JP2022552186A - 経口補体ｄ因子阻害剤 - Google Patents

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Abstract

補体系の阻害剤である、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩が開示される。そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態の治療または予防における化合物及び組成物の使用方法もまた、提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６２／９１３，０２１号の優先権の利益を主張する。
補体系は、生体の免疫系の一部であり、抗体及び貪食細胞が生体内の異物（例えば、病原体）を破壊し、除去する能力を増強させる。補体系は、一連の血漿タンパク質を含み、これらは共に作用して病原体の細胞外形態を攻撃し、一連の炎症応答を誘導して感染への対抗を支援する。補体活性化は、いくつかの経路を介して生じ得る。例えば、補体活性化は、ある特定の病原体に応答して、または抗体が病原体に結合することによって自然に生じ得る。補体タンパク質が活性化されると、ある１つの補体タンパク質が次のタンパク質の活性化を順に誘導する、カスケードが誘発される。経路の開始時の少数の補体タンパク質の活性化が、連続する各酵素反応によって大幅に増幅され、不相応に大きな補体応答が急速に生じる（非特許文献１）。健康な生物には、制御不能な補体活性化を防止するための調節機構がある。
補体タンパク質は、活性化されると、病原体に結合して、補体受容体を有する食細胞による貪食のためにそれらをオプソニン化することができる。次に、いくつかの補体タンパク質の小片が走化性因子として機能し、補体活性化部位により多くの食細胞を動員し、またこれらの食細胞を活性化させる。次に、補体タンパク質は、侵入生物に穴または孔を形成し、それにより侵入生物の破壊をもたらす。補体は、異物から身体を保護する際に重要な役割を果たすが、健康な細胞及び組織を破壊することもある。補体の不適切な活性化は、免疫系、腎臓系、心血管系、及び神経系に影響を与える多くの疾患病態に関与するとされる（非特許文献２）。したがって、多くの障害の治療において治療可能性のある、更なる補体阻害剤の開発が必要とされている。
Ｍａｒｒｉｄｅｓ，Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９８，Ｖｏｌ．５０，ｐａｇｅｓ ５９－８８ Ｍｏｒｇａｎ，Ｂ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９４，Ｖｏｌ．２４，ｐａｇｅｓ ２１９－２２８
ある特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022552186000001
 の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022552186000002
 は、
Figure 2022552186000003
Figure 2022552186000004
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000005
 は、
Figure 2022552186000006
Figure 2022552186000007
 （式中、アスタリスク（＊）は
Figure 2022552186000008
 への結合点を示す）からなる群から選択され、
Figure 2022552186000009
 は、
Figure 2022552186000010
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000011
 は、
Figure 2022552186000012
Figure 2022552186000013
 からなる群から選択される。
更なる実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2022552186000014
 の化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022552186000015
 は、
Figure 2022552186000016
Figure 2022552186000017
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000018
 は、
Figure 2022552186000019
 （式中、アスタリスク（＊）は
Figure 2022552186000020
 への結合点を示す）からなる群から選択され、
Figure 2022552186000021
 は、
Figure 2022552186000022
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000023
 は、
Figure 2022552186000024
Figure 2022552186000025
 からなる群から選択される。
更なる実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022552186000026
 の化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022552186000027
 は、
Figure 2022552186000028
Figure 2022552186000029
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000030
 は、
Figure 2022552186000031
Figure 2022552186000032
 （式中、アスタリスク（＊）は
Figure 2022552186000033
 への結合点を示す）からなる群から選択され、
Figure 2022552186000034
 は、
Figure 2022552186000035
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000036
 は、
Figure 2022552186000037
Figure 2022552186000038
 からなる群から選択される。
更なる実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2022552186000039
 の化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022552186000040
 は、
Figure 2022552186000041
Figure 2022552186000042
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000043
 は、
Figure 2022552186000044
Figure 2022552186000045
 （式中、アスタリスク（＊）は
Figure 2022552186000046
 への結合点を示す）からなる群から選択され、
Figure 2022552186000047
 は、
Figure 2022552186000048
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000049
 は、
Figure 2022552186000050
Figure 2022552186000051
 からなる群から選択される。
なお更なる態様では、本発明は、以下の表から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022552186000052
Figure 2022552186000053
Figure 2022552186000054
Figure 2022552186000055
Figure 2022552186000056
Figure 2022552186000057
Figure 2022552186000058
Figure 2022552186000059
Figure 2022552186000060
Figure 2022552186000061
Figure 2022552186000062
Figure 2022552186000063
Figure 2022552186000064
Figure 2022552186000065
Figure 2022552186000066
Figure 2022552186000067
Figure 2022552186000068
Figure 2022552186000069
Figure 2022552186000070
ある特定の態様では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の態様では、本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、免疫障害である。ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、中枢神経系の疾患である。ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、神経変性疾患または神経疾患である。ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、腎疾患である。ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、心血管疾患である。ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、臓器移植拒絶反応、重症筋無力症、視神経脊髄炎、膜性増殖性糸球体腎炎、デンスデポジット病、寒冷凝集素症、及び劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される。ある特定の他の態様では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、温式自己免疫性溶血性貧血、ＩｇＡ腎症、Ｃ３糸球体腎炎、及び巣状分節性糸球体硬化症からなる群から選択される。更なる態様では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、血液障害である。更なる態様では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、視覚性障害または眼障害である。なお更なる態様では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、黄斑変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ぶどう膜炎、ベーチェット病ぶどう膜炎、増殖性糖尿病性網膜症、非増殖性糖尿病性網膜症、緑内障、高血圧性網膜症、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応、角膜ジストロフィー疾患、自己免疫性ドライアイ疾患、スティーヴンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、環境性ドライアイ疾患、フックス内皮ジストロフィー、網膜静脈閉塞症、または術後炎症である。
補体系の阻害剤は、免疫系、腎臓系、心血管系、及び神経系の障害の治療に使用するのに適した治療方法及び組成物において有用である。本明細書では、補体系の異常な活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防するのに有用な式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
本発明の組成物中に含有されるある特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体で存在し得る。加えて、本発明の化合物はまた、光学的に活性であり得る。本発明は、シス異性体及びトランス異性体、（Ｒ）－エナンチオマー及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、そのような全ての化合物が本発明の範囲内に含まれることを企図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在し得る。そのような全ての異性体及びそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導によって、調製することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は適切な光学活性酸または塩基で形成され、続いて、このように形成されたジアステレオマーを、当該技術分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。
「保護基」という表現は、本明細書で使用される場合、反応する可能性のある官能基を望ましくない化学的変換から保護する、一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドのアセタール及びケトンのケタールのそれぞれが挙げられる。保護基の化学作用の分野は、考察されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）本発明の化合物の保護形態は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の目的において、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ Ｅｄ．，１９８６－８７、表紙内側のＣＡＳバージョンの元素周期表に従って特定される。
本明細書中の他の化学用語は、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（ｅｄ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．，１９８５），ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ（参照により本明細書に組み込まれる）によって例示されるように、当該技術分野における従来の使用法に従って使用される。別段に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及び他の酸を含む、無機酸または有機酸から誘導される塩を含む。薬学的に許容される塩の形態は、塩を含む分子の比が１：１ではない形態を含み得る。例えば、塩は、式Ｉの化合物分子１つあたり２つの塩酸分子などのように、１つの塩基分子あたり２つ以上の無機酸分子または有機酸分子を含み得る。別の例として、塩は、１つの塩基分子あたり１つ未満の無機酸分子または有機酸分子、例えば、１つの酒石酸分子あたり式Ｉの化合物の分子を２つ含み得る。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて、本発明の化合物をもたらすことができる化合物を指す。したがって、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて、本発明の化合物をもたらすことができる対応する化合物を提供するために、本発明の化合物中の１つ以上の官能基を修飾することにより調製され得る化合物を含む。そのような修飾は、当該技術分野において公知である。例えば、本発明の化合物中の１つ以上のヒドロキシル基またはアミン基をアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－基またはアミノ酸に由来する残基でアシル化することで、プロドラッグをもたらすことができる。
様々な窒素含有官能基（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミドなど）を有する化合物のプロドラッグ形態は、以下のタイプの誘導体を含むことができ、式中、各Ｒｐ基は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環、アルキルアリール、アリールアルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルであり得る。
（ａ）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｐとして表されるカルボキサミド
（ｂ）－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｐとして表されるカルバメート
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒｐとして表される（アシルオキシ）アルキルカルバメート
（ｄ）－ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒｐ）または－ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲｐＲｐ）として表されるエナミン
（ｅ）－Ｎ＝ＣＲｐＲｐとして表されるシッフ塩基
（ｆ）ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲｐＲｐとして表されるマンニッヒ塩基（カルボキシイミド化合物由来）。
そのようなプロドラッグ誘導体の調製は、様々な文献で論じられている（例は、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８、Ａｌｉｇａｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ００４１５３１，ｐ．３０である）。
カルボキシル含有化合物のプロドラッグ形態は、エステル（－ＣＯ２Ｒｍ）を含み、式中、Ｒｍ基は、任意のアルコールに相当し、酵素または加水分解プロセスを介して体内に放出されるアルコールは、薬学的に許容されるレベルである。本開示のカルボン酸形態から誘導される別のプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９により記載されている四級塩型の構造であり得る。
「担体」及び「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物と共に投与されるかまたは投与のために共に製剤化される、希釈剤、補佐剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、水、生理食塩水、及び油などの液体、ならびにアラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などの固体が挙げられる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、香味剤、及び着色剤も使用され得る。好適な薬学的担体の他の例は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「治療する」という用語は、本明細書で使用される場合、対象の疾患または状態の進行を予防すること、停止すること、もしくは遅延させること、またはその疾患または状態を排除することを意味する。一実施形態では、「治療する」とは、対象の疾患または状態の進行を停止することもしくは遅延させること、またはその疾患または状態を排除することを意味する。一実施形態では、「治療する」とは、対象の疾患または状態の少なくとも１つの他覚的症状を低減させることを意味する。
「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の生物学的効果をもたらすのに十分な量を指す。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の治療効果をもたらすのに十分な量を指す。
「阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、客観的に測定可能な量または程度での減少を意味する。様々な実施形態では、「阻害する」とは、関連する対照と比較して、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５パーセント減少することを意味する。一実施形態では、「阻害する」とは、１００パーセントの減少、すなわち、停止または排除を意味する。
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を指す。様々な実施形態では、対象は、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
化合物
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022552186000071
 の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022552186000072
 は、
Figure 2022552186000073
Figure 2022552186000074
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000075
 は、
Figure 2022552186000076
Figure 2022552186000077
 （式中、アスタリスク（＊）は
Figure 2022552186000078
 への結合点を示す）からなる群から選択され、
Figure 2022552186000079
 は、
Figure 2022552186000080
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000081
 は、
Figure 2022552186000082
Figure 2022552186000083
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000084
 は、
Figure 2022552186000085
Figure 2022552186000086
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000087
 は、
Figure 2022552186000088
 である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000089
 は、
Figure 2022552186000090
 である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000091
 は、
Figure 2022552186000092
 からなる群から選択される。好ましい実施形態では、
Figure 2022552186000093
 は、
Figure 2022552186000094
 である。
本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2022552186000095
 の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022552186000096
 は、
Figure 2022552186000097
Figure 2022552186000098
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000099
 は、
Figure 2022552186000100
 （式中、アスタリスク（＊）は
Figure 2022552186000101
 への結合点を示す）からなる群から選択され、
Figure 2022552186000102
 は、
Figure 2022552186000103
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000104
 は、
Figure 2022552186000105
Figure 2022552186000106
 からなる群から選択される。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000107
 は、
Figure 2022552186000108
 （式中、アスタリスク（＊）は
Figure 2022552186000109
 への結合点を示す）からなる群から選択される。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000110
 は、
Figure 2022552186000111
 である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000112
 は、
Figure 2022552186000113
 である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000114
 は、
Figure 2022552186000115
 からなる群から選択される。好ましい実施形態では、
Figure 2022552186000116
 は、
Figure 2022552186000117
 である。
本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022552186000118
 の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Figure 2022552186000119
 は、
Figure 2022552186000120
Figure 2022552186000121
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000122
 は、
Figure 2022552186000123
Figure 2022552186000124
 （式中、アスタリスク（＊）は
Figure 2022552186000125
 への結合点を示す）からなる群から選択され、
Figure 2022552186000126
 は、
Figure 2022552186000127
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000128
 は、
Figure 2022552186000129
Figure 2022552186000130
 からなる群から選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000131
 は、
Figure 2022552186000132
 である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000133
 は、
Figure 2022552186000134
 である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000135
 は、
Figure 2022552186000136
 である。
本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2022552186000137
 の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022552186000138
 は、
Figure 2022552186000139
Figure 2022552186000140
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000141
 は、
Figure 2022552186000142
Figure 2022552186000143
 （式中、アスタリスク（＊）は
Figure 2022552186000144
 への結合点を示す）からなる群から選択され、
Figure 2022552186000145
 は、
Figure 2022552186000146
 からなる群から選択され、
Figure 2022552186000147
 は、
Figure 2022552186000148
Figure 2022552186000149
 からなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000150
 は、
Figure 2022552186000151
 である。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000152
 は、
Figure 2022552186000153
 である。
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、
Figure 2022552186000154
 は、
Figure 2022552186000155
 からなる群から選択される。好ましい実施形態では、
Figure 2022552186000156
 は、
Figure 2022552186000157
 である。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物の表、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2022552186000158
Figure 2022552186000159
Figure 2022552186000160
Figure 2022552186000161
Figure 2022552186000162
Figure 2022552186000163
Figure 2022552186000164
Figure 2022552186000165
Figure 2022552186000166
Figure 2022552186000167
Figure 2022552186000168
Figure 2022552186000169
Figure 2022552186000170
Figure 2022552186000171
Figure 2022552186000172
Figure 2022552186000173
Figure 2022552186000174
Figure 2022552186000175
Figure 2022552186000176
Figure 2022552186000177
医薬組成物
本発明は、１つ以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とをそれぞれ含む、医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、複数の本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含み得る）と、薬学的に許容される担体とを含む。
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物以外の少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤を更に含む。少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態の治療に有用な薬剤であり得る。
本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と、任意選択により、１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせることにより調製され得る。
使用方法
本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防するのに有用な化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の態様では、本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある特定の態様では、本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、それにより、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防する。対象の補体系活性を低下させることにより、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が治療される。
あるいは、ある特定の態様では、本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態を治療するための本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
あるいは、ある特定の態様では、本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態の治療に使用する薬剤を製造するための本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書で使用される場合、「異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態」は、補体系活性を低下させることが望ましい任意の疾患または状態を指す。例えば、補体系の不適切な活性化または過剰活性化の状況において、その補体系活性を低下させることが望ましい場合がある。
ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、免疫障害である。
ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、中枢神経系の疾患である。
ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、腎疾患である。
ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、心血管疾患である。
ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、神経変性疾患または神経疾患である。
ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、臓器移植拒絶反応、重症筋無力症、視神経脊髄炎、膜性増殖性糸球体腎炎、デンスデポジット病、寒冷凝集素症、及び劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、非典型溶血性尿毒症症候群である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、臓器移植拒絶反応である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、重症筋無力症である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、視神経脊髄炎である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、膜性増殖性糸球体腎炎である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、デンスデポジット病である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、寒冷凝集素症である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、劇症型抗リン脂質抗体症候群である。
他の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、肺炎症、超急性拒絶反応（移植拒絶反応）、敗血症、人工心肺、熱傷、喘息、再狭窄、多臓器機能不全症候群、ギラン・バレー症候群、出血性ショック、発作性夜間ヘモグロビン尿症、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、不妊症、アルツハイマー病、臓器拒絶反応（移植）、重症筋無力症、多発性硬化症、血小板貯蔵、または血液透析である。
他の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、温式自己免疫性溶血性貧血、ＩｇＡ腎症、Ｃ３糸球体腎炎、及び巣状分節性糸球体硬化症からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、血液障害である。
他の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、視覚性障害または眼障害である。
ある特定の実施形態では、異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態は、黄斑変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ぶどう膜炎、ベーチェット病ぶどう膜炎、増殖性糖尿病性網膜症、非増殖性糖尿病性網膜症、緑内障、高血圧性網膜症、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応、角膜ジストロフィー疾患、自己免疫性ドライアイ疾患、スティーヴンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、環境性ドライアイ疾患、フックス内皮ジストロフィー、網膜静脈閉塞症、または術後炎症である。
製剤、投与経路、及び用量
本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化され、選択された投与経路に適合した様々な形態、例えば、経口または非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、局所、または皮下の経路により、ヒト患者などの哺乳動物宿主に投与され得る。更なる投与経路もまた、本発明によって企図される。
したがって、本発明の化合物は、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、全身投与、例えば、経口投与され得る。これらは、ハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンカプセル剤に封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口治療用投与の場合、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するものとする。当然のことながら、組成物及び調製物のパーセンテージは、変動してもよく、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２％～約６０％であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるようなものである。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、次の希釈剤及び担体、すなわち、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有してもよく、スクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなどの甘味剤またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料などの香味剤が添加され得る。単位剤形がカプセル剤である場合、単位剤形は、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有し得る。様々な他の材料は、コーティングとして存在し得、そうでなければ、固体単位剤形の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジ香料などの香味剤を含有し得る。当然のことながら、任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、薬学的に許容されるものであり、用いられる量で実質的に非毒性でなければならない。加えて、活性化合物は、徐放性調製物及び機器に組み込まれ得る。
活性化合物はまた、注入または注射によって、静脈内投与または腹腔内投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水または生理学的に許容される水溶液中で調製することができ、任意選択により、非毒性界面活性剤と混合することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
注射または注入に適した医薬剤形には、滅菌水溶液もしくは滅菌分散液、または注射用もしくは注入用の滅菌溶液もしくは滅菌分散液の用時調製に適した活性成分（任意選択でリポソームに封入されている）を含む滅菌粉末が含まれ得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造条件及び保存条件下で、無菌で、流体であり、かつ安定でなければならない。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びこれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによりもたらされ得る。
注射用滅菌溶液は、上に列挙された様々な他の成分と共に、活性化合物を必要量で適切な溶媒中に組み込み、必要に応じて、続いて濾過滅菌することにより調製される。注射用滅菌溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の方法には、真空乾燥及び凍結乾燥技術を含めることができ、これにより、事前に滅菌濾過した溶液中に存在する、活性成分及び任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
局所投与の場合、本発明の化合物は、純粋な形態で（すなわち、液体である場合に）適用することができる。しかしながら、本発明の化合物は、一般に、組成物または製剤として、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、皮膚に投与することが望ましい。
有用な固体担体には、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粒子状固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコール、または水－アルコール／グリコールのブレンドが含まれ、これらの担体中に、任意選択により非毒性界面活性剤を用いて、本発明の化合物を有効濃度で溶解または分散させることができる。芳香料及び追加の抗菌剤などの補佐剤を添加して、所与の用途に対する特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用したり、包帯及び他のドレッシング材に含浸させるために使用したり、ポンプ式またはエアロゾル式噴霧器を使用して患部に噴霧したりすることができる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質などの増粘剤も、液体担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接適用するための塗り広げることが可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏、石鹸などを形成することができる。
本発明の化合物を皮膚に送達するのに使用することができる有用な皮膚科用組成物の例は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号；参照により本明細書に組み込まれる）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号；参照により本明細書に組み込まれる）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号；参照により本明細書に組み込まれる）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号；参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
本発明の化合物の有用な投与量は、少なくとも最初は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性及び動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって、決定され得る。マウス、及び他の動物における有効な投与量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
治療における使用に必要な化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の化合物または塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても変動し、最終的には、主治医または臨床医の判断による。
しかしながら、一般に、好適な用量は、１日あたり約０．５～約１００ｍｇ／レシピエントのｋｇ体重の範囲、例えば、１日あたり約３～約９０ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約６～約７５ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約１０～約６０ｍｇ／ｋｇ体重、または１日あたり約１５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、単位剤形に都合よく製剤化することができ、例えば、単位剤形あたり５～１０００ｍｇ、１０～７５０ｍｇ、または５０～５００ｍｇの活性成分を含有する。一実施形態では、本発明は、そのような単位剤形に製剤化される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物を提供する。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、１日あたり２回、３回、４回もしくはそれ以上のサブ用量で投与される分割用量として、簡便に提供され得る。サブ用量自体が更に分割されてもよく、例えば、不連続でおおまかに間隔の空いた複数回の投与に分割されてもよい。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、他の治療剤、例えば、虚血、失血、または再灌流傷害の治療または予防に有用な他の薬剤と組み合わせて投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩はまた、視覚性障害または眼障害の治療または予防に有用な１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
他の送達系には、当該技術分野において周知であるような持続放出性、遅延放出性、または徐放性の送達系が含まれ得る。そのような系は、活性化合物の反復投与を回避することができ、対象及び医師の利便性を向上させることができる。多くのタイプの放出送達系が利用可能であり、当業者に公知である。長期徐放性インプラントの使用が望ましい場合がある。長期放出性とは、本明細書で使用される場合、送達系またはインプラントが治療濃度の活性成分を少なくとも３０日間、好ましくは６０日間送達するように構成または配置されていることを意味する。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、眼内投与用に製剤化され、例えば、直接注射または眼内の医療機器内への挿入もしくはそれに付随した挿入のために製剤化される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、点眼液として製剤化される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、眼への送達を介して、例えば、局所投与、硝子体内投与、眼周囲投与、経強膜投与、眼球後投与、強膜近傍投与、脈絡膜上投与、またはテノン下投与を含む、眼への局所投与によって投与され得る。本発明の化合物は、単独で、または１つ以上の追加の治療剤との組み合わせのいずれかで、眼への送達を介して投与され得る。
本発明の化合物を、医療機器内に付着させるために製剤化することができ、医療機器には、様々な従来のグラフト、ステントグラフトを含むステント、カテーテル、バルーン、バスケット、または体腔内に留置もしくは永続的に埋め込むことができる他の機器のいずれかが含まれ得る。特定の例として、インターベンション技術によって治療されている身体領域に本発明の化合物を送達することができる機器及び方法を有することが望ましい。
例示的な実施形態では、本発明の化合物を、ステントなどの医療機器内に付着させ、身体部分の治療のために、治療部位に送達することができる。
ステントは、治療剤（すなわち、薬物）の送達媒体として使用されている。血管内ステントは、一般に冠血管または末梢血管に永続的に埋め込まれる。ステントの設計には、米国特許第４，７３３，６５５号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４，８００，８８２号（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）、または米国特許第４，８８６，０６２号（Ｗｉｋｔｏｒ）のものが含まれる。そのような設計には、金属ステント及びポリマーステントの両方、ならびに自己拡張型及びバルーン拡張型ステントが含まれる。ステントはまた、例えば、米国特許第５，１０２，４１７号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第５，４１９，７６０号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、米国特許第５，４２９，６３４号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、ならびに国際特許出願第ＷＯ９１／１２７７９号（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）、及び同第ＷＯ９０／１３３３２号（Ｃｅｄａｒｓ－Ｓａｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）に開示されているように、血管系との接触部位に薬物を送達するために使用され得る。
「付着」という用語は、当該技術分野において公知の方法によって、化合物が機器内にコーティングされるか、吸着されるか、配置されるか、または他の方法で組み込まれることを意味する。例えば、化合物は、医療機器をコーティングしているかまたは医療機器に広がっているポリマー材料内に埋め込まれ、そこから放出され得るか（「マトリックス型」）、またはポリマー材料によって取り囲まれ、それを通して放出され得る（「リザーバ型」）。後者の例では、当該技術分野において公知のそのようなポリマー材料を生成するための１つ以上の技術を使用して、化合物をポリマー材料内に封入するか、またはポリマー材料に結合させることができる。他の製剤では、化合物を、コーティングを必要とせずに、例えば、脱離可能な結合によって、医療機器の表面上に連結させ、時間とともに放出させることができ、または能動的な機械的もしくは化学的プロセスによって取り出すことができる。他の製剤では、化合物は、埋め込み部位に化合物を提供する、永続的に固定化された形態であり得る。
ある特定の実施形態では、ステントなどの医療機器の生体適合性コーティングを形成する際に、化合物をポリマー組成物と共に組み込むことができる。これらの成分から生成されるコーティングは、通常、均質であり、埋め込み用に設計された多数の機器のコーティングに有用である。
ポリマーは、所望の放出速度または所望のポリマー安定性の程度に応じて、生体安定性ポリマーまたは生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、多くの場合、本実施形態には生体吸収性ポリマーが好ましく、それは、生体安定性ポリマーとは異なり、生体吸収性ポリマーは埋め込み後に長く存在せず、いかなる有害で慢性的な局所反応も生じないためである。使用することができる生体吸収性ポリマーとしては、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－コ－バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸－コ－トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル－エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ならびにフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸などの生体分子、ポリイプシロン－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ハイドロゲルの架橋性または両親媒性ブロックコポリマー、ならびに当該技術分野において公知の他の好適な生体吸収性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。また、ポリウレタン、シリコーン、及びポリエステルなどの、慢性的な組織反応が比較的低い生体安定性ポリマーを使用することもでき、また、他のポリマー、例えば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン－アルファオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレンなどのポリビニル芳香族化合物、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル；エチレン－メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル－スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン－酢酸ビニルコポリマーなどのビニルモノマー同士のコポリマー及びビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー；ピランコポリマー；ポリヒドロキシ－プロピル－メタクリルアミド－フェノール；ポリヒドロキシエチル－アスパルタミド－フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジン；ナイロン６６及びポリカプロラクタムなどのポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン－トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；ならびにカルボキシメチルセルロースも、溶解して医療機器上での硬化または重合が可能である場合に、使用することができる。
ポリマー及び半透過性ポリマーマトリックスは、弁、ステント、チューブ、人工装具などの成形品に形成することができる。
本発明のある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたはステントグラフト機器として形成されたポリマーまたは半透過性ポリマーマトリックスに結合される。
通常、ポリマーは、スピンコーティング、浸漬、または噴霧によって、埋め込み型機器の表面に塗布される。当該技術分野において公知の更なる方法も、この目的に利用することができる。噴霧方法には、従来の方法のみならず、インクジェット型のディスペンサーを用いたマイクロデポジション技術も含まれる。更に、光パターニングを使用してポリマーを埋め込み型機器上に付着させ、機器の特定部分にのみポリマーを配置することもできる。機器のこのコーティングは、機器の周りに均一な層をもたらし、これにより機器コーティングを通じて様々な分析物の拡散を改善することが可能になる。
本発明のある特定の実施形態では、化合物は、ポリマーコーティングから、医療機器が配置されている環境内へ放出されるように製剤化される。好ましくは、化合物は、溶出を制御するポリマー担体またはポリマー層に関するいくつかの周知の技術のうちの少なくとも１つを使用して、長期の時間枠（例えば、数ヶ月）にわたり、制御された形で放出される。これらの技術のいくつかは、米国特許出願第２００４／０２４３２２５Ａ１号に記載されており、その開示全体は、その全体が本明細書に組み込まれる。
更に、例えば、米国特許第６，７７０，７２９号（その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、ポリマー組成物の試薬及び反応条件を操作することにより、ポリマーコーティングからの化合物の放出を制御することができる。例えば、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を調整して、ポリマーコーティングからの化合物の放出を制御することができる。この論題の変形形態では、医療機器が配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーの一部分の崩壊または加水分解を促進する分析物）が、ポリマー組成物内の１つ以上の成分に接近する能力を調整する（また、これにより、例えば、ポリマーコーティングからの化合物の放出を調整する）ように、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を制御することができる。本発明の更に別の実施形態は、複数のポリマーコーティングを有し、そのそれぞれが複数の拡散係数を有する機器を含む。本発明のそのような実施形態では、ポリマーコーティングからの化合物の放出は、複数のポリマーコーティングによって調整され得る。
本発明の更に別の実施形態では、ポリマーコーティングからの化合物の放出は、１つ以上の内因性もしくは外因性化合物の存在、または代わりにポリマー組成物のｐＨなどの、ポリマー組成物の特性のうちの１つ以上を調整することによって、制御される。例えば、ある特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応じて、化合物を放出するように設計することができる。
キット
本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの他の治療剤と、包装材料と、異常な補体活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防するために本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び他の治療剤（複数可）を哺乳動物に投与するための説明書とを含む、キットを提供する。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書に記載される組成物及び方法に対する他の好適な変更及び適応が、当業者に公知の情報を考慮して、本明細書に含まれる本発明の記載から容易に明らかであり、本発明の範囲またはその任意の実施形態から逸脱することなく行われ得ることは、関連技術分野の当業者によって理解されよう。
これまで本発明を詳細に説明したが、本発明は、以下の実施例を参照することによってより明確に理解される。実施例は、例示のみを目的に本明細書に含まれるものであり、本発明を限定することを意図しない。
スキーム１
Figure 2022552186000178
 ２－（２－（（７－（５－（１－アミノプロピル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１ｊ）の調製
ステップ－１：（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メタノール（１ｂ）の調製
７－ブロモベンゾフラン－５－カルボン酸（１ａ）（１０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃２８６８３６－２５－７）とＮ－メチルモルホリン（５．４７ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、クロロギ酸イソブチル（６．５４ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を－５℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、セライトパッド上で濾過して、沈殿物をＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４．７１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を慎重に（気体が迅速に放出される）濾液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで洗浄した（３回）。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メタノール（１ｂ）（９ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｄ）の調製
（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メタノール（１ｂ）（９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１１．４４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）と、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（７．８６ｇ、４３．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃４１８７３－６５－８）とのＤＣＭ（１８０ｍＬ）中溶液に、ビス（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（１６．０１ｇ、４３．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃：９１６３２０－８２－６）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０～５０％で用いる溶出］により精製し、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｄ）（１１．５ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）の調製
エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｄ）（８．９ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．７１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：７３１８３－３４－３）と、酢酸カリウム（６．７３ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）との無水ジオキサン（１５０ｍＬ）中の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１．８７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、Ａｒを充填し、９０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で再抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０～４０％で用いる溶出］により精製し、エチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（９ｇ、収率９０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（５－ホルミルチオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｆ）の調製
エチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中の脱気溶液に、４－ブロモチオフェン－２－カルバルデヒド（０．８７６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．５２７ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、水（８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．０７６ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、窒素雰囲気下にて油浴で３時間、９０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］により精製し、エチル２－（２－（（７－（５－ホルミルチオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｆ）（２．０２２ｇ、収率１００％）を黄色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１ － １０．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｇ）の調製
エチル２－（２－（（７－（５－ホルミルチオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｆ）（２．０２ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．２５８ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、テトラエトキシチタン（３．９１ｍＬ、１８．６３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。反応をブライン（４０ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した。分離した固体をフィルターで除去し、ケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル（０から２０％）を用いる溶出］により精製し、エチル２－（２－（（７－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｇ）（１．５９６ｇ、収率５４％）を褐色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－６：エチル２－（２－（（７－（５－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｈ）の調製
エチル２－（２－（（７－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｇ）（０．３ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、臭化エチルマグネシウム（０．４３０ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を－７８℃で慎重に添加し、－７８℃で３時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで慎重にクエンチし、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１００％で用いる溶出］により精製し、エチル２－（２－（（７－（５－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｈ）（０．３１８ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５ － ０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ－７：エチル２－（２－（（７－（５－（１－アミノプロピル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｉ）の調製
エチル２－（２－（（７－（５－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｈ）（３１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．８６１ｍＬ、１．７２３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－８：２－（２－（（７－（５－（１－アミノプロピル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１ｊ）の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（５－（１－アミノプロピル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｉ）（２５５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、上記のステップからのもの）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４８．９ｍｇ、２．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、５ｍＬの水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化させた。分離した固体をデカントしてＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、４０ｇ、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］により精製し、２－（２－（（７－（５－（１－アミノプロピル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１ｊ）（６１ｍｇ、収率２８．４％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ４Ｓ．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５９．４４；Ｈ， ５．６１；Ｃｌ， ７．３１；Ｎ， ２．８９；実測値： Ｃ， ５９．５６；Ｈ， ５．２６；Ｃｌ， ７．５２；Ｎ， ３．０９．
スキーム２
Figure 2022552186000179
 ２－（２－（（７－（３－（１－アミノプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２ｆ）の調製
ステップ－１：Ｎ－（３－ブロモベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｂ）の調製
化合物２ｂを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－ブロモベンズアルデヒド（２ａ）（２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．６２ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（４．５３ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から２０％）を用いる溶出］による精製後に、Ｎ－（３－ブロモベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｂ）（２．１５７ｇ、収率６９．２％）を褐色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ９Ｈ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２ｃ）の調製
化合物２ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（２４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（１．６６５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）から、Ｎ－（３－ブロモベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｂ）（１．１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．４０２ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、水（８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．５８３ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２ｃ）（１．６４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ － ０．９４ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（３－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２ｄ）の調製
化合物２ｄを、スキーム１のステップ－６に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２ｃ）（０．３ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）から、臭化エチルマグネシウム（０．４３５ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を－７８℃で使用し、－７８℃で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２ｄ）（２７９ｍｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ５４８．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２ｅ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２ｄ）（２７９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．７６４ｍＬ、１．５２８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ４４４．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：２－（２－（（７－（３－（１－アミノプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２ｆ）の調製
化合物２ｆを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２ｅ）（２２６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（８６ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（４０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（１－アミノプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２ｆ）（４６ｍｇ、収率２１．７３％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４５ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４１６．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ４．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６５．８２；Ｈ， ６．０５；Ｃｌ， ７．４７；Ｎ， ２．９５；実測値： Ｃ， ６５．８９；Ｈ， ５．８３；Ｃｌ， ７．６１；Ｎ， ３．１７．
スキーム３
Figure 2022552186000180
 ２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－メチルプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（３－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－メチルプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３ａ）の調製
化合物３ａを、スキーム１のステップ－６に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２ｃ）（０．４００ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）から、臭化イソプロピルマグネシウム（２．３１８ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を－７８℃で使用し、－７８℃で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－メチルプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３ａ）（３６０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５６２．３ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－メチルプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３ｂ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－メチルプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３ａ）（３６０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．７６４ｍＬ、１．５２８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－メチルプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３ｂ）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５８．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－メチルプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３ｃ）の調製
化合物３ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－メチルプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３ｂ）（２９７ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（６２．２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（４０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－メチルプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３ｃ）（１６ｍｇ、収率６％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４９ － ８．４３ （ｍ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３０．２ （Ｍ＋１）．
スキーム４
Figure 2022552186000181
 ２－（２－（（７－（５－（１－アミノエチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（５－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４ａ）の調製
化合物４ａを、スキーム１のステップ－６に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｇ）（０．４ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）から、メチルマグネシウムクロリド（１．５２８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を－７８℃で使用し、－７８℃で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（５－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４ａ）（３０１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５４０．２ （Ｍ＋１）
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（５－（１－アミノエチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４ｂ）の調製
エチル２－（２－（（７－（５－（１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４ａ）（３０１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．８３７ｍＬ、１．６７３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（５－（１－アミノエチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４ｂ）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３７．０ （Ｍ＋１）
ステップ－３：２－（２－（（７－（５－（１－アミノエチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４ｃ）の調製
化合物４ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（５－（１－アミノエチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４ｂ）（２４３ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（５３．４ｍｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（４０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（５－（１－アミノエチル）チオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４ｃ）（２８ｍｇ、収率１２％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２２ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ－）： ４０５．１ （Ｍ－１）；Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ４Ｓ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６０．９９；Ｈ， ５．１２；Ｃｌ， ７．８３；Ｎ， ３．０９；実測値： Ｃ， ６１．１０；Ｈ， ５．４５；Ｃｌ， ７．４７；Ｎ， ２．９８．
スキーム５
Figure 2022552186000182
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（５ｅ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（２－ホルミルチアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ａ）の調製
化合物５ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１２ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（１ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）から、２－ブロモチアゾール－４－カルバルデヒド（０．４４０ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．２４１ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．９５０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－ホルミルチアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ａ）（６６４ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を黄色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２２．０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ｂ）の調製
化合物５ｂを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３エチル２－（２－（（７－（２－ホルミルチアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ａ）（９５０ｍｇ、２．２５４ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５４６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（０．９４５ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から２０％）を用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ｂ）（１．１４２ｇ、２．１７７ｍｍｏｌ、収率９７％）を褐色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２５．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ｃ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ｂ）（８６２ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、－５６℃未満で２分間にわたり分割して添加した。次に、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、３０分間にわたり－１２℃に加温した。アセトン（１ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、１０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈して、濃縮してアセトン及びテトラヒドロフランを除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して透明油状物を得た。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から１００％）を用いる溶出］により精製し、エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ｃ）（２３６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２７．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ｄ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ｃ）（２３４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．６６６ｍＬ、１．３３３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ｄ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。（ＥＳ＋）： ４２３．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（５ｅ）の調製
化合物５ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５ｄ）（１８８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（４２．６ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（４０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（５ｅ）（８３ｍｇ、収率４７％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ － ８．６３ （ｍ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３９５．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ．１．３ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５３．７９；Ｈ， ４．７９；Ｃｌ， ９．８３；Ｎ， ５．９７；実測値： Ｃ， ５３．８３；Ｈ， ４．６９；Ｃｌ， ９．９３；Ｎ， ５．８８．
スキーム６
Figure 2022552186000183
 ２－（２－（（７－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６ｅ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（４－ホルミルチアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ａ）の調製
化合物６ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１２ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（１ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）から、２－ブロモチアゾール－４－カルバルデヒド（０．４４０ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．２４１ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．９５０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（４－ホルミルチアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ａ）（６６４ｍｇ、収率６８．７％）を黄色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２２．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ｂ）の調製
化合物６ｂを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４－ホルミルチアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ａ）（６６４ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３８２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（０．６６１ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から２０％）を用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ｂ）（５２８ｍｇ、収率６３．９％）を褐色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２５．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（４－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ｃ）の調製
化合物６ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ｂ）（５２８ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から１００％）を用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（４－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ｃ）（４８４ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２７．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ｄ）の調製
エチル２－（２－（（７－（４－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ｃ）（４８４ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．３７８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ｄ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。（ＥＳ＋）： ４２３．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：２－（２－（（７－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６ｅ）の調製
化合物６ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６ｄ）（３８８ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１５４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（４０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（４－（アミノメチル）チアゾール－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６ｅ）（４１ｍｇ、収率１１．３２％）の白色塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ３９５．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ．１．２５ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５２．９８；Ｈ， ４．９２；Ｃｌ， ９．３１；Ｎ， ５．８８；実測値： Ｃ， ５２．８０；Ｈ， ４．９８；Ｃｌ， ９．７９；Ｎ， ５．９３．
スキーム７
Figure 2022552186000184
 ２－（２－（（７－（２－（１－アミノエチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７ｅ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（２－アセチルチアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ａ）の調製
化合物７ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１２ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（１ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）から、１－（４－ブロモチアゾール－２－イル）エタノン（０．４７２ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．２４１ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．９５０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－アセチルチアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ａ）（９５０ｍｇ、収率９８％）を黄色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３６．０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ｂ）の調製
化合物７ｂを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－アセチルチアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ａ）（９５０ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５２９ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（０．９１５ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から２０％）を用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ｂ）（７１４ｍｇ、収率６１％）を褐色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５３９．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（２－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ｃ）の調製
化合物７ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ｂ）（７１４ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ｃ）（７１２ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５４１．２ （Ｍ＋１）
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（２－（１－アミノエチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ｄ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ｃ）（７１５ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．９８４ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（２－（１－アミノエチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ｄ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３７．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：２－（２－（（７－（２－（１－アミノエチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７ｅ）の調製
化合物７ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（１－アミノエチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７ｄ）（５５４ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（２１３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（４０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（１－アミノエチル）チアゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７ｅ）（１９３ｍｇ、収率３７％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０９．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５７．０８；Ｈ， ５．０１；Ｃｌ， ７．６６；Ｎ， ６．０５；実測値： Ｃ， ５６．８８；Ｈ， ５．０２；Ｃｌ， ７．５６；Ｎ， ６．００．
スキーム８
Figure 2022552186000185
 ２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８ｇ）の調製
ステップ－１：Ｎ－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｂ）の調製
化合物８ｂを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルバルデヒド（８ａ）（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．３９３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（２．４１０ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から２０％）を用いる溶出］による精製後に、Ｎ－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｂ）（１．３７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、収率８６％）を褐色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２７８．９ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：Ｎ－（（４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｃ）の調製
Ｎ－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｂ）（６５０ｍｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２８１ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、１５分間撹拌した後、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１３４１ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、ＥｔＯＡｃに注いだ。反応混合物を３Ｍ ＨＣｌで酸性化させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）を０から１００％で用いる溶出］により精製し、Ｎ－（（４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｃ）（２２２ｍｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３２．９ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：Ｎ－（（４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｄ）の調製
化合物８ｄを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のＮ－（（４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｃ）（２２２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（５８．４ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から１００％）を用いる溶出］による精製後に、Ｎ－（（４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｄ）（２００ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）： ４３４．９ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（５－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８ｅ）の調製
化合物８ｅを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１２ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（２２４ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）から、Ｎ－（（４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８ｄ）（２２２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（５３．９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（５－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８ｅ）（２０８ｍｇ、収率６１％）を黄色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ６６３．０ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８ｆ）の調製
エチル２－（２－（（７－（５－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８ｅ）（２０８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．４７１ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８ｆ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。（ＥＳ＋）： ５５９．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８ｇ）の調製
化合物８ｇを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（０．１ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８ｆ）（１６６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（２８．５ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（４０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８ｇ）（２５ｍｇ、２２％）の塩酸塩を薄ピンク色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２１ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ３７７．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４．１．１ＨＣｌ．２．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５７．８１；Ｈ， ５．６５；Ｃｌ， ８．５３；Ｎ， ６．１３；実測値： Ｃ， ５７．７７；Ｈ， ５．２９；Ｃｌ， ８．９７；Ｎ， ６．０１．
スキーム９
Figure 2022552186000186
 ３－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（カルボキシメチル）安息香酸（９ｄ）の調製
ステップ－１：エチル３－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（９ｂ）の調製
化合物９ｂを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メタノール（１ｂ）（１９１ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（２６５ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）及びエチル４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシベンゾエート（９ａ）（１７０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のビス（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（３７１ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０から３：１）を用いる溶出］による精製後に、エチル３－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（９ｂ）（２１７ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６（ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８３．００ ＆ ４８５．００ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：エチル３－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（９ｃ）の調製
化合物９ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１２ｍＬ）中のエチル３－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（９ｂ）（２０２ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（１２３ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（６１．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（１：０から１９：１）を用いるシリカゲル］による精製後に、エチル３－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（９ｃ）（１２６ｍｇ、収率５９％）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８８．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：３－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（カルボキシメチル）安息香酸（９ｄ）の調製
化合物９ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）中のエチル３－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（９ｃ）（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１０５ｍｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（４０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、３－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（カルボキシメチル）安息香酸（９ｄ）（６５ｍｇ、６１％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３２．０５ （Ｍ＋１）；Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ６．ＨＣｌ．１．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６０．１２ Ｈ， ５．１５；Ｎ， ２．８０；Ｃｌ， ７．１０；実測値： Ｃ， ６０．２３；Ｈ， ５．１７；Ｎ， ２．９６；Ｃｌ， ７．１４．
スキーム１０
Figure 2022552186000187
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（１０ｄ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１０ｂ）の調製
化合物１０ｂを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メタノール（１ｂ）（１７３ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）及びエチル２－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１０ａ）（１６１ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１２６１６７３－７１－５）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のビス（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（３３６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０から４：１）を用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１０ｂ）（１８０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５６．６７；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９４．９０ ＆ ４９６．９０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１０ｃ）の調製
化合物１０ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１２ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１０ｂ）（１７０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（１０１ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（５０．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で１１時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール（１：０から９：１）を用いるシリカゲル］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１０ｃ）（１１５ｍｇ、収率６４％）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５６．６４；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５００．００ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（１０ｄ）の調製
化合物１０ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１０ｃ）（１１０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（５６．６ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（１０ｄ）（６８ｍｇ、６６％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５６．６５；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７２．００ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４７０．００ （Ｍ－１）；Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５．ＨＣｌ．０．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５７．５９；Ｈ， ４．３５；Ｃｌ， ６．８０；Ｎ， ２．６９；実測値： Ｃ， ５７．６９；Ｈ， ４．２５；Ｃｌ， ６．６８；Ｎ， ２．７０．
スキーム１１
Figure 2022552186000188
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１１ｍ）の調製
ステップ－１：（Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｂ）の調製
４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（１１ａ）（６．７３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１２６０７８８－７８－１）とＣｓ２ＣＯ３（２７．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３５０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．８８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｂ）（１１．０８ｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－２：（＋）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｃ）の調製
（Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｂ）（１１．０８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２１１ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１．５９５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、０．５時間撹拌した。反応をアセトン（２０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２０ｇ）、酢酸エチルとメタノールとのヘキサン中の９：１混合物を用いる溶出］により精製し、（＋）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｃ）（９．３４ｇ、収率８４％）を濃厚な透明シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋５３．８８ （ｃ ＝ ０．４９， ＭｅＯＨ）．
ステップ－３：メチル７－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボキシレート（１１ｅ）の調製
２，２，２－トリフルオロエタンアミンＨＣｌ（１．７１ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃３７３－８８－６）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．２７ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。混合物を氷浴に１時間保持し、－７８℃に冷却し、メチル３－ブロモ－５－ホルミル－４－ヒドロキシベンゾエート（１１ｄ）（０．５２２ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃７０６８２０－７９－３）及び三フッ化ホウ素エーテラート（１．２ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１２時間撹拌し、１２時間かけて室温に加温した。反応をメタノール（８ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、酢酸エチル／ヘキサンを０から３０％で用いる溶出］により精製し、メチル７－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボキシレート（１１ｅ）（５０３ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６９．４５．
ステップ－４：メチル７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－カルボキシレート（１１ｆ）の調製
メチル７－ブロモ－２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボキシレート（１１ｅ）（４９５ｍｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）の硫酸（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた白色固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させ、メチル７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－カルボキシレート（１１ｆ）（４６２ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ－５：（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（１１ｇ）の調製
メチル７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－カルボキシレート（１１ｆ）（９２７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（２．２０ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）及びＭｅＯＨ（３８５μｌ、９．５２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（１１ｇ）（８３６ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ－６：エチル２－（２－（（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１１ｉ）の調製
化合物１１ｉを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（１１ｇ）（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（０．９７８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、エチル２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１１ｈ）（０．８０６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（１．３６９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から２０％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１１ｉ）（１．１６ｇ、収率７２．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９７ （ｑ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ － ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５８．２３， －１２３．７１．
ステップ－７：エチル２－（５－フルオロ－２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１１ｊ）の調製
化合物１１ｊを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、無水ジオキサン（３０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１１ｉ）（１．８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）から、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４４３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１１５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（０．３０９ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を使用し、アルゴン雰囲気下にて１８時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（５－フルオロ－２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１１ｊ）（１．８７ｇ、収率９５％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８７ － ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ－８：エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１１ｋ）の調製
化合物１１ｋを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（３０ｍＬ）中のエチル２－（５－フルオロ－２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１１ｊ）（１．００ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｃ）（０．５０７ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．２６９ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、水（３．６ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．７９４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で１４時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（１０％）中のＭｅＯＨを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１１ｋ）（２４５ｍｇ、収率２１％）を無色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ６２５．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－９：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１１ｌ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１１ｋ）（２２０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．３５２ｍＬ、１．０５７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１１ｌ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。
ステップ－１０：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１１ｍ）の調製
化合物１１ｍを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（７ｍＬ）、メタノール（７ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１１ｌ）（１８３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１２１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１１ｍ）（９７ｍｇ、収率５６．０％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．９６ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５８．０１， －１２３．７７， －１２８．４９；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９３．１ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４９１．１ （Ｍ－１）；Ｃ２４Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５４．０５；Ｈ， ３．５０；Ｃｌ， ６．６５；Ｎ， ５．２５；実測値： Ｃ， ５４．０８；Ｈ， ３．５０；Ｃｌ， ６．６１；Ｎ， ５．２２．
スキーム１２
Figure 2022552186000189
 ２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１２ｊ）の調製
ステップ－１：メチル７－ヨード－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボキシレート（１２ｂ）の調製
メチル４－ヒドロキシ－３，５－ジヨードベンゾエート（１２ａ）（７ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３３３７－６６－４）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、メチルプロパルギルエーテル（１．２２ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）及び酸化銅（Ｉ）（１．２４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ａｒを充填し、室温で１０分間撹拌して、密閉フラスコ内にて１２５℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から７０％で用いる溶出］により精製し、メチル７－ヨード－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボキシレート（１２ｂ）（３．４５ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ－２：メチル７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボキシレート（１２ｄ）の調製
化合物１２ｄを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のメチル７－ヨード－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボキシレート（１２ｂ）（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバメート（１２ｃ）（６２５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９１９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて１２時間、油浴にて９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃを０から３０％で用いる溶出）による精製後に、メチル７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボキシレート（１２ｄ）（２００ｍｇ、３２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－３：７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボン酸（１２ｅ）の調製
化合物１２ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３９ｍＬ）中のメチル７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボキシレート（１２ｄ）（１．３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）から、水酸化ナトリウム水溶液（１３．０ｍＬ、０．３６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ後に、７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボン酸（１２ｅ）（１．２ｇ、９５．４５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（１２ｆ）の調製
化合物１２ｆを、スキーム１のステップ－１に記載した手順に従って、７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－カルボン酸（１２ｅ）（１．２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のＮ－メチルモルホリン（０．３５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．４７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、及び水（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．３３ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃを０から３０％で用いる溶出）による精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（１２ｆ）（１．０ｇ、８６％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－５：エチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１２ｇ）の調製
化合物１２ｇを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（１２ｆ）（１．２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（１．０２９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１２ｋ）（０．７８２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（１．４４１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から３０％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１２ｇ）（８９０ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－６：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１２ｈ）の調製
エチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１２ｇ）（８００ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（０．５５８ｍＬ、１．５６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素下にて１２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．２５３ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）でクエンチし、１０分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から３５％で用いる溶出］により精製し、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１２ｈ）（２８５ｍｇ、収率３８％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６ － ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－７：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１２ｉ）の調製
エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１２ｈ）（２５０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．６１７ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１２ｉ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０２．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－８：２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１２ｊ）の調製
化合物１２ｊを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１２ｉ）（２０８ｍｇ、４１５ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１４２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１２ｊ）（１１ｍｇ、収率５１％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４２ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ７．９７ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７４．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ６・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６３．６９；Ｈ， ５．７３；Ｃｌ， ６．７１；Ｎ， ２．６５；実測値： Ｃ， ６３．７９；Ｈ， ５．６０；Ｃｌ， ６．４２；Ｎ， ２．７９．
スキーム１３
Figure 2022552186000190
 ２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１３ｆ）の調製
ステップ－１：（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（１３ａ）の調製
化合物１３ａを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、無水ジオキサン（６０ｍＬ）中の（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（１１ｇ）（３ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）から、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８７ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（０．８３０ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を使用し、アルゴン雰囲気下にて１８時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出］による精製後に、（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（１３ａ）（２．４ｇ、収率６９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８１ － ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５８．０１．
ステップ－２：Ｎ－（（３－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３ｂ）の調製
化合物１３ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（７５ｍＬ）中の（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（１３ａ）（１．８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｃ）（１．３９３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．７３９ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）、水（９ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．１８１ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で１４時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）を０から７５％で用いる溶出］による精製後に、Ｎ－（（３－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３ｂ）（１．４５ｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８８ － ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５８．１１， －１２８．３１；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４５．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１３ｃ）の調製
化合物１３ｃを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ－（（３－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３ｂ）（１．４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（１．０７４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１２ｋ）（０．８１６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（１．５０４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１２０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）を０から５０％で用いる溶出）による精製後に、２－（４－ブロモ－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１３ｃ）（１．９１ｇ、収率８８％）を白色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５８．０８， －１２８．１９．
ステップ－４：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１３ｄ）の調製
化合物１３ｄを、スキーム１２のステップ－６に記載した手順に従って、トルエン（４０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１３ｃ）（１．２ｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）から、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（０．７８０ｍＬ、２．１８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２０２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を使用し、窒素下にて１２０℃で１６時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチルを０から３５％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１３ｄ）（１５４ｍｇ、収率１４％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９４ － ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５８．０９， －１２８．１３；ＭＳ （ＥＳ＋）： ６４９．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１３ｅ）の調製
エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１３ｄ）（１４０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２１６ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１３ｅ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５４５．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１３ｆ）の調製
化合物１３ｆを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１３ｅ）（１１８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（７４．０ｍｇ、１．７２８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１３ｆ）（５．５ｍｇ、収率５％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．９６ － ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５８．０４， －１２８．４３；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５１７．１ （Ｍ＋１）．
スキーム１４
Figure 2022552186000191
 （＋）－２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）酢酸（１４ｋ）の調製
ステップ－１：（＋）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４ｂ）の調製
化合物１４ｂを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロエタノン（１４ａ）（３ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１２１９６３２－６４－０）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．３５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）から、テトラエトキシチタン（６．３１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から２０％）を用いる溶出］による精製後に、（＋）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４ｂ）（２．０８ｇ、収率４７％）を褐色シロップ状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３２０．０， ３２２．０ （Ｍ＋１）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋２．７６ （ｃ ＝ １．０２， ＭｅＯＨ）
ステップ－２：（－）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４ｃ）の調製
化合物１４ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（＋）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロエチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４ｂ）（２．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（０．７０９ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から１００％）を用いる溶出］による精製後に、（－）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４ｃ）（１．５ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －２１７．８３；旋光度 ［α］Ｄ ＝ －７．１６ （ｃ ＝ １．０１， ＭｅＯＨ）．
ステップ－３：７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン（１４ｅ）の調製
（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メタノール（１ｂ）（３．００ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）と、ＣＢｒ４（８．７６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（６．９３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で１５分かけて添加して、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から１００％で用いる溶出］により精製し、７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン（１４ｅ）（２．３８ｇ、収率６２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｇ）の調製
７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン（１４ｅ）（１．３７９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９７２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエチル２－（２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｆ）（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃７６３２２－２９－７）、Ｋ２ＣＯ３（１．９７２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｇ）（１．９５ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－５：エチル２－（４－メトキシ－２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１４ｈ）の調製
化合物１４ｈを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、無水ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｇ）（４．００ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）から、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６３ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（０．７７９ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を使用し、アルゴン雰囲気下にて１２時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－メトキシ－２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１４ｈ）（３．６１ｇ、収率８１％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）， １．１０ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８９．２０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－６：エチル２－（２－（（７－（３－（－１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｉ）の調製
化合物１４ｉを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（２５ｍＬ）中のエチル２－（４－メトキシ－２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１４ｈ）（１．２０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）から、（－）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４ｃ）（０．９９５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．２７１ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．０６７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で４時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｉ）（１．０６ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －２１７．０５；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５８２．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－７：エチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｊ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｉ）（１．００ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．７１９ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｊ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７８．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－８：（＋）－２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）酢酸（１４ｋ）の調製
化合物１４ｋを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｊ）（８２１ｍｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（５８９ｍｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、（＋）－２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）酢酸（１４ｋ）（４５０ｍｇ、収率５８％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ － ４．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －２２２．９０；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５０．１ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４４８．１５ （Ｍ－１）；Ｃ２６Ｈ２４ＦＮＯ５・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６１．９７；Ｈ， ５．４０；Ｃｌ， ７．０４；Ｎ， ２．７８；実測値： Ｃ， ６２．０８；Ｈ， ５．５０；Ｃｌ， ６．８５；Ｎ， ２．８１；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋１７．６９２ （ｃ ＝ ０．２６， ＭｅＯＨ）．
スキーム１５
Figure 2022552186000192
 （＋）－２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）酢酸（１５ｆ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート（１５ｂ）の調製
化合物１５ｂを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン（１４ｅ）（２．６３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１５ａ）（１．８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１２６１７５１－４４－３）、Ｋ２ＣＯ３（３．７７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート（１５ｂ）（３．２２４ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１２．６１．
ステップ－２：エチル２－（４－フルオロ－２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１５ｃ）の調製
化合物１５ｃを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート（１５ｂ）（１．５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）から、無水ジオキサン（５０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１．４０３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０８４ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（０．３０１ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を使用し、アルゴン雰囲気下にて一晩、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－フルオロ－２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１５ｃ）（１．４４ｇ、収率８６％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１２．６７．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（３－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート（１５ｄ）の調製
化合物１５ｄを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（２５ｍＬ）中のエチル２－（４－フルオロ－２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１５ｃ）（６８０ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）から、（－）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－２－フルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４ｃ）（５７９ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（１５８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で４時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート（１５ｄ）（５５３ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５７０．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート（１５ｅ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート（１５ｄ）（５２０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．９１３ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート（１５ｅ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６６．１５ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：（＋）－２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）酢酸（１５ｆ）の調製
化合物１５ｆを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（８ｍＬ）、メタノール（８ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）アセテート（１５ｅ）（４２５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（３１３ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、（＋）－２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－２－フルオロエチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－フルオロフェニル）酢酸（１５ｆ）（２１６ｍｇ、収率５４％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０９ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００ － ４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１２．９５， －２２２．８４；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３８．１ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４３６．１ （Ｍ－１）；Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２ＮＯ４・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６１．０４；Ｈ， ４．９２；Ｃｌ， ７．２１；Ｎ， ２．８５ 実測値： Ｃ， ６０．９３；Ｈ， ４．７７；Ｃｌ， ７．２１；Ｎ， ２．９４；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋１３．８９ （ｃ ＝ ０．３６， ＭｅＯＨ）．
スキーム１６
Figure 2022552186000193
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１６ｆ）の調製
ステップ－１：メチル７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－カルボキシレート（１６ｂ）の調製
メチル７－ブロモベンゾフラン－５－カルボキシレート（１６ａ）（５ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃２８６８３６－７９－１）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（１９．６ｍＬ、１．５Ｍ、２９．４ｍｍｏｌ）をＮ２下にて－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で１．５時間保持し、続いてＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１２．５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物をゆっくりと室温に加温して、一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、酢酸エチル／ヘキサンを０から４０％で用いる溶出］により精製し、メチル７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－カルボキシレート（１６ｂ）（４５３ｍｇ、収率９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１０９．０９．
ステップ－２：（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（１６ｃ）の調製
化合物１６ｃを、スキーム１１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－カルボキシレート（１６ｂ）（４９５ｍｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）から、ＬｉＢＨ４（１．４５ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．２２５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］による精製と、その後の逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（１６ｃ）（９０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４６ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ －１０９．５５．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１６ｄ）の調製
化合物１６ｄを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（１６ｃ）（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（１．８９７ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）及びエチル２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１１ｈ）（１．１０３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のビス（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（２．６６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチルを０から２０％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１６ｄ）（１．５０ｇ、収率６３．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１０．４１， －１２３．８５；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４６．９０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１６ｅ）の調製
化合物１６ｅを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１６ｄ）（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（１３２ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（４９．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１６ｅ）（１５８ｍｇ、収率７４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５２．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１６ｆ）の調製
化合物１６ｆを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１６ｅ）（１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（４７．７ｍｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１６ｆ）（１０４ｍｇ、７４％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．５２， －１２４．０７；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２４．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６０．３２；Ｈ， ４．６４；Ｃｌ， ７．４２；Ｎ， ２．９３；実測値： Ｃ， ６０．４６；Ｈ， ４．８０；Ｃｌ， ７．１７；Ｎ， ２．９６．
スキーム１７
Figure 2022552186000194
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１７ｄ）の調製
ステップ－１：エチル２－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１７ａ）の調製
化合物１７ａを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、エチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１６ｄ）（１．０４ｇ、２．４４６ｍｍｏｌ）から、無水ジオキサン（３０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（０．９３２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７２０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（０．２００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を使用し、アルゴン雰囲気下にて１８時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から２０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１７ａ）（９５４ｍｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， １２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９５．１５ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１７ｂ）の調製
化合物１７ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（２５ｍＬ）中のエチル２－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１７ａ）（４５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｃ）（３０３ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のメタノールを０から２．５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１７ｂ）（２３９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５７５．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１７ｃ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１７ｂ）（２２０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．３８３ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１７ｃ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７１．１５ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１７ｄ）の調製
化合物１７ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１７ｃ）（１８０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）から、１Ｎ水酸化リチウム一水和物の溶液（１．１４９ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１７ｄ）（７ｍｇ、収率４％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．３８ （ｍ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．１５， －１２３．９３， －１２８．４８；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４３．１ （Ｍ＋１）．
スキーム１８
Figure 2022552186000195
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１８ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１８ｂ）の調製
化合物１８ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１６ｄ）（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）から、（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸塩酸塩（１８ａ）（１１９ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（４９．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１８ｂ）（１５２ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７０．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１８ｃ）の調製
化合物１８ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（１８ｂ）（１４０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（２１．４３ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（１８ｃ）（５４ｍｇ、４１％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７５ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．５４， －１１８．５０， －１２４．００；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４２．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５８．１３；Ｈ， ４．２７；Ｃｌ， ７．１５；Ｎ， ２．８２；実測値： Ｃ， ５７．７６；Ｈ， ４．２２；Ｃｌ， ６．９５；Ｎ， ２．９９．
スキーム１９
Figure 2022552186000196
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）酢酸（１９ｉ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－メトキシ－４－（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）アセテート（１９ｂ）の調製
エチル２－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）アセテート（１９ａ）（７５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１２６１５７０－３８－０）のトルエン（３０ｍＬ）中脱気溶液に、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（１３１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、カルバミン酸メチル（３０９ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下にて９０℃で１９時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から２５％で用いる溶出）により精製し、エチル２－（２－メトキシ－４－（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）アセテート（１９ｂ）（４５２ｍｇ、収率６１．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２６８．１ （Ｍ＋１）
ステップ－２：エチル２－（２－ヒドロキシ－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１９ｃ）の調製
エチル２－（２－メトキシ－４－（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）アセテート（１９ｂ）（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を－７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（０．２８３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加して、１４時間かけてゆっくりと室温に加温した。反応混合物を０℃に冷却し、エタノール（１０ｍＬ）でクエンチして、濃縮乾固させた。混合物をエタノール（１０ｍＬ）で再構成し、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル及び水に入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から２５％で用いる溶出）により精製し、エチル２－（２－ヒドロキシ－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１９ｃ）（４７ｍｇ、収率２４．８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ － ９．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２５４．００ （Ｍ＋１）
ステップ－３：７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－カルボン酸（１９ｅ）の調製
化合物１９ｅを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１００ｍＬ）中の７－ブロモベンゾフラン－５－カルボン酸（１ａ）（３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）から、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（１９ｄ）（４．３８ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（５．１６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．３１０ｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて３時間、油浴にて１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－カルボン酸（１９ｅ）（２．７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ－） ３６６．３ （Ｍ－１）．
ステップ－４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（１９ｆ）の調製
化合物１９ｆを、スキーム１のステップ－１に記載した手順に従って、７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－カルボン酸（１９ｅ）（１．７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ－メチルモルホリン（０．６１０ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．７２９ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．５２５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（１９ｆ）（１．１ｇ、収率６７．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１９ｇ）の調製
化合物１９ｇを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（１９ｆ）（５５．８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（４９．７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びエチル２－（２－ヒドロキシ－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１９ｃ）（４０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のビス（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（６９．６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（４ｇ））による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１９ｇ）（８８ｍｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ６１１．１０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－６：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１９ｈ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１９ｇ）（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２０９ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１９ｈ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８９．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－７：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）酢酸（１９ｉ）の調製
化合物１９ｉを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（１９ｈ）（６６．４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（３４．９ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）酢酸（１９ｉ）（３ｍｇ、収率５％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．２１ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６１．１ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４５９．０５ （Ｍ－１）．
スキーム２０
Figure 2022552186000197
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）酢酸（２０ｈ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモフェニル）アセテート（２０ｂ）の調製
エチル２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１２ｋ）（８．８ｇ、３４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１２６１５８５－８９－０）と（ブロモメチル）ベンゼン（５．８１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１４．０８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２２０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から８％で用いる溶出）により精製し、エチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモフェニル）アセテート（２０ｂ）（１０．９２ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４３ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３４８．９５ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｃ）の調製
化合物２０ｃを、スキーム１９のステップ－１に記載した手順に従って、トルエン（５０ｍＬ）中のエチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモフェニル）アセテート（２０ｂ）（７５０ｍｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）から、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン（１０２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、イソプロピルカルバメート（３３９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７００ｍｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）を使用し、窒素下にて９０℃で１９時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から１５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｃ）（４２８ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３７２．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－ヒドロキシ－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｄ）の調製
エチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｃ）（４００ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩、バルーンを使用して水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から２５％で用いる溶出）により精製し、エチル２－（２－ヒドロキシ－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｄ）（２４５ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ－）： ２８０．００ （Ｍ－１）．
ステップ－４：７－ブロモ－５－（クロロメチル）ベンゾフラン（２０ｅ）の調製
（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メタノール（１ｂ）（５．００ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（３．２１ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１滴（０．３ｍＬ）を添加して、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、７－ブロモ－５－（クロロメチル）ベンゾフラン（２０ｅ）（４．８８ｇ、収率９０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｆ）の調製
化合物２０ｆを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、７－ブロモ－５－（クロロメチル）ベンゾフラン（２０ｅ）（２０１ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－ヒドロキシ－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｄ）（２３０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、２．４５３ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から２０％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｆ）（３１１ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８９．９０ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｇ）の調製
化合物２０ｇを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｆ）（３００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（１３９ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（２５４ｍｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６４．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて４時間、油浴にて１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｇ）（１８１ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５１７．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－７：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）酢酸（２０ｈ）の調製
化合物２０ｈを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート（２０ｇ）（１６０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（８０ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）フェニル）酢酸（２０ｈ）（８４ｍｇ、収率５５．５％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８９．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４８７．２ （Ｍ－１）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６０．９２；Ｈ， ５．８４；Ｃｌ， ６．４２；Ｎ， ５．０７；実測値： Ｃ， ６１．０９；Ｈ， ５．６９；Ｃｌ， ６．５５；Ｎ， ５．１６．
スキーム２１
Figure 2022552186000198
 ２－（２－（（７－（３－（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２１ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（３－（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２１ｂ）の調製
化合物２１ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（３００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）から、Ｎ－（３－ブロモベンジル）エタンアミン（２１ａ）（２２１ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃９０３８９－９１－６）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（７２．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、マイクロ波で３０分間、１３５℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２１ｂ）（１２２ｍｇ、収率４０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４４．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：２－（２－（（７－（３－（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２１ｃ）の調製
化合物２１ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２１ｂ）（１２２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム水和物（８７ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、５０℃で一晩加熱して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（４０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２１ｃ）（２２ｍｇ、収率６．８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ９．１２ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４１６．１ （Ｍ＋１）．
スキーム２２
Figure 2022552186000199
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－３，４－ジメチルフェニル）酢酸（２２ｈ）の調製
ステップ－１：Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｂ）の調製
化合物２２ｂを、スキーム１１のステップ－１に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－クロロピコリンアルデヒド（２２ａ）（１５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）から、Ｃｓ２ＣＯ３（５１．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４．７７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｂ）（２５．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、これを次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－２：（＋）－Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｃ）の調製
化合物２２ｃを、スキーム１１のステップ－２に記載した手順に従って、メタノール（３００ｍＬ）中のＮ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｂ）（１８．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）から、ＮａＢＨ４（２．８６ｇ、７６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２０ｇ）、酢酸エチルとメタノールとのヘキサン中の９：１混合物を用いる溶出］による精製後に、（＋）－Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｃ）（１５．７ｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋４５．４ （０．８１， ＭｅＯＨ）．
ステップ－３：（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（２２ｉ）の調製
化合物２２ｉを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メタノール（１ｂ）（６．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）から、無水ジオキサン（２００ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１０．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．４３ｇ、８６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（２．３４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を使用し、アルゴン雰囲気下にて１８時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から６０％で用いる溶出］による精製後に、（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（２２ｉ）（６．８１ｇ、収率８７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．８， ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）．
ステップ－４：（＋）－Ｎ－（（４－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｄ）の調製
化合物２２ｄを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（６０ｍＬ）中の（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（２２ｉ）（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｃ）（１．６２０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５７６ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．２６９ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中溶液を使用し、窒素雰囲気下にて１６時間、油浴にて１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＤＣＭ中のメタノールを０から７％で用いる溶出］による精製後に、（＋）－Ｎ－（（４－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｄ）（８７５ｍｇ、収率４５％）をオフホワイトのゴム状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．７， ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３５９．１０ （Ｍ＋１）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋３２．７７ （ｃ ＝ ０．４７， ＭｅＯＨ）．
ステップ－５：（＋）－エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－３，４－ジメチルフェニル）アセテート（２２ｆ）の調製
化合物２２ｆを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（＋）－Ｎ－（（４－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｄ）（０．８６１ｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（０．９４５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメチルフェニル）アセテート（２２ｅ）（ＣＡＳ＃：１８０６２９２－８１－８、０．５ｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（１．３２２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で２２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から１００％で用いる溶出）による精製後に、（＋）－エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－３，４－ジメチルフェニル）アセテート（２２ｆ）（１４５ｍｇ、収率１１．０１％）を透明油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５４９．２ （Ｍ＋１）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋１５．２３８ （ｃ ＝ ０．１０５， ＭｅＯＨ）．
ステップ－６：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－３，４－ジメチルフェニル）アセテート（２２ｇ）の調製
（＋）－エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－３，４－ジメチルフェニル）アセテート（２２ｆ）（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を、室温でＨＣｌ（３Ｎ）（０．２５５ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）で処理し、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮させ、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－３，４－ジメチルフェニル）アセテート（２２ｇ）（１４０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ，収率１２３％）を透明油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ４４５．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－７：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－３，４－ジメチルフェニル）酢酸（２２ｈ）の調製
化合物２２ｈを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－３，４－ジメチルフェニル）アセテート（２２ｇ）（１４０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１０８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１９時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－３，４－ジメチルフェニル）酢酸（２２ｈ）（５０ｍｇ、収率３８％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４１７．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４１５．２ （Ｍ－１）；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ４．１．５ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５９．２０；Ｈ， ５．８６；Ｃｌ， １０．４９；Ｎ， ５．５２；実測値： Ｃ， ５９．０５；Ｈ， ５．５９；Ｃｌ， １０．２１；Ｎ， ５．４４．
スキーム２３
Figure 2022552186000200
 ２－（２－（（２－（アセトキシメチル）－７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２３ｈ）の調製
ステップ－１：メチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－カルボキシレート（２３ａ）の調製
化合物２３ａを、スキーム１２のステップ－１に記載した手順に従って、ピリジン（１０ｍＬ）中のメチル４－ヒドロキシ－３，５－ジヨードベンゾエート（１２ａ）（５ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（プロプ－２－イニルオキシ）シラン（２．１１ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃７６７８２－８２－６）及び酸化銅（Ｉ）（０．８９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から７０％で用いる溶出］による精製後に、メチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－カルボキシレート（２３ａ）（３．２ｇ、収率５８％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ９Ｈ）， －０．００ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６９．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メタノール（２３ｂ）の調製
化合物２３ｂを、スキーム１１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－カルボキシレート（２３ａ）（１２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）から、ＬｉＢＨ４（２６．９ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）及びＭｅＯＨ（２．２ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から６０％で用いる溶出］による精製後に、（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メタノール（２３ｂ）（１０．４ｇ、収率９２％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４１．２ （Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）： ４１７．２ （Ｍ－１）．
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｄ）の調製
化合物２３ｄを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メタノール（２３ｂ）（５ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（３．４５ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（２３ｃ）（２．７４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（４．８３ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｄ）（３．５８ｇ、収率４９％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ－４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｅ）の調製
化合物２３ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｄ）（３．２５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）から、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸（１９ｄ）（２．０１１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．５６２ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．４７６ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｅ）（３．４ｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ－５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｆ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｅ）（３．４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．９４ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１００％で用いる溶出）による精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｆ）（２．６ｇ、収率９２％）を透明油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５９６．３ （Ｍ ＋Ｎａ）．
ステップ－６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（２－（アセトキシメチル）－７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｇ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｆ）（６５０ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．１３７ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１０７ｍＬ、１．１３３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。反応をＫＨＳＯ４（１Ｎ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を０から８０％で用いる溶出］、続いて逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（２－（アセトキシメチル）－７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｇ）（３５２ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を透明油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５１６．１ （Ｍ－Ｂｏｃ＋１）
ステップ－７：２－（２－（（２－（アセトキシメチル）－７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２３ｈ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（２－（アセトキシメチル）－７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｇ）（３５２ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．０８７ｍＬ、１．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］により精製し、２－（２－（（２－（アセトキシメチル）－７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２３ｈ）（１５７ｍｇ、収率３０．２％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０５ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６０．１ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４５８．１ （Ｍ－１）；Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ６．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６２．５５；Ｈ， ５．５４；Ｃｌ， ６．８４；Ｎ， ２．７０；実測値： Ｃ， ６２．４３；Ｈ， ５．５６；Ｃｌ， ７．００；Ｎ， ２．８０．
スキーム２４
Figure 2022552186000201
 ２－（２－（（２－（（（２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル）－７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２４ｂ）の調製
ステップ－１、２－（２－（（２－（（（２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル）－７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２４ａ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２３ｆ）（７００ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）とＢｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ（３１８ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（３０２ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２．３６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を０から８０％で用いる溶出］により精製し、２－（２－（（２－（（（２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル）－７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２４ａ）（５４４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ － ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ － ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ － ０．８０ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ－２、２－（２－（（２－（（（２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル）－７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２４ｂ）の調製
２－（２－（（２－（（（２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル）－７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２４ａ）（５４４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．９４０ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮して、逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（３０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］により精製し、２－（２－（（２－（（（２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル）－７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２４ｂ）（２４０ｍｇ、収率３８．１％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， ５Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｑ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５１７．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－） ５１５．６ （Ｍ－１）；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ６．２ＨＣｌ．２．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５７．１９；Ｈ， ６．１６；Ｃｌ， １１．２５；Ｎ， ４．４５；実測値： Ｃ， ５７．４８；Ｈ， ６．０１；Ｃｌ， １１．０８；Ｎ， ４．４８．
スキーム２５
Figure 2022552186000202
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（（（エトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２５ｈ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｉ）の調製
化合物２５ｉを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メタノール（２３ｂ）（２．６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（１．７９ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（１．２３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、２．５１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｉ）（２．８６ｇ、収率７９％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（２－（ヒドロキシメチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ａ）の調製
化合物２５ａを、スキーム２３のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｉ）（４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）から、ＴＢＡＦ（２．２５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から７０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（２－（ヒドロキシメチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ａ）（２．５ｇ、収率７８％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８９．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（２－ホルミル－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｂ）の調製
エチル２－（２－（（２－（ヒドロキシメチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ａ）（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５４６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）］により精製し、エチル２－（２－（（２－ホルミル－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｂ）（４１０ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１， １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－４：（＋）－エチル２－（２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｃ）の調製
化合物２５ｃを、スキーム２５８のステップ－１に記載した手順に従って、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（２－ホルミル－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｂ）（１．２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３９４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）から、テトラエトキシチタン（１．０８４ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を使用し、１４時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル（１：０から２：１）を用いる溶出］による精製後に、（＋）－エチル２－（２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｃ）（９６５ｍｇ、６６％）を黄色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋６１．７６ （ｃ ＝ ０．３４， ＭｅＯＨ）
ステップ－５：（－）－エチル２－（２－（（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｄ）の調製
化合物２５ｄを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（＋）－エチル２－（２－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｃ）（０．９２ｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル中の１０％メタノール（１：０から１：１）を用いる溶出］による精製後に、（－）－エチル２－（２－（（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｄ）（７２２ｍｇ、７８％）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５７０．００ （Ｍ＋１）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ －１０．３４ （ｃ ＝ ０．２９， ＭｅＯＨ）
ステップ－６：エチル２－（２－（（２－（アミノメチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｅ）の調製
（－）－エチル２－（２－（（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｄ）（２．６８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率９５％）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１００％で用いる溶出）により精製して、エチル２－（２－（（２－（アミノメチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｅ）（２．０１ｇ、収率８８％）を透明油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８８．０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－７：エチル２－（２－（（２－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｆ）の調製
エチル２－（２－（（２－（アミノメチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｅ）（１ｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、８ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（０．２７１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．３０８ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から８０％で用いる溶出］により精製して、エチル２－（２－（（２－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｆ）（５２１ｍｇ、収率４５．１％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｑ， Ｊ ＝ １．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ－８：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｇ）の調製
エチル２－（２－（（２－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）－７－ヨードベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｆ）（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中脱気溶液に、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（２６２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ）（０．７９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ａｒを充填し、次いで１００℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から７０％で用いる溶出］により精製して、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｇ）（１６６ｍｇ、収率３５％）を透明油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５１７．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－９：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（（（エトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２５ｈ）の調製
化合物２５ｈを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２５ｇ）（１６６ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－（（（エトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（２５ｈ）（１０７ｍｇ、収率２４％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．５２ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋） ４８９．２ （Ｍ＋１）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値 ： Ｃ， ６１．４２；Ｈ， ５．８０；Ｃｌ， ６．４８；Ｎ， ５．１２；実測値： Ｃ， ６１．５８；Ｈ， ５．５７；Ｃｌ， ６．４０；Ｎ， ５．２０．
スキーム２６
Figure 2022552186000203
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（ヘプタンアミドメチル）フェニル）酢酸（２６ｆ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－シアノフェニル）アセテート（２６ｂ）の調製
化合物２６ｂを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン（１４ｅ）（０．７９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（４－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（２６ａ）（０．５６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１２６１６４７－８９－５）、Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から６０％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－シアノフェニル）アセテート（２６ｂ）（１ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．１１ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３６．００ ＆ ４３８．００ （Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４１２．００ ＆ ４１４．００ （Ｍ－１）．
ステップ－２：エチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）の調製
０℃に冷却したエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－シアノフェニル）アセテート（２６ｂ）（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。反応混合物を３時間撹拌し、Ｎ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（０．５２２ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）でクエンチし、１時間撹拌して真空中で濃縮した。残渣をブライン（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル（４０ｇ）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを０から６０％で用いる溶出）］により精製して、エチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）（０．３ｇ、収率３０％）を淡黄色蝋状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４１８．００ ＆ ４２０．０５ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（ヘプタンアミドメチル）フェニル）アセテート（２６ｄ）の調製
エチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ヘプタノイルクロリド（０．１３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１２ｇ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０から１００％で用いる溶出）により精製して、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（ヘプタンアミドメチル）フェニル）アセテート（２６ｄ）（０．２５ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５３０．１０ ＆ ５３２．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（ヘプタンアミドメチル）フェニル）アセテート（２６ｅ）の調製
化合物２６ｅを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（ヘプタンアミドメチル）フェニル）アセテート（２６ｄ）（０．２５ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（０．０８８ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃ２］（０．０５０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．１９５ｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（ヘプタンアミドメチル）フェニル）アセテート（２６ｅ）（０．１１ｇ、収率４２％）を黄色油状物として得て、これを逆カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］により更に精製して、化合物（２６ｅ）（０．１１ｇ、収率４２％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ４．９， ４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５５７．３０ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ５９１．３０ （Ｍ＋Ｃｌ）．
ステップ－５：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（ヘプタンアミドメチル）フェニル）酢酸（２６ｆ）の調製
化合物２６ｆを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（ヘプタンアミドメチル）フェニル）アセテート（２６ｅ）（１１０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（６６．３ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（ヘプタンアミドメチル）フェニル）酢酸（２６ｆ）（７８ｍｇ、収率７５％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。δ ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ － ０．７６ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２９．３０ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ５２７．２５ （Ｍ－１）；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６５．９１；Ｈ， ６．７４；Ｃｌ， ６．０８；Ｎ， ４．８０；実測値： Ｃ， ６６．１２；Ｈ， ６．４６；Ｃｌ， ５．８３；Ｎ， ４．８７．
スキーム２７
Figure 2022552186000204
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（２７ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２７ａ）の調製
化合物２７ａを、スキーム２５のステップ－６に記載した手順に従って、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、８ｍＬ）中のエチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から、ＮａＨＣＯ３（１２１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、トルエン中のイソプロピルカルボノクロリダート（１．４３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲルカラム（１２ｇ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０から８０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２７ａ）（３７５ｍｇ、収率７８％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２６．１０ ＆ ５２８．１０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２７ｂ）の調製
化合物２７ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２７ａ）（３７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（２０９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２７ｂ）（２４０ｍｇ、収率６１％）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．６， ４．１， ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （七重線， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５３１．３０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（２７ｃ）の調製
化合物２７ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２７ｂ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（９５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（２７ｃ）（１１５ｍｇ、収率８１％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０３．２０ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ５０１．２０ （Ｍ－１）；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ６．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６２．５３；Ｈ， ５．９７；Ｃｌ， ６．３６；Ｎ， ５．０３；実測値： Ｃ， ６２．７７；Ｈ， ６．１８；Ｃｌ， ６．４４；Ｎ， ５．１６．
スキーム２８
Figure 2022552186000205
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（３－メチルブタンアミド）メチル）フェニル）酢酸（２８ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（３－メチルブタンアミド）メチル）フェニル）アセテート（２８ａ）の調製
化合物２８ａを、スキーム２５のステップ－６に記載した手順に従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、３－メチルブタノイルクロリド（１３０ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲルカラム（１２ｇ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０から８０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（３－メチルブタンアミド）メチル）フェニル）アセテート（２８ａ）（３００ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）．；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０２．１０ ＆ ５０４．１０ （Ｍ＋１）；５２４．１０ ＆ ５２６．１０ （Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ （ＥＳ－）： ５３６．１０ ＆ ５３８．１０ （Ｍ＋Ｃｌ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（３－メチルブタンアミド）メチル）フェニル）アセテート（２８ｂ）の調製
化合物２８ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（３－メチルブタンアミド）メチル）フェニル）アセテート（２８ａ）（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（１５１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（５６．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（３－メチルブタンアミド）メチル）フェニル）アセテート（２８ｂ）（０．２ｇ、収率７０％）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２９．３０ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ５６３．３０ （Ｍ＋Ｃｌ）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（３－メチルブタンアミド）メチル）フェニル）酢酸（２８ｃ）の調製
化合物２８ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（３－メチルブタンアミド）メチル）フェニル）アセテート（２８ｂ）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（６３．５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（３－メチルブタンアミド）メチル）フェニル）酢酸（２８ｃ）（７５ｍｇ、収率７９％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０１．２０ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ９９９．２０ （２Ｍ－１）；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ５．１．０５ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６４．１８；Ｈ， ６．３８；Ｃｌ， ６．６３；Ｎ， ４．９９；Ｃ， ６４．３４；Ｈ， ６．３１；Ｃｌ， ６．８４；Ｎ， ５．０８．
スキーム２９
Figure 2022552186000206
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（２９ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２９ａ）の調製
化合物２９ａを、スキーム２５のステップ－６に記載した手順に従って、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、８ｍＬ）中のエチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から、ＮａＨＣＯ３（１２１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、エチルカルボノクロリダート（１５６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲルカラム（１２ｇ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０から８０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２９ａ）（３００ｍｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５１２．０５ ＆ ５１４．１０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２９ｂ）の調製
化合物２９ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２９ａ）（３００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（１７２ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（６４．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２９ｂ）（０．２ｇ、収率６３％）を淡黄色油状物として得た。供した試料を逆カラム［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］により更に精製し、所望の化合物５５ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５１７．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（２９ｃ）の調製
化合物２９ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（２９ｂ）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（エトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（２９ｃ）（９５ｍｇ、収率８４％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８９．２０ （Ｍ＋１）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６１．９３；Ｈ， ５．７５；Ｃｌ， ６．５３；Ｎ， ５．１６；実測値；Ｃ， ６１．５２；Ｈ， ５．７７；Ｃｌ， ６．８７；Ｎ， ５．２３．
スキーム３０
Figure 2022552186000207
 ２－（４－（アセトアミドメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３０ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（４－（アセトアミドメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３０ａ）の調製
化合物３０ａを、スキーム２５のステップ－６に記載した手順に従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、ＮＥｔ３（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１４ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲルカラム（１２ｇ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０から８０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－（アセトアミドメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３０ａ）（２８０ｍｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６０．０５ ＆ ４６２．００ （Ｍ＋１）；４８２．０５ ＆ ４８４．００ （Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４９４．００ ＆ ４９６．００ （Ｍ＋Ｃｌ）．
ステップ－２：エチル２－（４－（アセトアミドメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３０ｂ）の調製
化合物３０ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（４－（アセトアミドメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３０ａ）（２８０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（１７１ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（６４．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－（アセトアミドメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３０ｂ）（７０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８７．２０ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ５２１．５０ （Ｍ＋Ｃｌ）；ＬＣ， １．９９ 分， ９９．８０％．
ステップ－３：２－（４－（アセトアミドメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３０ｃ）の調製
化合物３０ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（４－（アセトアミドメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３０ｂ）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（８３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（４－（アセトアミドメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３０ｃ）（９５ｍｇ、収率８４％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４５ － ８．２３ （ｍ， ４Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５９．１０ （Ｍ＋１）；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５．ＨＣｌ．１．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６１．６０；Ｈ， ５．８４；Ｃｌ， ６．７３；Ｎ， ５．３２；実測値： Ｃ， ６１．５６；Ｈ， ５．７２；Ｃｌ， ６．９５；Ｎ， ５．３５．
スキーム３１
Figure 2022552186000208
 ２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３１ｄ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－シアノフェニル）アセテート（３１ａ）の調製
化合物３１ａを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（１１ｇ）（０．８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（０．７８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（２６ａ）（０．６１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（１．１０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で３０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－シアノフェニル）アセテート（３１ａ）（０．４ｇ、収率３１％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９９ （ｑ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．；ＭＳ （ＥＳ－）： ４８０．４０ （Ｍ－１）．
ステップ－２：エチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３１ｂ）の調製
化合物３１ｂを、スキーム２６のステップ－２に記載した手順に従って、無水メタノール（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－シアノフェニル）アセテート（３１ａ）（０．３８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）、及びＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（０．１７ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）をクエンチに使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル（４０ｇ）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを０から６０％で用いる溶出）］による精製後に、エチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３１ｂ）（５０ｍｇ、収率１３％）を淡黄色蝋状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８６．００ ＆ ４８８．００ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３１ｃ）の調製
化合物３１ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３１ｂ）（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（３８．５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（１０．８３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４２．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３１ｃ）（３０ｍｇ、収率５７％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５１３．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３１ｄ）の調製
化合物３１ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３１ｃ）（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１９．６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３１ｄ）（１９ｍｇ、収率６７％）のＨＣｌ塩を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５７．９６；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８５．１０ （Ｍ＋１）．
スキーム３２
Figure 2022552186000209
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ジエトキシホスホリルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（３２ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ジエトキシホスホリルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（３２ａ）の調製
化合物３２ａを、スキーム２５のステップ－６に記載した手順に従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホロクロリダート（０．２１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲルカラム（２４ｇ）、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ジエトキシホスホリルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（３２ａ）（３５ｍｇ、収率９％）を透明油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５５４．１０ ＆ ５５６．０５ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ジエトキシホスホリルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（３２ｂ）の調製
化合物３２ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ジエトキシホスホリルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（３２ａ）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（４７．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（１３．２９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５２．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ジエトキシホスホリルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（３２ｂ）（４０ｍｇ、収率５５％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５８１．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ジエトキシホスホリルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（３２ｃ）の調製
化合物３２ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ジエトキシホスホリルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（３２ｂ）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（２３．１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ジエトキシホスホリルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（３２ｃ）（２２ｍｇ、収率５８％）のＨＣｌ塩を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４０ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５５３．２０ （Ｍ＋１）；Ｃ２９Ｈ３３Ｎ２Ｏ７Ｐ．ＨＣｌ．１．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５６．１３；Ｈ， ６．０９；Ｎ， ４．５１；実測値： Ｃ， ５６．１１；Ｈ， ５．８２；Ｎ， ４．６２．
スキーム３３
Figure 2022552186000210
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸（３３ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）アセテート（３３ａ）の調製
化合物３３ａを、スキーム２５のステップ－６に記載した手順に従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲルカラム（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）アセテート（３３ａ）（０．２６ｇ、収率７３％）を透明油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ－）： ４９４．４０ （Ｍ－１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）アセテート（３３ｂ）の調製
化合物３３ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）アセテート（３３ａ）（０．２６ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（０．１９６ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．０５５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２１７ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で２時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）アセテート（３３ｂ）（０．１１ｇ、収率４０％）を薄黄色油状物として得た。供した試料を逆カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］により更に精製し、化合物３３ｂ（８０ｍｇ）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２３．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸（３３ｃ）の調製
化合物３３ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）アセテート（３３ｂ）（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（０．０７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸（３３ｃ）（０．１０ｇ、収率９４％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．３３ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９５．１０ （Ｍ＋１）；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５６．４２；Ｈ， ５．３７；Ｃｌ， ６．４０；Ｎ， ５．０６；実測値： Ｃ， ５６．２５；Ｈ， ５．１５；Ｃｌ， ６．４８；Ｎ， ５．１５．
スキーム３４
Figure 2022552186000211
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（３４ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルアミノ）メチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３４ａ）の調製
化合物３４ａを、スキーム２５のステップ－６に記載した手順に従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル２－（４－（アミノメチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（２６ｃ）（０．４ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）から、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、テトラベンジルジホスフェート（０．６１８ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲルカラム（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルアミノ）メチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３４ａ）（０．４５ｇ、収率６９％）を白色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ６７８．１０ （Ｍ＋１）；７００．１０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（３４ｂ）の調製
化合物３４ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（４ｍＬ）中のエチル２－（４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルアミノ）メチル）－２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３４ａ）（０．４５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（０．２４９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．０７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で２時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（３４ｂ）（０．２ｇ、収率４３％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ７０５．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（３４ｃ）の調製
化合物３４ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（３４ｂ）（０．４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（０．１１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（３４ｃ）（０．２６ｇ、収率５６％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．３９ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１８ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ － ４．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ６７７．２０ （Ｍ＋１）；Ｃ３９Ｈ３７Ｎ２Ｏ７Ｐ．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６３．６７；Ｈ， ５．５５；Ｃｌ， ４．８２；Ｎ， ３．８１；実測値： Ｃ， ６３．９９；Ｈ， ５．４８；Ｃｌ， ５．０２；Ｎ， ３．８３．
スキーム３５
Figure 2022552186000212
 ２－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－２－（２－（カルボキシメチル）フェノキシ）酢酸（３５ｅ）の調製
ステップ－１：エチル２－ブロモ－２－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）アセテート（３５ｂ）の調製
エチル２－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）アセテート（３５ａ）（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１２６０７７４－４１－１）と、ＮＢＳ（０．３５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と、安息香酸ペルオキシ無水物（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との溶液を、ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中で４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、エチル２－ブロモ－２－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）アセテート（３５ｂ）（０．２ｇ、収率３１％）を淡黄色油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３６０．９０ ＆ ３６２．９０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－２－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）アセテート（３５ｃ）の調製
化合物３５ｃを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトニトリル（５ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－２－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）アセテート（３５ｂ）（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から６０％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－２－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）アセテート（３５ｃ）（０．１４ｇ、収率５５％）を白色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８３．９０ ＆ ４８５．９０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－３：エチル２－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－２－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）アセテート（３５ｄ）の調製
化合物３５ｄを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（４ｍＬ）中のエチル２－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－２－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）アセテート（３５ｃ）（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で２時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－２－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）アセテート（３５ｄ）（０．０６ｇ、収率４１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８８．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－２－（２－（カルボキシメチル）フェノキシ）酢酸（３５ｅ）の調製
化合物３５ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中のエチル２－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－２－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）アセテート（３５ｄ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（３４．４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－２－（２－（カルボキシメチル）フェノキシ）酢酸（３５ｅ）（４０ｍｇ、収率９０％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８２ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．３７ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３２．０５ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４３０．１０ （Ｍ－１）；Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ６．ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５９．５９；Ｈ， ５．２０；Ｃｌ， ７．０３；Ｎ， ２．７８；実測値： Ｃ， ５９．８５；Ｈ， ５．１７；Ｃｌ， ７．３３；Ｎ， ２．９０．
スキーム３６
Figure 2022552186000213
 ２－（２－（（７－（３－フルオロ－２－（ホルムアミドメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３６ｆ）の調製
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３６ｂ）の調製
化合物３６ｂを、スキーム２６のステップ－２に記載した手順に従って、メタノール（１５ｍＬ）中の４－クロロ－３－フルオロピコリノニトリル（３６ａ）（０．２６ｇ、１．６６１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１１５５８４７－４３－０）から、ＢＯＣ－無水物（０．５４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）水和物（０．０２５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、及びＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（０．９ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）をクエンチに使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から６０％で用いる溶出］による精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３６ｂ）（０．２６ｇ、収率６０％）を結晶状固体として得た。
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３６ｃ）の調製
化合物３６ｃを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（２４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３６ｂ）（１４５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３Ｍ水溶液、０．３２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を使用し、Ａｒ雰囲気下にてマイクロ波で９０分、１２０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から７０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３６ｃ）（１８５ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５３５．４ （Ｍ＋１）；５５７．４ （Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）： ５３４．３ （Ｍ－１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３６ｄ）の調製
化合物３６ｄを、スキーム２３のステップ－７に記載した手順に従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３６ｃ）（１８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０を０から５０％で用いる溶出］と、その後の逆相カラム精製［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］による精製後、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３６ｄ）（１３６ｍｇ、収率９２％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ， 部分的にＤ２Ｏ交換可能）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１， １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１２８．５２；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３５．３ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４６９．３ （Ｍ＋Ｃｌ）．
ステップ－４：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３６ｅ）の調製
化合物３６ｅを、スキーム１のステップ－６に記載した手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３６ｄ）（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラム［Ｃ１８（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３６ｅ）（３２ｍｇ、収率５６％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ － ８．５８ （ｍ， ４Ｈ， 部分的にＤ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１２８．３４；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０７．２ （Ｍ＋１）；４２９．２ （Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ－）： ４０５．３ （Ｍ－１）；４４１．３ （Ｍ＋Ｃｌ）．化合物３６ｅのＨＣｌ塩（３．０ｇ）をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（６０．０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて２．２ｇを得た。元素分析に基づく塩化物含有量の決定は行わなかった。試料（１ｇ）を、少量の水酸化アンモニウム水溶液を添加することによりメタノール中に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１００ｇ、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から１００％で用いる溶出］により精製して、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３６ｅ）（０．８２ｇ、８２％）の遊離塩基を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０７．３ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：２－（２－（（７－（３－フルオロ－２－（ホルムアミドメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３６ｆ）の調製
密閉チューブ内の２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３６ｅ）（遊離塩基０．２００ｇ、４９２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加し、続いて酢酸コバルト（２４．５ｍｇ、９８．４μｍｏｌ）を正の窒素流下で添加して、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、最小量のＤＭＳＯで希釈し、濾過した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［ＥＺ－ＰＲＥＰ、Ｃ－１８カラム、５０ｇ、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］により精製して、２－（２－（（７－（３－フルオロ－２－（ホルムアミドメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３６ｆ）（０．０１５０ｇ、７．０２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４０．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１２８．８５， －１２８．８７；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３５．３ （Ｍ＋１）， （ＥＳ－） ４３３．３ （Ｍ－１）；Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６５．０１；Ｈ， ４．５５；Ｎ， ６．３２；実測値： Ｃ， ６４．８０；Ｈ， ４．７５；Ｎ， ６．２７．
スキーム３７
Figure 2022552186000214
 ２－（２－（（７－（２－（（エチルアミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３７ｄ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（３－フルオロ－２－ホルミルピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３７ｂ）の調製
化合物３７ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ＤＭＥ（３４５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（２３．０ｇ、５２．７１ｍｍｏｌ）から、４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（３７ａ）（ＣＡＳ＃１２６０８７８－７８－１；１０．３４ｇ、６４．８２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（５．５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、水（４６ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（２４．１７ｇ、１１３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で２時間、７０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ｎ－ヘプタン中の３０％ ＥｔＯＡｃを用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－フルオロ－２－ホルミルピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３７ｂ）（８．５ｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（２－（（エチルアミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３７ｃ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－フルオロ－２－ホルミルピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３７ｂ）（８．０ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルアミン（０．８３ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｇ、５５．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加して、１時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＢＨ４（１．０４ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）を室温で分割して添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ｎ－ヘプタン中の５０％ ＥｔＯＡｃを用いる溶出］により精製して、エチル２－（２－（（７－（２－（（エチルアミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３７ｃ）（８．０ｇ、収率９４％）を黄色液体として得た。
ステップ－３：２－（２－（（７－（２－（（エチルアミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３７ｄ）
化合物３７ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４５ｍＬ）、メタノール（４５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（（エチルアミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３７ｃ）（４．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１．２２ｇ、２９．１８ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）中溶液を使用し、４０℃で１時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨを用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（（エチルアミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（３７ｄ）（０．９６ｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１２８．８５；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３５．３ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－） ４３３．３ （Ｍ－１）；Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６５．０７；Ｈ， ５．６８；Ｎ， ６．０７；実測値： Ｃ， ６５．３４；Ｈ， ５．７５；Ｎ， ５．７６．
スキーム３８
Figure 2022552186000215
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（３８ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）ブタノエート（３８ａ）の調製
ＤＭＦ（８０．０ｍＬ）とＮａＨ（２．２３ｇｍ、９３．１８ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３６ｃ）（２０．０ｇ、３７．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ブロモエタン（３．２６ｇｍ、２９．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加して、窒素下にて０℃で１時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら水（２．０Ｌ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により収集した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させ、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）ブタノエート（３８ａ）（１５．０ｇ、収率７１％）を黄色の粘性半固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５６３．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（３８ｂ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）ブタノエート（３８ａ）（１２．０ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（９６ｍＬ）及び水（９６ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．５５ｇｍ、６３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加して、５５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して、１００ｍＬの水で希釈した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ ＫＨＳＯ４の溶液を使用してｐＨ２～３に酸性化させた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、得られた固体を濾過により収集して、２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（３８ｂ）（９．１ｇｍ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５３５．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（３８ｃ）
２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（３８ｂ）（６．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７２ｍＬ）中撹拌溶液に、１５％ ＭＴＢＥ・ＨＣｌ（６０ｍＬ）を室温で添加して、４０℃で１時間加熱した。過剰な溶媒をデカントし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でトリチュレートすることにより、形成された固体を単離して、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（３８ｃ）（３．８ｇ、収率６８％）のＨＣｌ塩を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ８．２０ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｐ， Ｊ ＝ １４．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３５．５ （Ｍ＋１）；Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４．１．３５ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５９．８５；Ｈ， ５．２９；Ｃｌ， ９．５４；Ｎ， ５．５８；実測値： Ｃ， ５９．５９；Ｈ， ５．３３；Ｃｌ， ９．８７；Ｎ， ５．５７．
スキーム３９
Figure 2022552186000216
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３９ｅ）の調製
ステップ－１：３－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピコリノニトリル（３９ｂ）の調製
化合物３９ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン中の（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（２２ｉ）から、３－フルオロ－４－ヨードピコリノニトリル（３９ａ）（ＣＡＳ＃６６９０６６－３５－７）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、及び炭酸カリウム水溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及び精製後に、３－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピコリノニトリル（３９ｂ）を得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ４．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２６９．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（２－シアノ－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３９ｄ）の調製
化合物３９ｄを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピコリノニトリル（３９ｂ）（５．０ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（７．８ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（３９ｃ）（ＣＡＳ＃：２５８３３１－１０－１；４．０ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（６．０ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を使用し、室温で３０分撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（２－シアノ－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３９ｄ）（５．６ｇ、収率６６％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３９ｅ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（２－シアノ－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３９ｄ）（５．５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（８．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び湿ったラネーニッケル（１６．５ｇ）を室温で添加して、反応混合物を水素下（圧力１．５ｂａｒ）にて室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、水（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＤＭＡ－８０中のＤＣＭを０から５０％で用いる溶出］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（３９ｅ）（０．７５０ｇ、１７％）を黄色シロップ状物として得た （注：試料を分析する前に、カラムを８ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液で飽和させた）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６３．１０ （Ｍ＋１）．
スキーム４０
Figure 2022552186000217
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４０ｇ）の調製
ステップ－１：（７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メタノール（４０ｂ）の調製
化合物４０ｂを、スキーム１のステップ－１に記載した手順に従って、７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボン酸（４０ａ）（５００ｇ、２０５７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃３３５６７１－７７－７）及びＴＨＦ（１０Ｌ）中のＮ－メチルモルホリン（５００ｇ、２０５７ｍｍｏｌ）から、クロロギ酸イソブチル（３３７．１２ｇ、２４６８．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９８１．０ｇ、９２５６．４６ｍｍｏｌ）の水（６．６Ｌ）中の水溶液、ＮａＢＨ４（３２６．８ｇ、８６３９．７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ後に、（７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メタノール（４０ｂ）（４９０ｇ）を薄ピンク色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２２ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．８， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ－２：３－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピコリノニトリル（４０ｃ）の調製
（７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メタノール（４０ｂ）（４８０ｇ、２０９５．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３６Ｌ）中の撹拌溶液に、ＢＩＳＰＩＮ（６４３．８ｇ、２５３５．５ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（３．０７ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４．７ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３４３．４ｇ、３４９９．５１ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加し、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３－フルオロ－４－ヨードピコリノニトリル（３９ａ）（４７８．１ｇ、１９２７．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３．５３ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ）、及び水（３．６Ｌ）中のＮａ２ＣＯ３（１１０８ｇ、１０４５６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて室温で添加して、１００℃で１４時間撹拌した。これにより、ワークアップ後に、３－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピコリノニトリル（４０ｃ）（１３５．０ｇ、収率２４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２７１．３ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（２－シアノ－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４０ｄ）の調製
化合物４０ｄを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１．８７Ｌ）中の３－フルオロ－４－（５－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）ピコリノニトリル（４０ｃ）（１２５．０ｇ、４６２．５３ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（１９４．１０ｇ、７４０．０２ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（１１６．７９ｇ、６４８．１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２５Ｌ）中のＤＩＡＤ（１５０．１５ｇ、７４０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ後に、エチル２－（２－（（７－（２－シアノ－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４０ｄ）（１３１．０ｇ、収率６６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４０ｅ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－シアノ－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４０ｄ）（１３０．０ｇ、３００．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６Ｌ）中溶液に、Ｂｏｃ無水物（１８０．０ｇ、４８２４．７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９０．０ｇ、１８７７．６ｍｍｏｌ）、及びラネーニッケル（２００．０ｇ）を室温で添加した。反応混合物を３８℃、７Ｋｇ／ｃｍ２の水素圧で水素化した。これにより、ワークアップ後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４０ｅ）を得た。
ステップ－５：２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４０ｆ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４０ｅ）（１６０．０ｇ、２９８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４Ｌ）中撹拌溶液に、水（０．８００Ｌ）、ＭｅＯＨ（０．８００Ｌ）中のＮａＯＨ（８０．０ｇ、２０００ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、揮発性溶媒を除去し、０℃に冷却して、ＫＨＳＯ４溶液（１．２Ｌ中４８０．０ｇ）で酸性化させた。得られた固体を濾過により収集して、２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４０ｆ）（７５．０ｇ、収率４６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４０ｇ）の調製
２－（２－（（７－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４０ｆ）（７５．０ｇ、１４７．４８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１．５Ｌ）中撹拌溶液に、１５％ ＭＴＢＥ・ＨＣｌ（３７５．０ｍＬ）を添加して、４０℃で５時間加熱した。ＴＥＡ（８０．０ｍＬ）を室温で反応混合物に添加して、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過により収集して、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４０ｇ）（３７．０ｇ）のトリエチルアミン塩酸塩をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０９．１０， （ＥＳ－）： ４０７．３ （Ｍ－１）；Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４．１．２５Ｈ２Ｏ．ＨＣｌ．Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３に対する分析計算値： Ｃ， ６１．２６；Ｈ， ７．００；Ｃｌ， ６．２４；Ｎ， ７．３９；実測値： Ｃ， ６１．０７；Ｈ， ６．７６；Ｃｌ， ６．５５；Ｎ， ７．３９．
スキーム４１
Figure 2022552186000218
 ２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４１ｅ）の調製
ステップ－１：Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロピリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１ｂ）の調製
化合物４１ｂを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オン（４１ａ）（０．７７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１３５４１－１４－５）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６９９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）から、テトラエトキシチタン（１．９７３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０から３０％ ＥｔＯＡｃ）による精製後に、Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロピリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１ｂ）（０．３３ｇ、収率３０．９％）を濃厚な黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －５９．４６．
ステップ－２：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１ｃ）の調製
化合物４１ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ－（１－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロピリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１ｂ）（３３０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（１６９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル（０から３０％）を用いる溶出］による精製後に、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１ｃ）（２６０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、収率７８％）を透明無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６１．３６．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（３－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４１ｄ）の調製
化合物４１ｄを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（３６６ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－ブロモフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１ｃ）（２６０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（４９．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、３．３Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．６３５ｍＬ、２．０９５ｍｍｏｌ）を使用し、油浴で１６時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中の０から３％ ＭｅＯＨを用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４１ｄ）（２４８ｍｇ、収率５９．０％）を橙色油状物として得て、これを次の反応にそのまま使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ６０２ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４１ｅ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４１ｄ）（２４８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２０６ｍＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応物に２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．５６１ｍＬ、１．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌して、３Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。この中性溶液を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（１００ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びＭｅＣＮを０から１００％で用いる溶出］により精製し、２－（２－（（７－（３－（１－アミノ－３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４１ｅ）（１３５ｍｇ、収率７７％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６１．８０；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７０．０ （Ｍ＋１）， （ＥＳ－）： ４６７．０ （Ｍ－１）；Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５９．１０；Ｈ， ４．８６；Ｃｌ， ６．７１；Ｎ， ２．６５；実測値： Ｃ， ５９．１１；Ｈ， ４．６７；Ｃｌ， ６．７５；Ｎ， ２．７８．
スキーム４２
Figure 2022552186000219
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）酢酸（４２ｅ）の調製
ステップ－１：（７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（４２ｂ）の調製
化合物４２ｂを、スキーム１のステップ－１に記載した手順に従って、７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン－５－カルボン酸（４２ａ）（９００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋから購入、ＰＢ９５２０７）から、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－メチルモルホリン（０．４４ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．５５ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３９４ｍｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から６０％で用いる溶出］による精製後に、（７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（４２ｂ）（７６０ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．２， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．４， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１２６．６２．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４２ｃ）の調製
化合物４２ｃを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（４２ｂ）（５９４ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（６９９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）アセテート（１４ｆ）（６１２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（９７９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４２ｃ）（７０３ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１２４．５３．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４２ｄ）の調製（４２ｄ）
化合物４２ｄを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４２ｃ）（１５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）から、（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸塩酸塩（１８ａ）（８７ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（３６．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０を０から７０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４２ｄ）（１６５ｍｇ、収率１００％）を暗色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８２．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）酢酸（４２ｅ）の調製
化合物４２ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４２ｄ）（１６３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（８６ｍｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）酢酸（４２ｅ）（５５ｍｇ、収率３６％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１１８．４６， －１２３．５３；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５４．１ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４５２．１ （Ｍ－１）；Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２ＮＯ５５．０．９５ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５８．２９；Ｈ， ４．８８；Ｃｌ， ６．５４；Ｎ， ２．７２；実測値： Ｃ， ５７．９１；Ｈ， ４．８２；Ｃｌ， ６．４４；Ｎ， ２．６１．
スキーム４３
Figure 2022552186000220
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）酢酸（４３ｄ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４３ｂ）の調製
化合物４３ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４２ｃ）（１３７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチルカルバメート（４３ａ）（１３６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１４２５３３４－５４－８）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（３３．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０を０から７０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４３ｂ）（１７７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率１００％）を暗色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５６５．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４３ｃ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４３ｂ）（１７７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４３ｃ）（１４６ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６５．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）酢酸（４３ｄ）の調製
化合物４３ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）アセテート（４３ｃ）（１４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１３５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）酢酸（４３ｄ）（１０５ｍｇ、収率７７％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１２１．５１；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３７．１ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４３５．１ （Ｍ－１）；Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５．１．３５ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５４．３２；Ｈ， ５．１９；Ｃｌ， ９．０２；Ｎ， ５．２８；実測値： Ｃ， ５４．１８；Ｈ， ５．１３；Ｃｌ， ９．２４；Ｎ， ５．２８．
スキーム４４
Figure 2022552186000221
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４４ｄ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４４ｂ）の調製
化合物４４ｂを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（４４ａ）（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号：ＰＢ９８１１６、２０２ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（２８１ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（１９３ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、３９３ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４４ｂ）（１９６ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１７４．４６．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４４ｃ）の調製
化合物４４ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４４ｂ）（１５５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（８６ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（４０．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から７０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４４ｃ）（１４６ｍｇ、収率８８％）を暗色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１７６．９７；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３４．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４４ｄ）の調製
化合物４４ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４４ｃ）（１４３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（７２ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で４０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４４ｄ）（１０１ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４６ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１７６．６３．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０６．１ （Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ－）： ４０４．１ （Ｍ－１）；Ｃ２４Ｈ２０ＦＮＯ４．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６２．６８；Ｈ， ５．０４；Ｃｌ， ７．７１；Ｎ， ３．０５；実測値： Ｃ， ６３．０３；Ｈ， ５．０２；Ｃｌ， ７．５９；Ｎ， ３．０９．
スキーム４５
Figure 2022552186000222
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４５ｂ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４５ａ）の調製
化合物４５ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４４ｂ）（１４６ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）から、（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸塩酸塩（１８ａ）（９１ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（３７．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から７０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４５ａ）（１４９ｍｇ、収率９２％）を暗色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１２１．７４， －１７６．６４．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５２．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４５ｂ）の調製
化合物４５ｂを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４５ａ）（１４６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（９１ｍｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４５ｂ）（１０２ｍｇ、収率７５％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１１８．３８， －１７６．２９．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２４．１ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４２２．１ （Ｍ－１）；Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４．ＨＣｌ．０．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：Ｃ， ６０．８９；Ｈ， ４．５８；Ｃｌ， ７．４９；Ｎ， ２．９６；実測値： Ｃ， ６１．１９；Ｈ， ４．６４；Ｃｌ， ７．６８；Ｎ， ３．０６．
スキーム４６
Figure 2022552186000223
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４６ｄ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（３－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ａ）の調製
化合物４６ａを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、エチル２－（２－（（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４４ｂ）（４２０ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）から、無水ジオキサン（１２ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（３９３ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（１２６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて一晩、９５℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（３－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ａ）（４３６ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１７７．５０．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ｂ）の調製
化合物４６ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（３－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ａ）（２１９ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｃ）（１９１ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（５０．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のメタノールを０から１５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ｂ）（２６８ｍｇ、収率１００％）を暗色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５５７．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ｃ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ｂ）（２６８ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、１時間かけて室温に加温した。反応混合物を真空中で濃縮して、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ｃ）（２１８ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５３．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４６ｄ）の調製
化合物４６ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ／アセトニトリル（各６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ｃ）（２１８ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）から、ＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で４８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４６ｄ）（４０ｍｇ、収率１９．５６％）のＨＣｌ塩を白黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４， ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１２８．２６， －１７６．１９．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２５．１ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４２３．１ （Ｍ－１）；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ４．１．１ＨＣｌ．１．４Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５６．４１；Ｈ， ４．５１；Ｃｌ， ７．９６；Ｎ， ５．７２；実測値： Ｃ， ５６．４４；Ｈ， ４．１６；Ｃｌ， ７．７３；Ｎ， ６．０９．
スキーム４７
Figure 2022552186000224
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４７ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４７ａ）の調製
化合物４７ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（３－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４６ａ）（１９９ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｃ）（１６２ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（４６．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを０から１５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４７ａ）（２３６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５３９．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４７ｂ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４７ａ）（２３６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、１時間かけて室温に加温した。反応混合物を真空中で濃縮して、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４７ｂ）（１９０ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３５．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４７ｃ）の調製
化合物４７ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４７ｂ）（１９０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１３２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で４８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４７ｃ）（６７ｍｇ、収率３８％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１７６．５５．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０７．１ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４０５．１ （Ｍ－１）；Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４．１．５ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５５．５７；Ｈ， ４．９７；Ｃｌ， １０．７０；Ｎ， ５．６４；実測値： Ｃ， ５５．５２；Ｈ， ４．９１；Ｃｌ， １０．８２；Ｎ， ５．６７．
スキーム４８
Figure 2022552186000225
 ２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４８ｇ）の調製
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（４８ｃ）の調製
化合物４８ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の（７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（４２ｂ）（４１３ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバメート（１２ｃ）（６７４ｍｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９９ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）中溶液を使用し、油浴で３時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から８０％で用いる溶出）による精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（４８ｃ）（４５４ｍｇ、収率７２．５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１２７．０７．
ステップ－２：エチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４８ｄ）の調製
化合物４８ｄを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（４８ｃ）（４５０ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（４１３ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１２ｋ）（４７１ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（５７８ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４８ｄ）（４８３ｍｇ、収率６５．１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１２５．０１．
ステップ－３：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４８ｅ）の調製
化合物４８ｅを、スキーム１２のステップ－６に記載した手順に従って、トルエン（２０ｍＬ）中のエチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４８ｄ）（４８０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）から、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（０．３４９ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を使用し、１２０℃で２４時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から８０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４８ｅ）（２４０ｍｇ、収率５３．２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１２５．０７．
ステップ－４：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４８ｆ）の調製
エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４８ｅ）（２３５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．６２９ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で７０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４８ｆ）（１９４ｍｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７６．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４８ｇ）の調製
化合物４８ｇを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（４８ｆ）から、水酸化リチウム一水和物（１０９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（４８ｇ）（１１６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、収率６３．５％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２９ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．５１ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１２４．４９．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４８．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２６Ｈ２２ＦＮＯ５．１．１ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６１．２２；Ｈ， ５．０６；Ｎ， ２．７５；Ｃｌ， ７．６５；実測値： Ｃ， ６１．５９；Ｈ， ５．０４；Ｎ， ２．８１；Ｃｌ， ７．７２．
スキーム４９
Figure 2022552186000226
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メチルフェニル）酢酸（４９ｄ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メチルフェニル）アセテート（４９ｂ）の調製
化合物４９ｂを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（４４ａ）（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号：ＰＢ９８１１６、２０２ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（４７１ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）アセテート（４９ａ）（ＣＡＳ＃１２６１４５１－９１－５、３８０ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（６５９ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メチルフェニル）アセテート（４９ｂ）（５１０ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１７４．４１．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メチルフェニル）アセテート（４９ｃ）の調製
化合物４９ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メチルフェニル）アセテート（４９ｂ）（０．５ｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（０．２６７ｇ、１．４２４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．１２５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．４９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で４時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メチルフェニル）アセテート（４９ｃ）（４３０ｍｇ、収率８１％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１７６．９３．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４８．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メチルフェニル）酢酸（４９ｄ）の調製
化合物４９ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メチルフェニル）アセテート（４９ｃ）（１８１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１１８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－３－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－メチルフェニル）酢酸（４９ｄ）（２８ｍｇ、収率１７％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －１７６．５８；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２０．１ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４１８．１ （Ｍ－１）；Ｃ２５Ｈ２２ＦＮＯ４．ＨＣｌ．１．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６１．６０；Ｈ， ５．４８；Ｎ， ２．８７；Ｃｌ， ７．２７；実測値： Ｃ， ６１．４７；Ｈ， ５．４０；Ｎ， ３．１４；Ｃｌ， ６．９６．
スキーム５０
Figure 2022552186000227
 ２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（５０ｅ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（５－ホルミルフラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ａ）の調製
化合物５０ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（６ｍＬ）中のエチル２－（２－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（５００ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）から、４－ブロモフラン－２－カルバルデヒド（ＣＡＳ＃２１９２１－７６－６；２０１ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（１２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４７５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（５－ホルミルフラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ａ）（４００ｍｇ、収率８６％）を黄色シロップ状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－２：（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ｂ）の調製
化合物５０ｂを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（５－ホルミルフラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ａ）（３９０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）から、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３４ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（０．４０４ｍＬ、１．９２９ｍｍｏｌ）を使用し、６０℃で１時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から５０％）を用いる溶出］による精製後に、（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ｂ）（３２１ｍｇ、収率６５．６％）を黄色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－３：（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（５－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ｃ）の調製
化合物５０ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ｂ）（３１７ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（２３．６３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から１００％）を用いる溶出］による精製後に、（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（５－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ｃ）（２２６ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を透明ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ｄ）の調製
（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（５－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ｃ）（２２０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２１６ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５０ｄ）を得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ－５：２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（５０ｅ）の調製
上記のステップ－４からの残渣を、テトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１Ｎ水溶液、２．１５８ｍＬ、２．１５８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化させた。分離した固体を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］により精製し、２－（２－（（７－（５－（アミノメチル）フラン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（５０ｅ）（５５ｍｇ、収率２６．５％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２３ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．５３ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｑ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １８Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ７５５．２ （２Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ３７６．１ （Ｍ－１）；Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ５．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６０．５５；Ｈ， ５．２０；Ｃｌ， ８．１２；Ｎ， ３．２１；実測値： Ｃ， ６０．５７；Ｈ， ４．８９；Ｃｌ， ７．９９；Ｎ， ３．１９．
スキーム５１
Figure 2022552186000228
 （－）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）酢酸（５１ｆ）の調製
ステップ－１：（Ｒ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５１ｂ）の調製
０℃に冷却した（Ｒ）－２－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５１ａ）（０．５ｇ、２．４５６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１８５３３９－０６－４）の水（１０ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（０．８２５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の塩化シクロプロパンカルボニル（０．３３７ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、室温に加温した。溶液を３Ｎ ＨＣｌで酸性化させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５１ｂ）（０．５６ｇ、収率９７％）を濃厚なシロップ状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ － ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ － ０．５５ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ－２：（Ｒ）－エチル２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（５１ｃ）の調製
（Ｒ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５１ｂ）（０．５ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．２２７ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加して、還流状態で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－エチル２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（５１ｃ）（２３７ｍｇ、収率４２．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ６．２， ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）．
ステップ－３：（Ｒ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５１ｄ）の調製
化合物５１ｄを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（１９ｆ）（３０３ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（２４６ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－エチル２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（５１ｃ）（２１５ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（７ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（３６０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出）による精製後に、（Ｒ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５１ｄ）（３２０ｍｇ、収率６５．５％）を透明粘性物質として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ６２１．３ （Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．３， １３．２， ８．９ Ｈｚ， ４Ｈ）．
ステップ－４：（Ｒ）－エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５１ｅ）の調製
（Ｒ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５１ｄ）（２８０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７４ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．３６０ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌し、濃縮乾固させ、（Ｒ）－エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５１ｅ）を得て、これを次のステップにそのまま使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ４９９．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：（－）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）酢酸（５１ｆ）の調製
上記のステップ－４からの残渣を、ＴＨＦ（３．７４ｍＬ）、アセトニトリル（１．８７ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１Ｎ水溶液、１．８７１ｍＬ、１．８７１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１８時間撹拌した。これにより、ワークアップ及び逆相カラム［Ｃ１８（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、（－）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）酢酸（５１ｆ）（９５ｍｇ、収率４３．２％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７２ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４１ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．０， ６．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ － ０．４８ （ｍ， ４Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．３， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２９．２， ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７１．２ （Ｍ＋１）；Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５．ＨＣｌ．１．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６２．４５；Ｈ， ５．７１；Ｃｌ， ６．５８；Ｎ， ５．２０；実測値： Ｃ， ６２．６８；Ｈ， ５．５４；Ｃｌ， ６．４６；Ｎ， ５．０９；旋光度 ［α］Ｄ ＝ －４９．０９１ （ｃ ＝ ０．１１， ＭｅＯＨ）．
スキーム５２
Figure 2022552186000229
 （＋）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）酢酸（５２ｆ）の調製
ステップ－１：（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５２ｂ）の調製
０℃に冷却した（Ｓ）－２－アミノ－２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５２ａ）（０．２５ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１８５３３９－０８－６）の水（５ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（０．４１３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の塩化シクロプロパンカルボニル（０．１６８ｍＬ、１．８４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、室温に加温した。これにより、ワークアップ後に、（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５２ｂ）（２３３ｍｇ、収率８１％）を濃厚なシロップ状物として得た。粗物質を更に精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ７．８， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）．
ステップ－２：（Ｓ）－エチル２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（５２ｃ）の調製
化合物５２ｃを、スキーム５１のステップ－２に記載した手順に従って、エタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５２ｂ）（０．２２ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）から、Ｈ２ＳＯ４（０．１００ｍＬ、１．８７０ｍｍｏｌ）を使用し、２．５時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ後に、（Ｓ）－エチル２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（５２ｃ）（９７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ６．１， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｑｑ， Ｊ ＝ ７．０， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）．
ステップ－３：（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５２ｄ）の調製
化合物５２ｄを、スキーム５１のステップ－３に記載した手順に従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（１９ｆ）（８９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－エチル２－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（５２ｃ）（６０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（１０９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出）と、その後の逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（２６ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５２ｄ）（４９ｍｇ、収率３５．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．
ステップ－４：（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５２ｅ）の調製
（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５２ｄ）（４９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．０６３ｍＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌し、濃縮乾固させ、（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）アセテート（５２ｅ）を得て、これを次のステップにそのまま使用した。ＭＳ （ＥＳ＋） ４９９．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：（＋）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）酢酸（５２ｆ）の調製
上記のステップ－４からの残渣を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、アセトニトリル（０．６ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１Ｎ水溶液、０．３２７ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１８時間撹拌した。これにより、ワークアップ及び逆相カラム［Ｃ１８（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、（＋）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）－２－（シクロプロパンカルボキサミド）酢酸（５２ｆ）（３５ｍｇ、収率９１％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．３１ （ｓ， ３Ｈ ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７８ － ０．４９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７１．１ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４６９．１ （Ｍ－１）；Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５．１．１２５ＨＣｌ．３Ｈ２Ｏ に対する分析計算値： Ｃ， ５９．４６；Ｈ， ５．９０；Ｃｌ， ７．０５；Ｎ， ４．９５；実測値： Ｃ， ５９．６２；Ｈ， ５．６３；Ｃｌ， ６．８３；Ｎ， ４．９８；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋４５．７１４ （ｃ ＝ ０．１０５， ＭｅＯＨ）．
スキーム５３
Figure 2022552186000230
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５３ｄ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５３ｂ）の調製
化合物５３ｂを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（１６ｃ）（１．３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（１．６００ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５３ａ）（ＣＡＳ＃１２６１５００－５０－８、１．４４８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（２．２４０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から２５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５３ｂ）（２．２５ｇ、収率８９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７６， －１１０．３３．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５３ｃ）の調製
化合物５３ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（８ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５３ｂ）（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（９５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（４４．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で４時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５３ｃ）（６２ｍｇ、収率２９．４％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７４， －１１１．５９．
ステップ－３：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５３ｄ）の調製
化合物５３ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（０．７２ｍＬ）、アセトニトリル（０．３６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５３ｃ）（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物の溶液（１Ｎ、０．３５９ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５３ｄ）（４３ｍｇ、収率７６％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７１， －１１１．４３；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７４．０ （Ｍ＋１）；Ｃ２５Ｈ１９Ｆ４ＮＯ４．ＨＣｌ．２．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５４．５５；Ｈ， ４．４９；Ｃｌ， ６．４４；Ｎ， ２．５４；実測値： Ｃ， ５４．５１；Ｈ， ４．１１；Ｃｌ， ６．５６；Ｎ， ２．６５．
スキーム５４
Figure 2022552186000231
 （＋）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（エトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニル）酢酸（５４ｇ）の調製
ステップ－１：エチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ａ）の調製
化合物５４ａを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（１９ｆ）（２．６８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（３．９８ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１２ｋ）（２．０１４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（５．５７ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から２０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ａ）（３．７７ｇ、収率８４％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－２：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ｂ）の調製
化合物５４ｂを、スキーム１２のステップ－６に記載した手順に従って、トルエン（１０ｍＬ）中のエチル２－（４－ブロモ－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ａ）（３．６６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）から、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２．７４ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７１１ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を使用し、１００℃で１６時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から２５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ｂ）（１．９ｇ、収率５５．３％）を無色油状物として得て、これを空気中に放置して凝固させた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ － ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋）： ５８０．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－３：（Ｒ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）フェニル）アセテート（５４ｃ）の調製
化合物５４ｃを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ｂ）（７００ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（８５９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を使用し、６５℃で２４時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から３０％）を用いる溶出］による精製後に、（Ｒ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）フェニル）アセテート（５４ｃ）（４３２ｍｇ、収率５２．１％）を濃厚な黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ６８３．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）アセテート（５４ｄ）の調製
化合物５４ｄを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）フェニル）アセテート（５４ｃ）（４２０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）アセテート（５４ｄ）（４１０ｍｇ、収率９７％）を透明無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３１ （ｍ， １２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ６８５．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－５：エチル２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ｅ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）アセテート（５４ｄ）（４０５ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸（１－４－ジオキサン中４Ｍ、０．３０６ｍＬ、１．２２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、エチル２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ｅ）（３２０ｍｇ、収率９４％）を透明ゲル状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９９ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ５５９．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（５４ｆ）の調製
化合物５４ｆを、スキーム２５のステップ－６に記載した手順に従って、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中のエチル２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ｅ）（３１０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）から、ＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）、エチルカルボノクロリダート（０．０８０ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から５０％）を用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（５４ｆ）（２４０ｍｇ、収率６８．６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ６５３．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－７：（＋）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（エトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニル）酢酸（５４ｇ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（５４ｆ）（１２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１４７ｍＬ、１．９０３ｍｍｏｌ）を添加して、２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）、アセトニトリル（０．７５ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１Ｎ水溶液、０．７６１ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１８時間撹拌した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（３０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、（＋）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（エトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニル）酢酸（５４ｇ）（７１ｍｇ、収率７４．３％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４７ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０３．１ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ５０１．１ （Ｍ－１）；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ６．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６２．０３；Ｈ， ６．０１；Ｃｌ， ６．３１；Ｎ， ４．９９；実測値： Ｃ， ６２．１３；Ｈ， ５．９２；Ｃｌ， ６．１６；Ｎ， ４．９７．キラルＨＰＬＣ：ＡＤ－Ｈカラム ８５／１５［（エタノール中０．１％ＤＥＡ中の、ｎ－ヘプタン中０．１％ＤＥＡ）］１．０ｍＬ／分 ＵＶ検出２７２ｎｍ、分析時間２０分（温度４０℃）：８６．２０％ｅｅ；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋２８．５７１ （ｃ ＝ ０．１０５， ＭｅＯＨ）．
スキーム５５
Figure 2022552186000232
 （－）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）酢酸（５５ｅ）の調製
ステップ－１：（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）フェニル）アセテート（５５ａ）の調製
化合物５５ａを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５４ｂ）（７００ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）から、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５２ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（８５９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を使用し、６５℃で２４時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から３０％）を用いる溶出］による精製後に、（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）フェニル）アセテート（５５ａ）（３９６ｍｇ、収率４７．７％）を濃厚な黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ６８３．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）アセテート（５５ｂ）の調製
化合物５５ｂを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）フェニル）アセテート（５５ａ）（３８０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）アセテート（５５ｂ）（３７０ｍｇ、収率９７％）を透明無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ６８５．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－３：エチル２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５５ｃ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）アセテート（５５ｂ）（３６５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に、塩酸（１－４－ジオキサン中４Ｍ、０．２７５ｍＬ、１．１０１ｍｍｏｌ）を添加して、３０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、エチル２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５５ｃ）（３００ｍｇ、収率９８％）を透明ゲル状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋）： ５５９．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（５５ｄ）の調製
化合物５５ｄを、スキーム２５のステップ－６に記載した手順に従って、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中のエチル２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５５ｃ）（３００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）から、ＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、エチルカルボノクロリダート（０．０７７ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル（０から５０％）を用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（５５ｄ）（２５１ｍｇ、収率７４．１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ６５３．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－５：（－）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）酢酸（５５ｅ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（５５ｄ）（１２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１４７ｍＬ、１．９０３ｍｍｏｌ）を添加して、２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）、アセトニトリル（０．７５ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１Ｎ水溶液、０．７６１ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１８時間撹拌した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（３０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、（－）－２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）酢酸（５５ｅ）（４９ｍｇ、収率５１．２％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０３．１ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ５０１．１ （Ｍ－１）；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ６．ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６２．０３；Ｈ， ６．０１；Ｃｌ， ６．３１；Ｎ， ４．９９；実測値： Ｃ， ６２．０６；Ｈ， ５．９６；Ｃｌ， ６．３５；Ｎ， ４．９７． キラルＨＰＬＣ：ＡＤ－Ｈカラム ８５／１５［（エタノール中０．１％ＤＥＡ中の、ｎ－ヘプタン中０．１％ＤＥＡ）］１．０ｍＬ／分 ＵＶ検出２７２ｎｍ、分析時間２０分（温度４０℃）：７９．３３％ｅｅ；旋光度 ［α］Ｄ ＝ －２８．８ （ｃ ＝ ０．１２５， ＭｅＯＨ）．
スキーム５６
Figure 2022552186000233
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５６ｆ）の調製
ステップ－１：２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５６ａ）の調製
化合物５６ｂを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン（１４ｅ）（２．９５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）から、２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５６ｇ）（１．９３４ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びＤＣＭ／Ｈｅｘを用いた再結晶後に、２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５６ａ）（３．３５ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６１．７２．
ステップ－２：７－ブロモ－５－（（２－（２－（メチルスルフィニル）－２－（メチルチオ）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン（５６ｂ）の調製
化合物５６ｂを、スキーム５９のステップ－１に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５６ａ）（３．３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）から、メチル（メチルスルフィニルメチル）スルファン（１．３４７ｍＬ、１３．２３ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｂ（４０％メタノール溶液）（１．８７９ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を使用し、１２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出］による精製後に、７－ブロモ－５－（（２－（２－（メチルスルフィニル）－２－（メチルチオ）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン（５６ｂ）（１．８３７ｇ、収率４４．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －６０．７７．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｃ）の調製
化合物５６ｃを、スキーム５９のステップ－２に記載した手順に従って、ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（（２－（２－（メチルスルフィニル）－２－（メチルチオ）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン（５６ｂ）（１．８２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）から、１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩酸（１．８０１ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を使用し、１５時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｃ）（１．４７ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７６．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｄ）の調製
化合物５６ｄを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｃ）（１ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）から、無水ジオキサン（２５ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（０．８３３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６４４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７９ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて一晩、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｄ）（９６０ｍｇ、収率８７％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７６．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｅ）の調製
化合物５６ｅを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｄ）（２４０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｃ）（１２６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（５０．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で５時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から３０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｅ）（２６１ｍｇ、収率９０％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７５， －１２８．０１．ＭＳ （ＥＳ＋）： ６０７．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５６ｆ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｅ）（２５５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、塩酸（１－４－ジオキサン中４Ｍ、０．２１０ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）を添加して、３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化リチウム一水和物（２．１０２ｍＬ、２．１０２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１８時間撹拌した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５６ｆ）（９６ｍｇ、収率４８．１％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７３， －１２８．４１；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７５．０ （Ｍ＋１）， （ＥＳ－）： ９４７．１ （２Ｍ－１）；Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ４．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５５．４５；Ｈ， ３．８８；Ｃｌ， ６．８２；Ｎ， ５．３９；実測値： Ｃ， ５５．２７；Ｈ， ３．７６；Ｃｌ， ７．０６；Ｎ， ５．３９．
スキーム５７
Figure 2022552186000234
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５７ｂ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５７ａ）の調製
化合物５７ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｄ）（２４０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｃ）（１１７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（５０．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で５時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から３０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５７ａ）（２３２ｍｇ、収率８３％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ － ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７４．ＭＳ （ＥＳ＋）： ５８９．１ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５７ｂ）の調製
化合物５７ｂを、スキーム５６のステップ－６に記載した手順に従って、エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５７ａ）（２２０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）から、塩酸（１－４－ジオキサン中４Ｍ）（０．１８７ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）（スルフィンアミド保護基の加水分解用）及び１Ｎ水酸化リチウム一水和物（１．８６９ｍＬ、１．８６９ｍｍｏｌ）（エステルの加水分解用）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５７ｂ）（７９ｍｇ、収率４６．３％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７３；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５７．０ （Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４．１．６ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５３．６５；Ｈ， ４．３３；Ｃｌ， １０．５６；Ｎ， ５．２１；実測値： Ｃ， ５３．４０；Ｈ， ４．０９；Ｃｌ， １０．５８；Ｎ， ５．１９．
スキーム５８
Figure 2022552186000235
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５８ｂ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５８ａ）の調製
化合物５８ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５６ｃ）（２３５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）から、（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸塩酸塩（１８ａ）（１３２ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（５４．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で４時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５８ａ）（１１４ｍｇ、収率４４．２％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７４， －１２１．７８；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０２．０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５８ｂ）の調製
化合物５８ｂを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）、アセトニトリル（０．６５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５８ａ）（１１０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物の１Ｎ溶液（０．６５８ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５８ｂ）（８７ｍｇ、収率８４％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６０．７３， －１１８．３９；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７４．０ （Ｍ＋１）；Ｃ２５Ｈ１９Ｆ４ＮＯ４．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５６．８８；Ｈ， ４．２０；Ｃｌ， ６．７２；Ｎ， ２．６５；実測値： Ｃ， ５７．１４；Ｈ， ３．９３；Ｃｌ， ６．９６；Ｎ， ２．７８．
スキーム５９
Figure 2022552186000236
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）酢酸（５９ｉ）の調製
ステップ－１：（２－（４－エチル－２－メトキシフェニル）－１－（メチルスルフィニル）ビニル）（メチル）スルファン（５９ｂ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－エチル－２－メトキシベンズアルデヒド（５９ａ）（１．８２ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１４２２２４－３５－９）からの溶液に、メチル（メチルスルフィニルメチル）スルファン（２．２０３ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｂ（４０％メタノール溶液；２．３１７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、７０℃で１６時間加熱した。得られた黒色溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。３０分間撹拌した後、二層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出）により精製し、（２－（４－エチル－２－メトキシフェニル）－１－（メチルスルフィニル）ビニル）（メチル）スルファン（５９ｂ）（２．６６ｇ、収率８９％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２７１ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（４－エチル－２－メトキシフェニル）アセテート（５９ｃ）の調製
（２－（４－エチル－２－メトキシフェニル）－１－（メチルスルフィニル）ビニル）（メチル）スルファン（５９ｂ）（２．６６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１２．３０ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で１６時間加熱した。冷却した黄色溶液を蒸発させ、ＥｔＯＨを除去した。濃縮物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。３０分間撹拌した後、二層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から２％で用いる溶出）により精製し、エチル２－（４－エチル－２－メトキシフェニル）アセテート（５９ｃ）（１．６１ｇ、収率７４％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２４５ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－３：エチル２－（４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（５９ｄ）の調製
化合物５９ｄを、スキーム１９のステップ－２に記載した手順に従って、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエチル２－（４－エチル－２－メトキシフェニル）アセテート（５９ｃ）（１．６１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）から、三臭化ホウ素（１４．４９ｍＬ、１４．４９ｍｍｏｌ；ＤＣＭ中の１Ｍ溶液）を使用し、０℃で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１０％で用いる溶出）による精製後に、生成物エチル２－（４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（５９ｄ）（４７２ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２０９ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）アセテート（５９ｅ）の調製
化合物５９ｅを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（１６ｃ）（５５５ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（８９２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（５９ｄ）（４７２ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（１２４８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５％で用いる溶出）による精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）アセテート（５９ｅ）（５７５ｍｇ、収率５８％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１０．５０；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３５／４３７ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：エチル２－（４－エチル－２－（（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５９ｆ）の調製
化合物５９ｆを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、エチル２－（２－（（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）アセテート（５９ｅ）（３５０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）から、無水ジオキサン（５ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（３０６ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２３７ｍｇ、２．４１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて１６時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－エチル－２－（（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５９ｆ）（３２６ｍｇ、収率８４％）を不透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ － １．１３ （ｍ， １５Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．７５；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０５．２ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－６：エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）アセテート（５９ｇ）の調製
化合物５９ｇを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（４ｍＬ）中のエチル２－（４－エチル－２－（（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（５９ｆ）（１８５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｃ）（１１２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（２６．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、３．３Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３４９ｍＬ、１．１５１ｍｍｏｌ）を使用し、油浴で１６時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のメタノールを０から３％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）アセテート（５９ｇ）（１７３ｍｇ、収率７７％）を橙色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５８５ （Ｍ＋１）．
ステップ－７：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）アセテート（５９ｈ）の調製
エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）アセテート（５９ｇ）（１７３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２２２ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）アセテート（５９ｈ）を得て、これを更に精製することなく、そのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８１ （Ｍ＋１）．
ステップ－８：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）酢酸（５９ｉ）の調製
化合物５９ｉを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）アセテート（５９ｈ）（１０２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から、２．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１．０６１ｍＬ、２．１２３ｍｍｏｌ）を使用し、４０℃で１６時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－エチルフェニル）酢酸（５９ｉ）（１４ｍｇ、収率１５％）のＨＣｌ塩を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．２２， －１２８．５５；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５３ （Ｍ＋１）， （ＥＳ－）： ４５１ （Ｍ－１）．
スキーム６０
Figure 2022552186000237
 （＋）－２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６０ａ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）アセテート（５４ｄ）（３５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２６４ｍＬ、１．０５６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１．２５４ｍＬ、２．５０８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を３Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化させ、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー［ＥＺ－ＰＲＥＰ、Ｃ－１８カラム（１００ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びＭｅＣＮを０から１００％で用いる溶出］により精製して、（＋）－２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６０ａ）のＨＣｌ塩（１４８ｍｇ、収率６８．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９４ － ８．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３１ （Ｍ＋１）， （ＥＳ－）： ４２９ （Ｍ－１）；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４．２ＨＣｌ．２．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５７．４１；Ｈ， ６．０２；Ｃｌ， １３．０４；Ｎ， ５．１５；実測値： Ｃ， ５７．４１；Ｈ， ５．８４；Ｃｌ， １３．２１；Ｎ， ５．３１；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋５．４５５ （ｃ ＝ ０．１１， ＭｅＯＨ）．
スキーム６１
Figure 2022552186000238
 （－）－２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６１ａ）の調製
エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）フェニル）アセテート（５５ｂ）（３０７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２３２ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１．１５６ｍＬ、２．３１２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を３Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化させ、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー［ＥＺ－ＰＲＥＰ、Ｃ－１８カラム（１００ｇ）、０．１％ＨＣｌ水溶液及びＭｅＣＮを０から１００％で用いる溶出］により精製して、（－）－２－（４－（１－アミノエチル）－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６１ａ）（１９９ｍｇ、収率１００％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７ （ｓ， ６Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３１ （Ｍ＋１）， （ＥＳ－）： ４２９ （Ｍ－１）；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４．２ＨＣｌ．２．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５７．４１；Ｈ， ６．０２；Ｃｌ， １３．０４；Ｎ， ５．１５；実測値： Ｃ， ５７．４８；Ｈ， ５．９０；Ｃｌ， １３．０６；Ｎ， ５．１４；旋光度 ［α］Ｄ ＝ －１．６ （ｃ ＝ ０．１２５， ＭｅＯＨ）．
スキーム６２
Figure 2022552186000239
 ３－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（カルボキシメチル）フェノキシ）プロパン酸（６２ｇ）の調製
ステップ－１：エチル７－ブロモベンゾフラン－５－カルボキシレート（６２ａ）の調製
化合物６２ａを、スキーム５１のステップ－２に記載した手順に従って、エタノール（６０ｍＬ）中の７－ブロモベンゾフラン－５－カルボン酸（１ａ）（５ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）から、Ｈ２ＳＯ４（１．１１ｍＬ、２０．７４ｍｍｏｌ）を使用し、９０℃で５時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ後に、エチル７－ブロモベンゾフラン－５－カルボキシレート（６２ａ）（５ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２６８．９０ ＆ ２７０．９０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－３－オキソプロパノエート（６２ｂ）の調製
１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン（１．８７ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．５７ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、０℃で１０分間撹拌し、エチル７－ブロモベンゾフラン－５－カルボキシレート（６２ａ）（１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５５２ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、－１０℃でシリンジにより添加した。反応混合物を－１０℃～０℃で４５分間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出］により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－３－オキソプロパノエート（６２ｂ）（１．１ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３６０．９０ ＆ ３６２．９０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（６２ｃ）の調製
化合物６２ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－３－オキソプロパノエート（６２ｂ）（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（６２ｃ）（０．１５ｇ、収率７５％）を白色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３６３．００ ＆ ３６５．００ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノエート（６２ｄ）の調製
化合物６２ｄを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（６２ｃ）（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）及びエチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（１６５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のビス（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）（５６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から３０％で用いる溶出］による精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノエート（６２ｄ）（０．３ｇ、収率７８％）を白色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２５．１０ ＆ ５２７．１０ （Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ （ＥＳ－）： ５０１．００ ＆ ５０３．００ （Ｍ－１）．
ステップ－５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノエート（６２ｅ）の調製
化合物６２ｅを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノエート（６２ｄ）（０．３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（０．２２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、油浴で２時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノエート（６２ｅ）（４５ｍｇ、収率１４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５３０．３０ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：３－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパン酸（６２ｆ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノエート（６２ｅ）（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］により精製して、３－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパン酸（６２ｆ）（４０．２ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７４．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－７：３－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（カルボキシメチル）フェノキシ）プロパン酸（６２ｇ）の調製
化合物６２ｇを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）中の３－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパン酸（６２ｆ）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（２８．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム、０．１％ＨＣｌ水溶液及びアセトニトリルを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、３－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）－３－（２－（カルボキシメチル）フェノキシ）プロパン酸（６２ｇ）（５ｍｇ、収率１３％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２９ （ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．２６ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９５ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４６．１５ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４４４．１０ （Ｍ－１）．
スキーム６３
Figure 2022552186000240
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６３ｆ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｂ）の調製
１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒド（６３ａ）（０．２１２ｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）とエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｄ）（１．３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．４１８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４２４ｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２６７ｍＬ、２．２２７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波で４時間、１３０℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］を使用して精製し、エチル２－（２－（（７－（３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｂ）（２５９ｍｇ、収率２９％）を白色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２６．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｃ）の調製
化合物６３ｃを、スキーム１のステップ－５に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｂ）（２５９ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５６ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（０．２６９ｍＬ、１．２８４ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から２０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｃ）（３１９ｍｇ、収率９８％）を褐色シロップ状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０７．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｄ）の調製
化合物６３ｄを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｃ）（４０２ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２５ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｄ）（５５ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５３１．２ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｅ）の調製
化合物６３ｅを、スキーム１のステップ－７に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｄ）（５５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）から、ＨＣｌの２Ｍ溶液（０．１６２ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を使用し、室温で４時間撹拌して調製した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｅ）（４３ｍｇ）を得て、そのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２７．２０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－５：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６３ｆ）の調製
化合物６３ｆを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６３ｅ）（４３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１０．１８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（４０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］による精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６３ｆ）（３ｍｇ、収率８％）のＨＣｌ塩を薄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３６０．１ （Ｍ－ＮＨ２）．
スキーム６４
Figure 2022552186000241
 ２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６４ｈ）の調製
ステップ－１：エチル２－（４－アセチル－２－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（６４ａ）の調製
化合物６４ａを、スキーム１２のステップ－６に記載した手順に従って、トルエン（１２０ｍＬ）中のエチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモフェニル）アセテート（２０ｂ）（１２．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）から、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１５．９４ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．１４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を使用し、窒素下にて１００℃で１６時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２２０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から３０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（６４ａ）（７．７６ｇ、収率６９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３１３．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（４－アセチル－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（６４ｂ）の調製
化合物６４ｂを、スキーム２０のステップ－３に記載した手順に従って、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（６４ａ）（７．６ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）から、Ｐｄ／Ｃ（２．０７１ｇ、１．９４６ｍｍｏｌ）を使用し、バルーンを使用して室温で４時間水素化して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から３５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（６４ｂ）（３．７０ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－３：（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（６４ｃ）の調製
化合物６４ｃを、スキーム１のステップ－３に記載した手順に従って、無水ジオキサン（３０ｍＬ）中の（７－ブロモ－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メタノール（１６ｃ）（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）から、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５５４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２０２ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３３３ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を使用し、アルゴン雰囲気下にて１８時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から３５％で用いる溶出］による精製後に、（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（６４ｃ）（１．１６ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）．
ステップ－４：Ｎ－（３－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６４ｅ）の調製
化合物６４ｅを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（２０ｍＬ）中の（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（６４ｃ）（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６４ｄ）（０．９９４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３６０ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、水（２．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．４１９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて１６時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を用いる溶出］による精製後に、Ｎ－（３－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６４ｅ）（５９８ｍｇ、収率４６．５％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３７６．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６４ｆ）の調製
化合物６４ｆを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ－（３－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６４ｅ）（４５０ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（４７２ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－アセチル－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（６４ｂ）（２６６ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、６６０ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６４ｆ）（４９０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５８０．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６４ｇ）の調製
化合物６４ｇを、スキーム１のステップ－７に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６４ｆ）（４７０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）から、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．８１１ｍＬ、２．４３２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６４ｇ）を得て、次のステップにそのまま使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７６．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－７：２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６４ｈ）の調製
化合物６４ｈを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６４ｇ）（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（２８．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６４ｈ）（５８ｍｇ、収率３２％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ７．９７ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．４９；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４８．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２６Ｈ２２ＦＮＯ５・ＨＣｌ・１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６１．６６；Ｈ， ５．０８；Ｃｌ， ７．００；Ｎ， ２．７７；実測値： Ｃ， ６１．８２；Ｈ， ５．０６；Ｃｌ， ６．７４；Ｎ， ２．７７．
スキーム６５
Figure 2022552186000242
 リチウム２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－５－（（２－（カルボキシメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｇ）の調製
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－ホルミルベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｂ）の調製
化合物６５ｂを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（６ｍＬ）中の７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６５ａ）（２７７ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃２１７３２０３－５２－４）から、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（４４８ｍｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－ホルミルベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｂ）（３７７ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｃ）の調製
化合物６５ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－ホルミルベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｂ）（３７５ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］を使用した精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｃ）（３２１ｍｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｄ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｃ）（３１９ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）中溶液に、ＰＢｒ３（０．１０１ｍＬ、１．０７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加して、１８０分かけて室温に加温した。反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水で慎重にクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｄ）（３５２ｍｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） 回転異性体の混合物 δ ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ 及び ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ 及び ４．９８ （２ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （２ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－（（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｅ）の調製
化合物６５ｅを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｄ）（０．３５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）から、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（０．３ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を使用し、室温で４８時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、酢酸エチル及びヘキサンを０から５０％で用いる溶出］を使用した精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－（（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｅ）（２０６ｍｇ、収率４８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５４１．１ 及び ５４３．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－５－（（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｆ）の調製
化合物６５ｆを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－ブロモ－５－（（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｅ）（２０３ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（１１０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４１．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で４．５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から９０％で用いる溶出］を使用した精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－５－（（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｆ）（１３４ｍｇ、収率６３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５４６．３ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：リチウム２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－５－（（２－（カルボキシメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｇ）の調製
化合物６５ｇを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ、１：１）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－５－（（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｆ）（１３１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム（５０．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、リチウム２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－５－（（２－（カルボキシメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）アセテート（６５ｇ）（７３ｍｇ、収率６６％）のリチウム塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６２．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４６０．１ （Ｍ－１）；Ｃ２６Ｈ２２ＬｉＮＯ７．０．１ ＨＣｌ． ２．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６１．０４；Ｈ， ５．２４；Ｎ， ２．７４；Ｃｌ， ０．６９；実測値： Ｃ， ６０．９８；Ｈ， ４．９８；Ｎ， ２．７４；Ｃｌ， ０．６４．
スキーム６６
Figure 2022552186000243
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６６ｆ）の調製
ステップ－１：７－ブロモ－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６６ａ）の調製
化合物６６ａを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６５ａ）（１５９ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）から、プロパン－２－オール（７９ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４６ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、４８４ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］を使用した精製後に、７－ブロモ－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６６ａ）（４８ｍｇ、収率２６％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップ－２：（７－ブロモ－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メタノール（６６ｂ）の調製
化合物６６ｂを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の７－ブロモ－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６６ａ）（３１８ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を使用し、室温で３０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、（７－ブロモ－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メタノール（６６ｂ）（２８９ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップ－３：７－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－イソプロポキシベンゾフラン（６６ｃ）の調製
化合物６６ｃを、スキーム６５のステップ－３に記載した手順に従って、無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の（７－ブロモ－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メタノール（６６ｂ）（１９８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）から、ＰＢｒ３（０．０６８ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ後に、７－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－イソプロポキシベンゾフラン（６６ｃ）（２３９ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６６ｄ）の調製
化合物６６ｄを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－イソプロポキシベンゾフラン（６６ｃ）（２３７ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）から、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（２４５ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で一晩撹拌し、続いて２時間加熱還流して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６６ｄ）（１９４ｍｇ、収率６４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６６ｅ）の調製
化合物６６ｅを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６６ｄ）（９５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（４８．１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２２．３６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で４．５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６６ｅ）（９１ｍｇ、収率９０％）を暗色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６６ｆ）の調製
化合物６６ｆを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ、１：１）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６６ｅ）（８９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム（２７ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で２４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－イソプロポキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６６ｆ）（５２ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４６．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４４４．１ （Ｍ－１）；Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ５．０．７５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ７０．６５；Ｈ， ６．２６；Ｎ， ３．０５；実測値： Ｃ， ７０．６３；Ｈ， ６．４５；Ｎ， ３．０８．
スキーム６７
Figure 2022552186000244
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６７ｆ）の調製
ステップ－１：７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６７ａ）の調製
化合物６７ａを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６５ａ）（２４９ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）から、ヨウ化メチル（０．３８８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を使用し、６０℃で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６７ａ）（２６０ｍｇ、収率９９％）を白黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２５５．０， ２５７．０ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップ－２：（７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メタノール（６７ｂ）の調製
化合物６７ｂを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６７ａ）（２５８ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を使用し、室温で３０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、（７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メタノール（６７ｂ）（２３６ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ－３：７－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゾフラン（６７ｃ）の調製
化合物６７ｃを、スキーム６５のステップ－３に記載した手順に従って、無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の（７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メタノール（６７ｂ）（２３２ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）から、ＰＢｒ３（０．１０２ｍＬ、１．０８３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ後に、７－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゾフラン（６７ｃ）（２８９ｍｇ、収率１００％）を白色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６７ｄ）の調製
化合物６７ｄを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゾフラン（６７ｃ）（２８８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）から、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（３２４ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、酢酸エチル及びヘキサンを０から５０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６７ｄ）（２７１ｍｇ、収率７２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６７ｅ）の調製
化合物６７ｅを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６７ｄ）（１３５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（９１ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３３．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６７ｅ）（１１０ｍｇ、収率７７％）を暗色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６７ｆ）の調製
化合物６７ｆを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ、１：１）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６７ｅ）（１０８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム（４０．７ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－メトキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６７ｆ）（５４ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４１８．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４１６．１ （Ｍ－１）；Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ５．０．２５ ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６８．９４；Ｈ， ５．６１；Ｎ， ３．２２；Ｃｌ， ２．０３；実測値： Ｃ， ６９．０９；Ｈ， ５．７４；Ｎ， ３．２８；Ｃｌ， １．９８．
スキーム６８
Figure 2022552186000245
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－シクロプロピルベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６８ｇ）の調製
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ホルミル－４－ヒドロキシベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（６８ａ）の調製
化合物６８ａを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（９ｍＬ）中の７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６５ａ）（１．８６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバメート（１２ｃ）（３．６０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．８１２ｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．２０ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ホルミル－４－ヒドロキシベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（６８ａ）（２．２１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３９０．１ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－５－ホルミルベンゾフラン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６８ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ホルミル－４－ヒドロキシベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（６８ａ）（９８２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（６８ｂ）（９７４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃３７５９５－７４－７）、トリエチルアミン（０．７４５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から６０％で用いる溶出］を使用して精製し、７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－５－ホルミルベンゾフラン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６８ｃ）（８１５ｍｇ、収率６１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シクロプロピル－５－ホルミルベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（６８ｄ）の調製
７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－５－ホルミルベンゾフラン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６８ｃ）（１５５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（３２．０ｍｇ、０．３７２）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．９３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、フッ化カリウム（５９．５ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）と、臭化ナトリウム（３１．９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）との混合物に、トルエン（６ｍＬ）を添加し、続いて水を１滴添加して、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出］を使用して精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シクロプロピル－５－ホルミルベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（６８ｄ）（９９ｍｇ、収率８１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ－４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（６８ｅ）の調製
化合物６８ｅを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シクロプロピル－５－ホルミルベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（６８ｄ）（２６７ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）を使用し、室温で３０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（６８ｅ）（１９６ｍｇ、収率７３％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ － ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ－５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－４－シクロプロピルベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６８ｆ）の調製
化合物６８ｆを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シクロプロピル－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（６８ｅ）（１９２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（２３ｃ）（１５２ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９２ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、２６９ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］を使用した精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－４－シクロプロピルベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６８ｆ）（１７８ｍｇ、収率６３％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－シクロプロピルベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６８ｇ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－４－シクロプロピルベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６８ｆ）（６５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２１ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、水（１４ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６７℃で６６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を水中に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用して精製し、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－シクロプロピルベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６８ｇ）（２６ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２８．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４２６．２ （Ｍ－１）．
スキーム６９
Figure 2022552186000246
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６９ｇ）の調製
ステップ－１：７－ブロモ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６９ｂ）の調製
化合物６９ｂを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６５ａ）（２５４ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）から、２－（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（６９ａ）（５２２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１１９２－３０－９）、ヨウ化カリウム（１７５ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を使用し、６０℃で４０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、７－ブロモ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６９ｂ）（３１７ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３２５．０， ３２７．０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：（７－ブロモ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（６９ｃ）の調製
化合物６９ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７－ブロモ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６９ｂ）（３１７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から９０％で用いる溶出］を使用した精製後に、（７－ブロモ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（６９ｃ）（２７０ｍｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ－３：７－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン（６９ｄ）の調製
化合物６９ｄを、スキーム６５のステップ－３に記載した手順に従って、無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の（７－ブロモ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（６９ｃ）（２６８ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）から、ＰＢｒ３（０．０９３ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。これにより、ワークアップ後に、７－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン（６９ｄ）（３２０ｍｇ）を無色油状物として得て、これを次のステップにそのまま使用した。
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６９ｅ）の調製
化合物６９ｅを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（ブロモメチル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン（６９ｄ）（３２０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）から、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（２９６ｍｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、酢酸エチル及びヘキサンを０から８０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６９ｅ）（２８３ｍｇ、収率７１％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６９ｆ）の調製
化合物６９ｆを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６９ｅ）（１４０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（８０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３０．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で４．５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６９ｆ）（１２３ｍｇ、収率８３％）を暗色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５１６．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６９ｇ）の調製
化合物６９ｇを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ、１：１）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（６９ｆ）（１２３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム（４０．０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（６９ｇ）（６１ｍｇ、収率５２％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ （ｓ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ － ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４８８．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４８６．２ （Ｍ－１）；Ｃ２６Ｈ２１ＮＯ５．１．０５ＨＣｌ．１．１Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６４．３１；Ｈ， ５．０３；Ｎ， ２．８８；Ｃｌ， ７．６７；実測値： Ｃ， ６４．２４；Ｈ， ４．９６；Ｎ， ２．９７；Ｃｌ， ７．８４．
スキーム７０
Figure 2022552186000247
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－イソブチラミドフェニル）酢酸（７０ｆ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ａ）の調製
化合物７０ａを、スキーム１９のステップ－１に記載した手順に従って、トルエン（１００ｍＬ）中のエチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモフェニル）アセテート（２０ｂ）（１．５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）から、イソブチルアミド（０．３７４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９７ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．２０５ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３９９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を使用し、窒素下にて９０℃で１９時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃを０から２５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ａ）（５１９ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － １．０６ （ｍ， ９Ｈ）．
ステップ－２：エチル２－（２－ヒドロキシ－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ｂ）の調製
化合物７０ｂを、スキーム２０のステップ－３に記載した手順に従って、酢酸エチル（４０ｍＬ）中のエチル２－（２－（ベンジルオキシ）－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ａ）（５００ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）から、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を使用し、バルーンを使用して室温で１６時間水素化して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－ヒドロキシ－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ｂ）（２９７ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ２６６．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：Ｎ－（３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｃ）の調製
化合物７０ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（８０ｍＬ）中の（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（１ｄ）（４ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）から、（Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６４ｄ）（４．２３ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５３６ｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて１６時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２２０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを０から６０％で用いる溶出］による精製後に、Ｎ－（３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｃ）（１．８１ｇ、収率３５％）をゴム状白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３８０．１０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ｄ）の調製
化合物７０ｄを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ－（３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｃ）（３６４ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ヒドロキシ－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ｂ）（２７０ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、５６１ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を用いる溶出］と、その後の［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ｄ）（２５９ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ６０５．３０ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ｅ）の調製
化合物７０ｅを、スキーム１のステップ－７に記載した手順に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ｄ）（２５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）から、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．４１３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ｅ）を得て、次のステップにそのまま使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０１．２５ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－イソブチラミドフェニル）酢酸（７０ｆ）の調製
化合物７０ｆを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－イソブチルアミドフェニル）アセテート（７０ｅ）（２０７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム水和物（１０６ｍｇ、２．４７８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－イソブチラミドフェニル）酢酸（７０ｆ）（９１ｍｇ、収率４７％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７３．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４７１．２ （Ｍ－１）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ５・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６２．７４；Ｈ， ６．０２；Ｃｌ， ６．６１；Ｎ， ５．２３；実測値： Ｃ， ６２．７７；Ｈ， ６．０７；Ｃｌ， ６．３１；Ｎ， ５．１７．
スキーム７１
Figure 2022552186000248
 ２－（２－（４－（３－（アミノメチル）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）フェニル）酢酸（７１ｅ）の調製
ステップ－１：４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（７１ｂ）の調製
化合物７１ｂを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（７１ａ）（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃２３７８２７４－３５－０）から、水酸化リチウム一水和物（０．４３５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（７１ｂ）（９２２ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３１６．０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）フェニル）アセテート（７１ｃ）の調製
化合物７１ｃを、スキーム８２のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（７１ｂ）（９００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）から、エチル２－（２－アミノフェニル）アセテート（８２ｃ）（５６１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１６５ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４７９ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から２５％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）フェニル）アセテート（７１ｃ）（８２０ｍｇ、収率６０％）を粘性の褐色ゴム状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７７．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（４－（３－（アミノメチル）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）フェニル）アセテート（７１ｄ）の調製
化合物７１ｄを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中のエチル２－（２－（４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）フェニル）アセテート（７１ｃ）（８００ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（４７１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２３５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、水（１．８ｍＬ）中の炭酸カリウム（６９５ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から１０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（４－（３－（アミノメチル）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）フェニル）アセテート（７１ｄ）（２０４ｍｇ、収率２４％）を透明油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５０４．３０ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（２－（４－（３－（アミノメチル）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）フェニル）酢酸（７１ｅ）の調製
化合物７１ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（４－（３－（アミノメチル）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）フェニル）アセテート（７１ｄ）（１９０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（５４．２ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（４－（３－（アミノメチル）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド）フェニル）酢酸（７１ｅ）（９２ｍｇ、収率５１％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２８ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４７ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７６．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４７４．２ （Ｍ－１）．
スキーム７２
Figure 2022552186000249
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸（７２ｅ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ａ）の調製
化合物７２ａを、スキーム２０のステップ－３に記載した手順に従って、酢酸エチル（１００ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（６４ａ）（４．３ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）から、Ｐｄ／Ｃ（１．１７２ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）を使用し、バルーンを使用して室温で４時間水素化して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から２５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ａ）（２．０５ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ２４７．０５ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ｂ）の調製
化合物７２ｂを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（クロロメチル）ベンゾフラン（２０ｅ）（２．１８９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）から、エチル２－（２－ヒドロキシ－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ａ）（２．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．７０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から２０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ｂ）（１．９５ｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７５ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５５．９０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－３：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ｃ）の調製
化合物７２ｃを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ｂ）（１．８５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（０．９６７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４５０ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．７７０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から１０％で用いる溶出］と、その後の［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から１０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ｃ）（１．０７ｇ、収率５５％）をゴム状オフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６０．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－シアノフェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７２ｄ）の調製
化合物７２ｄを、スキーム２５のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ｃ）（１．０５ｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）から、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０４０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２０時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－シアノフェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７２ｄ）（３５３ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７６．１５ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ｃ）の調製
化合物７２ｃを、スキーム２６のステップ－２に記載した手順に従って、メタノール（２５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－シアノフェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７２ｄ）（３２０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）から、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４１．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、及びＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（０．１５２ｍＬ、１．４１１ｍｍｏｌ）をクエンチに使用して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から１０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ｃ）（１０９ｍｇ、収率３４％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６０．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸（７２ｅ）の調製
化合物７２ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）アセテート（７２ｃ）（９５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（５３．１ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸（７２ｅ）（２５ｍｇ、収率２８％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４２ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ４．７６ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３２．２ （Ｍ＋１）．
スキーム７３
Figure 2022552186000250
 ２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（７３ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（７３ａ）の調製
化合物７３ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１２ｍＬ）中のエチル２－（５－フルオロ－２－（（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１７ａ）（３００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｃ）（１８８ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６６．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２６３ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて１６時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から５％で用いる溶出］による精製後に、（Ｓ）－エチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（７３ａ）（８４ｍｇ、収率２４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５５７．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（７３ｂ）の調製
化合物７３ｂを、スキーム１のステップ－７に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（７３ａ）（７５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）から、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．１３５ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から２５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（（７－（２－（アミノメトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（７３ｂ）（３３ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５３．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（７３ｃ）の調製
化合物７３ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（２－（アミノメトキシ）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）アセテート（７３ｂ）（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物の溶液（４．７６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）－５－フルオロフェニル）酢酸（７３ｃ）（２２ｍｇ、収率７８％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， ４Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．１１， －１２３．９７；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２５．１５ （Ｍ＋１）．
スキーム７４
Figure 2022552186000251
 ２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７４ｄ）の調製
ステップ－１：Ｎ－（（４－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７４ａ）の調製
化合物７４ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（６４ｃ）（５００ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２ｃ）（４２２ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（７１０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて１６時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から５％で用いる溶出］による精製後に、Ｎ－（（４－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７４ａ）（４０５ｍｇ、収率６３％）を薄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３７７．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７４ｂ）の調製
化合物７４ｂを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（（４－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７４ａ）（３８０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（３９７ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－アセチル－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（６４ｂ）（２２４ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、５５６ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から５％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７４ｂ）（４８９ｍｇ、収率８３％）を粘性白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５８１．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７４ｃ）の調製
化合物７４ｃを、スキーム１のステップ－７に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７４ｂ）（４６０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）から、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．７９２ｍＬ、２．３７７ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７４ｃ）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７７．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７４ｄ）の調製
化合物７４ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７４ｃ）（上記のステップ－３からのもの、０．７９２ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（５６．９ｍｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７４ｄ）（１０９ｍｇ、収率３１％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．０９；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４９．２ （Ｍ＋１）；Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５・１．５ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５４．７８；Ｈ， ５．０６；Ｎ， ５．１１；Ｃｌ， ９．７０；実測値： Ｃ， ５４．５１；Ｈ， ４．８０；Ｎ， ５．１１；Ｃｌ， ９．８６．
スキーム７５
Figure 2022552186000252
 ２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７５ｄ）の調製
ステップ－１：Ｎ－（（３－フルオロ－４－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７５ａ）の調製
化合物７５ａを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（６４ｃ）（５００ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｃ）（４５３ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（７１０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて１６時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から５％で用いる溶出］による精製後に、Ｎ－（（３－フルオロ－４－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７５ａ）（３６６ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３９５．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７５ｂ）の調製
化合物７５ｂを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（（３－フルオロ－４－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７５ａ）（３３０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（３２９ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－アセチル－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（６４ｂ）（１８６ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、４６１ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７５ｂ）（２３６ｍｇ、収率４７％）を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５９９．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７５ｃ）の調製
化合物７５ｃを、スキーム１のステップ－７に記載した手順に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７５ｂ）（２２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）から、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．３６７ｍＬ、１．１０２ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。反応混合物を濃縮乾固させ、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７５ｃ）を得て、これをそのまま次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９５．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７５ｄ）の調製
化合物７５ｄを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７５ｃ）（上記のステップ－３からのもの、０．３６７ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（２８．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で３時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（４－アセチル－２－（（７－（２－（アミノメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７５ｄ）（７３ｍｇ、収率４３％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．１３， －１２８．５０；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６７．１ （Ｍ＋１）；Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ５６．６６；Ｈ， ４．５６；Ｎ， ５．２９；Ｃｌ， ６．６９；実測値： Ｃ， ５６．５２；Ｈ， ４．６０；Ｎ， ５．２２；Ｃｌ， ６．３９．
スキーム７６
Figure 2022552186000253
 ２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７６ｅ）の調製
ステップ－１：Ｎ－（２－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６ｂ）の調製
化合物７６ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（３０ｍＬ）中の（２－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（６４ｃ）（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）から、（＋）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６ａ）（０．９０３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３６０ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．４１９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて１６時間、１００℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２０ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、Ｎ－（２－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６ｂ）（４０ｍｇ、収率３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３９４．１０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７６ｃ）の調製
化合物７６ｃを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６ｂ）（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（３５．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－アセチル－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（６４ｂ）（１９．７７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、４９．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いる溶出］による精製後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７６ｃ）（１２ｍｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５９８．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７６ｄ）の調製
化合物７６ｄを、スキーム１のステップ－７に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７６ｃ）（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）から、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．０１７ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、エチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７６ｄ）を得て、これを次のステップにそのまま使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９４．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７６ｅ）の調製
化合物７６ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）中のエチル２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７６ｄ）（上記のステップ－３からのもの、０．０１７ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（１．２２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から７０％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（４－アセチル－２－（（７－（３－（アミノメチル）－２－フルオロフェニル）－２－フルオロベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７６ｅ）（２．８ｍｇ、収率３５％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１１１．５３， －１１８．４３；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６６．１５ （Ｍ＋１）．
スキーム７７
Figure 2022552186000254
 （＋）－２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｆ）及び（－）－２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｇ）の調製
ステップ－１：１－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）エタノール（７７ｂ）の調製
化合物７７ｂを、スキーム１のステップ－６に記載した手順に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７－ブロモベンゾフラン－５－カルバルデヒド（７７ａ）（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）から、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ）（２．７９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を使用し、－７８℃で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを用いる溶出］による精製後に、１－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）エタノール（７７ｂ）（６３０ｍｇ、収率７４％）を白色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－２：エチル２－（２－（１－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）アセテート（７７ｃ）の調製
化合物７７ｃを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）エタノール（７７ｂ）（６３０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（７２０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（４９４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、１００８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で１時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から６０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（１－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）アセテート（７７ｃ）（５００ｍｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－３：エチル２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）アセテート（７７ｄ）の調製
化合物７７ｄを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（１－（７－ブロモベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）アセテート（７７ｃ）（２５０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（０．２３２ｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）を使用し、窒素雰囲気下にて３時間、９０℃で加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］による精製後に、エチル２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）アセテート（７７ｄ）（１５０ｍｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３０．２０ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４２８．２０ （Ｍ－１）．
ステップ－４：２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｅ）の調製
化合物７７ｅを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）アセテート（７７ｄ）（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム水和物（８８ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｅ）（８５ｍｇ、収率６１％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２７ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．５３ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０２．１５ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４００．１５ （Ｍ－１）．
ステップ－５：（＋）－２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｆ）及び（－）－２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｇ）の調製
化合物２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｅ）（２．５ｇ）を、以下の方法を使用して分取順相キラル分離に供した。
キラル分取方法：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×３０ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：ヘキサン／ＭＴＢＥ（５０：５０）中の０．１％イソプロピルアミン；移動相Ｂ：ＤＣＭ：メタノール（５０：５０）；アイソクラティック Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：２５ｍＬ／分；希釈剤：イソプロピルアミン＋ＤＣＭ＋メタノール（５０：２５：２５）。
キラル分析方法：
カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕ
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン＋ＭＴＢＥ（５０：５０）＋０．１％ＩＰＡ Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）；流量：１．０ｍＬ／分；アイソクラティック：２０％Ｂ；注入量：１０ｕｌ；検出器ＰＤＡ ２７１ｎｍ ４ｎｍ。
これにより、以下を得た：
（－）－２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｇ）としての異性体Ｉ［保持時間＝９．５６７分（キラル分析方法）、９８５ｍｇ、単離収率３９％、キラル純度９８．５９％、アキラル純度９９．１６％、９７．１８％ｅｅ｛異性体－１保持時間９．５６７（９８．５９％）；異性体－２保持時間１４．９２０（１．４１０％）｝］；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０２．４０ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ３９９．９５ （Ｍ－１）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ －７５．７７ （ｃ ＝ ０．５， ＤＭＦ）。３３０ｍｇのこの異性体Ｉを、逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用してＨＣｌ塩に変換し、２６０ｍｇの（－）－２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｇ）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．２７ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０２．１０ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４００．１０ （Ｍ－１）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ －７０．００ （ｃ ＝ ０．３， １：１ Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）；Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ４．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６７．１９；Ｈ， ５．６４；Ｃｌ， ７．９３；Ｎ， ３．１３；実測値： Ｃ， ６７．２２；Ｈ， ５．７５；Ｃｌ， ８．０２；Ｎ， ３．２１．
（＋）－２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｆ）としての異性体ＩＩ［保持時間＝１４．４７１分（キラル分析方法）、８３０ｍｇ、単離収率３３％、キラル純度９８．４０％、アキラル純度９７．６９％、９６．８２％ｅｅ｛異性体－１保持時間１０．１２８（１．５９２％）；異性体－２保持時間１４．３９２（９８．４０８％）｝］；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０２．５０ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ３９９．９５ （Ｍ－１）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋７７．０３ （ｃ ＝ ０．５， ＤＭＦ）。２７０ｍｇのこの異性体ＩＩを、逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用してＨＣｌ塩に変換し、２２０ｍｇの（＋）－２－（２－（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ベンゾフラン－５－イル）エトキシ）フェニル）酢酸（７７ｆ）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．２８ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ７．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０２．１０ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４００．１０ （Ｍ－１）；旋光度 ［α］Ｄ ＝ ＋６７．０８ （ｃ ＝ ０．３２５， １：１ Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）；Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ４．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６７．１９；Ｈ， ５．６４；Ｃｌ， ７．９３；Ｎ， ３．１３；実測値： Ｃ， ６７．１２；Ｈ， ５．８１；Ｃｌ， ８．０１；Ｎ， ３．２４．
スキーム７８
Figure 2022552186000255
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７８ｅ）の調製
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ホルミル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（７８ｂ）の調製
化合物７８ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（６ｍＬ）中の７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－５－ホルミルベンゾフラン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（６８ｃ）（１９０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）から、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７８ａ）（１５８ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃７６１４４６－４４－０）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６１ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を使用し、８５℃で１７０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び精製［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を０から１００％で用いる溶出］の後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ホルミル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（７８ｂ）（１４２ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３２．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（７８ｃ）の調製
化合物７８ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ホルミル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（７８ｂ）（１４２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（３７．４ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を使用し、室温で５分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（７８ｃ）（１３０ｍｇ、収率９１％）を無色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ － ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７８ｄ）の調製
化合物７８ｄを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（ヒドロキシメチル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジルカルバメート（７８ｃ）（９５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（２３ｃ）（９１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、１６１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７８ｄ）（９０ｍｇ、収率６６％）を透明油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ６４６．２ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－４：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７８ｅ）の調製
化合物７８ｅを、スキーム６８のステップ－６に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（７－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７８ｄ）（９０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）から、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１００ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）及び水（１０．００μＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）を使用し、６７℃で５日間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７８ｅ）（２１ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ５Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４６８．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４６６．２ （Ｍ－１）．
スキーム７９
Figure 2022552186000256
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７９ｇ）の調製
ステップ－１：７－ブロモ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（７９ｂ）の調製
化合物７９ｂを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（６ｍＬ）中の７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６５ａ）（２５６ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）から、３－（ブロモメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７９ａ）（３６０ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１０２８４６－１３－９）、Ｋ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を０から８０％で用いる溶出］を使用した精製後に、７－ブロモ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（７９ｂ）（３３３ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ－２：（７－ブロモ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（７９ｃ）の調製
化合物７９ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７－ブロモ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（７９ｂ）（１６５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（５５．９ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、（７－ブロモ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（７９ｃ）（１６６ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３５９．０， ３６１．０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－３：３－（（（７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７９ｄ）の調製
化合物７９ｄを、スキーム６５のステップ－３に記載した手順に従って、脱水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（７－ブロモ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（７９ｃ）（１６６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）から、ＰＢｒ３（０．０５６ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を使用し、９０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、３－（（（７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７９ｄ）（１９７ｍｇ）を得て、これを次のステップにそのまま使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４２０．９， ４２２．９， ４２４．９ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－４：エチル－２－（２－（（７－ブロモ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７９ｅ）の調製
化合物７９ｅを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（１０ｍＬ）中の３－（（（７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（７９ｄ）（１９７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）から、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（１７７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７２ｍｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１）を０から８０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル－２－（２－（（７－ブロモ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７９ｅ）（１７２ｍｇ、収率７０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２１．１， ５２３．０ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７９ｆ）の調製
化合物７９ｆを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル－２－（２－（（７－ブロモ－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７９ｅ）（８６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（４８．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８．１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（７１．４ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で４．５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から８０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７９ｆ）（７４ｍｇ、収率８２％）を暗色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２６．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７９ｇ）の調製
化合物７９ｇを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ、１：１）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（７９ｆ）（７４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム（６７ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（７９ｇ）（５０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９８．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４９６．２ （Ｍ－１）；Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５．０．２ＨＣｌに対する分析計算値： Ｃ， ６９．００；Ｈ， ５．４３；Ｎ， ８．３２；Ｃｌ， １．４０；実測値： Ｃ， ６９．０２；Ｈ， ５．４０；Ｎ， ８．４５；Ｃｌ， １．１９．
スキーム８０
Figure 2022552186000257
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８０ｇ）の調製
ステップ－１：７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（８０ｂ）の調製
化合物８０ｂを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（８ｍＬ）中の７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６５ａ）（２９５ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）から、４－（ブロモメチル）ピリジンＨＢｒ（８０ａ）（６１９ｍｇ、２．４４８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５４７５１－０１－８）、Ｋ２ＣＯ３（１０１５ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を０から９０％で用いる溶出］を使用した精製後に、７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（８０ｂ）（１７２ｍｇ、収率４２％）を白黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３３１．９， ３３４．０， （Ｍ＋Ｈ）．
ステップ－２：（７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（８０ｃ）の調製
化合物８０ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（８０ｂ）（１７０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（５８．１ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）を使用し、室温で６０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、（７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（８０ｃ）（１７１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ３３４．０， ３３６．０ （Ｍ＋１）．
ステップ－３：４－（（（７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン（８０ｄ）の調製
化合物８０ｄを、スキーム６５のステップ－３に記載した手順に従って、脱水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（８０ｃ）（１７１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）から、ＰＢｒ３（０．０５８ｍＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）を使用し、９０分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、４－（（（７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン（８０ｄ）（２０３ｍｇ）を得て、次のステップにそのまま使用した。ＭＳ （ＥＳ＋）： ３９５．９， ３９７．９， ３９９．９ （Ｍ＋１）．
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８０ｅ）の調製
化合物８０ｅを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（１０ｍＬ）中の４－（（（７－ブロモ－５－（ブロモメチル）ベンゾフラン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン（８０ｄ）（２０３ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）から、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（１８４ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８３ｍｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）を使用し、室温で７２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中の酢酸エチルを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８０ｅ）（５４ｍｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ － ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９６．１， ４９８．０ （Ｍ＋１）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８０ｆ）の調製
化合物８０ｆを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８０ｅ）（５２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（２９．４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．０３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４３．４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で４．５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から８０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８０ｆ）（５４ｍｇ、収率９９％）を暗色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ５２３．２ （Ｍ＋１）．
ステップ－６：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８０ｇ）の調製
化合物８０ｇを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ、１：１）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８０ｆ）（５３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（ピリジン－４－イルメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８０ｇ）（２２ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４９５．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４９３．１ （Ｍ－１）．
スキーム８１
Figure 2022552186000258
 ２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８１ｈ）の調製
ステップ－１：７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（８１ｂ）の調製
７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－カルバルデヒド（６５ａ）（１．６２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（８１ａ）（１．０８２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．８１ｍＬ、２０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、反応混合物を３時間かけて室温に加温した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（８１ｂ）（１．９１ｇ）を黄色固体として得て、これを次のステップにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ－２：（７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（８１ｃ）の調製
化合物８１ｃを、スキーム５のステップ－３に記載した手順に従って、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－カルバルデヒド（８１ｂ）（１．８９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素ナトリウム（５０２ｍｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１５分間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、（７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（８１ｃ）（１．７５ｇ、収率９２％）を無色油状物として得て、これを放置して白色固体に凝固させた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ－３：７－ブロモ－５－（ヨードメチル）－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン（８１ｄ）の調製
トリフェニルホスフィン（１．３１７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、イミダゾール（０．３４２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．２７５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、続いて（７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メタノール（８１ｃ）（１．０３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を室温で添加して、室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＳ２Ｏ３の２０％水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で部分的に濃縮して、７－ブロモ－５－（ヨードメチル）－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン（８１ｄ）（約２０ｍＬ）のＤＣＭ中溶液を得て、これを次のステップにそのまま使用した。
ステップ－４：エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｅ）の調製
化合物８１ｅを、スキーム１４のステップ－４に記載した手順に従って、アセトン（３０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（ヨードメチル）－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン（８１ｄ）（上記のステップ－３からのＤＣＭ中の約２０ｍＬの溶液）から、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）アセテート（１ｃ）（７５２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４４１ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から６０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｅ）（１．２５ｇ、収率８０％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－５：エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｆ）の調製
エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｅ）（９００ｍｇ、２．００３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中撹拌溶液に、臭化亜鉛（ＩＩ）（６７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びプロパン－１－チオール（２２９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、混合物を０℃で２８分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を用いて０℃で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から４０％で用いる溶出］を使用して精製し、エチル２－（２－（（７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｆ）（２６２ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ－６：エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｇ）の調製
化合物８１ｇを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（１５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｅ）（２４６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）とエチル２－（２－（（７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｆ）（１８６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）との混合物から、３－（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（９ｅ）（２８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、１００℃で３．５時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から９０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｇ）（１７６ｍｇ、収率６８％）を褐色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４７６．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－７：２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８１ｈ）の調製
化合物８１ｈを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ、１：１）中のエチル２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８１ｇ）（８８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム（３１．１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で一晩撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（３－（アミノメチル）フェニル）－４－（メトキシメトキシ）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８１ｈ）（３６ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４４８．２ （Ｍ＋１）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４４６．２ （Ｍ－１）；Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ６．０．３５ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏに対する分析計算値： Ｃ， ６４．６９；Ｈ， ５．８１；Ｎ， ２．９０；Ｃｌ， ２．５７；実測値： Ｃ， ６４．４１；Ｈ， ５．７６；Ｎ， ２．９７；Ｃｌ， ２．４４．
スキーム８２
Figure 2022552186000259
 ２－（２－（２－（４－（アミノメチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキサミド）フェニル）酢酸（８２ｇ）の調製
ステップ－１：２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボン酸（８２ｂ）の調製
化合物８２ｂを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキシレート（８２ａ）（０．７００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃２２５５３６６－５０－６）から、２Ｍ水酸化リチウム溶液（２．３２７ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ後に、２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボン酸（８２ｂ）（０．４８ｇ、収率７８％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： １９８／２００ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： １９６／１９８ （Ｍ－１）．
ステップ－２：エチル２－（２－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキサミド）フェニル）アセテート（８２ｄ）の調製
２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボン酸（８２ｂ）（０．４８ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）と、エチル２－（２－アミノフェニル）アセテート（８２ｃ）（０．４３５ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃６４４６０－８５－１）と、ＨＡＴＵ（１．３８６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５７０ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を滴加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を０．５Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ×３）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２ゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から８％で用いる溶出］を使用して精製し、エチル２－（２－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキサミド）フェニル）アセテート（８２ｄ）（０．６６ｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３５９／３６１ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ３５７／３５９ （Ｍ－１）．
ステップ－３：エチル２－（２－（２－（４－（アミノメチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキサミド）フェニル）アセテート（８２ｆ）の調製
化合物８２ｆを、スキーム２５のステップ－７に記載した手順に従って、ジオキサン（４ｍＬ）中のエチル２－（２－（２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキサミド）フェニル）アセテート（８２ｄ）（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）から、（４－（アミノメチル）フェニル）ボロン酸塩酸塩（８２ｅ）（６２．７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２．７３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１５．６３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４の２Ｍ水溶液（０．４１８ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を使用し、１００℃で４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを０から５％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（２－（４－（アミノメチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキサミド）フェニル）アセテート（８２ｆ）（９５ｍｇ、収率７９％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３０．２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４２８．１０ （Ｍ－１）．
ステップ－４：２－（２－（２－（４－（アミノメチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキサミド）フェニル）酢酸（８２ｇ）の調製
化合物８２ｇを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（２－（４－（アミノメチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキサミド）フェニル）アセテート（８２ｆ）（９５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウムの２Ｍ溶液（０．５５３ｍＬ、１．１０６ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（１００ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（２－（４－（アミノメチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－カルボキサミド）フェニル）酢酸（８２ｇ）（６４ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｂｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．３４ － ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ４０２ （Ｍ＋１）；（ＥＳ－）： ４００ （Ｍ－１）．
スキーム８３
Figure 2022552186000260
 （３－（５－（フェノキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）フェニル）メタンアミン（８３ｂ）の調製
ステップ－１：２－メチル－Ｎ－（３－（５－（フェノキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）プロパン－２－スルフィンアミド（８３ａ）の調製
化合物８３ａを、スキーム１のステップ－２に記載した手順に従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ－（３－（５－（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｆ）（３００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）から、トリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、フェノール（７９ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）－ビス（４－クロロベンジル）ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＣＡＤ、４６２ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、室温で２時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を０から５０％で用いる溶出］と、その後の［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを０から５０％で用いる溶出］による精製後に、２－メチル－Ｎ－（３－（５－（フェノキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）プロパン－２－スルフィンアミド（８３ａ）（１５２ｍｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４３４．２０ （Ｍ＋１）．
ステップ－２：（３－（５－（フェノキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）フェニル）メタンアミン（８３ｂ）の調製
化合物８３ｂを、スキーム１のステップ－７に記載した手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（３－（５－（フェノキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）ベンジル）プロパン－２－スルフィンアミド（８３ａ）（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）から、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２３１ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）を使用し、室温で１４時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、（３－（５－（フェノキシメチル）ベンゾフラン－７－イル）フェニル）メタンアミン（８３ｂ）（１２ｍｇ、収率１６％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３９ （ｓ， ３Ｈ， Ｄ２Ｏ交換可能）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋）： ３３０．１５ （Ｍ＋１）．
スキーム－８４
Figure 2022552186000261
 ２－（２－（（７－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８４ｃ）の調製
ステップ－１：エチル２－（２－（（７－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８４ｂ）の調製
化合物８４ｂを、スキーム１のステップ－４に記載した手順に従って、ジオキサン（６ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（１ｅ）（５００ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）から、４－ブロモチオフェン－２－カルボキサミド（８４ａ）（２３６ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃８３９３３－１７－９）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４７５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、９０℃で３時間加熱して調製した。これにより、ワークアップ及びフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ－８０を０から５０％で用いる溶出］を使用した精製後に、エチル２－（２－（（７－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８４ｂ）（４９９ｍｇ、収率１００％）を黄色シロップ状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５８．０５ （Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ－２：２－（２－（（７－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８４ｃ）の調製
化合物８４ｃを、スキーム１のステップ－８に記載した手順に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中のエチル２－（２－（（７－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）アセテート（８４ｂ）（０．５ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム水和物（０．３８５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を使用し、室温で１６時間撹拌して調製した。これにより、ワークアップ及び逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ－１８カラム（５０ｇ）、水（０．１％ＨＣｌ含有）中のＡＣＮを０から１００％で用いる溶出］を使用した精製後に、２－（２－（（７－（５－カルバモイルチオフェン－３－イル）ベンゾフラン－５－イル）メトキシ）フェニル）酢酸（８４ｃ）（０．０２ｇ、収率４％）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ－）： ４０６．０５ （Ｍ－１）．
実施例８５
化合物のＩＣ５０値（すなわち、酵素活性の５０％を阻害する化合物の濃度）は、米国特許第６，６５３，３４０Ｂ１号、例えば、第７４段（参照により組み込まれる）に報告された手順に従って算出した。
具体的には、化合物をＤＭＳＯのストック溶液に１０．０ｍＭまたは１００ｍＭで溶解させた。このストック溶液の一部を、５０μＬの最終容量でアッセイ緩衝液に添加した。対照には、緩衝液単独と、ＤＭＳＯを添加した酵素溶液とを含めた。基質を、直ちにまたは室温でのインキュベーション後に反応ウェルに添加した。反応速度を、６００秒間の４０５ｎｍでの生成物の生成によって分光光度的に測定した。各ウェルについて、６９０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を測定し、４０５ｎｍでの吸光度から差し引いた。
酵素単独の反応速度を、阻害剤の存在下での酵素の速度と比較し、阻害率を以下に示すように算出した：
阻害率＝［（阻害剤なしの速度－阻害剤ありの速度）／（阻害剤なしの速度）］×１００
Ｄ因子エステル分解アッセイ：
Ｄ因子活性の測定及びＤ因子活性の阻害に関する確立されたエステル分解アッセイを使用した（Ｋａｍ，Ｃ．Ｍ．；ＭｃＲａｅ，Ｂ．Ｊ．；Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．；Ｎｉｅｍａｎｎ，Ｍ．Ａ．；Ｖｏｌａｎａｋｉｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｐｏｗｅｒｓ，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｍａｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｄ，Ｃ２，ａｎｄ Ｂ Ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｍａｐｐｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２６２，３４４４－３４５１）。このアッセイでは、Ｚ－Ｌｙｓ－ＳＢｚｌ、１．２９ｍＭ（Ｋｉｍ，Ｓ．；Ｎａｒａｙａｎａ，Ｓ．Ｖ．Ｌ；Ｖｏｌａｎａｋｉｓ，Ｊ．Ｅ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｆａｃｔｏｒ Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９４，３３，１４３９３－１４３９９．）を、Ｄ因子（１０４ｍＭ）の基質として使用した。Ｄ因子によってこの化合物が加水分解されると、遊離スルフヒドリル基が遊離し、これが次に５，５’－ジチオビス（２ニトロ安息香酸）と反応して濃い黄色が生じる（Ｈａｂｅｅｂ，Ａ．Ｆ．Ｓ．Ａ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌ ｇｒｏｕｐｓ ｗｉｔｈ Ｅｌｌｍａｎ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７６，２５，４５７－４６４．）。アッセイを９６ウェルマイクロタイタープレートで実施し、加水分解速度をＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１プレートリーダーを用いて４０５ｎｍでモニタリングした。加水分解速度は、ｍＯＤ／分の変化として報告した。アッセイは、ウェルあたり５０μＬの最終容量にて、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５（１０％ＤＭＳＯ含有）で実施した。
酵素活性の５０％を阻害する化合物濃度である、ＩＣ５０を算出した。実施例の化合物を最低３回試験した。以下の表中、３つのプラス記号（＋＋＋）は、ＩＣ５０値が１マイクロモル未満の化合物を示すために使用し、２つのプラス記号（＋＋）は、ＩＣ５０値が１～１０マイクロモルの化合物を示し、１つのプラス記号（＋）は、ＩＣ５０値が１０マイクロモルを超える化合物を示す。
Figure 2022552186000262
Figure 2022552186000263
参照による組み込み
本明細書に引用されている全ての米国特許ならびに米国公開特許出願及びＰＣＴ公開特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
等価物
前述の書面による明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。実施例は、本発明の一態様の単一の例示として意図されており、他の機能的に同等の実施形態が本発明の範囲内にあるため、本発明は、提供される実施例によって範囲が限定されるものではない。本明細書に示され、かつ記載される改変に加えて、本発明の様々な改変が前述の記述から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に含まれる。本発明の利点及び目的は、必ずしも本発明の各実施形態に含まれるわけではない。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022552186000264
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022552186000265
     は、
    Figure 2022552186000266
    Figure 2022552186000267
     からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000268
     は、
    Figure 2022552186000269
    Figure 2022552186000270
     （式中、アスタリスク（＊）は
    Figure 2022552186000271
     への結合点を示す）からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000272
     は、
    Figure 2022552186000273
     からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000274
     は、
    Figure 2022552186000275
    Figure 2022552186000276
     からなる群から選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Figure 2022552186000277
     が、
    Figure 2022552186000278
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2022552186000279
     が、
    Figure 2022552186000280
     である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Figure 2022552186000281
     が、
    Figure 2022552186000282
     からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Figure 2022552186000283
     が、
    Figure 2022552186000284
     である、請求項４に記載の化合物。
  6. 式（ＩＩ）：
    Figure 2022552186000285
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022552186000286
     は、
    Figure 2022552186000287
    Figure 2022552186000288
     からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000289
     は、
    Figure 2022552186000290
     （式中、アスタリスク（＊）は
    Figure 2022552186000291
     への結合点を示す）からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000292
     は、
    Figure 2022552186000293
     からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000294
     は、
    Figure 2022552186000295
    Figure 2022552186000296
     からなる群から選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Figure 2022552186000297
     が、
    Figure 2022552186000298
     である、請求項６に記載の化合物。
  8. Figure 2022552186000299
     が、
    Figure 2022552186000300
     である、請求項６または７に記載の化合物。
  9. Figure 2022552186000301
     が、
    Figure 2022552186000302
     からなる群から選択される、請求項６～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Figure 2022552186000303
     が、
    Figure 2022552186000304
     である、請求項９に記載の化合物。
  11. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022552186000305
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022552186000306
     は、
    Figure 2022552186000307
    Figure 2022552186000308
     からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000309
     は、
    Figure 2022552186000310
    Figure 2022552186000311
     （式中、アスタリスク（＊）は
    Figure 2022552186000312
     への結合点を示す）からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000313
     は、
    Figure 2022552186000314
     からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000315
     は、
    Figure 2022552186000316
    Figure 2022552186000317
     からなる群から選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Figure 2022552186000318
     が、
    Figure 2022552186000319
     である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Figure 2022552186000320
     が、
    Figure 2022552186000321
     である、請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. Figure 2022552186000322
     が、
    Figure 2022552186000323
     である、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 式（ＩＶ）：
    Figure 2022552186000324
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Figure 2022552186000325
     は、
    Figure 2022552186000326
    Figure 2022552186000327
     からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000328
     は、
    Figure 2022552186000329
    Figure 2022552186000330
     （式中、アスタリスク（＊）は
    Figure 2022552186000331
     への結合点を示す）からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000332
     は、
    Figure 2022552186000333
     からなる群から選択され、
    Figure 2022552186000334
     は、
    Figure 2022552186000335
    Figure 2022552186000336
     からなる群から選択される、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Figure 2022552186000337
     が、
    Figure 2022552186000338
     である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Figure 2022552186000339
     が、
    Figure 2022552186000340
     である、請求項１５または１６に記載の化合物。
  18. Figure 2022552186000341
     が、
    Figure 2022552186000342
     からなる群から選択される、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Figure 2022552186000343
     が、
    Figure 2022552186000344
     である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 以下の表から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022552186000345
    Figure 2022552186000346
    Figure 2022552186000347
    Figure 2022552186000348
    Figure 2022552186000349
    Figure 2022552186000350
    Figure 2022552186000351
    Figure 2022552186000352
    Figure 2022552186000353
    Figure 2022552186000354
    Figure 2022552186000355
    Figure 2022552186000356
    Figure 2022552186000357
    Figure 2022552186000358
    Figure 2022552186000359
    Figure 2022552186000360
    Figure 2022552186000361
    Figure 2022552186000362
    Figure 2022552186000363
  21. 請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  22. 異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  23. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、免疫障害である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、中枢神経系の疾患である、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、神経変性疾患または神経疾患である、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、腎疾患である、請求項２２に記載の方法。
  27. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、心血管疾患である、請求項２２に記載の方法。
  28. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、臓器移植拒絶反応、重症筋無力症、視神経脊髄炎、膜性増殖性糸球体腎炎、デンスデポジット病、寒冷凝集素症、及び劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  29. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、温式自己免疫性溶血性貧血、ＩｇＡ腎症、Ｃ３糸球体腎炎、及び巣状分節性糸球体硬化症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  30. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、血液障害である、請求項２２に記載の方法。
  31. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、視覚性障害または眼障害である、請求項２２に記載の方法。
  32. 前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または状態が、黄斑変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、ぶどう膜炎、ベーチェット病ぶどう膜炎、増殖性糖尿病性網膜症、非増殖性糖尿病性網膜症、緑内障、高血圧性網膜症、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応、角膜ジストロフィー疾患、自己免疫性ドライアイ疾患、スティーヴンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、環境性ドライアイ疾患、フックス内皮ジストロフィー、網膜静脈閉塞症、または術後炎症である、請求項２２に記載の方法。

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