(30 mg, 0.063 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-4-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(317d)(11 mg, 39% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 10.27(s, 1H, D2O 교환가능), 8.13(s, 2H, D2O 교환가능), 7.94(s, 1H), 7.79(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63(m, 2H), 7.57(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.22(m, 2H), 7.22 - 7.16(m, 1H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.86(m, 1H), 5.43(s, 2H), 5.12 - 4.89(m, 1H), 4.02(s, 2H), 3.53(s, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 446.20(M+1); (ES-): 444.20(M-1).
반응식 318
Figure pct00440
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(318f)의 제조
단계-1: 3-브로모-2-(피리딘-3-일메톡시)벤조니트릴(318c)의 제조
화합물 318c를 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(318b)(1.277 g, 5.05 mmol), 세슘 카르보네이트(4.94 g, 15.15 mmol)를 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 DMF(15 mL) 중 3-브로모-2-하이드록시벤조니트릴(318a)(1 g, 5.05 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40 g), 0-80%의 EtOAc 중 헥산으로 용리]를 사용하여 정제 후 3-브로모-2-(피리딘-3-일메톡시)벤조니트릴(318c)(1.3 g, 4.50 mmol, 89 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.05(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.95(dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.42(m, 1H), 7.30(t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.25(s, 2H); MS(ES+): 289.00 & 291.00(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(318d)의 제조
화합물 318d를 3-브로모-2-(피리딘-3-일메톡시)벤조니트릴(318c)(181 mg, 0.627 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(318d)(200 mg, 85% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 561.25(M+1); (ES-): 559.20(M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(318e)의 제조
화합물 318e를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(42.4 mg, 0.178 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(67.5 mg, 1.784 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.077 mL, 0.713 mmol)을 사용하여 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(318d)(200 mg, 0.357 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리)]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(318e)(60 mg, 36% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 474.20(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(318f)의 제조
화합물 318f를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(31.9 mg, 0.760 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(318e)(60 mg, 0.127 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(318f)(11 mg, 19% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08(s, 1H, D2O 교환가능), 9.01(s, 1H, D2O 교환가능), 8.10(s, 3H, D2O 교환가능), 7.85(s, 1H), 7.78(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.47(m, 1H), 7.36 - 7.28(m, 2H), 7.28 - 7.21(m, 2H), 7.21 - 7.15(m, 1H), 7.01(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.84(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.11 - 4.95(m, 1H), 4.11 - 4.02(m, 2H), 3.50(s, 2H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 446.20(M+1); (ES-): 444.20(M-1).
반응식 319
Figure pct00441
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(319c)의 제조
단계-1, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(319a)의 제조
화합물 319a를 트리페닐포스핀(1.131 g, 4.31 mmol), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(47a)(0.837 g, 4.31 mmol), DCM(10 mL) 중 비스(4-클로로벤질) 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DCAD, 1.583 g, 4.31 mmol)를 사용하고 RT에서 30 분 동안 교반하여 DCM(40 mL) 중 (5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메탄올(225b)(1 g, 3.92 mmol)로부터 반응식 7의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-50%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(319a)(860 mg, 51% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 431.05(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(319b)의 제조
화합물 319b를 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(1d)(372 mg, 2.463 mmol), K3PO4의 4 M 용액(1.971 mL, 7.88 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(111 mg, 0.394 mmol), Pd2(dba)3(180 mg, 0.197 mmol)을 사용하고 115℃에서 12 시간 동안 가열하여 디옥산(12 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(319a)(850 mg, 1.971 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(319b)(100 mg, 0.219 mmol, 11.09 % 수율)를 제공하였다(ES+): 458.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(319c)의 제조
화합물 319c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(26.1 mg, 0.623 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 밤새 교반하여 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(319b)(95 mg, 0.208 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-2-에틸벤조푸란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(319c)(85 mg, 0.198 mmol, 95 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(s, 2H, D2O 교환가능), 7.94(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.73(dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.55(m, 2H), 7.54 - 7.39(m, 2H), 7.12 - 6.99(m, 2H), 6.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.42(s, 2H), 2.91(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 1.26(t, J = 7.5 Hz, 3H); MS(ES+): 430.20(M+1); (ES-): 428.20(M-1).
반응식 320
Figure pct00442
(S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(320b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(320a)의 제조
화합물 320a를 (S)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(54a)(167 mg, 0.836 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(320a)(110 mg, 56% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 472.30(M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(320b)의 제조
화합물 320b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(58.7 mg, 1.4 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(320a)(110 mg, 0.233 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (S)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(320b)(50 mg, 48% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.87 - 7.77(m, 2H), 7.77 - 7.69(m, 1H), 7.56 - 7.40(m, 2H), 7.31 - 7.24(m, 2H), 7.24 - 7.15(m, 1H), 6.96 - 6.87(m,1H), 5.45(s, 2H), 5.14 - 4.90(m, 1H), 4.56 - 4.36(m, 1H), 3.53(s, 2H), 1.58(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 444.30(M+1); (ES-): 442.20(M-1); 선광도:[a]D =(+) 3.158[CH3OH, 0.19].　
반응식 321
Figure pct00443
2-(2-((5-(3-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(321c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(321b)의 제조
화합물 321b를 (3-아미노페닐)보론산 하이드로클로라이드(321a)(161 mg, 0.927 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.927 mL, 1.855 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(26.0 mg, 0.093 mmol), Pd2(dba)3(42.5 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.9 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)(200 mg, 0.464 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(321b)(100 mg, 49% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.29(q, J = 4.4, 3.2 Hz, 2H), 7.20(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.05(m, 1H), 6.96 - 6.89(m, 1H), 6.88(t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.54(dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.13(s, 3H), 5.03(dq, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 3.70(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.51(d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.80(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 444.20(M+1); 466.20(M+Na); (ES-): 442.20(M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(321c)의 제조
화합물 321c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(56.8 mg, 1.353 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(321b)(100 mg, 0.225 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(321c)(25 mg, 27% 수율) HCl 염을 연황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.58(m, 2H), 7.58 - 7.45(m, 2H), 7.31 - 7.24(m, 2H), 7.24 - 7.15(m, 2H), 6.97 - 6.86(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.13 - 4.93(m, 1H), 3.52(s, 2H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 416.20(M+1); (ES-): 414.20(M-1).
반응식 322
Figure pct00444
2-(2-((5-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(322c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(322b)의 제조
화합물 322b를 (4-아미노페닐)보론산 하이드로클로라이드(322a)(161 mg, 0.927 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.927 mL, 1.855 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(3926.0 mg, 0.093 mmol), Pd2(dba)3(42.5 mg, 0.046 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.9 mg, 0.046 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)(200 mg, 0.464 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(322b)(100 mg, 49% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80(s, 1H), 7.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.60(m, 1H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28(d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.19(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.85(m, 1H), 6.69 - 6.56(m, 2H), 5.39(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.97(dq, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 3.71(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.49(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.81(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 444.20(M+1); 466.20(M+Na); (ES-): 442.20(M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(322c)의 제조
화합물 322c를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(56.8 mg, 1.353 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(322b)(100 mg, 0.225 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(4-아미노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(322c)(35 mg, 37% 수율) HCl 염을 연황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10(s, 2H, D2O 교환가능), 8.04(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.76(m, 3H), 7.71(dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34(m, 2H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.16(m, 1H), 6.97 - 6.85(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.15 - 4.89(m, 1H), 3.53(s, 2H), 1.51(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 416.20(M+1); (ES-): 414.10(M-1).
반응식 323
Figure pct00445
(R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(323b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(323a)의 제조
화합물 323a를 (R)-1-(3-브로모페닐)에탄아민(52a)(167 mg, 0.836 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(323a)(160 mg, 81% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 472.30(M+1); (ES-): 470.20(M-1); 선광도:[a]D =(-) 1.18[CH3OH, 1.015].
단계-2: (R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(323b)의 제조
화합물 323b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(85 mg, 2.036 mmol)의 용액을 사용하고 50℃에서 1 시간 동안 가열하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(323a)(160 mg, 0.339 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 (R)-2-(2-((5-(3-(1-아미노에틸)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(323b)(60 mg, 40% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.55(s, 3H, D2O 교환가능), 8.09(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.87 - 7.77(m, 2H), 7.77 - 7.67(m, 1H), 7.57 - 7.43(m, 2H), 7.27(dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.14(m, 1H), 6.97 - 6.85(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.03(h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.23(m, 1H), 3.54(s, 2H), 1.58(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 444.20(M+1); (ES-): 442.20(M-1); 선광도:[α]D =(-) 1.905[CH3OH, 0.21].
반응식 324
Figure pct00446
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(324d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(324a)의 제조
화합물 324a를 BisPin(848 mg, 3.34 mmol), 칼륨 아세테이트(492 mg, 5.01 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(205 mg, 0.250 mmol)을 사용하고 90℃에서 14 시간 동안 가열하여 무수 디옥산(60 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(18c)(700 mg, 1.670 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(40 g), 0-30%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(324a)(0.72 g, 92 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 489.2(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(324c)의 제조
화합물 324c를 (3-브로모-2-메톡시페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(324b)(0.195 g, 0.772 mmol), K3PO4의 4 M 용액(0.515 mL, 2.059 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.043 g, 0.154 mmol), Pd2(dba)3(0.071 g, 0.077 mmol)을 사용하고 115℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(18 mL) 중 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(324a)(0.24 g, 0.515 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]로 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(324c)(166mg, 68% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 476.2(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(324d)의 제조
화합물 324d를 수산화리튬 일수화물의 1N 용액(1.009 mL, 1.009 mmol)을 사용하고 RT에서 25 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 아세토니트릴(1 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(324c)(160 mg, 0.336 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조푸란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(324d)(73 mg, 49% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11(s, 1H, D2O 교환가능), 8.36(s, 3H, D2O 교환가능), 8.11(s, 1H), 7.55 - 7.47(m, 2H), 7.45(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.13(m, 5H), 6.92(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.37(s, 3H); MS(ES+): 448.1(M+1); (ES-): 446.1(M-1).
반응식 325
Figure pct00447
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(325b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(325a)의 제조
화합물 325a를 (3-브로모-2-메톡시페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(324b)(211 mg, 0.836 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시) 페닐)아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DMA-80 중 DCM으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(325a)(150 mg, 74% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88(s, 1H), 7.77(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.44(m, 2H), 7.27(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.14(m, 2H), 7.06(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.85(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.12 - 4.95(m, 1H), 3.83 - 3.81(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.72 - 3.62(m, 2H), 3.52(s, 2H), 1.52(d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.86 - 0.75(m, 3H); MS(ES+): 488.30(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(325b)의 제조
화합물 325b를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(77 mg, 1.846 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(325a)(150 mg, 0.308 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(325b)(55 mg, 39% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07(s, 1H, D2O 교환가능), 8.33(s, 3H, D2O 교환가능), 7.95(s, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.47(td, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.23(m, 3H), 7.23 - 7.14(m, 1H), 6.97-6.86(m, 1H), 5.43(s, 2H), 5.11 - 4.95(m, 1H), 4.15 - 4.04(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.31(s, 3H), 1.53(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 460.20(M+1); (ES-): 458.20(M-1).
반응식 326
Figure pct00448
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(326d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326b)의 제조
화합물 326b를 4-요오도-3-메톡시피콜리노니트릴(326a)(196 mg, 0.753 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.254 mL, 2.508 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(35.2 mg, 0.125 mmol), Pd2(dba)3(57.4 mg, 0.063 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(51.2 mg, 0.063 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(300 mg, 0.627 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326b)(180 mg, 59% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.04(m, 1H), 7.93 - 7.87(m, 1H), 7.84(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 7.23 - 7.15(m, 1H), 6.99 - 6.84(m, 1H), 5.44(s, 2H), 5.14 - 4.99(m, 1H), 3.72 - 3.66(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.54(s, 2H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.80(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 485.20(M+1); (ES-): 483.05(M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326c)의 제조
화합물 326c를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(22.07 mg, 0.093 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(42.2 mg, 1.114 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.080 mL, 0.743 mmol)을 사용하여 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326b)(180 mg, 0.371 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326c)(60 mg, 33% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.98(m, 1H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.65(m, 1H), 7.37(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23(m, 2H), 7.18(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.85(m, 1H), 5.43(s, 2H), 5.11 - 4.97(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.67(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.50(m, 2H), 3.37(s, 3H), 1.52(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ES+): 489.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(326d)의 제조
화합물 326d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(30.9 mg, 0.737 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326c)(60 mg, 0.123 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(326d)(25 mg, 44% 수율) HCl 염을 연황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.29(m, 3H, D2O 교환가능), 8.10(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23(m, 2H), 7.20(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.14 - 4.98(m, 1H), 4.34 - 4.24(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.39(s, 3H), 1.53(d, J = 6.6 Hz, 6H); MS(ES+): 461.20(M+1); (ES-): 459.20(M-1).
반응식 327
Figure pct00449
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(327d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327a)의 제조
화합물 327a를 BisPin(722 mg, 2.84 mmol), 칼륨 아세테이트(349 mg, 3.55 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(69.6 mg, 0.085 mmol)을 사용하고 100℃에서 15 시간 동안 교반하여 무수 디옥산(20 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(292a)(650 mg, 1.421 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327a)(580 mg, 81% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.60(m, 2H), 7.33 - 7.23(m, 2H), 7.19(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.85(m, 1H), 5.39(s, 2H), 5.25 - 5.05(m, 1H), 3.86(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 2.20 - 2.07(m, 2H), 2.07 - 1.94(m, 2H), 1.94 - 1.78(m, 2H), 1.78 - 1.63(m, 2H), 1.29(s, 12H), 0.88(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 505.30(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327b)의 제조
화합물 327b를 4-요오도-3-메톡시피콜리노니트릴(326a)(186 mg, 0.714 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.189 mL, 2.379 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(33.4 mg, 0.119 mmol), Pd2(dba)3(54.5 mg, 0.059 mmol)), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(48.6 mg, 0.059 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327a)(300 mg, 0.595 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327b)(200 mg, 66% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08(d, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.80(m, 2H), 7.70(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.22(m, 2H), 7.22 - 7.13(m, 1H), 6.97 - 6.84(m, 1H), 5.44(s, 2H), 5.31 - 5.16(m, 1H), 3.69(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 3.54(s, 2H), 2.24 - 2.10(m, 2H), 2.10 - 1.96(m, 2H), 1.96 - 1.81(m, 2H), 1.81 - 1.60(m, 2H), 0.81(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 511.20(M+1); (ES-): 509.05(M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327c)의 제조
화합물 327c를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(23.28 mg, 0.098 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(44.5 mg, 1.175 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(81 mg, 0.783 mmol)을 사용하여 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327b)(200 mg, 0.392 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327c)(60 mg, 30% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27(d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.18(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.86(m, 1H), 5.43(s, 2H), 5.29 - 5.15(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.67(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.36(s, 3H), 2.22 - 2.11(m, 2H), 2.09 - 1.99(m, 2H), 1.94 - 1.84(m, 2H), 1.79 - 1.65(m, 2H), 0.80(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 515.30(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(327d)의 제조
화합물 327d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(29.4 mg, 0.7 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327c)(60 mg, 0.117 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(327d)(28 mg, 49% 수율) HCl 염을 연황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30(s, 2H, D2O 교환가능), 8.10(s, 1H), 7.87(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66(m, 1H), 7.56(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23(m, 2H), 7.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.86(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.29 - 5.16(m, 1H), 4.33 - 4.27(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.39(s, 3H), 2.24 - 2.10(m, 2H), 2.10 - 1.96(m, 2H), 1.96 - 1.84(m, 2H), 1.80 - 1.66(m, 2H).; MS(ES+): 487.20(M+1); (ES-): 485.20(M-1).
반응식 328
Figure pct00450
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(328d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((1-사이클로부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328a)의 제조
화합물 328a를 BisPin(916 mg, 3.61 mmol), 칼륨 아세테이트(443 mg, 4.51 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(88 mg, 0.108 mmol)을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 무수 디옥산(15 mL) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298b)(800 mg, 1.805 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-40%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((1-사이클로부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328a)(840 mg, 95% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(s, 1H), 7.72 - 7.58(m, 2H), 7.35 - 7.25(m, 2H), 7.20(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.83(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.36 - 5.20(m, 1H), 3.85(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.71 - 2.56(m, 2H), 2.19 - 2.04(m, 2H), 1.95 - 1.85(m, 2H), 1.29(s, 12H), 0.87(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 491.30(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328b)의 제조
화합물 328b를 4-요오도-3-메톡시피콜리노니트릴(326a)(398 mg, 1.529 mmol), K3PO4의 2 M 용액(2.039 mL, 4.08 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(57.2 mg, 0.204 mmol), Pd2(dba)3(93 mg, 0.102 mmol)), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(83 mg, 0.102 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328a)(500 mg, 1.020 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328b)(350 mg, 69% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09(d, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.80(m, 2H), 7.70(dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24(m, 2H), 7.22 - 7.15(m, 1H), 6.96 - 6.86(m, 1H), 5.46(s, 2H), 5.43 - 5.27(m, 1H), 3.68(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63(s, 3H), 3.54(s, 2H), 2.77 - 2.58(m, 2H), 2.50 - 2.42(m, 2H), 1.97 - 1.82(m, 2H), 0.81(t, J = 7.1 Hz, 3H); MS(ES+): 497.20(M+1); (ES-): 495.05(M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328c)의 제조
화합물 328c를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(41.9 mg, 0.176 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(80 mg, 2.115 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(145 mg, 1.41 mmol)을 사용하여 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328b)(350 mg, 0.705 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328c)(100 mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 501.20(M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(328d)의 제조
화합물 328d를 물(1 mL) 중 수산화리튬 수화물(50.3 mg, 1.199 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328c)(100 mg, 0.200 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로부틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(328d)(35 mg, 37% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 - 8.45(m, 2H, D2O 교환가능), 8.44(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27(d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.20(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.85(m, 1H), 5.48(s, 2H), 5.41 - 5.27(m, 1H), 4.33 - 4.23(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.37(s, 3H), 2.76 - 2.58(m, 2H), 2.58 - 2.51(m, 2H), 2.01 - 1.80(m, 2H); MS(ES+): 473.20(M+1); (ES-): 471.20(M-1); C27H28N4O4.2.25HCl.2.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.68; H, 5.97; N, 9.27; 실측치: C, 53.73; H, 5.79; N, 9.29.
반응식 329
Figure pct00451
2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(329d)의 제조
단계-1: (4-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)보론산(329a)의 제조
화합물 329a를 BisPin(295 mg, 1.160 mmol), 칼륨 아세테이트(228 mg, 2.320 mmol), Pd2(dba)3(53.1 mg, 0.058 mmol), X-Phos(55.3 mg, 0.116 mmol)를 사용하고 90℃에서 밤새 가열하여 무수 디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(2-((2-클로로벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(290d)(200 mg, 0.580 mmol)로부터 반응식 27의 단계-1에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0-100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]를 사용하여 정제 후 (4-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)보론산(329a)( 205 mg, 100 % 수율)을 진한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 377.1(M+Na); (ES-): 389.0(M+Cl).
단계-2: 에틸 2-(2-((2-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329b)의 제조
화합물 329b를 4-요오도-3-메톡시피콜리노니트릴(326a)(176 mg, 0.677 mmol), Pd2(dba)3(106 mg, 0.116 mmol), 트리칼륨 포스페이트(4M)(0.579 mL, 2.315 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(64.9 mg, 0.232 mmol)을 사용하고 115℃에서 4.5 시간 동안 가열하여 디옥산(6 mL) 및 2Me-THF(3 mL) 중 (4-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조푸란-2-일)보론산(329a)(205 mg, 0.579 mmol)으로부터 반응식 3의 단계-8에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12g), 0-60%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((2-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329b)(100 mg, 0.226 mmol, 39.0 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 443.1(M+H).
단계-3: 에틸 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329c)의 제조
화합물 329c를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(21.49 mg, 0.090 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(90 mg, 2.379 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.073 mL, 0.678 mmol)을 사용하여 무수 메탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(2-시아노-3-메톡시피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329b)(100 mg, 0.226 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(12 g), 0 내지 80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329c)(51 mg, 51% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 447.2(M+1).
단계-6: 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(329d)의 제조
화합물 329d를 물(2 mL) 중 수산화리튬 일수화물(40 mg, 0.953 mmol)의 용액을 사용하고 RT에서 5 시간 동안 교반하여 MeOH/THF(각각 3 mL) 중 에틸 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329c)(51 mg, 0.114 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]로 정제 후 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조푸란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(329d)(42 mg, 88% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.43(m, 4H, 3H D2O 교환가능), 7.95(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.69(dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.42(m, 2H), 7.33 - 7.15(m, 3H), 6.93(td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 4.41 - 4.28(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.60(s, 2H); MS(ES+): 419.10(M+1); MS(ES-): 417.10(M-1).
반응식 330
Figure pct00452
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메틸페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(330c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메틸페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(330b)의 제조
화합물 330b를 (3-클로로-2-메틸페닐)메탄아민(330a)(98 mg, 0.627 mmol), K3PO4의 2 M 용액(0.836 mL, 1.672 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(23.45 mg, 0.084 mmol), Pd2(dba)3(38.3 mg, 0.042 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1 mg, 0.042 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐) 아세테이트(243c)(200 mg, 0.418 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메틸페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(330b)(150 mg, 76% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 472.30(M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메틸페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(330c)의 제조
화합물 330c를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(80 mg, 1.908 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메틸페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(330b)(150 mg, 0.318 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메틸페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(330c)(55 mg, 39% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07(s, 1H, D2O 교환가능), 8.28(s, 3H, D2O 교환가능), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.40(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.27(m, 3H), 7.27 - 7.22(m, 2H), 7.18(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 5.13 - 4.88(m, 1H), 4.20 - 3.98(m, 2H), 3.48(s, 2H), 2.23(s, 3H), 1.53(d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS(ES+): 444.20(M+1); MS(ES-): 442.10(M-1).
반응식 331
Figure pct00453
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-사이클로프로필페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(331e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-클로로-5-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331b)의 제조
화합물 331b를 3-브로모-5-클로로벤조니트릴(331a)(204 mg, 0.941 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.881 mL, 3.76 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(52.8 mg, 0.188 mmol), Pd2(dba)3(86 mg, 0.094 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(77 mg, 0.094 mmol)을 사용하고 90℃에서 90 분 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(450 mg, 0.941 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-클로로-5-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331b)(300 mg, 65% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 488.10 & 490.00(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-사이클로프로필페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331c)의 제조
화합물 331c를 사이클로프로필 보론산(92 mg, 1.066 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.066 mL, 2.131 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(29.9 mg, 0.107 mmol), Pd2(dba)3(48.8 mg, 0.053 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(43.5 mg, 0.053 mmol)을 사용하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-클로로-5-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331b)(260 mg, 0.533 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-사이클로프로필페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331c)(150 mg, 57% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.83 - 7.73(m, 3H), 7.51 - 7.46(m, 1H), 7.34 - 7.24(m, 2H), 7.24 - 7.16(m, 1H), 6.98 - 6.91(m, 1H), 5.43(s, 2H), 5.13 - 4.97(m, 1H), 3.71 - 3.59(m, 2H), 3.54(s, 2H), 2.14 - 2.04(m, 1H), 1.52(d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.08 - 0.98(m, 2H), 0.90 - 0.82(m, 2H), 0.81 - 0.72(m, 3H); MS(ES+): 494.20(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-사이클로프로필페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331d)의 제조
화합물 331d를 급랭을 위해 니켈(II) 클로라이드 6수화물(18.06 mg, 0.076 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(34.5 mg, 0.912 mmol) 및 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.066 mL, 0.608 mmol)을 사용하여 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-사이클로프로필페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331c)(150 mg, 0.304 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-사이클로프로필페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331d)(100 mg, 66% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 498.30(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-사이클로프로필페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(331e)의 제조
화합물 331e를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(50.6 mg, 1.206 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-사이클로프로필페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331d)(100 mg, 0.201 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-사이클로프로필페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(331e)(65 mg, 69% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 8.41(s, 3H, D2O 교환가능), 8.05(s, 1H), 7.89 - 7.68(m, 2H), 7.67 - 7.54(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.34 - 7.24(m, 2H), 7.24 - 7.17(m, 1H), 7.14(s, 1H), 6.97 - 6.81(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.12 - 4.91(m, 1H), 4.04(s, 2H), 3.54(s, 2H), 2.09 - 1.94(m, 1H), 1.59 - 1.42(m, 6H), 1.07 - 0.93(m, 2H), 0.88 - 0.68(m, 2H); MS(ES+): 470.2(M+1); MS(ES-): 468.15(M-1).
반응식 332
Figure pct00454
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(332e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(332b)의 제조
화합물 332b를 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(332a)(291 mg, 1.383 mmol; CAS # 287944-16-5), K3PO4의 2 M 용액(1.844 mL, 3.69 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(51.7 mg, 0.184 mmol), Pd2(dba)3(84 mg, 0.092 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(75 mg, 0.092 mmol)을 사용하고 100℃에서 90 분 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-클로로-5-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(331b)(450 mg, 0.922 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(332b)(230 mg, 47% 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 558.85(M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(332c)의 제조
화합물 332c를 탄소상 10% 팔라듐(45.7 mg, 0.043 mmol)을 사용하고 6 시간 동안 수소화하여 EtOH(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(332b)(230 mg, 0.429 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(332c)(180 mg, 78 % 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 538.30(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(332d)의 제조
화합물 332d를 니켈(II) 클로라이드 6수화물(19.89 mg, 0.084 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(38.0 mg, 1.004 mmol), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.072 mL, 0.670 mmol)을 사용하고 4 시간 동안 교반하여 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(332c)(180 mg, 0.335 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 수득된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(332d)(80 mg, 44% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 542.30(M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(332e)의 제조
화합물 332e를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(37.2 mg, 0.886 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(332d)(80 mg, 0.148 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(332e)(20 mg, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(s, 1H, D2O 교환가능), 8.31(s, 3H, D2O 교환가능), 8.07(s, 1H), 7.87 - 7.79(m, 1H), 7.79 - 7.72(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.28(s, 2H), 7.24 - 7.16(m, 1H), 6.97 - 6.84(m, 1H), 5.46(s, 2H), 5.14 - 4.90(m, 1H), 4.09(s, 2H), 3.99(d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.51 - 3.44(m, 2H), 2.96 - 2.76(m, 1H), 1.85 - 1.66(m, 4H), 1.51(d, J = 5.6 Hz, 6H); MS(ES+): 514.25(M+1); MS(ES-): 512.20(M-1).
반응식 333
Figure pct00455
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(333f)의 제조
단계-1: 3-클로로-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조니트릴(333b)의 제조
화합물 333b를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(333a)(309 mg, 1.386 mmol; CAS # 454482-11-2), Pd(PPh3)2Cl2(146 mg, 0.208 mmol), 물(3 mL) 중 K2CO3(575 mg, 4.16 mmol)의 용액을 사용하고 90℃에서 1 시간 동안 가열하여 디옥산(10 mL) 중 3-브로모-5-클로로벤조니트릴(331a)(300 mg, 1.386 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-100%의 DCM 중 DMA80으로 용리]로 정제 후 3-클로로-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조니트릴(333b)(250 mg, 78% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83(s, 2H), 7.75(s, 1H), 6.38(s, 1H), 3.44(m, 2H), 3.03 - 2.93(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.30 - 2.19(m, 2H); MS(ES+): 233.10 & 235.00(M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(333c)의 제조
화합물 333c를 에틸 2-(2-((1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243c)(400 mg, 0.836 mmol), K3PO4의 2 M 용액(1.672 mL, 3.34 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(46.9 mg, 0.167 mmol), Pd2(dba)3(77 mg, 0.084 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(68.3 mg, 0.084 mmol)을 사용하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하여 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 3-클로로-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조니트릴(333b)(233 mg, 1.003 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0-70%의 헥산 중 EtOAc 로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(333c)(360 mg, 78 % 수율)를 투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11(s, 1H), 8.03(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82(s, 3H), 7.27(s, 2H), 7.24 - 7.12(m, 1H), 6.99 - 6.75(m, 1H), 6.42(s, 1H), 5.44(s, 2H), 5.14 - 4.96(m, 1H), 3.73 - 3.61(m, 2H), 3.54(s, 2H), 3.04(s, 2H), 2.57(s, 4H), 2.28(d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.51(d, J = 4.8 Hz, 6H), 0.77(q, J = 6.0 Hz, 3H); MS(ES+): 549.30(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(333d)의 제조
화합물 333d를 탄소상 10% 팔라듐(34.9 mg, 0.033 mmol)을 사용하고 6 시간 동안 수소화하여 EtOH(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(333c)(180 mg, 0.328 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 후 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(333d)(150 mg, 83% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS(ES+): 551.30(M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(333e)의 제조
화합물 333e를 급랭을 위해 니켈(II) 클로라이드 6수화물(16.19 mg, 0.068 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(30.9 mg, 0.817 mmol) 및 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민(0.059 mL, 0.545 mmol)을 사용하여 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-시아노-5-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(333d)(150 mg, 0.272 mmol)로부터 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카 겔(24 g), 0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리]를 사용하여 정제 후 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(333e)(20 mg, 13% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 555.30(M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(333f)의 제조
화합물 333f를 물(2 mL) 중 수산화리튬 수화물(9.08 mg, 0.216 mmol)을 사용하고 RT에서 15 시간 동안 교반하여 THF(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(333e)(20 mg, 0.036 mmol)로부터 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 이를 후처리 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50 g), 0-100%의 물(0.1% HCl 함유) 중 ACN으로 용리]를 사용하여 정제 후 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(333f)(5 mg, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12(s, 1H, D2O 교환가능), 10.52(s, 1H, D2O 교환가능), 8.38(s, 3H, D2O 교환가능), 8.06(s, 1H), 7.89 - 7.81(m, 1H), 7.80 - 7.69(m, 2H), 7.63 - 7.56(m, 1H), 7.36 - 7.31(m, 1H), 7.31 - 7.24(m, 2H), 7.24 - 7.17(m, 1H), 6.97 - 6.85(m, 1H), 5.46(s, 2H), 5.11 - 4.96(m, 1H), 4.10(s, 2H), 3.58 - 3.51(m, 4H), 3.51 - 3.47(m, 2H), 2.98 - 2.85(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.14 - 1.98(m, 4H), 1.52(d, J = 5.6 Hz, 6H); MS(ES+): 527.30(M+1).
실시예 334
화합물의 IC50 값(즉, 효소적 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도)을 미국 특허 제6,653,340 B1호에 보고된 절차, 예를 들어, 칼럼 74(참조로 포함)에 따라 계산하였다.
구체적으로, 화합물을 10.0 또는 100 mM로 DMSO의 스톡 용액에 용해시켰다. 이 스톡 용액의 일부를 50 μL의 최종 부피로 검정 완충액에 첨가하였다. 대조군은 완충액 단독 및 DMSO가 첨가된 효소 용액을 포함하였다. 기질을 반응 웰에 즉시 또는 실온에서 인큐베이션 후 첨가하였다. 반응 속도를 405 nm에서 600 초 동안 생성물의 생성에 의해 분광광도적으로 측정하였다. 690 nm에서의 배경 흡광도를 측정하고 각 웰에 대한 405 nm에서의 흡광도로부터 차감하였다.
효소 단독에 대한 반응 속도를 억제제의 존재 하에 효소의 속도와 비교하고 억제율을 하기 제시된 바와 같이 계산하였다:
억제율 = [억제제 부재 하에 속도 - 억제제 존재 하에 속도)/(억제제 부재 하에 속도)]Х100
인자 D 에스테르분해 검정:
인자 D 활성의 측정 및 인자 D 활성의 억제에 대해 확립된 에스테르분해 검정을 사용하였다(Kam, C. M.; McRae, B. J.; Harper, J. W.; Niemann, M. A.; Volanakis, J. E.; Powers, J. C. Human complement proteins D, C2, and B Active site mapping with peptide thioester substrates. J Biol. Chem. 1987, 262, 3444-3451). 이 검정을 위해 Z-Lys-SBzl, 1.29 mM(Kim, S.; Narayana, S. V. L; Volanakis, J. E. Mutational analysis of the substrate binding site of human complement Factor D. Biochemistry. 1994, 33, 14393-14399.)을 인자 D(104 mM)에 대한 기질로서 사용하였다. 인자 D에 의한 이 화합물의 가수분해는 유리 술피드릴 기를 유리시킨 다음 5,5'-디티오비스(2니트로벤조산)과 반응하여 강렬한 황색을 생성한다(Habeeb, A. F. S. A. Reaction of protein sulfhydryl groups with Ellman's Reagent. Methods in Enzymol. 1976, 25, 457-464.). 검정을 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였고 가수분해 속도를 Biotek Synergy H1 플레이트 판독기에서 405 nm에서 모니터링하였다. 가수분해 속도를 mOD/분의 변화로 보고하였다. 검정을 웰 당 50 μL의 최종 부피로 10% DMSO를 함유하는 100 mM HEPES, 500 mM NaCl, pH 7.5에서 수행하였다.
효소적 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도인 IC50을 계산하였다. 실시예의 화합물을 최소 3회 테스트하였다. 하기 표에서, 3 개의 플러스 기호(+++)를 사용하여 IC50 값이 1 마이크로몰 미만인 화합물을 나타내고; 2 개의 플러스 기호(++)는 IC50 값이 1 내지 10 마이크로몰인 화합물을 나타내고; 1 개의 플러스 기호(+)는 IC50 값이 10 마이크로몰 초과인 화합물을 나타낸다.
표 1. 화합물에 대해 측정된 Ki(IC50) 값.
3 개(+++)를 사용하여 IC50 값이 1 마이크로몰 농도 미만인 화합물을 나타내고; 2 개(++)는 IC50 값이 1 내지 10 마이크로몰 농도인 화합물을 나타내고; 1 개(+)는 IC50 값이 10 마이크로몰 농도 초과인 화합물을 나타낸다.
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
참조로 포함
본원에 인용된 미국 특허 및 미국 및 PCT 공개 특허가 모두 본원에 참조로 포함된다.
등가물
전술된 명세서는 당업자가 본 발명을 실시하는 것을 가능하게 하기에 충분한 것으로 간주된다. 본 발명은 제공된 실시예에 의해 범위가 제한되지 않아야 하는 데, 실시예가 본 발명의 하나의 측면의 단일 예시로서 의도되고 다른 기능적으로 동등한 구현예가 본 발명의 범위 내에 있기 때문이다. 본 발명의 다양한 변형은 본원에 제시되고 기재된 것들 이외에 전술된 설명으로부터 당업자에게 명백하게 되고 첨부된 청구범위의 범위 내에 속할 것이다. 본 발명의 이점 및 목적은 본 발명의 각각의 구현예에 의해 반드시 포함되는 것은 아니다.

Claims (82)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00463

    상기 식에서:
    고리
    Figure pct00464
    는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    고리
    Figure pct00465
    는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    고리
    Figure pct00466
    는 2 개 및 단지 2 개의 인접한 위치에서 고리
    Figure pct00467
    에 융합되고;
    고리
    Figure pct00468
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    고리
    Figure pct00469
    는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)-, 또는
    Figure pct00470
    를 나타내고;
    K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
    상기 J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)-, 또는 -CH(아릴)-이고;
    LC는 결합, -CH2-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CH(하이드록시알킬)-, -CH(할로알킬)-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CF(알킬)-, -C(O)-, -CD2-, 또는 -CH(D)-를 나타내고;
    LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))-, 또는 결합을 나타내고;
    RA는 H, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 임의적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 아미노알킬, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의적으로 치환된 (사이클로알킬)알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(임의적으로 치환된 알킬), -CH2N(Boc)(임의적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(임의적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(임의적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(임의적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬), 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내고;
    RB는 H, -C(O)O(알킬), 할로겐, 시아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬, 또는 토실을 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    RC는 H, 할로, -OH, 또는 아미노를 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
    RD는 H, 할로, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH, 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 임의적으로 치환된 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕실, 또는 할로알킬이고;
    R1은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬을 나타내고;
    m, n, p, 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    J가 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, 또는 -C(O)-를 나타내고;
    K가 결합, -O-, -NH-, 또는 -C(O)-를 나타내되;
    상기 J가 -NH-를 나타내면, K는 결합 또는 -C(O)-이고;
    LC가 -CH2-, -CH(알킬)-, 또는 -CH(하이드록시알킬)-을 나타내고;
    RA가 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -NO2, -CH2NH(임의적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -CH2O(임의적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(임의적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬), 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내고;
    RB가 H, -C(O)O(알킬), 알킬, -C(O)OH, 하이드록시알킬, 토실, 헤테로사이클로알킬, -C(O)NH2, 또는 -C(O)NH(사이클로알킬)을 나타내고;
    RC가 H 또는 할로를 나타내고;
    RD가 H 또는 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕실, -NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)O(알킬), 또는 할로알콕실을 나타내고;
    R1이 H 또는 알킬을 나타내는 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00471
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia-1)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00472
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia-2)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00473
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ib-1)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00474
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ib-2)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00475
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ic-1)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00476
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Id-1)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00477
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Id-2)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00478
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ie-1)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00479
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ie-2)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00480
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (If-1)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00481
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (If-2)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00482
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ig-1)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00483
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ig-2)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00484
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ih-1)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00485
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ih-2)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00486
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ij)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00487
  20. 제1항 내지 제8항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ij-1)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00488
  21. 제1항 내지 제8항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ij-2)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00489
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ik)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00490
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Im)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00491
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00492
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00493
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00494
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00495
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIe)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00496
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIf)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00497
  30. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIg)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00498
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIh)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00499
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIj)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00500
  33. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIk)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00501
  34. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIm)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00502
  35. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIn)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00503
  36. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIo)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00504
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIp)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00505
  38. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIq)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00506
  39. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIr)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00507
  40. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIs)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00508
  41. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIt)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00509
  42. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIu)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00510
  43. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIv)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00511
  44. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIw)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00512
  45. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIx)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00513
  46. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIy)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00514
  47. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIz)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00515
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리
    Figure pct00516
    가 6-원 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 것인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00517
    가
    Figure pct00518
    를 나타내고;
    XC1이 CH 또는 N을 나타내고;
    XC2가 CH 또는 N을 나타내는 것인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00519
    가
    Figure pct00520
    를 나타내는 것인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    Figure pct00521
    가
    Figure pct00522
    를 나타내는 것인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LC가 -CH2-를 나타내는 것인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RC가 H를 나타내는 것인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RC가 할로, 바람직하게는 F를 나타내는 것인, 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 -J-K-가 -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -C(O)-NH-, 또는 -NHC(O)-를 나타내는 것인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 -J-K-가 -CH2-O- 또는 -C(O)-NH-를 나타내는 것인, 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리
    Figure pct00523
    가 아릴인 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00524
    이
    Figure pct00525
    를 나타내는 것인, 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00526
    이
    Figure pct00527
    을 나타내는 것인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00528
    이
    Figure pct00529
    를 나타내는 것인, 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 H인, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LD가 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 결합을 나타내는 것인, 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LD가 -CH2-를 나타내는 것인, 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RD가 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 또는 알콕실을 나타내는 것인, 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RD가 H를 나타내는 것인, 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RB가 H, 알킬, 또는 -C(O)OH를 나타내는 것인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RB가 H를 나타내는 것인, 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RA가 H, 알킬, 알콕실, 또는 -CH2O(임의적으로 치환된 아릴)를 나타내는 것인, 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RA가 H를 나타내는 것인, 화합물.
  70. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00530

    Figure pct00531

    Figure pct00532

    Figure pct00533

    Figure pct00534

    Figure pct00535

    Figure pct00536

    Figure pct00537

    Figure pct00538

    Figure pct00539

    Figure pct00540

    Figure pct00541

    Figure pct00542

    Figure pct00543

    Figure pct00544

    Figure pct00545

    Figure pct00546

    Figure pct00547

    Figure pct00548

    Figure pct00549

    Figure pct00550

    Figure pct00551

    Figure pct00552

    Figure pct00553

    Figure pct00554

    Figure pct00555

    Figure pct00556

    Figure pct00557

    Figure pct00558

    Figure pct00559

    Figure pct00560

    Figure pct00561

    Figure pct00562

    Figure pct00563

    Figure pct00564
    .
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  72. 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 면역학적 장애인, 방법.
  74. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 중추신경계의 질환인, 방법.
  75. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 신경퇴행성 질환 또는 신경학적 질환인, 방법.
  76. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 신장 질환인, 방법.
  77. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 심혈관계 질환인, 방법.
  78. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 발작성 야간 혈색뇨증, 비정형 용혈성 요독 증후군, 장기 이식 거부, 중증 근무력증, 시신경척수염, 막성증식성 사구체신염, 고밀도 침착병, 저온 응집병, 및 파국적 항인지질 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  79. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 항호중구 세포질 항체(ANCA)-연관 혈관염(AAV), 온난 자가면역 용혈성 빈혈, IgA 신장병증, C3 사구체신염, 및 국소 분절 사구체경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  80. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 혈액학적 장애인, 방법.
  81. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 안구 장애 또는 눈 장애인, 방법.
  82. 제72항에 있어서, 상기 비정상적인 보체 시스템 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 황반 변성, 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 맥락막 혈관신생(CNV), 포도막염, 베체트 포도막염, 증식성 당뇨병성 망막증, 비-증식성 당뇨병성 망막증, 녹내장, 고혈압 망막증, 각막 신생혈관증식병, 각막 이식 후 거부반응, 각막이상증, 자가면역 안구건조증, 스티븐스-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 환경적 안구건조증, 푹스 각막내피 이상증, 망막 정맥 폐색, 또는 수술 후 염증인, 방법.
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