KR20220081341A - 경구 보체 인자 d 저해제 - Google Patents

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얄라가다 에스. 바부
웨이헤 장
펭-쳉 루
앤드류 이. 스폴딩
민완 우
웨이 엘브이
트렁 수안 응우옌
자오 당
크리슈난 라만
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Abstract

보체계의 저해제인, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다. 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

경구 보체 인자 D 저해제
관련 출원
본 출원은 미국 특허 가출원 제62/913,021호(출원일: 2019년 10월 9일)에 대한 우선권의 유익을 주장한다.
보체계(complement system)는 유기체로부터 외래 입자(예컨대, 병원체)를 파괴 및 제거하는 항체 및 식균 세포의 능력을 향상시키는 유기체의 면역계의 한 부분이다. 보체계는 함께 작용하여 세포외 형태의 병원균을 공격하고 일련의 염증 반응을 유도하여 감염과 싸우는 것을 돕는 일련의 혈장 단백질을 포함한다. 보체 활성화는 여러 경로를 통해 발생할 수 있다. 예를 들어, 보체 활성화는 소정의 병원체에 반응하여 또는 병원체에 결합하는 항체에 의해 자발적으로 발생할 수 있다. 보체 단백질이 활성화되면, 하나의 보체 단백질이 차례로 다음 단백질의 활성화를 유도하는 캐스케이드(cascade)가 촉발된다. 경로의 시작에서 적은 수의 보체 단백질의 활성화는 각각의 연속적인 효소 반응에 의해 대단히 증폭되어 불균형적으로 큰 보체 반응의 빠른 생성을 가져온다(Marrides, S. Pharmacological Reviews 1998, Vol. 50, pages 59-88). 건강한 유기체에는, 통제되지 않은 보체 활성화를 방지하는 규제 메커니즘이 있다.
보체 단백질은, 활성화되면, 병원체에 결합하여 보체를 위한 수용체를 보유하는 식세포에 의한 흡입을 위해 이를 옵소닌화(opsonizing)할 수 있다. 이어서, 일부 보체 단백질의 작은 단편이 보체 활성화 부위로 더 많은 식세포를 동원하고 또한 이들 식세포를 활성화시키는 화학 유인 물질로서 작용한다. 다음에, 보체 단백질은 침입하는 유기체에 구멍이나 기공을 만들어 이들의 파괴를 유도한다. 보체는 외래 유기체로부터 신체를 보호하는 데 중요한 역할을 하지만, 또한 건강한 세포와 조직도 파괴할 수 있다. 보체의 부적절한 활성화는 면역계, 신장계, 심혈관계 및 신경계에 영향을 미치는 많은 항목의 질병 병리학에 연루되어 있다(Morgan, B. Eur J Clin Invest 1994, Vol. 24, pages 219-228). 따라서, 많은 장애의 치료에서 치료적 잠재력을 갖는 추가의 보체 저해제를 개발할 필요가 존재한다.
소정의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
Figure pct00002
는
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00006
는
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
Figure pct00011
에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00012
는
Figure pct00013
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Figure pct00015
는
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00020
식 중,
Figure pct00021
는
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00027
는
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
Figure pct00032
에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00033
는
Figure pct00034
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Figure pct00036
는
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00041
식 중,
Figure pct00042
는
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00047
는
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
Figure pct00052
에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00053
는
Figure pct00054
Figure pct00055
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Figure pct00056
는
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00061
식 중,
Figure pct00062
는
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00068
는
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
Figure pct00073
에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00074
는
Figure pct00075
및
Figure pct00076
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Figure pct00077
는
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 추가의 양상에서, 본 발명은, 하기 표로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
.
소정의 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 양상에서, 본 발명은 비정상 보체계 활성(aberrant complement system activity)을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 면역 장애이다. 소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 중추신경계의 질환이다. 소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환 또는 신경 질환이다. 소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신장 질환이다. 소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 심혈관계 질환이다. 소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 발작성 야간혈색소뇨증, 비정형 용혈성 요독 증후군, 장기 이식 거부반응, 중증 근무력증, 시신경척수염, 막증식성 사구체신염, 고밀도 침착병(dense-deposit disease), 한랭응집소증(cold agglutinin disease) 및 치명적 항인지질 증후군(catastrophic antiphospholipid syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 다른 양상에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 항중성구세포질항체(antineutrophil cytoplasmic antibody: ANCA)-연관 혈관염(AAV), 온난 자가면역 용혈성 빈혈(warm autoimmune hemolytic anemia), IgA 신장병증, C3 사구체신염 및 국소조각토리굳음증(focal segmental glomerulosclerosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 혈액학적 장애이다. 추가의 양상에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 안구 장애(ocular disorder) 또는 눈 장애(eye disorder)이다. 더욱 추가의 양상에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 황반 변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 맥락막 혈관신생(CNV), 포도막염, 베체트 포도막염, 증식성 당뇨병성 망막병증, 비-증식성 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 고혈압성 망막병증, 각막 신혈관화증, 각막 이식후 거부반응, 각막 이영양성 질환(corneal dystrophic disease), 자가면역성 안구 건조증, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 쇼그렌 증후군, 환경성 안구 건조증, 푹스 내피세포 이영양증(Fuchs' endothelial dystrophy), 망막 정맥 폐쇄, 또는 수술후 염증이다.
보체계의 저해제는 면역계, 신장계, 심혈관계 및 신경계의 장애를 치료하는데 사용하기에 적합한 치료 방법 및 조성물에 유용하다. 본 명세서에서는 보체계의 이상 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 유용한 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
정의
단수 표현은 단수의 문법적 대상의 하나 또는 하나보다 많은(즉, 적어도 하나)을 지칭하는 것으로 본 명세서에서 이용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 소정의 화합물은 특히 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 범위 내에 들어가는, 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물을 포함하는 이러한 모든 화합물을 상정한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망될 경우, 비대칭 합성에 의해 또는 카이럴 조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 이때, 얻어지는 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 순수한 목적으로 하는 거울상이성질체를 제공하도록 보조기가 분리된다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 포함할 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 함께 형성되고 나서, 이와 같이 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 충분히 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분할하고, 순수한 거울상이성질체의 후속의 회수를 시행한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 어구 "보호기"는, 바람직하지 않은 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성인 작용기를 보호하는 일시적 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카복실산의 에스터, 알코올의 실릴 에터, 및 알데하이드 및 케톤의 각각의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호기 화학의 분야는 검토된 바 있다(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). 본 발명의 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 목적을 위하여, 화학적 원소는 문헌[the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 표지 뒷면]에 따라서 확인된다.
본 명세서에서의 기타 화학적 용어는, 참고로 본 명세서에 편입된 문헌[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco]에 예시된 바와 같이, 당업계에서 통상의 용례에 따라 이용된다. 달리 규정되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 지닌다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 폼산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 나프탈렌-2-설폰산 및 기타 산을 포함하는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 염기 분자당 하나 초과의 무기 또는 유기산 분자, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 분자당 2개의 염산 분자를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 염은 분자당 하나 미만의 무기 또는 유기산 분자, 예컨대, 타르타르산 분자당 화학식 I의 화합물의 2개 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "전구약물"은 생체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구약물은 생체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 대응하는 화합물을 제공하기 위해 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있는 화합물을 포함한다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 하이드록실기 또는 아민기는 알킬-C(=O)-기로 또는 아미노산으로부터의 잔기로 아실화되어 전구약물을 제공할 수 있다.
다양한 질소-함유 작용기(아미노, 하이드록시아미노, 아미드 등)를 보유하는 화합물의 전구약물 형태는 다음 유형의 유도체를 포함할 수 있으며, 여기서 각 Rp기는 개별적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클, 알킬아릴, 아릴알킬, 아르알켄일, 아르알킨일, 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일일 수 있다.
(a) -NHC(O)Rp로 표시되는 카복스아마이드
(b) -NHC(O)ORp로 표시되는 카바메이트
(c) NHC(O)OROC(O)Rp로 표시되는 (아실옥시)알킬 카바메이트
(d) -NHCR(=CHCO2Rp) 또는 -NHCR(=CHCONRpRp)로 표시되는 엔아민
(e) -N=CRpRp로 표시되는 시프 염기(Schiff Base)
(f) RCONHCH2NRpRp로 표시되는 (카복스이미드 화합물로부터의) 만니히 염기(Mannich Base).
이러한 전구약물 유도체의 제조는 각종 문헌 소스(예는 다음과 같다: Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin et al., PCT WO0041531, p. 30)에서 논의되어 있다.
카복실-보유 화합물의 전구약물 형태는 에스터(-CO2Rm)를 포함하되, 여기서 Rm기는 효소 또는 가수분해 과정을 통한 체내 방출이 약제학적으로 허용되는 수준인 임의의 알코올에 해당한다. 본 개시내용의 카복실산 형태로부터 유래된 또 다른 전구약물은 문헌[Bodor et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 469]에 의해 기재된 구조의 4차 염 형태일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "담체" 및 "약제학적으로 허용 가능한 담체"란 화합물을 투여하거나 투여용으로 조제하는데 이용하는 희석제, 애주번트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적인 예는 물, 식염수 및 오일 등과 같은 액체; 및 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탤크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 유레아 등과 같은 고체를 포함한다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제, 착향료 및 착색제가 이용될 수 있다. 적절한 약제학적 담체의 다른 예는, 본 명세서에 전문이 참고로 편입된 E.W. Martin에 의한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료하다"는, 대상체의 질환 또는 병태의 진행을 예방, 중지 또는 지연시키거나 해당 질환 또는 병태를 제거하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, "치료하다"는 대상체의 질환 또는 병태의 진행을 저지 혹은 늦추거나 또는 이러한 질환 또는 병태를 제거하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, "치료하다"는 대상체의 질환 또는 병태의 적어도 하나의 객관적인 징후를 저감시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "유효량"은 목적으로 하는 생물학적 효과를 내는데 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"이란 목적으로 하는 치료적 효과를 내는데 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "저해하다"는 객관적으로 측정 가능한 양 또는 정도에 의한 감소를 의미한다. 각종 실시형태에서 "저해하다"는 관련 대조군에 비해서 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 95 퍼센트만큼의 감소를 의미한다. 일 실시형태에서 "저해하다"는 100 퍼센트 저감을 의미하며, 즉, 중지 또는 제거하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "대상체"란 포유동물을 지칭한다. 각종 실시형태에서, 대상체는, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 말, 소, 또는 비-인간 영장류이다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00098
식 중,
Figure pct00099
는
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
및
Figure pct00104
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00105
는
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
및
Figure pct00110
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
Figure pct00111
에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00112
는
Figure pct00113
Figure pct00114
및
Figure pct00115
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Figure pct00116
는
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
및
Figure pct00121
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00122
는
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
및
Figure pct00126
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00127
는
Figure pct00128
이다
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00129
는
Figure pct00130
이다
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00131
는
Figure pct00132
및
Figure pct00133
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서,
Figure pct00134
는
Figure pct00135
이다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00136
식 중,
Figure pct00137
는
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
및
Figure pct00142
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00143
는
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
및
Figure pct00148
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
Figure pct00149
에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00150
는
Figure pct00151
Figure pct00152
및
Figure pct00153
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Figure pct00154
는
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
및
Figure pct00159
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00160
는
Figure pct00161
Figure pct00162
및
Figure pct00163
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
Figure pct00164
에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00165
는
Figure pct00166
이다.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00167
는
Figure pct00168
이다.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00169
는
Figure pct00170
및
Figure pct00171
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서,
Figure pct00172
는
Figure pct00173
이다.
본 발명은 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00174
식 중,
Figure pct00175
는
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
및
Figure pct00181
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00182
는
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
및
Figure pct00187
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
Figure pct00188
에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00189
는
Figure pct00190
Figure pct00191
및
Figure pct00192
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Figure pct00193
는
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
및
Figure pct00198
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00199
는
Figure pct00200
이다.
화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00201
는
Figure pct00202
이다.
화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00203
는
Figure pct00204
이다.
본 발명은 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00205
식 중,
Figure pct00206
는
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
및
Figure pct00211
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00212
는
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
및
Figure pct00217
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
Figure pct00218
에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00219
는
Figure pct00220
및
Figure pct00221
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Figure pct00222
는
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
및
Figure pct00227
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (IV)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00228
는
Figure pct00229
이다.
화학식 (IV)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00230
는
Figure pct00231
이다.
화학식 (IV)의 화합물의 몇몇 실시형태에서,
Figure pct00232
는
Figure pct00233
및
Figure pct00234
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서,
Figure pct00235
는
Figure pct00236
이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 표의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다:
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
.
약제학적 조성물
본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수도 있는 복수의 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외의 적어도 1종의 추가의 약제학적 활성제를 더 포함한다. 적어도 1종의 추가의 약제학적 활성제는 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료에 유용한 제제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 및, 임의로, 1종 이상의 추가의 약제학적 활성제와 배합함으로써 제조될 수 있다.
사용 방법
본 발명은 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
소정의 양상에서, 본 발명은, 약제로서 이용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
소정의 양상에서, 본 발명은 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 해당 방법은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함함으로써, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방한다. 대상체에서 보체계 활성을 저감시킴으로써, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 치료된다.
대안적으로, 소정의 양상에서, 본 발명은, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적으로, 소정의 양상에서, 본 발명은, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태"란, 보체계 활성을 저감시키는 것이 바람직한 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 예를 들어, 보체계의 부적절한 활성화 또는 과활성화를 저감시키는 것이 바람직할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 면역 장애이다.
소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 중추신경계의 질환이다.
소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신장 질환이다.
소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 심혈관계 질환이다.
소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환 또는 신경계 질환이다.
소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 발작성 야간혈색소뇨증, 비정형 용혈성 요독 증후군, 장기 이식 거부반응, 중증 근무력증, 시신경척수염, 막증식성 사구체신염, 고밀도 침착병, 한랭응집소증 및 치명적 항인지질 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 발작성 야간혈색소뇨증이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 비정형 용혈성 요독 증후군이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 장기 이식 거부반응이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 중증 근무력증이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 시신경척수염이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 막증식성 사구체신염이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 고밀도 침착병이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 한랭응집소증이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 치명적 항인지질 증후군이다.
다른 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 성인 호흡 곤란 증후군, 신근경색, 폐 염증, 초급성 거부반응(이식 거부반응), 패혈증, 심폐바이패스, 화상, 천식, 재협착증, 다발성 장기 부전 증후군, 갈랭-바레 증후군, 출혈성 쇼크, 발작성 야간혈색소뇨증, 사구체 신염, 전신홍반 루푸스, 루마티스 관절염, 불임, 알츠하이머병, 장기 거부반응(이식), 중증 근무력증, 다발성 경화증, 혈소판 축적(platelet storage), 또는 혈액투석이다.
다른 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 항중성구세포질항체 (ANCA)-연관 혈관염 (AAV), 온난 자가면역 용혈성 빈혈, IgA 신장병증, C3 사구체신염 및 국소조각토리굳음증로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 혈액학적 장애이다.
다른 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 안구 장애 또는 눈 장애이다.
소정의 실시형태에서, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 황반 변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 맥락막 혈관신생(CNV), 포도막염, 베체트 포도막염, 증식성 당뇨병성 망막병증, 비-증식성 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 고혈압성 망막병증, 각막 신혈관화증, 각막 이식후 거부반응, 각막 이영양성 질환, 자가면역성 안구 건조증, 스티븐스-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 환경성 안구 건조증, 푹스 내피세포 이영양증, 망막 정맥 폐쇄, 또는 수술후 염증이다.
제형, 투여 경로 및 투약
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 그리고 선택된 투여 경로에 적응된 각종 형태로, 예컨대, 경구적으로 또는 비경구적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 의해, 포유동물 숙주, 예컨대, 인간 환자에게 투여될 수 있다. 추가의 투여 경로가 또한 본 발명에 의해 상정된다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 비활성 희석제 또는 허용 가능한 식용 담체 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 조합하여 전신에, 예컨대, 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 둘러싸여 있을 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 환자의 식사의 음식과 함께 직접 내포될 수 있다. 경구 치료 투여를 위하여, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 조합될 수 있고 그리고 섭취 가능한 정제, 버칼정(buccal tablet), 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는, 물론, 변화될 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투약 형태(unit dosage form)의 약 2중량% 내지 약 60중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 유효 투약 수준이 얻어지도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 희석제 및 담체를 함유할 수 있다: 트래거캔트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등과 같은 바인더; 인산이칼슘 등과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘 등과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐 등과 같은 감미료 또는 페퍼민트, 윈터그린의 오일, 또는 체리향 등과 같은 착향제가 첨가될 수 있다. 단위 투약 형태가 캡슐인 경우, 이것은, 상기 유형의 물질 이외에도, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 각종 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 고체 단위 투약 형태의 물리적 형태를 변경하기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅되어 있을 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 화합물, 감미료로서의 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 안료 및 체리향 또는 오렌지향 등과 같은 착향제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투약 형태를 제조함에 있어서 이용되는 임의의 물질은 약제학적으로 허용 가능하고 실질적으로 이용되는 양에 있어서 비독성이어야만 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 디바이스 내에 편입된다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 용액은 물 또는 생리학적으로 허용 가능한 수성 용액 중에, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조될 수 있다. 분산액이 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴 및 이들의 혼합물 중에 그리고 오일 중에 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투약 형태는, 임의로 리포솜 내에 캡슐화된, 멸균성의 주사 또는 주입 용액 또는 분산액의 즉석 제제에 적응되는 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액 또는 분산제 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 투약 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 멸균성, 유동적 그리고 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스터, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포솜의 형성에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산, 티메로살 등에 의해 유발될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 유발될 수 있다.
멸균 주사 용액은, 필요에 따라서, 위에서 열거된 각종 기타 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입시키고 나서 필터 여과시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조용의 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 수법을 포함할 수 있고, 이로 인해 미리 멸균-여과된 용액 중에 존재하는 임의의 추가의 바람직한 성분에 활성 성분을 더한 분말을 수득한다.
국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물들은, 즉, 이들이 액체인 경우, 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여, 조성물 또는 제형으로서 피부에 이들을 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 탤크, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미세하게 분쇄된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 배합물을 포함하며, 여기에 본 발명의 화합물이, 임의의 비독성 계면활성제의 보조로, 유효 수준에서 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항미생물제와 같은 애주번트가 주어진 용도를 위하여 특성을 최적화하기 위하여 첨가될 수 있다. 얻어지는 액체 조성물은, 흡수 패드로부터 적용되거나, 밴드 및 기타 드레싱을 함침시키는데 이용되거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용해서 환부에 분무될 수도 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스터, 지방 알코올, 개질 셀룰로스 또는 개질 미네랄 재료 등과 같은 증점제가 또한 사용자의 피부에 직접 도포하기 위하여, 확산 가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하도록 액체 담체와 함께 이용될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 피부에 전달하는데 이용될 수 있는 피부학적 조성물의 예는, 당업계에 알려져 있다; 예를 들어, Jacquet 등(미국 특허 제4,608,392호; 참고로 본 명세서에 편입됨), Geria(미국 특허 제4,992,478호; 참고로 본 명세서에 편입됨), Smith 등(미국 특허 제4,559,157호; 참고로 본 명세서에 편입됨), 및 Wortzman(미국 특허 제4,820,508호; 참고로 본 명세서에 편입됨) 참조.
본 발명의 화합물의 유용한 투약량은, 적어도 초기에 동물 모델에서 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 인간에 대한 마우스, 및 기타 동물에서 유효한 투약량의 추론을 위한 방법은, 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호(참고로 본 명세서에 편입됨) 참조.
치료에 이용하는데 요구되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염에 따라 뿐만 아니라 투여 경로, 치료 중인 병태의 속성 및 환자의 연령과 병태에 따라 변할 것이고, 그리고 궁극적으로 전문의 또는 임상의의 재량일 것이다.
그러나, 일반적으로, 적절한 용량은 약 0.5 내지 약 100 ㎎/수용자의 체중 ㎏/일, 예컨대, 약 3 내지 약 90 ㎎/체중 kg/일, 약 6 내지 약 75㎎/체중 킬로그램/일, 약 10 내지 약 60 ㎎/체중 kg/일 또는 약 15 내지 약 50 ㎎/체중 kg/일의 범위 내일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 편의상, 예를 들어, 단위 투약 형태당 5 내지 1000㎎, 10 내지 750㎎, 또는 50 내지 500㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명은 이러한 단위 투약 형태로 제형화된 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 용량은 편의상 1일당 적절한 간격, 예를 들어, 2, 3, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로서 투여되도록 단일 용량 또는 분할된 용량으로 제공될 수 있다. 하위 용량 자체는 예컨대 다수의 개별적으로 느슨하게 간격을 둔 투여로 더욱 분할될 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 기타 치료제, 예를 들어, 허혈, 혈액 손실 또는 재관류 손상을 치료 또는 예방하는데 유용한 기타 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 안구 장애 또는 눈 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 1종 이상의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다.
기타 전달 시스템은 당업계에 충분히 공지된 바와 같은 시간-방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은, 활성 화합물의 반복 투여를 피하여, 대상체와 의사에 대한 편의성을 증가시킬 수 있다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 입수 가능하며 당업자에게 공지되어 있다. 장기 지속 방출 임플란트의 사용이 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 장기 방출이란, 전달 시스템 또는 임플란트가 적어도 30일, 바람직하게는 60일 동안 치료적 수준의 활성 성분을 전달하도록 구성되고 배열된 것을 의미한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 안구내 투여, 예를 들어, 안구 내 의료 디바이스 내에 혹은 이와 연합하여 직접 주입 또는 삽입하기 위하여 제형화된다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 안과용 액제로서 제형화된다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 안구 전달을 통해, 예를 들어, 국소, 유리체내, 안구주위, 경공막, 안구후부, 공막옆, 맥락막위 또는 테논하 투여를 비롯한 국소 안구 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 안구 전달을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 의료 디바이스 내에 침착시키기 위하여 제형화되고, 이때의 디바이스는 각종 통상의 이식물, 스텐트, 예컨대, 스텐트 이식물, 카테터, 풍선, 바스킷 또는 체강 내에 전개되거나 영구적으로 이식될 수 있는 기타 디바이스 중 어느 하나일 수 있다. 특정 예로서, 개입 수법에 의해 치료된 신체의 영역에 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 디바이스 및 방법을 구비하는 것이 바람직할 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 스텐트 등과 같은 의료 디바이스 내에 침착되어, 신체의 일부분의 치료를 위하여 치료 부위에 전달될 수 있다.
스텐트는 치료제(즉, 약물)용의 전달 비히클로서 사용되어 왔다. 정맥내 스텐트는, 일반적으로 관상 동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 설계는 미국 특허 제4,733,655호(Palmaz), 미국 특허 제4,800,882호(Gianturco), 또는 미국 특허 제4,886,062호(Wiktor)의 것들을 포함한다. 이러한 설계는 금속 스텐트와 중합체 스텐트 둘 다뿐만 아니라, 자체-팽창성 및 풍선-팽창성 스텐트를 포함한다. 스텐트는, 또한 예를 들어, 미국 특허 제5,102,417호(Palmaz), 미국 특허 제5,419,760호(Narciso, Jr.), 미국 특허 제5,429,634호(Narciso, Jr.), 및 국제 특허 출원 제 WO 91/12779호(메드트로닉사(Medtronic, Inc.)) 및 WO 90/13332호(세다스-시나이 의료센터(Cedars-Sanai Medical Center))에 개시된 바와 같이, 맥관과 접촉하는 부위에 약물을 전달하는데 이용될 수 있다.
용어 "침착된"(deposited)은 화합물이 당업계에 공지된 방법에 의해 디바이스 내로 코팅, 흡수, 배치 또는 다르게는 혼입된 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 ("매트릭스 유형") 중합체 재료 내에 매립되어 이로부터 방출될 수 있거나, 또는 의료 디바이스를 코팅하거나 포괄하는 ("저장소 유형") 중합체 재료에 의해 둘러싸여 이를 통해서 방출될 수 있다. 후자의 예에서, 화합물은 당업계에 공지된 이러한 재료를 생성하기 위한 수법들 중 하나 이상을 이용해서 중합체 재료 내에 포획될 수 있거나 이러한 중합체 재료에 결합될 수 있다. 다른 제형에 있어서, 화합물은, 코팅의 필요 없이, 예를 들어, 탈착 가능한 결합에 의해서 의료 디바이스의 표면에 연결되어 시간 경과에 따라서 방출될 수 있거나, 활성 기계 혹은 화학적 공정에 의해 제거될 수 있다. 다른 제형에 있어서, 화합물은 이식 부위에서 화합물을 제공하는 영구적으로 고정화된 형태일 수도 있다.
소정의 실시형태에서, 화합물은 의료 디바이스, 예컨대, 스텐트용의 생체적합성 코팅의 형성 동안 중합체 조성물과 함께 혼입될 수 있다. 이들 성분으로부터 생성된 코팅은 전형적으로 균질하고 이식을 위하여 설계된 많은 디바이스를 코팅하는데 유용하다.
중합체는 목적으로 하는 방출 속도 또는 목적으로 하는 중합 안정성 정도에 따라서 생체안정성 또는 생체흡수성 중합체일 수 있지만, 빈번하게는 생체흡수성 중합체가 이 실시형태를 위하여 바람직하며, 그 이유는, 생체안정성 중합체와 달리, 이것은 어떠한 부정적, 만성 국소 반응도 일으키도록 이식 후에 오래도록 존재하지 않기 때문이다. 사용될 수 있는 생체흡수성 중합체는, 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리다이옥산온, 폴리오쏘에스터, 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(d-락트산), 폴리(l-락트산), 폴리(d, l-락트산), 폴리(d, l-락타이드)(PLA), 폴리(l-락타이드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리다이옥산온(PDS), 폴리포스포에스터, 폴리포스포에스터우레탄, 폴리(아미노산), 사이아노아크릴레이트, 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에터-에스터)(예컨대, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 바이오분자, 예컨대, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리사이아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교 결합된 또는 양친매성 블록 공중합체, 및 당업계에 공지된 기타 적합한 생체흡수성 중합체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 폴리우레탄, 실리콘 및 폴리에스터 등과 같은 비교적 낮은 만성 조직 반응을 지닌 생체안정성 중합체가 사용될 수 있었고, 기타 중합체는, 또한 이것이 의료 기기 상에 용해되고 경화 또는 중합될 수 있다면, 사용될 수 있으며, 예컨대, 하기를 들 수 있다: 폴리올레핀, 폴리아이소뷰틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 예컨대, 폴리염화비닐; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에터, 예컨대, 폴리비닐 메틸 에터; 폴리비닐리덴 할라이드, 예컨대, 폴리플루오르화비닐리덴 및 폴리염화비닐리덴; 폴리아크릴로나이트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예컨대, 폴리스타이렌, 폴리비닐 에스터, 예컨대, 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체의 서로 및 올레핀과의 공중합체, 예컨대, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로나이트릴-스타이렌 공중합체, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 피란 공중합체; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아마이드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르트아마이드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신; 폴리아마이드, 예컨대, 나일론 66 및 카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에터; 에폭시 수지, 폴리우에탄; 레이온; 레이온-트라이아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 나이트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에터; 및 카복시메틸 셀룰로스.
중합체 및 반침투성 중합체 매트릭스는 밸브, 스텐트, 튜브, 보철물 등과 같은 정형화된 물품으로 형성될 수 있다.
본 발명의 소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-이식 디바이스로서 형성되는 중합체 또는 반침투성 중합체 매트릭스에 결합된다.
전형적으로, 중합체는 스핀 코팅, 침지 또는 분무에 의해 이식 가능한 디바이스의 표면에 도포된다. 당업계에 공지된 추가의 방법이 또한 이 목적을 위하여 이용될 수 있다. 분무 방법은 디스펜서의 잉크젯 유형을 이용하는 미세침착 수법뿐만 아니라 전통적인 방법을 포함한다. 부가적으로, 중합체는 해당 중합체가 디바이스의 특정 부분에만 배치되도록 포토-패턴화를 이용해서 이식 디바이스 상에 침착될 수 있다. 디바이스의 이 코팅은 디바이스 코팅을 통해서 각종 분석물의 개선된 확산을 허용하는 디바이스 둘레에 균일한 층을 제공한다.
본 발명의 소정의 실시형태에서, 화합물은 의료 디바이스가 설치되는 환경 내로 중합체 코팅으로부터의 방출을 위하여 제형화된다. 바람직하게는, 화합물은 용리를 제어하기 위하여 중합체 담체 또는 층을 내포하는 몇몇 잘 알려진 수법 중 적어도 하나를 이용해서 연장된 시간 프레임(예컨대, 개월)에 걸쳐서 제어된 방식으로 방출된다. 이들 수법의 몇몇은, 미국 특허 출원 제2004/0243225A1호에 기재되어 있으며, 이 미국 특허 출원의 전체 개시내용은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 편입된다.
게다가, 예를 들어, 본 명세서에 전문이 편입된 미국 특허 제6,770,729호에 기재된 바와 같이, 중합체 조성물의 시약 및 반응 조건은 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출이 제어될 수 있도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출을 제어하도록 조절될 수 있다. 이들 주제에 대한 변형예에서, 1종 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는, 중합체 조성물 내의 1종 이상의 성분에 접근하는(그리고 예를 들어, 이것에 의해 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출을 조절하는), 의료 장비가 배치되는 환경에 존재하는 분석물(예컨대, 중합체의 일부 부분의 파괴 또는 가수분해를 용이하게 하는 분석물)의 능력을 조절하도록 제어될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 복수의 중합체 코팅을 가진 디바이스를 포함하며, 이들 중합체 코팅의 각각은 복수의 확산 계수를 갖는다. 본 발명의 이러한 실시형태에서, 중합체 코팅으로부터의 화합물의 방출은 복수의 중합체 코팅에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 중합체 코팅으로부터의 화합물의 방출은 1종 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 대안적으로 중합체 조성물의 pH 등과 같은 중합체 조성물의 특성들 중 하나 이상을 조절함으로써 제어된다. 예를 들어, 소정의 중합체 조성물은 해당 중합체 조성물의 pH의 감소에 응답하여 화합물을 방출하도록 설계될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 적어도 1종의 다른 치료제, 패킹 재료, 및 이상 보체 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위하여 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 기타 치료제 또는 치료제들을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
당업자라면 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 개조가 당업자에게 공지된 정보를 감안하여 본 명세서에 포함된 본 발명의 설명으로부터 용이하게 명백하고 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 실시형태로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예
이제 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은, 단지 예시의 목적으로 본 명세서에 포함되고 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는 이하의 실시예를 참조하여 더욱 명백하게 이해될 것이다.
반응식 1
Figure pct00253
2-(2-((7-(5-(1-아미노프로필)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(1j)의 제조
단계-1: (7-브로모벤조퓨란-5-일)메탄올(1b)의 제조
-5℃에서 THF(200㎖) 중 7-브로모벤조퓨란-5-카복실산(1a)(10g, 41.5 m㏖; CAS# 286836-25-7) 및 N-메틸몰폴린(5.47㎖, 49.8 m㏖)의 교반된 용액에 아이소부틸 클로로폼에이트(6.54㎖, 49.8 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 셀라이트 패드(Celite pad) 위에서 여과하고, 석출물을 THF(3×20㎖)로 세척하였다. 여과액을 0℃까지 냉각시키고, 물(10㎖) 중 NaBH4(4.71g, 124 m㏖)의 용액을 주의해서 첨가하였다(기체가 신속하게 방출되었다). 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×)로 세척하였다. 유기층을 합하여, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 (7-브로모벤조퓨란-5-일)메탄올(1b)(9g, 96% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1d)의 제조
0℃에서 DCM(180㎖) 중 (7-브로모벤조퓨란-5-일)메탄올(1b)(9g, 39.6 m㏖), 트라이페닐포스핀(11.44g, 43.6 m㏖) 및 에틸 2-(2-하이드록시페닐) 아세테이트(1c)(7.86g, 43.6 m㏖; CAS # 41873-65-8)의 용액에 DCM(40㎖) 중 비스(4-클로로벤질)아조다이카복실레이트(DCAD)(16.01g, 43.6 m㏖; CAS#: 916320-82-6)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 RT(실온)에서 30분 동안 교반하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(80g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1d)(11.5g, 75% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)의 제조
무수 다이옥산(150㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1d)(8.9g, 22.87 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(8.71g, 34.3 m㏖, CAS#: 73183-34-3) 및 아세트산칼륨(6.73g, 68.6 m㏖)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.87g, 2.29 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, Ar로 채우고, 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 EtOAc(400㎖)로 희석시키고, 물(100㎖)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(100㎖×2)로 재추출하였다. 유기층을 합하여, 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(80g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리]에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(9g, 90% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(5-폼일티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1f)의 제조
다이옥산(24㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(2g, 4.58 m㏖)의 탈기된 용액에 4-브로모티오펜-2-카브알데하이드(0.876g, 5.01 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.527g, 0.751 m㏖), 물(8㎖) 중 K2CO3(2.076g, 15.02 m㏖)의 용액을 첨가하고 90℃에서 3시간 동안 오일욕 상에서 질소 분위기 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(100㎖) 및 물(15㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((7-(5-폼일티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1f)(2.022g, 100% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 - 10.02 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1g)의 제조
테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-폼일티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1f)(2.02g, 9.32 m㏖) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.258g, 18.63 m㏖)의 용액에 테트라에톡시티타늄(3.91㎖, 18.63 m㏖)을 첨가하고, RT에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 염수(40㎖)로 반응중지시키고 20분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 필터에 의해 제거하고, 케이크를 에틸 아세테이트(400㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 염수(2×50㎖)로 세척하고, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔, 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 20%)로 용리]에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((7-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1g)(1.596g, 54% 수율)를 갈색 시럽으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(5-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1h)의 제조
-78℃에서 THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1g)(0.3g, 0.573 m㏖)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(0.430㎖, 0.859 m㏖)를 주의해서 첨가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 주의해서 포화 염화암모늄으로 반응중지시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리]에 의해 정제시 에틸 2-(2-((7-(5-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1h)(0.318g, 100% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 3H).
단계-7: 에틸 2-(2-((7-(5-(1-아미노프로필)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1i)의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1h)(318㎎, 0.574 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(0.861㎖, 1.723 m㏖)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 3H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계-8: 2-(2-((7-(5-(1-아미노프로필)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(1j)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-(1-아미노프로필)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1i)(255㎎, 0.510 m㏖, 상기 단계로부터 유래)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(48.9㎎, 2.042 m㏖)을 첨가하고, 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 5㎖의 물로 희석시키고, 1M HCl을 이용해서 pH 5로 산성화시켰다. 분리된 고체를 따라내고, DMSO에 용해시키고, 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 40g, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의해 정제시켜 2-(2-((7-(5-(1-아미노프로필)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(1j)(61㎎, 28.4% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H), 8.53 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.14 - 1.85 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); C24H23NO4S.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.44; H, 5.61; Cl, 7.31; N, 2.89; 실측치: C, 59.56; H, 5.26; Cl, 7.52; N, 3.09.
반응식 2
Figure pct00254
2-(2-((7-(3-(1-아미노프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(2f)의 제조
단계-1: N-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2b)의 제조
화합물 2b는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(30㎖) 중 3-브로모벤즈알데하이드(2a)(2g, 10.81 m㏖)로부터 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.62g, 21.62 m㏖), 테트라에톡시티타늄(4.53㎖, 21.62 m㏖)을 사용하고 실온에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업(workup) 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(40g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 20%)로 용리]에 의한 정제 후 N-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2b)(2.157g, 69.2% 수율)를 갈색 시럽으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 3.1 Hz, 9H).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(2c)의 제조
화합물 2c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(24㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(1.665g, 3.82 m㏖)로부터 N-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2b)(1.1g, 3.82 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.402g, 0.573 m㏖), 물(8㎖) 중 K2CO3(1.583g, 11.45 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(2c)(1.64g, 3.17 m㏖, 83% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.00 - 0.94 (m, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(3-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)의 제조
화합물 2d는 반응식 1의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 -78℃에서 THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(2c)(0.3g, 0.580 m㏖)로부터 에틸마그네슘 브로마이드(0.435㎖, 0.869 m㏖)을 사용하고 -78℃에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(279㎎, 88% 수율)를 제공하였다; MS (ES+) 548.2 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(2e)의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(279㎎, 0.509 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(0.764㎖, 1.528 m㏖)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; MS (ES+) 444.2 (M+1).
단계-5: 2-(2-((7-(3-(1-아미노프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(2f)의 제조
화합물 2f는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(2e)(226㎎, 0.510 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(86㎎, 2.038 m㏖)을 사용하고 실온에서 10시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(40g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(1-아미노프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(2f)(46㎎, 21.73% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.45 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ES+): 416.1 (M+1); C26H25NO4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.82; H, 6.05; Cl, 7.47; N, 2.95; 실측치: C, 65.89; H, 5.83; Cl, 7.61; N, 3.17.
반응식 3
Figure pct00255
2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-메틸프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(3c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(3-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-메틸프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(3a)의 제조
화합물 3a는 반응식 1의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 -78℃에서 THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(2c)(0.400g, 0.773 m㏖)로부터 아이소프로필마그네슘 브로마이드(2.318㎖, 4.64 m㏖)를 사용하고 -78℃에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-메틸프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(3a)(360㎎, 83% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 562.3 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-메틸프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(3b)의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-메틸프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(3a)(360㎎, 0.641 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(0.764㎖, 1.528 m㏖)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-메틸프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(3b)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; MS (ES+): 458.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-메틸프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(3c)의 제조
화합물 3c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-메틸프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(3b)(297㎎, 0.649 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(62.2㎎, 2.60 m㏖)을 사용하고 실온에서 10시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(40g)에 의한 정제 후, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리] 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-메틸프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(3c)(16㎎, 6% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.49 - 8.43 (m, 3H, D2O 교환 가능), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (m, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ES+): 430.2 (M+1).
반응식 4
Figure pct00256
2-(2-((7-(5-(1-아미노에틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(4c)의 제조
단계-1: 틸 2-(2-((7-(5-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(4a)의 제조
화합물 4a는 반응식 1의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 -78℃에서 THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1g)(0.4g, 0.773 m㏖)로부터 메틸 마그네슘 클로라이드(1.528㎖, 4.58 m㏖)를 사용하고 -78℃에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(5-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(4a)(301㎎, 0.530 m㏖, 69.4% 수율)를 제공하였다. MS (ES+): 540.2 (M+1)
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(5-(1-아미노에틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(4b)의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-(1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(4a)(301㎎, 0.558 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(0.837㎖, 1.673 m㏖)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(5-(1-아미노에틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(4b)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+): 437.0 (M+1);
단계-3: 2-(2-((7-(5-(1-아미노에틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(4c)의 제조
화합물 4c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-(1-아미노에틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(4b)(243㎎, 0.558 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(53.4㎎, 2.232 m㏖)을 사용하고 실온에서 10시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(40g), 수중 0.1% 수성 HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(5-(1-아미노에틸)티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(4c)(28㎎, 12% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 3H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.66 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 3H). MS (ES-): 405.1 (M-1); C23H21NO4S.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.99; H, 5.12; Cl, 7.83; N, 3.09; 실측치: C, 61.10; H, 5.45; Cl, 7.47; N, 2.98.
반응식 5
Figure pct00257
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(5e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(2-폼일티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5a)의 제조
화합물 5a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(1g, 2.292 m㏖)로부터 2-브로모티아졸-4-카브알데하이드(0.440g, 2.292 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.241g, 0.344 m㏖), 물(4㎖) 중 K2CO3(0.950g, 6.88 m㏖)를 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-폼일티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5a)(664㎎, 1.575 m㏖, 68.7% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.28 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 422.0 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5b)의 제조
화합물 5b는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(15㎖) 중 3 에틸 2-(2-((7-(2-폼일티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5a)(950㎎, 2.254 m㏖)로부터 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(546㎎, 4.51 m㏖), 테트라에톡시티타늄(0.945㎖, 4.51 m㏖)을 사용하고 실온에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(40g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 20%)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5b)(1.142g, 2.177 m㏖, 97% 수율)를 갈색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.08 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 525.1 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5c)의 제조
THF(10㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5b)(862㎎, 1.643 m㏖)의 용액에 수소화붕소나트륨(186㎎, 4.93 m㏖)을 -56℃ 미만에서 2분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이어서, 이 반응물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하고, -12℃까지 30분의 기간에 걸쳐서 가온되게 하였다. 아세톤(1㎖)을 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 10분 동안 교반하고, 물(10㎖)로 희석시키고, 농축시켜 아세톤 및 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고, 물(2×20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 맑은 오일을 제공하였다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(25g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로 용리]에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5c)(236㎎, 0.448 m㏖, 27.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 527.1 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5d)의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5c)(234㎎, 0.444 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(0.666㎖, 1.333 m㏖)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5d)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; (ES+): 423.1 (M+1).
단계-5: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(5e)의 제조
화합물 5e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(5d)(188㎎, 0.445 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(42.6㎎, 1.780 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 10시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(40g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(5e)(83㎎, 47% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 - 8.63 (m, 3H, D2O 교환 가능), 8.41 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 395.1 (M+1); C21H18N2O4S.1.3HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.79; H, 4.79; Cl, 9.83; N, 5.97; 실측치: C, 53.83; H, 4.69; Cl, 9.93; N, 5.88.
반응식 6
Figure pct00258
2-(2-((7-(4-(아미노메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(6e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(4-폼일티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6a)의 제조
화합물 6a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(1g, 2.292 m㏖)로부터 2-브로모티아졸-4-카브알데하이드(0.440g, 2.292 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.241g, 0.344 m㏖), 물(4㎖) 중 K2CO3(0.950g, 6.88 m㏖)를 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(4-폼일티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6a)(664㎎, 68.7% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 422.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(4-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6b)의 제조
화합물 6b는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(15㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4-폼일티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6a)(664㎎, 1.575 m㏖)로부터 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(382㎎, 3.15 m㏖), 테트라에톡시티타늄(0.661㎖, 3.15 m㏖)을 사용하고 실온에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(40g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 20%)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(4-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6b)(528㎎, 63.9% 수율)를 갈색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.22 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 525.1 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(4-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6c)의 제조
화합물 6c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 THF(10㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6b)(528㎎, 1.006 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(114㎎, 3.02 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(25g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(4-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6c)(484㎎, 91% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 6.2, 3.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 527.2 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(4-(아미노메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6d)의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6c)(484㎎, 0.919 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(1.378㎖, 2.76 m㏖)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(4-(아미노메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6d)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; (ES+): 423.1 (M+1)
단계-5: 2-(2-((7-(4-(아미노메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(6e)의 제조
화합물 6e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4-(아미노메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(6d)(388㎎, 0.918 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(154㎎, 3.67 m㏖)을 사용하고 10시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(40g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(4-(아미노메틸)티아졸-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(6e)(41㎎, 11.32% 수율) 백색 염산염을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.61 (s, 2H). MS (ES+): 395.1 (M+1); C21H18N2O4S.1.25HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 52.98; H, 4.92; Cl, 9.31; N, 5.88; 실측치: C, 52.80; H, 4.98; Cl, 9.79; N, 5.93.
반응식 7
Figure pct00259
2-(2-((7-(2-(1-아미노에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(7e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(2-아세틸티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7a)의 제조
화합물 7a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(1g, 2.292 m㏖)로부터 1-(4-브로모티아졸-2-일)에탄온 (0.472g, 2.292 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.241g, 0.344 m㏖), 물(4㎖) 중 K2CO3(0.950g, 6.88 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-아세틸티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7a)(950㎎, 98% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 436.0 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(2-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7b)의 제조
화합물 7b는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-아세틸티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7a)(950㎎, 2.181 m㏖)로부터 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(529㎎, 4.36 m㏖), 테트라에톡시티타늄(0.915㎖, 4.36 m㏖)을 사용하고 실온에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔, (40g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 20%)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7b)(714㎎, 61% 수율)를 갈색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 539.1 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(2-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7c)의 제조
화합물 7c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 THF(10㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7b)(714㎎, 1.325 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(150㎎, 3.98 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(25g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7c)(712㎎, 99% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 541.2 (M+1)
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(2-(1-아미노에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7d)의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7c)(715㎎, 1.322 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(1.984㎖, 3.97 m㏖)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(2-(1-아미노에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7d)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 437.1 (M+1).
단계-5: 2-(2-((7-(2-(1-아미노에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(7e)의 제조
화합물 7e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(1-아미노에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(7d)(554㎎, 1.269 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(213㎎, 5.08 m㏖)을 사용하고 실온에서 10시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(40g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(1-아미노에틸)티아졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(7e)(193㎎, 37% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.77 (s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.84 (t, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.96 - 4.80 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ES+): 409.1 (M+1); C22H20N2O4S.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.08; H, 5.01; Cl, 7.66; N, 6.05; 실측치: C, 56.88; H, 5.02; Cl, 7.56; N, 6.00.
반응식 8
Figure pct00260
2-(2-((7-(5-(아미노메틸)-1H-피롤-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(8g)의 제조
단계-1: N-((4-브로모-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8b)의 제조
화합물 8b는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(30㎖) 중 4-브로모-1H-피롤-2-카브알데하이드(8a)(1g, 5.75 m㏖)로부터 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.393g, 11.49 m㏖), 테트라에톡시티타늄(2.410㎖, 11.49 m㏖)을 사용하고 실온에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(40g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 20%)로 용리]에 의한 정제 후 N-((4-브로모-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8b)(1.37g, 4.94 m㏖, 86% 수율)를 갈색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H); MS (ES+): 278.9 (M+1).
단계-2: N-((4-브로모-1-토실-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8c)의 제조
0℃에서 DMF(5㎖) 중 N-((4-브로모-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8b)(650㎎, 2.345 m㏖)의 용액에 수소화나트륨(281㎎, 7.04 m㏖)을 첨가하고, 15분 동안 교반하고 나서, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1341㎎, 7.04 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT까지 하룻밤 가온되게 하고, EtOAc에 부었다. 이 반응 혼합물을 3M HCl로 산성화시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(80g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc: MeOH(9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 N-((4-브로모-1-토실-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8c)(222㎎, 22% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.10 (s, 9H); MS (ES+): 432.9 (M+1).
단계-3: N-((4-브로모-1-토실-1H-피롤-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8d)의 제조
화합물 8d는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 THF(3㎖) 및 물(0.3㎖) 중 N-((4-브로모-1-토실-1H-피롤-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8c)(222㎎, 0.515 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(58.4㎎, 1.544 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(25g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로 용리]에 의한 정제 후 N-((4-브로모-1-토실-1H-피롤-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8d)(200㎎, 90% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS(ES+): 434.9 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(5-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-1-토실-1H-피롤-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(8e)의 제조
화합물 8e는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(224㎎, 0.512 m㏖)로부터 N-((4-브로모-1-토실-1H-피롤-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8d)(222㎎, 0.512 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](53.9㎎, 0.077 m㏖), 물(4㎖) 중 K2CO3(212㎎, 1.537 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(5-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-1-토실-1H-피롤-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(8e)(208㎎, 61% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 663.0 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(5-(아미노메틸)-1-토실-1H-피롤-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(8f)의 제조
테트라하이드로퓨란(0.5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-1-토실-1H-피롤-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(8e)(208㎎, 0.314 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(0.471㎖, 0.941 m㏖)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(5-(아미노메틸)-1-토실-1H-피롤-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(8f)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; (ES+): 559.2 (M+1).
단계-6: 2-(2-((7-(5-(아미노메틸)-1H-피롤-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(8g)의 제조
화합물 8g는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(1㎖), 메탄올(0.1㎖) 및 물(0.1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-(아미노메틸)-1-토실-1H-피롤-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(8f)(166㎎, 0.297 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(28.5㎎, 1.189 m㏖)을 사용하고 실온에서 10시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(40g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(5-(아미노메틸)-1H-피롤-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(8g)(25㎎, 22%) 염산염을 연분홍색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (bs, 1H), 11.20 (bs, 1H), 8.17 (s, 3H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). MS (ES+): 377.1 (M+1); C22H20N2O4.1.1HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.81; H, 5.65; Cl, 8.53; N, 6.13; 실측치: C, 57.77; H, 5.29; Cl, 8.97; N, 6.01.
반응식 9
Figure pct00261
3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(카복시메틸)벤조산(9d)의 제조
단계-1: 에틸 3-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(9b)의 제조
화합물 9b는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(10㎖) 중 (7-브로모벤조퓨란-5-일)메탄올(1b)(191㎎, 0.842 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(265㎎, 1.011 m㏖) 및 에틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-하이드록시벤조에이트(9a)(170㎎, 0.674 m㏖), DCM(10㎖) 중 비스(4-클로로벤질)아조다이카복실레이트(DCAD)(371㎎, 1.011 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 3-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(9b)(217㎎, 70%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 483.00 및 485.00 (M+Na).
단계-2: 에틸 3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(9c)의 제조
화합물 9c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(12㎖) 중 에틸 3-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(9b)(202㎎, 0.438 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(123㎎, 0.657 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](61.5㎎, 0.088 m㏖), 물(1.5㎖) 중 K2CO3(182㎎, 1.314 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[다이클로로메탄/메탄올(1:0 내지 19:1)에 의한 실리카겔]에 의한 정제 후 에틸 3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(9c)(126㎎, 59% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 488.20 (M+1).
단계-3: 3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(카복시메틸)벤조산(9d)의 제조
화합물 9d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(5㎖) 중 에틸 3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)벤조에이트(9c)(120㎎, 0.246 m㏖)로부터 물(5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(105㎎, 2.461 m㏖)의 용액을 사용하고 18시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 3-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(카복시메틸)벤조산(9d)(65㎎, 61%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); MS (ES+): 432.05 (M+1); C25H21NO6.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.12 H, 5.15; N, 2.80; Cl, 7.10; 실측치: C, 60.23; H, 5.17; N, 2.96; Cl, 7.14.
반응식 10
Figure pct00262
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(10d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(10b)의 제조
화합물 10b는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(10㎖) 중 (7-브로모벤조퓨란-5-일)메탄올(1b)(173㎎, 0.762 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(240㎎, 0.914 m㏖) 및 에틸 2-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(10a)(161㎎, 0.609 m㏖; CAS# 1261673-71-5), DCM(10㎖) 중 비스(4-클로로벤질)아조다이카복실레이트(DCAD)(336㎎, 0.914 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 4:1)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(10b)(180㎎, 62%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.67; MS (ES+): 494.90 및 496.90 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(10c)의 제조
화합물 10c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(10b)(170㎎, 0.359 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(101㎎, 0.539 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](50.4㎎, 0.072 m㏖), 물(1.5㎖) 중 K2CO3(149㎎, 1.078 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 11시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[다이클로로메탄/메탄올(1:0 내지 9:1)를 이용한 실리카겔]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(10c)(115㎎, 64% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.64; MS (ES+): 500.00 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(10d)의 제조
화합물 10d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(10c)(110㎎, 0.220 m㏖)로부터 물(5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(56.6㎎, 1.321 m㏖)의 용액을 사용하고 18시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(10d)(68㎎, 66%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.65; MS (ES+): 472.00 (M+1); MS (ES-): 470.00 (M-1); C25H20F3NO5.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.59; H, 4.35; Cl, 6.80; N, 2.69; 실측치: C, 57.69; H, 4.25; Cl, 6.68; N, 2.70.
반응식 11
Figure pct00263
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(11m)의 제조
단계-1: (S)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11b)의 제조
DCM(350㎖) 중 4-클로로-3-플루오로피나콜린알데하이드(11a)(6.73g, 42.2 m㏖; CAS# 1260878-78-1) 및 Cs2CO3(27.5g, 84 m㏖)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(5.88g, 48.5 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수(3× 200㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 (S)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11b)(11.08 g,100% 수율)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단게에서 사용하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.6, 5.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H).
단계-2: (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11c)의 제조
0℃에서 메탄올(211㎖) 중 (S)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11b)(11.08g, 42.2 m㏖)의 용액에 NaBH4(1.595g, 42.2 m㏖)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 아세톤(20㎖)으로 반응중지시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl에 넣었다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(120g), 헥산 중 에틸 아세테이트와 메탄올의 9:1 혼합물로 용리]에 의해 정제시켜 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11c)(9.34g, 84% 수율)를 걸쭉한 맑은 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 5.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H); 광학 회전 [α]D = +53.88 (c = 0.49, MeOH).
단계-3: 메틸 7-브로모-2-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카복실레이트(11e)의 제조
0℃에서 DCM(15㎖) 중 2,2,2-트라이플루오로에탄아민HCl(1.71g, 17.26 m㏖; CAS# 373-88-6)의 용액에, 물(1.5㎖) 중 아질산나트륨(1.27g, 18.41 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 유지시키고, -78℃까지 냉각시키고, 메틸 3-브로모-5-폼일-4-하이드록시벤조에이트(11d)(0.522g, 2.015 m㏖; CAS # 706820-79-3)를 첨가하고, 보론 트라이플루오라이드 에테레이트(1.2㎖, 9.47 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 12시간 동안 교반하고, 12시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 이 반응물을 메탄올(8㎖)로 반응중지시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24g), 에틸 아세테이트/헥산, 0 내지 30%로 용리]에 의해 정제시켜 메틸 7-브로모-2-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카복실레이트(11e)(503㎎, 73% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 1H), 3.85 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -69.45.
단계-4: 메틸 7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트(11f)의 제조
황산(5㎖, 94 m㏖) 중 메틸 7-브로모-2-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카복실레이트(11e)(495㎎, 1.451 m㏖)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 넣고, 얻엊니 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시켜, 메틸 7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트(11f)(462㎎, 99% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계-5: (7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메탄올(11g)의 제조
-78℃에서 THF(12㎖) 중 메틸 7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트(11f)(927㎎, 2.87 m㏖)의 용액에 LiBH4(2.20㎖, 8.80 m㏖, THF 중 2M 용액) 및 MeOH(385㎕, 9.52 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 (7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메탄올(11g)(836㎎, 99% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 1.6 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(11i)의 제조
화합물 11i는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(35㎖) 중 (7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메탄올(11g)(1g, 3.39 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(0.978g, 3.73 m㏖), 에틸 2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(11h)(0.806g, 4.07 m㏖) 및 DCM(35㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(1.369g, 3.73 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(11i)(1.16g, 72.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.23 - 6.98 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -58.23, -123.71.
단계-7: 에틸 2-(5-플루오로-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(11j)의 제조
화합물 11j는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 무수 다이옥산(30㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(11i)(1.8g, 3.79 m㏖)로부터 비스(피나콜라토)다이보론(1.443g, 5.68 m㏖), 아세트산칼륨(1.115g, 11.36 m㏖), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.309g, 0.379 m㏖)를 사용하고 90℃에서 18시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(80g), 헥산 중 0 내지 15% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(5-플루오로-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(11j)(1.87g, 95% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 - 8.82 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.06 - 1.00 (m, 3H).
단계-8: 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(11k)의 제조
화합물 11k는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(30㎖) 중 에틸 2-(5-플루오로-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(11j)(1.00g, 1.915 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11c)(0.507g, 1.915 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.269g, 0.383 m㏖), 물(3.6㎖) 중 K2CO3(0.794g, 5.74 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 14시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), 헥산 중 에틸 아세테이트(10%) 중 0 내지 50% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(11k)(245㎎, 21% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 625.20 (M+1).
단계-9: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(11l)의 제조
테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(11k)(220㎎, 0.352 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(0.352㎖, 1.057 m㏖)을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(11l)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계-10: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(11m)의 제조
화합물 11m는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(7㎖), 메탄올(7㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(11l)(183㎎, .352 m㏖)로부터 물(7㎖) 중 수산화리튬 일수화물(121㎎, 2.82 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(11m)(97㎎, 56.0% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.96 - 8.92 (m, 1H), 8.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.99 (s, 1H), 7.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -58.01, -123.77, -128.49; MS (ES+): 493.1 (M+1); (ES-): 491.1 (M-1); C24H17F5N2O4·HCl·0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 54.05; H, 3.50; Cl, 6.65; N, 5.25; 실측치: C, 54.08; H, 3.50; Cl, 6.61; N, 5.22.
반응식 12
Figure pct00264
2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(12j)의 제조
단계-1: 메틸 7-아이오도-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트(12b)의 제조
피리딘(15㎖) 중 메틸 4-하이드록시-3,5-다이아이오도벤조에이트(12a)(7g, 17.33 m㏖, CAS # 3337-66-4)의 용액에 메틸 프로파길 에터(1.22g, 17.33 m㏖) ?? 산화구리(I)(1.24g, 8.66 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, Ar로 채우고, 10분 동안 실온에서 교반하고, 밀봉된 플라스크에서 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 1N 수성 HCl(4×100㎖), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24g), 헥산 중 0 내지 70% EtOAc로 용리]에 의해 정제시켜 메틸 7-아이오도-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트(12b)(3.45g, 58% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 3H).
단계-2: 메틸 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트(12d)의 제조
화합물 12d는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 1,4-다이옥산(10.0㎖) 중 메틸 7-아이오도-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트(12b)(500㎎, 1.44 m㏖)로부터 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트(12c)(625㎎, 1.87 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(0.15g, 0.216 m㏖), K3PO4(919㎎, 4.33 m㏖)를 사용하고 오일욕 상에서 질소 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헵탄 중 0 내지 30% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 메틸 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트(12d)(200㎎, 32%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계-3: 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카복실산(12e)의 제조
화합물 12e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(13㎖) MeOH(39㎖) 중 메틸 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트(12d)(1.3g, 3.05 m㏖)로부터 수산화나트륨의 수용액(13.0㎖, 0.36g, 9.16 m㏖) 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카복실산(12e)(1.2g, 95.45%)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계-4: tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(12f)의 제조
화합물 12f는 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라서 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카복실산(12e)(1.2g, 2.91 m㏖)으로부터 THF(24㎖) 중 N-메틸몰폴린(0.35g, 3.49 m㏖), 아이소부틸 클로로폼에이트(0.47g, 3.49 m㏖) 및 물(10㎖) 중 NaBH4(0.33g, 8.74 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헵탄 중 0 내지 30% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(12f)(1.0g, 86%)를 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계-5: 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(12g)의 제조
화합물 12g는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(30㎖) 중 tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(12f)(1.2g, 3.02 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(1.029g, 3.92 m㏖), 에틸 2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(12k)(0.782g, 3.02 m㏖) 및 DCM(30㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(1.441g, 3.92 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(80g), 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리)에 의한 정제 후 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(12g)(890㎎, 46% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.28 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-6: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(12h)의 제조
톨루엔(15㎖) 중 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(12g)(800㎎, 1.253 m㏖)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(0.558㎖, 1.566 m㏖) 및 Pd(Ph3P)4(145㎎, 0.125 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(150㎖) 및 물(100㎖)로 희석시키고, 3N 수성 HCl(1.253㎖, 3.76 m㏖)로 반응중지시키고, 10분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해서 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 0 내지 35% 에틸 아세테이트로 용리]에 의해 정제시켜 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(12h)(285㎎, 38% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-7: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(12i)의 제조
DCM(10㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(12h)(250㎎, 0.415 m㏖)의 용액에 TFA(0.617㎖, 8.31 m㏖)를 첨가하고, RT에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(12i)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 502.20 (M+1).
단계-8: 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(12j)의 제조
화합물 12j는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(12i)(208㎎, .415 m㏖)로부터 물(5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(142㎎, 3.32 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(12j)(11㎎, 51% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.42 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); MS (ES+): 474.1 (M+1); C28H27NO6·HCl·H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.69; H, 5.73; Cl, 6.71; N, 2.65; 실측치: C, 63.79; H, 5.60; Cl, 6.42; N, 2.79.
반응식 13
Figure pct00265
2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(13f)의 제조
단계-1: (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메탄올(13a)의 제조
화합물 13a는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 무수 다이옥산(60㎖) 중 (7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메탄올(11g)(3g, 10.17 m㏖)로부터 비스(피나콜라토)다이보론(3.87g, 15.25 m㏖), 아세트산칼륨(2.99g, 30.5 m㏖), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.830g, 1.017 m㏖)를 사용하고 90℃에서 18시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(120g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메탄올(13a)(2.4g, 69% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 - 8.76 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -58.01.
단계-2: N-((3-플루오로-4-(5-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(13b)의 제조
화합물 13b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(75㎖) 중 (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메탄올(13a)(1.8g, 5.26 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11c)(1.393g, 5.26 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.739g, 1.052 m㏖), 물(9㎖) 중 K2CO3(2.181g, 15.78 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 14시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(120g), 헥산 중 0 내지 75% 9:1 에틸 아세테이트/메탄올로 용리]에 의한 정제 후 N-((3-플루오로-4-(5-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(13b)(1.45g, 62% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 1.11 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -58.11, -128.31; MS (ES+): 445.10 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(13c)의 제조
화합물 13c는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(40㎖) 중 N-((3-플루오로-4-(5-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(13b)(1.4g, 3.15 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(1.074g, 4.10 m㏖), 에틸 2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(12k)(0.816g, 3.15 m㏖) 및 DCM(40㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(1.504g, 4.10 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(120g), 헥산 중 0 내지 50% 9:1 에틸 아세테이트/메탄올로 용리)에 의한 정제 후 2-(4-브로모-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(13c)(1.91g, 88% 수율)를 백색 반고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 5.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -58.08, -128.19.
단계-4: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(13d)의 제조
화합물 13d는 반응식 12의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 톨루엔(40㎖) 중 2-(4-브로모-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(13c)(1.2g, 1.750 m㏖)로부터 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(0.780㎖, 2.188 m㏖), Pd(Ph3P)4 (0.202g, 0.175 m㏖)를 사용하고 120℃에서 16시간 동안 질소 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(13d)(154㎎, 14% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -58.09, -128.13; MS (ES+): 649.20 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(13e)의 제조
테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(13d)(140㎎, 0.216 m㏖)의 용액에 수성 2N HCl(0.216㎖, 0.647 m㏖)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(13e)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 545.20 (M+1).
단계-6: 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(13f)의 제조
화합물 13f는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(13e)(118㎎, 0.216 m㏖)로부터 물(5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(74.0㎎, 1.728 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(13f)(5.5㎎, 5% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.96 - 8.93 (m, 1H), 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.05 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -58.04, -128.43; MS (ES+): 517.1 (M+1).
반응식 14
Figure pct00266
(+)-2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(14k)의 제조
단계-1: (+)-N-(1-(3-브로모페닐)-2-플루오로에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(14b)의 제조
화합물 14b는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-2-플루오로에탄온(14a)(3g, 13.82 m㏖; CAS# 1219632-64-0) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(3.35g, 27.6 m㏖)로부터 테트라에톡시티타늄(6.31g, 27.6 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(40g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 20%)로 용리]에 의한 정제 후 (+)-N-(1-(3-브로모페닐)-2-플루오로에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(14b)(2.08g, 47% 수율)를 갈색 시럽으로서 제공하였다; MS (ES+): 320.0, 322.0 (M+1); 광학 회전 [α]D = +2.76 (c = 1.02, MeOH)
단계-2: (-)-N-(1-(3-브로모페닐)-2-플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(14c)의 제조
화합물 14c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 테트라하이드로퓨란(40㎖) 및 물(1㎖) 중 (+)-N-(1-(3-브로모페닐)-2-플루오로에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(14b)(2.0g, 6.25 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(0.709g, 18.74 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔80g, 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로 용리]에 의한 정제 후 (-)-N-(1-(3-브로모페닐)-2-플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(14c)(1.5g, 75% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -217.83; 광학 회전 [α]D = -7.16 (c = 1.01, MeOH).
단계-3: 7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란(14e)의 제조
DCM(100㎖) 중(7-브로모벤조퓨란-5-일)메탄올(1b)(3.00g, 13.21 m㏖), CBr4(8.76g, 26.4 m㏖)의 용액에 0℃에서 DCM(50㎖) 중 트라이페닐포스핀(6.93g, 26.4 m㏖)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐서 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, DCM(2×150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리]에 의해 정제시켜 7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란(14e)(2.38g, 62% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(14g)의 제조
DMF(10㎖) 중 7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란(14e)(1.379g, 4.76 m㏖)의 교반된 용액에 K2CO3(1.972g, 14.27 m㏖)를 첨가하고 나서 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(14f)(1g, 4.76 m㏖; CAS# 76322-29-7), K2CO3(1.972g, 14.27 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, EtOAc(100㎖) 및 염수(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(14g)(1.95g, 98% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(4-메톡시-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(14h)의 제조
화합물 14h는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 무수 다이옥산(100㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(14g)(4.00g, 9.54 m㏖)로부터 비스(피나콜라토)다이보론(3.63g, 14.31 m㏖), 아세트산칼륨(2.81g, 28.6 m㏖), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.779g, 0.954 m㏖)를 사용하고 90℃에서 12시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(120g), 헥산 중 0 내지 15% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-메톡시-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(14h)(3.61g, 81% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.10 - 1.00 (m, 3H); MS (ES+): 489.20 (M+Na).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(3-(-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(14i)의 제조
화합물 14i는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(25㎖) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(14h)(1.20g, 2.57 m㏖)로부터 (-)-N-(1-(3-브로모페닐)-2-플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(14c)(0.995g, 3.09 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.271g, 0.386 m㏖), 물(3㎖) 중 K2CO3(1.067g, 7.72 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕에서 100℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g),헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(14i)(1.06g, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.73 - 4.62 (m, 2H), 4.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -217.05; MS (ES+): 582.20 (M+1).
단계-7: 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(14j)의 제조
테트라하이드로퓨란(40㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(14i)(1.00g, 1.719 m㏖)의 용액에 수성 3N HCl(1.719㎖, 5.16 m㏖)을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(14j)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 478.20 (M+1).
단계-8: (+)-2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(14k)의 제조
화합물 14k는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(10㎖), 메탄올(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(14j)(821㎎, 1.719 m㏖)로부터 물(10㎖) 중 수산화리튬 일수화물(589㎎, 13.75 m㏖)의 용액을 사용하고 16시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 (+)-2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(14k)(450㎎, 58% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.01 - 4.73 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -222.90; MS (ES+): 450.1 (M+1); (ES-): 448.15 (M-1); C26H24FNO5·HCl·H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.97; H, 5.40; Cl, 7.04; N, 2.78; 실측치: C, 62.08; H, 5.50; Cl, 6.85; N, 2.81; 광학 회전 [α]D = +17.692 (c = 0.26, MeOH).
반응식 15
Figure pct00267
(+)-2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(15f)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(15b)의 제조
화합물 15b는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란(14e)(2.63g, 9.08 m㏖)으로부터 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(15a)(1.8g, 9.08 m㏖; CAS# 1261751-44-3), DMF(10㎖) 중 K2CO3(3.77g, 27.2 m㏖)를 사용하고 실온에서 12시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2(40g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc)에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(15b)(3.224g, 87% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.61.
단계-2: 에틸 2-(4-플루오로-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(15c)의 제조
화합물 15c는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(15b)(1.5g, 3.68 m㏖)로부터, 아르곤 분위기 하에 무수 다이옥산(50㎖) 중 비스(피나콜라토)다이보론(1.403g, 5.53 m㏖), 아세트산칼륨(1.084g, 11.05 m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.301g, 0.368 m㏖)를 사용하고 90℃에서 하룻밤 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-플루오로-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(15c)(1.44g, 86% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.67.
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(15d)의 제조
화합물 15d는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(25㎖) 중 에틸 2-(4-플루오로-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(15c)(680㎎, 1.497 m㏖)로부터 (-)-N-(1-(3-브로모페닐)-2-플루오로에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(14c)(579㎎, 1.796 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](158㎎, 0.225 m㏖), 물(3㎖) 중 K2CO3(621㎎, 4.49 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕에서 100℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g)]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(15d)(553㎎, 65% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.77 - 4.48 (m, 3H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 570.20 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(15e)의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(15d)(520㎎, 0.913 m㏖)의 용액에 수성 3N HCl(0.913㎖, 2.74 m㏖)을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(15e)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 466.15 (M+1).
단계-5: (+)-2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(15f)의 제조
화합물 15f는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(8㎖), 메탄올(8㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(15e)(425㎎, .913 m㏖)로부터 물(8㎖) 중 수산화리튬 일수화물(313㎎, 7.30 m㏖)의 용액을 사용하고 16시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 (+)-2-(2-((7-(3-(1-아미노-2-플루오로에틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(15f)(216㎎, 54% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.00 - 4.71 (m, 3H), 3.57 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.95, -222.84; MS (ES+): 438.1 (M+1); (ES-): 436.1 (M-1); C25H21F2NO4·HCl·H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.04; H, 4.92; Cl, 7.21; N, 2.85 실측치: C, 60.93; H, 4.77; Cl, 7.21; N, 2.94; 광학 회전 [α]D = +13.89 (c = 0.36, MeOH).
반응식 16
Figure pct00268
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(16f)의 제조
단계-1: 메틸 7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-카복실레이트(16b)의 제조
-78℃에서 N2 하에 건조 THF(90㎖) 중 메틸 7-브로모벤조퓨란-5-카복실레이트(16a)(5g, 19.60 m㏖; CAS# 286836-79-1)의 교반된 용액에 LDA(19.6㎖, 1.5M, 29.4 m㏖)를 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 유지하고 나서 THF(60㎖) 중 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아마이드(12.5g, 39.6 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40g), 에틸 아세테이트/헥산, 0 내지 40%로 용리]에 의해 정제시켜 메틸 7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-카복실레이트(16b)(453㎎, 9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -109.09.
단계-2: (7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(16c)의 제조
화합물 16c는 반응식 11의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(15㎖) 중 메틸 7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-카복실레이트(16b)(495㎎, 1.813 m㏖)로부터 LiBH4(1.45㎖, 5.80 m㏖) 및 MeOH(0.225㎖, 5.56 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]에 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 (50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 이용한 정제 후 (7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(16c)(90㎎, 20% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 7.46 - 7.25 (m, 2H), 5.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.84 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, 클로로폼-d) δ -109.55.
단계-3: 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(16d)의 제조
화합물 16d는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(60㎖) 중 (7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(16c)(1.5g, 6.12 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(1.897g, 7.23 m㏖) 및 에틸 2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(11h)(1.103g, 5.56 m㏖), DCM(60㎖) 중 비스(4-클로로벤질)아조다이카복실레이트(DCAD)(2.66g, 7.23 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(80g), 0 내지 20% 헥산/에틸 아세테이트로 용리)에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(16d)(1.50g, 63.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -110.41, -123.85; MS (ES+): 446.90 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(16e)의 제조
화합물 16e는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(16d)(200㎎, 0.470 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(132㎎, 0.706 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](49.5㎎, 0.071 m㏖), 물(4㎖) 중 K2CO3(195㎎, 1.411 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(16e)(158㎎, 74.4% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 452.10 (M+1).
단계-5: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(16f)의 제조
화합물 16f는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(16e)(150㎎, 0.332 m㏖)로부터 물(5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(47.7㎎, 1.994 m㏖)의 용액을 사용하고 16시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(16f)(104㎎, 74%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.17 - 6.98 (m, 3H), 6.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -111.52, -124.07; MS (ES+): 424.1 (M+1); C24H19F2NO4·HCl·H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.32; H, 4.64; Cl, 7.42; N, 2.93; 실측치: C, 60.46; H, 4.80; Cl, 7.17; N, 2.96.
반응식 17
Figure pct00269
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(17d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(5-플루오로-2-((2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(17a)의 제조
화합물 17a는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(16d)(1.04g, 2.446 m㏖)로부터, 아르곤 분위기 하에 비스(피나콜라토)다이보론(0.932g, 3.67 m㏖), 아세트산칼륨(0.720g, 7.34 m㏖), 무수 다이옥산(30㎖) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.200g, 0.245 m㏖)를 사용하고 90℃에서 18시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 20% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(5-플루오로-2-((2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(17a)(954㎎, 83% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 3H), 6.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.15 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(17b)의 제조
화합물 17b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(25㎖) 중 에틸 2-(5-플루오로-2-((2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(17a)(450㎎, 0.953 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11c)(303㎎, 1.143 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](100㎎, 0.143 m㏖), 물(3㎖) 중 K2CO3(395㎎, 2.86 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), DCM 중 0 내지 2.5% 메탄올로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(17b)(239㎎, 0.416 m㏖, 43.7% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 575.1 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(17c)의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(17b)(220㎎, 0.383 m㏖)의 용액에 수성 3N HCl(0.383㎖, 1.149 m㏖)을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(17c)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 471.15 (M+1).
단계-4: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(17d)의 제조
화합물 17d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(2㎖), 아세토나이트릴(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(17c)(180㎎, 0.383 m㏖)로부터 1N 수산화리튬 일수화물(1.149㎖, 1.149 m㏖)의 용액을 사용하고 24시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(17d)(7㎎, 4% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 3H, D2O 교환 가능), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 6.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.49 - 4.29 (m, 2H), 3.60 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.15, -123.93, -128.48; MS (ES+): 443.1 (M+1).
반응식 18
Figure pct00270
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(18c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(18b)의 제조
화합물 18b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(16d)(200㎎, 0.470 m㏖)로부터 (3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)보론산 하이드로클로라이드(18a)(119㎎, 0.706 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](49.5㎎, 0.071 m㏖), 물(4㎖) 중 K2CO3(195㎎, 1.411 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(18b)(152㎎, 69% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 6.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 470.1 (M+1).
단계-2: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(18c)의 제조
화합물 18c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(2㎖), 아세토나이트릴(2㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(18b)(140㎎, 0.298 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(21.43㎎, 0.895 m㏖)의 용액을 사용하고 14시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(18c)(54㎎, 41%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 3H), 7.75 - 7.62 (m, 3H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 3H), 6.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.54, -118.50, -124.00; MS (ES+): 442.1 (M+1); C24H18F3NO4·HCl·H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.13; H, 4.27; Cl, 7.15; N, 2.82; 실측치: C, 57.76; H, 4.22; Cl, 6.95; N, 2.99.
반응식 19
Figure pct00271
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세트산(19i)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-메톡시-4-(메톡시카보닐아미노)페닐)아세테이트(19b)의 제조
톨루엔(30㎖)중 에틸 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)아세테이트(19a)(750㎎, 2.75 m㏖; CAS#1261570-38-0)의 탈기된 용액에 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀(131㎎, 0.275 m㏖), 메틸 카바메이트(309㎎, 4.12 m㏖), Pd2(dba)3(126㎎, 0.137 m㏖), 탄산세슘(895㎎, 2.75 m㏖)을 첨가하고, 질소 하에 90℃에서 19시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물(60㎖), 염수(60㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(24g), 헥산 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-메톡시-4-(메톡시카보닐아미노)페닐)아세테이트(19b)(452㎎, 61.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 268.1 (M+1)
단계-2: 에틸 2-(2-하이드록시-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(19c)의 제조
DCM(15㎖) 중 에틸 2-(2-메톡시-4-(메톡시카보닐아미노)페닐)아세테이트(19b)(200㎎, 0.748 m㏖)의 용액에 -78℃까지 냉각시키고, 삼브로민화붕소(0.283㎖, 2.99 m㏖)를 첨가하고, 14시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 서서히 가온되게 하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 에탄올(10㎖)로 반응중지시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이 혼합물을 에탄올(10㎖)에 재구성하고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 넣었다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-하이드록시-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(19c)(47㎎, 24.80% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 - 9.47 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 254.00 (M+1)
단계-3: 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-카복실산(19e)의 제조
화합물 19e는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(100㎖) 중 7-브로모벤조퓨란-5-카복실산(1a)(3g, 12.45 m㏖)으로부터 (3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)보론산(19d)(4.38g, 17.42 m㏖), 물(10㎖) 중 중탄산칼륨(5.16g, 37.3 m㏖)의 용액 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.310g, 1.867 m㏖)를 사용하고 오일욕 상에서 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40g), DCM 중 0 내지 50% DMA80으로 용리]에 의한 정제 후 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-카복실산(19e)(2.7g, 7.35 m㏖, 59.0% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ES-) 366.3 (M-1).
단계-4: tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(19f)의 제조
화합물 19f는 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라서 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-카복실산(19e)(1.7g, 4.63 m㏖)으로부터 THF(40㎖) 중 N-메틸몰폴린(0.610㎖, 5.55 m㏖), 아이소부틸 클로로폼에이트(0.729㎖, 5.55 m㏖) 및 물(5㎖) 중 NaBH4(0.525g, 13.88 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(19f)(1.1g, 67.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(19g)의 제조
화합물 19g는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(5㎖) 중 tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(19f)(55.8㎎, 0.158 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(49.7㎎, 0.190 m㏖) 및 에틸 2-(2-하이드록시-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(19c)(40㎎, 0.158 m㏖), DCM(5㎖) 중 비스(4-클로로벤질)아조다이카복실레이트(DCAD)(69.6㎎, 0.190 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(4g)에 의한 정제 후, 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(19g)(88㎎, 95% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 611.10 (M+Na).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(19h)의 제조
DCM(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(19g)(80㎎, 0.136 m㏖)의 용액에 TFA(0.209㎖, 2.72 m㏖)를 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(19h)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 489.1 (M+1).
단계-7: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세트산(19i)의 제조
화합물 19i는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(19h)(66.4㎎, .136 m㏖)로부터 물(5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(34.9㎎, 0.816 m㏖)의 용액을 사용하고 16시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((메톡시카보닐)아미노)페닐)아세트산(19i)(3㎎, 5% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.21 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+): 461.1 (M+1); (ES-): 459.05 (M-1).
반응식 20
Figure pct00272
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세트산(20h)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모페닐)아세테이트(20b)의 제조
DMF(100㎖) 중 에틸 2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(12k)(8.8 g, 34 m㏖; CAS#1261585-89-0) 및 (브로모메틸)벤젠(5.81g, 34.0 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(14.08g, 102 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(220g), 헥산 중 0 내지 8% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모페닐)아세테이트(20b)(10.92g, 92% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.29 (m, 5H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 348.95 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20c)의 제조
화합물 20c는 반응식 19의 단계-1에 보고된 절차에 따라서 톨루엔(50㎖) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모페닐)아세테이트(20b)(750㎎, 2.148 m㏖)로부터 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀(102㎎, 0.215 m㏖), 아이소프로필 카바메이트(339㎎, 3.22 m㏖), Pd2(dba)3(98㎎, 0.107 m㏖), 탄산세슘(700㎎, 2.148 m㏖)을 사용하고 질소 하에 90℃에서 19시간 동안 가열하였다. 이것은 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40g), 헥산 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20c)(428㎎, 54% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.95 - 4.79 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 372.10 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-하이드록시-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20d)의 제조
에틸 아세테이트(20㎖) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20c)(400㎎, 1.077 m㏖)의 용액에 Pd/C(92㎎, 0.086 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 벌룬을 이용해서 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-하이드록시-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20d)(245㎎, 81% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.74 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES-): 280.00 (M-1).
단계-4: 7-브로모-5-(클로로메틸)벤조퓨란(20e)의 제조
DCM(100㎖) 중 (7-브로모벤조퓨란-5-일)메탄올(1b)(5.00g, 22.02 m㏖)의 용액에 SOCl2(3.21㎖, 44.0 m㏖), 1점적의 DMF(0.3㎖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 7-브로모-5-(클로로메틸)벤조퓨란(20e)(4.88g, 90% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20f)의 제조
화합물 20f는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 7-브로모-5-(클로로메틸)벤조퓨란(20e)(201㎎, 0.818 m㏖)으로부터 에틸 2-(2-하이드록시-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20d)(230㎎, 0.818 m㏖), DMF(10㎖) 중 K2CO3(339㎎, 2.453 m㏖)를 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2(24g), 헥산 중 0 내지 20% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20f)(311㎎, 78%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 489.90 (M+1).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20g)의 제조
화합물 20g는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20f)(300㎎, 0.612 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(139㎎, 0.918 m㏖), 물(1㎖) 중 중탄산칼륨(254㎎, 1.835 m㏖)의 용액 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(64.4㎎, 0.092 m㏖)를 사용하고 오일욕 상에서 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20g)(181㎎, 57%)를 제공하엿다; MS (ES+): 517.10 (M+1).
단계-7: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세트산(20h)의 제조
화합물 20h는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세테이트(20g)(160㎎, 0.310 m㏖)로부터 물(5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(80㎎, 1.858 m㏖)의 용액을 사용하고 16시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐)아미노)페닐)아세트산(20h)(84㎎, 55.5% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.55 (s, 1H), 8.36 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+): 489.2 (M+1); (ES-): 487.2 (M-1); C28H28N2O6·HCl·1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.92; H, 5.84; Cl, 6.42; N, 5.07; 실측치: C, 61.09; H, 5.69; Cl, 6.55; N, 5.16.
반응식 21
Figure pct00273
2-(2-((7-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(21c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(21b)의 제조
화합물 21b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(300㎎, 0.688 m㏖)로부터 N-(3-브로모벤질)에탄아민(21a)(221㎎, 1.031 m㏖; CAS# 90389-91-6), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](72.4㎎, 0.103 m㏖), 물(3㎖) 중 K2CO3(285㎎, 2.063 m㏖)의 용액을 사용하고 마이크로파 상에서 135℃에서 30분 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(21b)(122㎎, 40% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 444.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((7-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(21c)의 제조
화합물 21c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(21b)(122㎎, 0.275 m㏖)로부터, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(87㎎, 2.063 m㏖)의 용액을 사용하고 50℃에서 하룻밤 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(40g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(21c)(22㎎, 6.81% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.93 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 416.1 (M+1).
반응식 22
Figure pct00274
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-3,4-다이메틸페닐)아세트산(22h)의 제조
단계-1: N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22b)의 제조
화합물 22b는 반응식 11의 단계-1에 보고된 절차에 따라서 DCM(100㎖) 중 4-클로로피나콜린알데하이드(22a)(15g, 106 m㏖)로부터 Cs2CO3(51.8g, 159 m㏖), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(14.77g, 122 m㏖)를 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22b)(25.9g, 106 m㏖, 100% 수율)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H).
단계-2: (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22c)의 제조
화합물 22c는 반응식 11의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 메탄올(300㎖) 중 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22b)(18.5g, 76 m㏖)로부터 NaBH4(2.86g, 76 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(120g), 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물로 용리]에 의한 정제 후 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22c)(15.7g, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 9H); 광학 회전 [α]D = +45.4 (0.81, MeOH).
단계-3: (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(22i)의 제조
화합물 22i는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 (7-브로모벤조퓨란-5-일)메탄올(1b)(6.5g, 28.6 m㏖)로부터, 아르곤 분위기 하에 무수 다이옥산(200㎖) 중 비스(피나콜라토)다이보론(10.9g, 42.9 m㏖), 아세트산칼륨(8.43g, 86 m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.34g, 2.86 m㏖)의 용액을 사용하고 90℃에서 18시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(120g), 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(22i)(6.81g, 87% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 5.8, 0.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H).
단계-4: (+)-N-((4-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22d)의 제조
화합물 22d는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(60㎖) 중 (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(22i)(1.5g, 5.47 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22c)(1.620g, 6.57 m㏖), PdCl2(PPh3)2(0.576g, 0.821 m㏖) 및 질소 분위기 하에 물(7㎖) 중 탄산칼륨(2.269g, 16.42 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(80g), DCM 중 0 내지 7% 메탄올로 용리]에 의한 정제 후 (+)-N-((4-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22d)(875㎎, 45% 수율)를 회백색 고무질 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 - 8.03 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 5.7, 0.7 Hz, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); MS (ES+): 359.10 (M+1); 광학 회전 [α]D = +32.77 (c = 0.47, MeOH).
단계-5: (+)-에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-3,4-다이메틸페닐)아세테이트(22f)의 제조
화합물 22f는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(40㎖) 중 (+)-N-((4-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22d)(0.861g, 2.401 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(0.945g, 3.60 m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-3,4-다이메틸페닐)아세테이트(22e)(CAS #: 1806292-81-8, 0.5g, 2.401 m㏖) 및 DCM(40㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(1.322g, 3.60 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 22시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후 (+)-에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-3,4-다이메틸페닐)아세테이트(22f)(145㎎, 11.01% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 549.2 (M+1); 광학 회전 [α]D = +15.238 (c = 0.105, MeOH).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-3,4-다이메틸페닐)아세테이트(22g)의 제조
THF(150㎖) 중 (+)-에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-3,4-다이메틸페닐)아세테이트(22f)(140㎎, 0.255 m㏖)의 용액에 HCl(3 N)(0.255㎖, 0.765 m㏖)로 실온에서 처리하고 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-3,4-다이메틸페닐)아세테이트(22g)(140㎎, 0.315 m㏖, 123% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였으며, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다, MS (ES+) 445.2 (M+1).
단계-7: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-3,4-다이메틸페닐)아세트산(22h)의 제조
화합물 22h는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(6㎖), 메탄올(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-3,4-다이메틸페닐)아세테이트(22g)(140㎎, 0.315 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(108㎎, 2.52 m㏖)의 용액을 사용하고 19시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-3,4-다이메틸페닐)아세트산(22h)(50㎎, 38% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS (ES+): 417.2 (M+1); (ES-): 415.2 (M-1); C25H24N2O4.1.5HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.20; H, 5.86; Cl, 10.49; N, 5.52; 실측치: C, 59.05; H, 5.59; Cl, 10.21; N, 5.44.
반응식 23
Figure pct00275
2-(2-((2-(아세톡시메틸)-7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(23h)의 제조
단계-1: 메틸 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-카복실레이트(23a)의 제조
화합물 23a는 반응식 12의 단계-1에 보고된 절차에 따라서, 피리딘(10㎖) 중 메틸 4-하이드록시-3,5-다이아이오도벤조에이트(12a)(5g, 12.38 m㏖)로부터 tert-부틸다이메틸(프로프-2-인일옥시)실란(2.11g, 12.38 m㏖; CAS# 76782-82-6) 및 산화구리(I)(0.89g, 6.19 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(80g), 헥산 중 0 내지 70% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 메틸 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-카복실레이트(23a)(3.2g, 58% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), -0.00 (s, 6H); MS (ES+): 469.1 (M+Na).
단계-2: (2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메탄올(23b)의 제조
화합물 23b는 반응식 11의 단계-5에 보고된 절차에 따라서, THF(150㎖) 중 메틸 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-카복실레이트(23a)(12g, 26.9 m㏖)로부터 LiBH4(26.9㎖, 53.8 m㏖, THF 중 2M 용액) 및 MeOH(2.2㎖, 53.8 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(80g), 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 (2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메탄올(23b)(10.4g, 92% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 5.8, 1.2 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.81 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); MS (ES+): 441.2 (M+Na); (ES-): 417.2 (M-1).
단계-3: tert-부틸 2-(2-((2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23d)의 제조
화합물 23d는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(20㎖) 중 (2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메탄올(23b)(5g, 11.95 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(3.45g, 13.15 m㏖), tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(23c)(2.74g, 13.15 m㏖), DCM(20㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(4.83g, 13.15 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리)에 의한 정제 후 tert-부틸 2-(2-((2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23d)(3.58g, 49% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.29 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
단계-4: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23e)의 제조
화합물 23e는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(35㎖) 중 tert-부틸 2-(2-((2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23d)(3.25g, 5.34 m㏖)로부터 3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐보론산(19d)(2.011g, 8.01 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.562g, 0.801 m㏖), 물(3㎖) 중 K2CO3(1.476g, 10.68 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23e)(3.4g, 93% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계-5: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23f)의 제조
THF(35㎖) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23e)(3.4g, 4.94 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(4.94㎖, 4.94 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23f)(2.6g, 92% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 596.3 (M +Na).
단계-6: tert-부틸 2-(2-((2-(아세톡시메틸)-7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23g)의 제조
DCM(5㎖) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23f)(650㎎, 1.133 m㏖)의 용액에 피리딘(0.137㎖, 1.700 m㏖), 무수 아세트산(0.107㎖, 1.133 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 KHSO4(1N) 용액으로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40g), 헥산 중 0 내지 80% EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]에 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼, 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의해 정제시켜 tert-부틸 2-(2-((2-(아세톡시메틸)-7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23g)(352㎎, 0.572 m㏖, 50.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다, MS (ES+): 516.1 (M-Boc+1)
단계-7: 2-(2-((2-(아세톡시메틸)-7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(23h)의 제조
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 2-(2-((2-(아세톡시메틸)-7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23g)(352㎎, 0.572 m㏖)의 용액에 TFA(0.087㎖, 1.133 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 (50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의해 정제시켜 2-(2-((2-(아세톡시메틸)-7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(23h)(157㎎, 30.2% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); MS (ES+): 460.1 (M+1); (ES-): 458.1 (M-1); C27H25NO6.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.55; H, 5.54; Cl, 6.84; N, 2.70; 실측치: C, 62.43; H, 5.56; Cl, 7.00; N, 2.80.
반응식 24
Figure pct00276
2-(2-((2-(((2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(24b)의 제조
단계-1, 2-(2-((2-(((2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(24a)의 제조
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-2-(하이드록시메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(23f)(700㎎, 1.220 m㏖) 및 Boc-L-Val-OH(318㎎, 1.464 m㏖)의 용액에 DCC(302㎎, 1.464 m㏖), DMAP(22.36㎎, 0.183 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40g), 헥산 중 0 내지 80% EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 2-(2-((2-(((2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(24a)(544㎎, 0.704 m㏖, 57.7% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.41 - 5.26 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 0.87 - 0.80 (m, 6H).
단계-2, 2-(2-((2-(((2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(24b)의 제조
DCM(10㎖) 중 2-(2-((2-(((2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(24a)(544㎎, 0.704 m㏖)의 용액에 TFA(0.940㎖, 12.20 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하고, 진공 중 농축시키고, 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(30g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의해 정제시켜 2-(2-((2-(((2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(24b)(240㎎, 38.1% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 5H, D2O 교환 가능), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.47 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 1H), 0.93 (dd, J = 16.9, 6.9 Hz, 6H); MS (ES+): 517.2 (M+1); (ES-) 515.6 (M-1); C30H32N2O6.2HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.19; H, 6.16; Cl, 11.25; N, 4.45; 실측치: C, 57.48; H, 6.01; Cl, 11.08; N, 4.48.
반응식 25
Figure pct00277
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(((에톡시카보닐)아미노)메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(25h)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25i)의 제조
화합물 25i는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(50㎖) 중 (2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메탄올(23b)(2.6g, 6.22 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(1.79g, 6.84 m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐) 아세테이트(1c)(1.23g, 6.84 m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 2.51g, 6.84 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25i)(2.86g, 79% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
단계-2: 에틸 2-(2-((2-(하이드록시메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25a)의 제조
화합물 25a는 반응식 23의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(60㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25i)(4g, 6.89 m㏖)로부터 TBAF(2.25g, 8.61 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24g), 헥산 중 0 내지 70% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((2-(하이드록시메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25a)(2.5g, 78% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 489.1 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((2-폼일-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25b)의 제조
DCM(20㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(하이드록시메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25a)(500㎎, 1.07 m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (546㎎, 1.29 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g)]에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((2-폼일-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25b)(410㎎, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.09 (t, J = 7.1, 1.7 Hz, 3H).
단계-4: (+)-에틸 2-(2-((2-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25c)의 제조
화합물 25c는 반응식 258의 단계-1에 보고된 절차에 따라서 테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 에틸 2-(2-((2-폼일-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25b)(1.2g, 2.58 m㏖) 및 (+)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.394g, 3.23 m㏖)로부터 테트라에톡시티타늄(1.084㎖, 5.17 m㏖)을 사용하고 14시간 동안 환류 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의한 정제 후 (+)-에틸 2-(2-((2-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25c)(965㎎, 66%)를 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 광학 회전 [α]D = +61.76 (c = 0.34, MeOH)
단계-5: (-)-에틸 2-(2-((2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25d)의 제조
화합물 25d는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 테트라하이드로퓨란(25㎖) 중 (+)-에틸 2-(2-((2-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25c)(0.92g, 1.621 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(0.125g, 3.24 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의한 정제 후 (-)-에틸 2-(2-((2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25d)(722㎎, 78%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.48 - 4.23 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 570.00 (M+1); 광학 회전 [α]D = -10.34 (c = 0.29, MeOH)
단계-6: 에틸 2-(2-((2-(아미노메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25e)의 제조
DCM(30㎖) 중 (-)-에틸 2-(2-((2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25d)(2.68g, 4.71 m㏖, 95% 수율)의 용액에 HCl(다이옥산 중 4N)(4㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((2-(아미노메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25e)(2.01g, 88% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 488.0 (M+Na).
단계-7: 에틸 2-(2-((2-((에톡시카보닐아미노)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25f)의 제조
0℃에서 THF/H2O(1:1, 8㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(아미노메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25e)(1g, 2.149 m㏖)의 용액에 중탄산나트륨(0.271g, 3.22 m㏖) 및 에틸 클로로폼에이트(0.308㎖, 3.22 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 80% EtOAc로 용리]에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((2-((에톡시카보닐아미노)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25f)(521㎎, 45.1% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.70 (q, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 4H), 3.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.18 (td, J = 7.1, 1.2 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
단계-8: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((에톡시카보닐아미노)메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25g)의 제조
다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((2-((에톡시카보닐아미노)메틸)-7-아이오도벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25f)(500㎎, 0.93 m㏖)의 탈기된 용액에 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(262㎎, 1.40 m㏖), K3PO4(2M)(0.79㎖, 1.58 m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(78㎎, 0.28 m㏖) 및 Pd2(dba)3(128㎎, 0.14 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 Ar로 채우고, 이어서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 70% DMA-80으로 용리]에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((에톡시카보닐아미노)메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25g)(166㎎, 35% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 517.2 (M+1).
단계-9: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(((에톡시카보닐)아미노)메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(25h)의 제조
화합물 25h는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-((에톡시카보닐아미노)메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(25g)(166㎎, 0.321 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(78㎎, 1.86 m㏖)의 용액을 사용하고 하룻밤 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-(((에톡시카보닐)아미노)메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(25h)(107㎎, 24% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.52 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.03 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 489.2 (M+1); C28H28N2O6.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.42; H, 5.80; Cl, 6.48; N, 5.12; 실측치: C, 61.58; H, 5.57; Cl, 6.40; N, 5.20.
반응식 26
Figure pct00278
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(헵탄아미도메틸)페닐)아세트산(26f)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-사이아노페닐)아세테이트(26b)의 제조
화합물 26b는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란(14e)(0.79g, 2.73 m㏖)으로부터 에틸 2-(4-사이아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(26a)(0.56g, 2.73 m㏖; CAS#1261647-89-5), DMF(10㎖) 중 K2CO3(1.13g, 8.19 m㏖)를 사용하고 실온에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(40)g, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-사이아노페닐)아세테이트(26b)(1g, 88% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 3H); MS (ES+): 436.00 및 438.00 (M+Na); MS (ES-): 412.00 및 414.00 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)의 제조
무수 메탄올(15㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-사이아노페닐)아세테이트(26b)(1g, 2.41 m㏖)의 교반된 용액에, 0℃까지 냉각시키고, 염화니켈(II) 육수화물(0.14g, 0.60 m㏖), 이어서 수소화붕소나트륨(0.27g, 7.24 m㏖)을 10분의 기간에 걸쳐서 조금식 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.522㎖, 4.83 m㏖)으로 반응중지시키고, 1시간 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 염수(100㎖)에 넣고 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(40g), 0 내지 60% MeOH/DCM으로 용리)]에 의해 정제시켜 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)(0.3g, 30% 수율)를 담황색 왁스로서 제공하였다; MS (ES+): 418.00 및 420.05 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(헵탄아미도메틸)페닐)아세테이트(26d)의 제조
DCM(8㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)(0.3g, 0.72 m㏖)의 용액에 헵타노일 클로라이드(0.13g, 0.86 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 RT에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(12g), 0 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(헵탄아미도메틸)페닐)아세테이트(26d)(0.25g, 66% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 530.10 및 532.20 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(헵탄아미도메틸)페닐)아세테이트(26e)의 제조
화합물 26e는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(헵탄아미도메틸)페닐)아세테이트(26d)(0.25g, 0.471 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(0.088g, 0.471 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.050g, 0.071 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(0.195g, 1.414 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g) DCM 중 0 내지 50% DMA80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(헵탄아미도메틸)페닐)아세테이트(26e)(0.11g, 42% 수율)를 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 (50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의해 더욱 정제시켜 화합물(26e)(0.11g, 42% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 3H), 8.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (q, J = 4.9, 4.0 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 3H); MS (ES+): 557.30 (M+1); MS (ES-): 591.30 (M+Cl).
단계-5: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(헵탄아미도메틸)페닐)아세트산(26f)의 제조
화합물 26f는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(헵탄아미도메틸)페닐)아세테이트(26e)(110㎎, 0.198 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(66.3㎎, 1.581 m㏖)의 용액을 사용하고 16시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(헵탄아미도메틸)페닐)아세트산(26f)(78㎎, 75% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; δ 8.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (m, 6H), 0.88 - 0.76 (m, 3H); MS (ES+): 529.30 (M+1); MS (ES-): 527.25 (M-1); C32H36N2O5.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.91; H, 6.74; Cl, 6.08; N, 4.80; 실측치: C, 66.12; H, 6.46; Cl, 5.83; N, 4.87.
반응식 27
Figure pct00279
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐아미노)메틸)페닐)아세트산(27c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(27a)의 제조
화합물 27a는 반응식 25의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 THF/H2O(1:1, 8㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)(400㎎, 0.96 m㏖)로부터 NaHCO3(121㎎, 1.43 m㏖), 톨루엔 중 아이소프로필 카보노클로리데이트(1.43㎖, 1.43 m㏖)의 용액을 사용하고 1시간 동안 RT에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 칼럼(12g), 0 내지 80% EtOAc/헥산으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(27a)(375㎎, 78% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; MS (ES+): 526.10 및 528.10 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(27b)의 제조
화합물 27b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(27a)(375㎎, 0.74 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(209㎎, 1.12 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](78㎎, 0.11 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(308㎎, 2.23 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(27b)(240㎎, 61% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 3H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 4.6, 4.1, 2.8 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.75 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 4H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 531.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐아미노)메틸)페닐)아세트산(27c)의 제조
화합물 27c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(27b)(150㎎, 0.28 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(95㎎, 2.26 m㏖)의 용액을 사용하고 5시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((아이소프로폭시카보닐아미노)메틸)페닐)아세트산(27c)(115㎎, 81% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.74 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+): 503.20 (M+1); MS (ES-): 501.20 (M-1); C29H30N2O6.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.53; H, 5.97; Cl, 6.36; N, 5.03; 실측치: C, 62.77; H, 6.18; Cl, 6.44; N, 5.16.
반응식 28
Figure pct00280
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((3-메틸부타노이미도)메틸)페닐)아세트산(28c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((3-메틸부타노이미도)메틸)페닐)아세테이트(28a)의 제조
화합물 28a는 반응식 25의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 DCM(4㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)(300㎎, 0.72 m㏖)로부터 트라이에틸아민 (0.15㎖, 1.08 m㏖), 3-메틸부타노일 클로라이드(130㎎, 1.076 m㏖)를 사용하고 RT에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 칼럼(12g), 0 내지 80% EtOAc/헥산으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((3-메틸부타노이미도)메틸)페닐)아세테이트(28a)(300㎎, 83% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 6H).; MS (ES+): 502.10 및 504.10 (M+1); 524.10 및 526.10 (M+Na); MS (ES-): 536.10 및 538.10 (M+Cl).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((3-메틸부타노이미도)메틸)페닐)아세테이트(28b)의 제조
화합물 28b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((3-메틸부타노이미도)메틸)페닐)아세테이트(28a)(270㎎, 0.54 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(151㎎, 0.81 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](56.6㎎, 0.08 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(223㎎, 1.61 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g) DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((3-메틸부타노이미도)메틸)페닐)아세테이트(28b)(0.2g, 70% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (dt, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 - 0.81 (m, 6H); MS (ES+): 529.30 (M+1); MS (ES-): 563.30 (M+Cl).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((3-메틸부타노이미도)메틸)페닐)아세트산(28c)의 제조
화합물 28c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((3-메틸부타노이미도)메틸)페닐)아세테이트(28b)(100㎎, 0.19 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(63.5㎎, 1.51 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 5시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((3-메틸부타노이미도)메틸)페닐)아세트산(28c)(75㎎, 79% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (br s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 6H); MS (ES+): 501.20 (M+1); MS (ES-): 999.20 (2M-1); C30H32N2O5.1.05HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치. C, 64.18; H, 6.38; Cl, 6.63; N, 4.99; C, 64.34; H, 6.31; Cl, 6.84; N, 5.08.
반응식 29
Figure pct00281
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((에톡시카보닐아미노)메틸)페닐)아세트산(29c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((에톡시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(29a)의 제조
화합물 29a는 반응식 25의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 THF/H2O(1:1, 8㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)(400㎎, 0.96 m㏖)로부터 NaHCO3(121㎎, 1.43 m㏖), 에틸 카보노클로리데이트(156㎎, 1.43 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 칼럼(12g), 0 내지 80% EtOAc/헥산으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((에톡시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(29a)(300㎎, 64% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.58 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 512.05 및 514.10 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((에톡시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(29b)의 제조
화합물 29b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((에톡시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(29a)(300㎎, 0.612 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(172㎎, 0.918 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](64.4㎎, 0.092 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(254㎎, 1.835 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g) DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((에톡시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(29b)(0.2g, 63% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. 제공된 샘플을 역상 칼럼[C18 (50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의해 더욱 정제시켜 55㎎의 목적하는 화합물을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 3H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 4H), 4.06 - 3.84 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 517.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((에톡시카보닐아미노)메틸)페닐)아세트산(29c)의 제조
화합물 29c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((에톡시카보닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(29b)(120㎎, 0.23 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(78㎎, 1.86 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 5시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((에톡시카보닐아미노)메틸)페닐)아세트산(29c)(95㎎, 84% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 489.20 (M+1); C28H28N2O6.HCl.H2O에 대한 분석 계산치. C, 61.93; H, 5.75; Cl, 6.53; N, 5.16; 실측치; C, 61.52; H, 5.77; Cl, 6.87; N, 5.23.
반응식 30
Figure pct00282
2-(4-(아세트아미도메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(30c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-(아세트아미도메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(30a)의 제조
화합물 30a는 반응식 25의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 DCM(4㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)(300㎎, 0.72 m㏖)로부터 NEt3(0.20㎖, 1.43 m㏖), 무수 아세트산(0.14㎖, 1.43 m㏖)을 사용하고 RT에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 칼럼(12g), 0 내지 80% EtOAc/헥산으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-(아세트아미도메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(30a)(280㎎, 85% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.14 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.58 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; MS (ES+): 460.05 및 462.00 (M+1); 482.05 및 484.00 (M+Na); MS (ES-): 494.00 및 496.00 (M+Cl).
단계-2: 에틸 2-(4-(아세트아미도메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(30b)의 제조
화합물 30b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(4-(아세트아미도메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(30a)(280㎎, 0.608 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(171㎎, 0.912 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](64.0㎎, 0.091 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(252㎎, 1.825 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g) DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-(아세트아미도메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(30b)(70㎎, 23% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 2H), 8.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 487.20 (M+1); MS (ES-): 521.50 (M+Cl); LC, 1.99분, 99.80%.
단계-3: 2-(4-(아세트아미도메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(30c)의 제조
화합물 30c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(4-(아세트아미도메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(30b)(120㎎, 0.25 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(83㎎, 1.97 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 5시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(4-(아세트아미도메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(30c)(95㎎, 84% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.45 - 8.23 (m, 4H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.84 (s, 3H); MS (ES+): 459.10 (M+1); C27H26N2O5.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치. C, 61.60; H, 5.84; Cl, 6.73; N, 5.32; 실측치: C, 61.56; H, 5.72; Cl, 6.95; N, 5.35.
반응식 31
Figure pct00283
2-(4-(아미노메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(31d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-사이아노페닐)아세테이트(31a)의 제조
화합물 31a는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(30㎖) 중 (7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메탄올(11g)(0.8g, 2.71 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(0.78g, 2.98 m㏖), 에틸 2-(4-사이아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(26a)(0.61g, 2.98 m㏖), DCM(20㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(1.10g, 2.98 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 30분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리)에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-사이아노페닐)아세테이트(31a)(0.4g, 31% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; MS (ES-): 480.40 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(31b)의 제조
화합물 31b는 반응식 26의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 무수 메탄올(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-사이아노페닐)아세테이트(31a)(0.38g, 0.79 m㏖)로부터, 염화니켈(II) 육수화물(0.05g, 0.20 m㏖), 수소화붕소나트륨(0.089g, 2.364 m㏖) 및 반응 중지를 위하여 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.17㎖, 1.58 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(40g), 0 내지 60%의 MeOH/DCM으로 용리)]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(31b)(50㎎, 13% 수율)를 담황색 왁스로서 제공하였다; MS (ES+): 486.00 및 488.00 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(31c)의 제조
화합물 31c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(3㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(31b)(50㎎, 0.103 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(38.5㎎, 0.206 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](10.83㎎, 0.015 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(42.6㎎, 0.308 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(31c)(30㎎, 57% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 513.20 (M+1).
단계-4: 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(31d)의 제조
화합물 31d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(31c)(30㎎, 0.059 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(19.65㎎, 0.468 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(31d)(19㎎, 67% 수율) HCl염을 연황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 6H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -57.96; MS (ES+): 485.10 (M+1).
반응식 32
Figure pct00284
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((다이에톡시포스포릴아미노)메틸)페닐)아세트산(32c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((다이에톡시포스포릴아미노)메틸)페닐)아세테이트(32a)의 제조
화합물 32a는 반응식 25의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 DCM(4㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)(300㎎, 0.72 m㏖)로부터 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.25㎖, 1.43 m㏖), 다이에틸 포스포로클로리데이트(0.21㎖, 1.43 m㏖)를 사용하고 RT에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 칼럼(24g), 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((다이에톡시포스포릴아미노)메틸)페닐)아세테이트(32a)(35㎎, 9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 554.10 및 556.05 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((다이에톡시포스포릴아미노)메틸)페닐)아세테이트(32b)의 제조
화합물 32b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((다이에톡시포스포릴아미노)메틸)페닐)아세테이트(32a)(70㎎, 0.13 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(47.3㎎, 0.25 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](13.29㎎, 0.02 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(52.4㎎, 0.38 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((다이에톡시포스포릴아미노)메틸)페닐)아세테이트(32b)(40㎎, 55% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 581.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((다이에톡시포스포릴아미노)메틸)페닐)아세트산(32c)의 제조
화합물 32c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((다이에톡시포스포릴아미노)메틸)페닐)아세테이트(32b)(40㎎, 0.07 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(23.13㎎, 0.55 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((다이에톡시포스포릴아미노)메틸)페닐)아세트산(32c)(22㎎, 58% 수율) HCl염을 연황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.40 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.48 (dt, J = 11.9, 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 11.8, 7.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ES+): 553.20 (M+1); C29H33N2O7P.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.13; H, 6.09; N, 4.51; 실측치: C, 56.11; H, 5.82; N, 4.62.
반응식 33
Figure pct00285
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아세트산(33c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아세테이트(33a)의 제조
화합물 33a는 반응식 25의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 DCM(4㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)(300㎎, 0.72 m㏖)로부터 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.25㎖, 1.43 m㏖), 메탄설포닐 클로라이드(0.11㎖, 1.43 m㏖)를 사용하고 RT에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 칼럼(24g), DCM 중 0 내지 50% DMA80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아세테이트(33a)(0.26g, 73% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES-): 494.40 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아세테이트(33b)의 제조
화합물 33b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아세테이트(33a)(0.26g, 0.524 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(0.196g, 1.048 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.055g, 0.079 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(0.217g, 1.571 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 2시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아세테이트(33b)(0.11g, 40% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. 제공된 샘플을 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 (50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의해 더욱 정제시켜 화합물 33b(80㎎) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 3H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 523.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아세트산(33c)의 제조
화합물 33c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아세테이트(33b)(0.11g, 0.21 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(0.07g, 1.68 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아세트산(33c)(0.10g, 94% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.33 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.82 (s, 3H); MS (ES+): 495.10 (M+1); C26H26N2O6S.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치. C, 56.42; H, 5.37; Cl, 6.40; N, 5.06; 실측치: C, 56.25; H, 5.15; Cl, 6.48; N, 5.15.
반응식 34
Figure pct00286
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴아미노)메틸)페닐)아세트산(34c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-((비스(벤질옥시)포스포릴아미노)메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(34a)의 제조
화합물 34a는 반응식 25의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 DCM(4㎖) 중 에틸 2-(4-(아미노메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(26c)(0.4g, 0.956 m㏖)로부터 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.25㎖, 1.43 m㏖), 테트라벤질 다이포스페이트(0.618g, 1.148 m㏖)를 사용하고 RT에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 칼럼(24g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-((비스(벤질옥시)포스포릴아미노)메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(34a)(0.45g, 69% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 678.10 (M+1); 700.10 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴아미노)메틸)페닐)아세테이트(34b)의 제조
화합물 34b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(4㎖) 중 에틸 2-(4-((비스(벤질옥시)포스포릴아미노)메틸)-2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(34a)(0.45g, 0.66 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(0.249g, 1.33 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.07g, 0.10 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(0.28g, 1.99 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 2시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴아미노)메틸)페닐)아세테이트(34b)(0.2g, 43% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 705.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴아미노)메틸)페닐)아세트산(34c)의 제조
화합물 34c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴아미노)메틸)페닐)아세테이트(34b)(0.48g, 0.68 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(0.11g, 2.72 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 (50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-((비스(벤질옥시)포스포릴아미노)메틸)페닐)아세트산(34c)(0.26g, 56% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.39 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.38 - 7.24 (m, 10H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.98 - 4.81 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H); MS (ES+): 677.20 (M+1); C39H37N2O7P.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치. C, 63.67; H, 5.55; Cl, 4.82; N, 3.81; 실측치: C, 63.99; H, 5.48; Cl, 5.02; N, 3.83.
반응식 35
Figure pct00287
2-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-2-(2-(카복시메틸)페녹시)아세트산(35e)의 제조
단계-1: 에틸 2-브로모-2-(7-브로모벤조퓨란-5-일)아세테이트(35b)의 제조
에틸 2-(7-브로모벤조퓨란-5-일)아세테이트(35a)(0.5g, 1.77 m㏖; CAS#1260774-41-1), NBS(0.35g, 1.94 m㏖) 및 벤조산 퍼옥시무수물(0.06g, 0.27 m㏖)의 용액을 CCl4(10㎖)에서 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 에틸 2-브로모-2-(7-브로모벤조퓨란-5-일)아세테이트(35b)(0.2g, 31% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; MS (ES+): 360.90 및 362.90 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)아세테이트(35c)의 제조
화합물 35c는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 아세토나이트릴(5㎖) 중 에틸 2-브로모-2-(7-브로모벤조퓨란-5-일)아세테이트(35b)(0.2g, 0.55 m㏖)로부터 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(0.11g, 0.61 m㏖), K2CO3(0.23g, 1.66 m㏖)를 사용하고 실온에서 15시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, (24)g, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 에틸 2-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)아세테이트(35c)(0.14g, 55% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 483.90 및 485.90 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)아세테이트(35d)의 제조
화합물 35d는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(4㎖) 중 에틸 2-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)아세테이트(35c)(0.14g, 0.30 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(0.11g, 0.61 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.03g, 0.05 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(0.13g, 0.91 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 2시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)아세테이트(35d)(0.06g, 41% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 488.10 (M+1).
단계-4: 2-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-2-(2-(카복시메틸)페녹시)아세트산(35e)의 제조
화합물 35e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 에틸 2-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-2-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)아세테이트(35d)(50㎎, 0.10 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(34.4㎎, 0.82 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 15시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-2-(2-(카복시메틸)페녹시)아세트산(35e)(40㎎, 90% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.82 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.37 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.85 - 3.56 (m, 2H); MS (ES+): 432.05 (M+1); MS (ES-): 430.10 (M-1); C25H21NO6.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치. C, 59.59; H, 5.20; Cl, 7.03; N, 2.78; 실측치: C, 59.85; H, 5.17; Cl, 7.33; N, 2.90.
반응식 36
Figure pct00288
2-(2-((7-(3-플루오로-2-(폼아미도메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(36f)의 제조
단계-1: tert-부틸 ((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)카바메이트(36b)의 제조
화합물 36b는 반응식 26의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 메탄올(15㎖) 중 4-클로로-3-플루오로피콜리노나이트릴(36a)(0.26g, 1.661 m㏖; CAS# 1155847-43-0)로부터, BOC-무수물(0.54g, 2.49 m㏖), 염화니켈(II) 수화물(0.025g, 0.17 m㏖), 수소화붕소나트륨(0.19g, 4.98 m㏖) 및 반응 중지를 위하여 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.9㎖, 8.30 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 tert-부틸 ((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)카바메이트(36b)(0.26g, 60% 수율)를 결정성 고체로서 제공하였다.
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(36c)의 제조
화합물 36c는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(243㎎, 0.56 m㏖)로부터 Ar 분위기 하에 tert-부틸 ((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)카바메이트(36b)(145㎎, 0.56 m㏖), 인산삼칼륨(3M 수성, 0.32㎖, 0.95 m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(47㎎, 0.17 m㏖) 및 Pd2(dba)3(51㎎, 0.056 m㏖)를 사용하고 마이크로파에서 120℃에서 90분 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12g), 헥산 중 0 내지 70% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(36c)(185㎎, 62% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.91 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.00 - 0.92 (m, 3H); MS (ES+): 535.4 (M+1); 557.4 (M+Na); (ES-): 534.3 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(36d)의 제조
화합물 36d는 반응식 23의 단계-7에 보고된 절차에 따라서 DCM(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(36c)(182㎎, 0.34 m㏖)로부터 TFA(0.26㎖, 3.40 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA80으로 용리]에 이어서 역상 칼럼 정제[C18 (50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(36d)(136㎎, 92% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 4H, 부분적으로 D2O 교환 가능), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J = 7.1, 1.3 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -128.52; MS (ES+): 435.3 (M+1); (ES-): 469.3 (M+Cl).
단계-4: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(36e)의 제조
화합물 36e는 반응식 1의 단계-6에 보고된 절차에 따라서, MeOH/THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(36d)(61㎎, 0.14 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(18㎎, 0.42 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼[C18 (50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(36e)(32㎎, 56% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 - 8.58 (m, 4H, 부분적으로 D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.59 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -128.34; MS (ES+): 407.2 (M+1); 429.2 (M+Na); (ES-): 405.3 (M-1); 441.3 (M+Cl). 화합물 36e의 HCl염(3.0g)을 NaHCO3의 포화 용액(60.0㎖)에 현탁시키고 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 2.2g을 제공하였으며, 원소 분석을 기반으로 염소 함량은 결정되지 않았다. 샘플(1g)을 소량의 수성 수산화암모늄을 첨가함으로써 메탄올에 용해시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔100g, DCM 중 0 내지 100% DMA-80으로 용리]에 의해 정제시켜 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(36e)(0.82g, 82%) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.55 (s, 2H); MS (ES+): 407.3 (M+1).
단계-5: 2-(2-((7-(3-플루오로-2-(폼아미도메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(36f)의 제조
밀봉된 튜브에서 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(36e)(유리 염기 0.200g, 492 μ㏖)의 교반된 용액에 DMF(2.5㎖)에 이어서 아세트산 제1코발트(24.5㎎, 98.4 μ㏖)를 질소의 적극적인 흐름 하에 첨가하고, 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 최소량의 DMSO으로 희석시키고, 여과시켰다. 얻어진 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피[EZ-PREP, C-18 칼럼, 50g, 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의해 정제시켜 2-(2-((7-(3-플루오로-2-(폼아미도메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(36f)(0.0150g, 7.02%)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 40.5, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.1, 7.5, 1.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 5.9, 2.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -128.85, -128.87; MS (ES+): 435.3 (M+1), (ES-) 433.3 (M-1); C24H19FN2O5.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.01; H, 4.55; N, 6.32; 실측치: C, 64.80; H, 4.75; N, 6.27.
반응식 37
Figure pct00289
2-(2-((7-(2-((에틸아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(37d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(3-플루오로-2-폼일피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(37b)의 제조
화합물 37b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 DME(345㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(23.0g, 52.71 m㏖)로부터 4-클로로-3-플루오로피나콜린알데하이드(37a)(CAS# 1260878-78-1; 10.34g, 64.82 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](5.5g, 7.83 m㏖), 물(46㎖) 중 K3PO4(24.17g, 113.86 m㏖)를 사용하고 오일욕 상에서 70℃에서 2시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, n-헵탄 중 30% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-플루오로-2-폼일피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(37b)(8.5g, 37% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(2-((에틸아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(37c)의 제조
THF(160㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-플루오로-2-폼일피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(37b)(8.0g, 18.45 m㏖)의 교반된 용액에 에틸 아민(0.83g, 18.45 m㏖), 트라이에틸 아민(0.56g, 5.53 m㏖)을 RT에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaBH4(1.04g, 27.68 m㏖)를 실온에서 나누어서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(80㎖)로 반응중지시키고 EtOAc(2×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, n-헵탄 중 50% EtOAc로 용리]에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-((7-(2-((에틸아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(37c)(8.0g, 94% 수율)를 황색 액체로서 제공하였다.
단계-3: 2-(2-((7-(2-((에틸아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(37d)의 제조
화합물 37d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(45㎖), 메탄올(45㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((에틸아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(37c)(4.5g, 9.7 m㏖)로부터 물(45㎖) 중 수산화리튬 일수화물(1.22g, 29.18 m㏖)의 용액을 사용하고 40℃에서 1시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, DCM 중 10% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-((에틸아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(37d)(0.96g, 23% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.05 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -128.85; MS (ES+): 435.3 (M+1); (ES-) 433.3 (M-1); C25H23FN2O4.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.07; H, 5.68; N, 6.07; 실측치: C, 65.34; H, 5.75; N, 5.76.
반응식 38
Figure pct00290
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)부탄산(38c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)부타노에이트(38a)의 제조
DMF(80.0㎖) 및 NaH(2.23 gm, 93.18 m㏖)의 교반된 용액에 DMF(80.0㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(36c)(20.0g, 37.41 m㏖)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 브로모에탄(3.26 gm, 29.93 m㏖)을 0℃에서 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 교반하면서 물(2.0ℓ)에 붓고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 잔사를 EtOAc(200㎖)에 용해시키고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)부타노에이트(38a)(15.0g, 71% 수율)를 황색의 끈적한 반고체로서 제공하였다; MS (ES+): 563.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)부탄산(38b)의 제조
THF(120㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)부타노에이트(38a)(12.0g, 21.32 m㏖)의 교반된 용액에 MeOH(96㎖) 및 물(96㎖) 중 NaOH(2.55 gm, 63.98 m㏖)의 용액을 실온에서 첨가하고, 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중 농축시키고, 100㎖의 물로 희석시켰다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 10% KHSO4의 용액을 이용해서 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)부탄산(38b)(9.1 gm, 80% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 535.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)부탄산(38c)의 제조
EtOAc(72㎖) 중 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)부탄산(38b)(6.0g, 11.22 m㏖)의 교반된 용액에 15% MTBE.HCl(60㎖)을 RT에서 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 형성된 고체를 과잉의 용매를 따라내고, EtOAc(30㎖)와 배산(triturating)시킴으로써 단리시켜 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)부탄산(38c)(3.8g, 68% 수율) HCl염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 8.20 - 8.05 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.36 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.95 (dp, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 435.5 (M+1); C25H23FN2O4.1.35HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.85; H, 5.29; Cl, 9.54; N, 5.58; 실측치: C, 59.59; H, 5.33; Cl, 9.87; N, 5.57.
반응식 39
Figure pct00291
tert-부틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(39e)의 제조
단계-1: 3-플루오로-4-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피콜리노나이트릴(39b)의 제조
화합물 39b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산 중 (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(22i)로부터 3-플루오로-4-아이오도피콜린나이트릴(39a)(CAS#669066-35-7), PdCl2(PPh3)2 및 수중 탄산칼의 용액을 사용해서 제조하였다. 이것은 워크업 및 정제 후 3-플루오로-4-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피콜리노나이트릴(39b)을 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 6.1, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 5.36 (td, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ES+): 269.10 (M+1).
단계-2: tert-부틸 2-(2-((7-(2-사이아노-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(39d)의 제조
화합물 39d는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 THF(75㎖) 중 3-플루오로-4-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피콜리노나이트릴(39b)(5.0g, 18.64 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(7.8g, 29.73 m㏖), tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(39c)(CAS #: 258331-10-1; 4.0g, 19.23 m㏖) 및 THF(10㎖) 중 DIAD(6.0g, 29.67 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 30분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 tert-부틸 2-(2-((7-(2-사이아노-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(39d)(5.6g, 66% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
단계-3: tert-부틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(39e)의 제조
THF(75.0㎖) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(2-사이아노-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(39d)(5.5g, 11.32 m㏖)의 교반된 용액에 TEA(8.6g, 7.5 m㏖) 및 습식 레이니 니켈(16.5g)을 실온에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 수소(1.5 bar의 압력) 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 물(50㎖) 및 THF(50㎖)로 세척하였다. 여과액을 EtOAc(2×55㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(80g), 0 내지 50% DMA-80 중 DCM으로 용리]에 의해 정제시켜 tert-부틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(39e)(0.750g, 17%)를 황색 시럽으로서 제공하였다. (주석: 샘플을 가동하기 전에 칼럼을 8㎖의 aq. 수산화암모늄으로 포화시켰다); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.84 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.16 (s, 9H); MS (ES+): 463.10 (M+1).
반응식 40
Figure pct00292
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(40g)의 제조
단계-1: (7-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄올(40b)의 제조
화합물 40b는 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라서 THF(10ℓ) 중 7-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카복실산(40a)(500g, 2057 m㏖; CAS#335671-77-7) 및 N-메틸몰폴린(500g, 2057 m㏖)으로부터 아이소부틸 클로로폼에이트(337.12g, 2468.4 m㏖), 물(6.6ℓ) 중 Na2CO3(981.0g, 9256.46 m㏖)의 수용액, NaBH4(326.8g, 8639.7 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 (7-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄올(40b)(490g)을 연분홍색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.15 (td, J = 5.8, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계-2: 3-플루오로-4-(5-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)피콜리노나이트릴(40c)의 제조
톨루엔(3.36ℓ) 중 (7-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메탄올(40b)(480g, 2095.52 m㏖)의 교반된 용액에 BISPIN(643.8g, 2535.5 m㏖), TPP(3.07g, 11.73 m㏖), PdCl2(PPh3)2(14.7g, 20.95 m㏖) 및 아세트산칼륨(343.4g, 3499.51 m㏖)을 RT에서 질소 하에 첨가하고, 110℃에서 4.0시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, RT에서 질소 하에 3-플루오로-4-아이오도피콜린나이트릴(39a)(478.1g, 1927.87 m㏖), PdCl2(PPh3)2(23.53g, 33.52 m㏖) 및 물(3.6ℓ) 중 Na2CO3(1108g, 10456.6 m㏖) 첨가하고, 14시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이것은 워크업 후 3-플루오로-4-(5-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)피콜리노나이트릴(40c)(135.0g, 24% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 6.3, 4.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H); MS (ES+): 271.3 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(2-사이아노-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(40d)의 제조
화합물 40d는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 THF(1.87ℓ) 중 3-플루오로-4-(5-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)피콜리노나이트릴(40c)(125.0g, 462.53 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(194.10g, 740.02 m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(116.79g, 648.11 m㏖), THF(0.25ℓ) 중 DIAD(150.15g, 740.01 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 에틸 2-(2-((7-(2-사이아노-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(40d)(131.0g, 66% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.64 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(40e)의 제조
RT에서 THF(2.6ℓ) 중 에틸 2-(2-((7-(2-사이아노-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(40d)(130.0g, 300.61 m㏖)의 용액에 Boc 무수물(180.0g, 4824.74 m㏖), TEA(190.0g, 1877.6 m㏖) 및 레이니 니켈(Raney Nickel)(200.0g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 38℃에서 7 Kg/cm2 수소압에서 수소화시켰다. 이것은 워크업 후 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(40e)를 제공하였다.
단계-5: 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(40f)의 제조
THF(2.4ℓ) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(40e)(160.0g, 298.18 m㏖)의 교반된 용액에 물(0.800ℓ), MeOH(0.800ℓ)중 NaOH(80.0g, 2000 m㏖)의 용액을 첨가하고, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 휘발성 용매를 제거하고 0℃까지 냉각시키고, KHSO4 용액(1.2L 중 480.0g)으로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(40f)(75.0g, 46% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.64 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계-6: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(40g)의 제조
MTBE(1.5ℓ) 중 2-(2-((7-(2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(40f)(75.0g, 147.48 m㏖)의 교반된 용액에 15% MTBE.HCl(375.0㎖)을 첨가하고, 40℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물에 TEA(80.0㎖)를 실온에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(40g)(37.0g) 트라이에틸아민 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 5H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 8H); MS (ES+): 409.10, (ES-): 407.3 (M-1); C23H21FN2O4.1.25H2O.HCl.N(CH2CH3)3에 대한 분석 계산치: C, 61.26; H, 7.00; Cl, 6.24; N, 7.39; 실측치: C, 61.07; H, 6.76; Cl, 6.55; N, 7.39.
반응식 41
Figure pct00293
2-(2-((7-(3-(1-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(41e)의 제조
단계-1: N-(1-(3-브로모페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(41b)의 제조
화합물 41b는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1-온(41a)(0.77g, 2.88 m㏖; CAS# 13541-14-5) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.699g, 5.77 m㏖)로부터 테트라에톡시티타늄(1.973g, 8.65 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc)에 의한 정제 후 N-(1-(3-브로모페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(41b)(0.33g, 30.9% 수율)를 걸쭉한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.67 (m, 1H), 4.68 - 4.39 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -59.46.
단계-2: (R)-N-(1-(3-브로모페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(41c)의 제조
화합물 41c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 N-(1-(3-브로모페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(41b)(330㎎, 0.891 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(169㎎, 4.46 m㏖)을 이용해서 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 30%)로 용리]에 의한 정제 후 (R)-N-(1-(3-브로모페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(41c)(260㎎, 0.698 m㏖, 78% 수율)를 맑은 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (td, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.53 (td, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.57 (m, 2H), 1.12 (s, 9H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -61.36.
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(41d)의 제조
화합물 41d는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(366㎎, 0.838 m㏖)로부터 (R)-N-(1-(3-브로모페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(41c)(260㎎, 0.698 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](49.0㎎, 0.070 m㏖), 3.3M 수성 K2CO3(0.635㎖, 2.095 m㏖)를 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 3% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(41d)(248㎎, 59.0% 수율)를 오렌지색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 반응에 그대로 사용하였다; MS (ES+) 602 (M+1).
단계-4: 2-(2-((7-(3-(1-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(41e)의 제조
EtOH(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(41d)(248㎎, 0.412 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl(0.206㎖, 0.824 m㏖)을 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 2M 수성 LiOH(0.561㎖, 1.122 m㏖)를 첨가하고, RT에서 16시간 동안 n 교반하고, 3M 수성 HCl로 pH 7로 중화시켰다. 중성 용액을 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(100g), H2O 중 0.1% 수성 HCl 및 MeCN 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 2-(2-((7-(3-(1-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로필)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(41e)(135㎎, 77% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.93 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.14 (d, J = 10.0 Hz, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -61.80; MS (ES+): 470.0 (M+1), (ES-): 467.0 (M-1); C26H22F3NO4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.10; H, 4.86; Cl, 6.71; N, 2.65; 실측치: C, 59.11; H, 4.67; Cl, 6.75; N, 2.78.
반응식 42
Figure pct00294
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(42e)의 제조
단계-1: (7-브로모-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(42b)의 제조
화합물 42b는 반응식 1의 단계-1에 보고된 절차에 따라서 7-브로모-4-플루오로벤조퓨란-5-카복실산(42a)(900㎎, 3.47 m㏖, PharmaBlock으로부터 구입, PB95207)으로부터 THF(10㎖) 중 N-메틸몰폴린(0.44㎖, 3.97 m㏖), 아이소부틸 클로로폼에이트(0.55㎖, 4.17 m㏖) 및 물(5㎖) 중 NaBH4(394㎎, 10.42 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 크로마토그래피[실리카(12g), 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 (7-브로모-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(42b)(760㎎, 89% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (dt, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 6.4, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -126.62.
단계-2: 에틸 2-(2-((7-브로모-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(42c)의 제조
화합물 42c는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(75㎖) 중 (7-브로모-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(42b)(594㎎, 2.424 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(699㎎, 2.67 m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(14f)(612㎎, 2.91 m㏖) 및DCM(20㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(979㎎, 2.67 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(42c)(703㎎, 66% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -124.53.
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(42d)의 제조
화합물 42d는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(42c)(150㎎, 0.343 m㏖)로부터 (3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)보론산 하이드로클로라이드(18a)(87㎎, 0.515 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](36.1㎎, 0.051 m㏖) 물(0.5㎖) 중 K2CO3(142㎎, 1.029 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 70% DMA80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(42d)(165㎎, 100% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 482.2 (M+1).
단계-4: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(42e)의 제조
화합물 42e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(6㎖), 아세토나이트릴(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(42d)(163㎎, 0.339 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬 일수화물(86㎎, 2.050 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(42e)(55㎎, 36% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -118.46, -123.53; MS (ES+): 454.1 (M+1); MS (ES-): 452.1 (M-1); C25H21F2NO5.0.95HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.29; H, 4.88; Cl, 6.54; N, 2.72; 실측치: C, 57.91; H, 4.82; Cl, 6.44; N, 2.61.
반응식 43
Figure pct00295
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(43d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(43b)의 제조
화합물 43b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(42c)(137㎎, 0.313 m㏖)로부터 tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸카바메이트(43a)(136㎎, 0.407 m㏖; CAS# 1425334-54-8), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](33.0㎎, 0.047 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(130㎎, 0.940 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 70% DMA80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(43b)(177㎎, 0.313 m㏖, 100% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 565.2 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(43c)의 제조
에탄올(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(43b)(177㎎, 0.313 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl(0.8㎖, 3.20 m㏖)을 첨가하고, RT에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하여 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(43c)(146㎎, 100% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 465.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(43d)의 제조
화합물 43d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(6㎖), 아세토나이트릴(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(43c)(146㎎, 0.314 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬 일수화물(135㎎, 3.22 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(43d)(105㎎, 77% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.51; MS (ES+): 437.1 (M+1); MS (ES-): 435.1 (M-1); C24H21FN2O5.1.35HCl.2.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 54.32; H, 5.19; Cl, 9.02; N, 5.28; 실측치: C, 54.18; H, 5.13; Cl, 9.24; N, 5.28.
반응식 44
Figure pct00296
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(44d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(44b)의 제조
화합물 44b는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(6㎖) 중 (7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(44a)(PharmaBlock, Cat#: PB98116, 202㎎, 0.824 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(281㎎, 1.072 m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(193㎎, 1.072 m㏖) 및 DCM(2㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 393㎎, 1.072 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(44b)(196㎎, 58% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 12.2, 1.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -174.46.
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(44c)의 제조
화합물 44c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(44b)(155㎎, 0.381 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(86㎎, 0.571 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](40.1㎎, 0.057 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(158㎎, 1.142 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 70% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(44c)(146㎎, 88% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -176.97; MS (ES+): 434.1 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(44d)의 제조
화합물 44d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(6㎖), 아세토나이트릴(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(44c)(143㎎, 0.330 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬 일수화물(72㎎, 1.716 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 40시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(44d)(101㎎, 76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.46 - 8.29 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.78 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.48 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.62 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -176.63. MS (ES+): 406.1 (M+1); MS(ES-): 404.1 (M-1); C24H20FNO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.68; H, 5.04; Cl, 7.71; N, 3.05; 실측치: C, 63.03; H, 5.02; Cl, 7.59; N, 3.09.
반응식 45
Figure pct00297
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(45b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(45a)의 제조
화합물 45a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(44b)(146㎎, 0.359 m㏖)로부터 (3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)보론산 하이드로클로라이드(18a)(91㎎, 0.538 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](37.7㎎, 0.054 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(149㎎, 1.076 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 70% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(45a)(149㎎, 92% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 4H), 7.45 (td, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -121.74, -176.64. MS (ES+): 452.1 (M+1).
단계-2: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(45b)의 제조
화합물 45b는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(6㎖), 아세토나이트릴(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(45a)(146㎎, 0.323 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬 일수화물(91㎎, 2.169 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 아세토나이트릴 0 내지 100%로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(45b)(102㎎, 75% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.64 (s, 3H), 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.53 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -118.38, -176.29. MS (ES+): 424.1 (M+1); MS (ES-): 422.1 (M-1); C24H19F2NO4.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.89; H, 4.58; Cl, 7.49; N, 2.96; 실측치: C, 61.19; H, 4.64; Cl, 7.68; N, 3.06.
반응식 46
Figure pct00298
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(46d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((3-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46a)의 제조
화합물 46a는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 에틸 2-(2-((7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(44b)(420㎎, 1.031 m㏖)로부터 질소 분위기 하에 비스(피나콜라토)다이보론(393㎎, 1.547 m㏖), 아세트산칼륨(304㎎, 3.09 m㏖) 및 무수 다이옥산(12㎖) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(126㎎, 0.155 m㏖)를 사용하고 95℃에서 하룻밤 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((3-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46a)(436㎎, 93% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -177.50.
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46b)의 제조
화합물 46b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((3-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46a)(219㎎, 0.482 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11c)(191㎎, 0.723 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](50.8㎎, 0.072 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(200㎎, 1.446 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 15% 메탄올로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46b)(268㎎, 100% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 557.2 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46c)의 제조
EtOH(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46b)(268㎎, 0.481 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl(1.5㎖, 6.00 m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 1시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 가온되게 하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46c)(218㎎, 100% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 453.1 (M+1).
단계-4: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(46d)의 제조
화합물 46d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF/아세토나이트릴(각각 6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46c)(218㎎, 0.482 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 LiOH(150㎎, 3.57 m㏖)의 용액을 이용하고, 실온에서 48시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(46d)(40㎎, 19.56% 수율) HCl염을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.62 (q, J = 6.4, 5.7 Hz, 4H), 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -128.26, -176.19. MS (ES+): 425.1 (M+1); MS (ES-): 423.1 (M-1); C23H18F2N2O4.1.1HCl.1.4H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.41; H, 4.51; Cl, 7.96; N, 5.72; 실측치: C, 56.44; H, 4.16; Cl, 7.73; N, 6.09.
반응식 47
Figure pct00299
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(47c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(47a)의 제조
화합물 47a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((3-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(46a)(199㎎, 0.438 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22c)(162㎎, 0.657 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](46.1㎎, 0.066 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(182㎎, 1.314 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), MeOH/DCM 0 내지 15%로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(47a)(236㎎, 0.438 m㏖, 100% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 539.2 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(47b)의 제조
EtOH(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(47a)(236㎎, 0.438 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl(1.5㎖, 6.00 m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 1시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 가온되게 하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(47b)(190㎎, 100% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 435.1 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(47c)의 제조
화합물 47c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(6㎖), 아세토나이트릴(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(47b)(190㎎, 0.437 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬 일수화물(132㎎, 3.15 m㏖)의 용액을 사용하고 48시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(47c)(67㎎, 38% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.47 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -176.55. MS (ES+): 407.1 (M+1); MS (ES-): 405.1 (M-1); C23H19FN2O4.1.5HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.57; H, 4.97; Cl, 10.70; N, 5.64; 실측치: C, 55.52; H, 4.91; Cl, 10.82; N, 5.67.
반응식 48
Figure pct00300
2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(48g)의 제조
단계-1: tert-부틸 3-(4-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(48c)의 제조
화합물 48c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 1,4-다이옥산(8㎖) 중 (7-브로모-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(42b)(413㎎, 1.685 m㏖)로부터 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트(12c)(674㎎, 2.022 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(177㎎, 0.253 m㏖), 물(0.8㎖) 중 K2CO3(699㎎, 5.06 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(24g), 헥산 중0 내지 80% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 tert-부틸 3-(4-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(48c)(454㎎, 72.5% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -127.07.
단계-2: 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(48d)의 제조
화합물 48d는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(6㎖) 중 tert-부틸 3-(4-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(48c)(450㎎, 1.212 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(413㎎, 1.575 m㏖), 에틸 2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(12k)(471㎎, 1.817 m㏖) 및 DCM(2㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(578㎎, 1.575 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(48d)(483㎎, 65.1% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -125.01.
단계-3: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(48e)의 제조
화합물 48e는 반응식 12의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 톨루엔(20㎖) 중 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(48d)(480㎎, 0.784 m㏖)로부터 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(0.349㎖, 0.980 m㏖), Pd(Ph3P)4(91㎎, 0.078 m㏖)를 사용하고 120℃에서 24시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(48e)(240㎎, 53.2% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -125.07.
단계-4: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(48f)의 제조
DCM(5㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(48e)(235㎎, 0.408 m㏖)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.629㎖, 8.17 m㏖)을 첨가하고 실온에서 70분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(48f)(194㎎, 100% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 476.2 (M+1).
단계-5: 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(48g)의 제조
화합물 48g는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(5㎖), 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(48f)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬 일수화물(109㎎, 2.60 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(48g)(116㎎, 0.259 m㏖, 63.5% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.51 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.55 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -124.49. MS (ES+): 448.1 (M+1); C26H22FNO5.1.1HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.22; H, 5.06; N, 2.75; Cl, 7.65; 실측치: C, 61.59; H, 5.04; N, 2.81; Cl, 7.72.
반응식 49
Figure pct00301
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(49d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(49b)의 제조
화합물 49b는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(10㎖) 중 (7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(44a)(PharmaBlock, Cat#: PB98116, 202㎎, 0.824 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(471㎎, 1.796 m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(49a)(CAS#1261451-91-5, 380㎎, 1.959 m㏖) 및DCM(5㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(659㎎, 1.796 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(49b)(510㎎, 74% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -174.41.
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(49c)의 제조
화합물 49c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(15㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(49b)(0.5g, 1.187 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(0.267g, 1.424 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.125g, 0.178 m㏖), 물(1.5㎖) 중 K2CO3(0.492g, 3.56 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕에서 100℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(49c)(430㎎, 81% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.47 (dt, J = 13.8, 7.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -176.93. MS (ES+): 448.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(49d)의 제조
화합물 49d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(6㎖), 아세토나이트릴(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(49c)(181㎎, 0.404 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬 일수화물(118㎎, 2.81 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-3-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(49d)(28㎎, 17% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.64 - 8.42 (m, 3H), 8.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -176.58; MS (ES+): 420.1 (M+1); MS (ES-): 418.1 (M-1); C25H22FNO4.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.60; H, 5.48; N, 2.87; Cl, 7.27; 실측치: C, 61.47; H, 5.40; N, 3.14; Cl, 6.96.
반응식 50
Figure pct00302
2-(2-((7-(5-(아미노메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(50e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(5-폼일퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a)의 제조
화합물 50a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(500㎎, 1.146 m㏖)로부터 4-브로모퓨란-2-카브알데하이드(CAS#21921-76-6; 201㎎, 1.146 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](121㎎, 0.172 m㏖), 물(2㎖) 중 K2CO3(475㎎, 3.44 m㏖)의 용액을 첨가하고 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(5-폼일퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a)(400㎎, 86% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: (S)-에틸 2-(2-((7-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50b)의 제조
화합물 50b는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-폼일퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50a)(390㎎, 0.964 m㏖)로부터 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(234㎎, 1.929 m㏖), 테트라에톡시티타늄(0.404㎖, 1.929 m㏖)을 사용하고 60℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(24g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로 용리]에 의한 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((7-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50b)(321㎎, 65.6% 수율)를 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: (S)-에틸 2-(2-((7-(5-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50c)의 제조
화합물 50c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 MeOH(10㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((7-(5-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50b)(317㎎, 0.625 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(23.63㎎, 0.625 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔, 24g 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 100%)로 용리]에 의한 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((7-(5-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50c)(226㎎, 0.443 m㏖, 71.0% 수율)를 맑은 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(5-(아미노메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50d)의 제조
테트라하이드로퓨란(6㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((7-(5-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50c)(220㎎, 0.432 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 수성 4N HCl(0.216㎖, 0.863 m㏖)을 첨가하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(5-(아미노메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(50d)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5: 2-(2-((7-(5-(아미노메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(50e)의 제조
상기 단계-4로부터의 잔사를 테트라하이드로퓨란(4.00㎖), 아세토나이트릴(2㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(1N 수성, 2.158㎖, 2.158 m㏖)을 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 중 농축시키고, 물(2㎖)로 희석시키고, 1M HCl을 이용해서 pH 4로 산성화시켰다. 분리된 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의해 정제시켜 2-(2-((7-(5-(아미노메틸)퓨란-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(50e)(55㎎, 26.5% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.53 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.90 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (q, J = 1.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.60 (d, J = 4.5 Hz, 18H). MS (ES+): 755.2 (2M+1); (ES-): 376.1 (M-1); C22H19NO5.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.55; H, 5.20; Cl, 8.12; N, 3.21; 실측치: C, 60.57; H, 4.89; Cl, 7.99; N, 3.19.
반응식 51
Figure pct00303
(-)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세트산(51f)의 제조
단계-1: (R)-2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세트산(51b)의 제조
0℃로 냉각된 물(10㎖) 중 (R)-2-아미노-2-(2-하이드록시페닐)아세트산(51a)(0.5g, 2.456 m㏖; CAS# 185339-06-4)의 용액에 중탄산나트륨(0.825g, 9.82 m㏖), 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.337㎖, 3.68 m㏖)를 첨가하고, RT까지 가온되게 하였다. 이 용액을 3 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 (R)-2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세트산(51b)(0.56g, 97% 수율)을 걸쭉한 시럽으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 4H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.71 (m, 2H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 0.70 - 0.55 (m, 4H).
단계-2: (R)-에틸 2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(51c)의 제조
에탄올(9㎖) 중 (R)-2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세트산(51b)(0.5g, 2.126 m㏖)의 교반된 용액에 H2SO4(0.227㎖, 4.25 m㏖)를 첨가하고, 2.5분 동안 환류 하에 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 (R)-에틸 2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(51c)(237㎎, 42.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.89 - 6.75 (m, 2H), 5.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 - 3.91 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.67 (td, J = 7.4, 6.2, 4.4 Hz, 4H).
단계-3: Preparation (R)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(51d)의 제조
화합물 51d는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(10㎖) 중 tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(19f)(303㎎, 0.857 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(246㎎, 0.939 m㏖), (R)-에틸 2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(51c)(215㎎, 0.817 m㏖) 및 DCM(7㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(360㎎, 0.980 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(24g), 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리)에 의한 정제 후 (R)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(51d)(320㎎, 65.5% 수율)를 맑은 끈적한 물질로서 제공하였다; MS (ES+): 621.3 (M+Na); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (qd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 1.75 (td, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.63 (ddt, J = 15.3, 13.2, 8.9 Hz, 4H).
단계-4: (R)-에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(51e)의 제조
DCM(3.74㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(51d)(280㎎, 0.468 m㏖)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.360㎖, 4.68 m㏖)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 건조 상태로 농축시켜 (R)-에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(51e)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다; MS (ES+) 499.20 (M+1).
단계-5: (-)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세트산(51f)의 제조
상기 단계-4로부터 형성된 잔사를 THF(3.74㎖), 아세토나이트릴(1.87㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(1N 수용액, 1.871㎖, 1.871 m㏖)을 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼[C18 (50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 (-)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세트산(51f)(95㎎, 43.2% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.72 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 8.41 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.77 (dq, J = 8.0, 6.0, 5.6 Hz, 1H), 0.77 - 0.48 (m, 4H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.3, 4.3, 1.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 5.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.68 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 0.62 (dt, J = 29.2, 7.1 Hz, 4H); MS (ES+): 471.2 (M+1); C28H26N2O5.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.45; H, 5.71; Cl, 6.58; N, 5.20; 실측치: C, 62.68; H, 5.54; Cl, 6.46; N, 5.09; 광학 회전 [α]D = -49.091 (c = 0.11, MeOH).
반응식 52
Figure pct00304
(+)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세트산(52f)의 제조
단계-1: (S)-2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세트산(52b)의 제조
0℃로 냉각된 물(5㎖) 중 (S)-2-아미노-2-(2-하이드록시페닐)아세트산(52a)(0.25g, 1.228 m㏖; CAS# 185339-08-6)의 용액에 중탄산나트륨(0.413g, 4.91 m㏖), 테트라하이드로퓨란(2.5㎖) 중 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.168㎖, 1.842 m㏖)의 용액을 첨가하고, RT까지 가온되게 하였다. 이것은 워크업 후 (S)-2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세트산(52b)(233㎎, 81% 수율)을 걸쭉한 시럽으로서 제공하였다. 이 조질의 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 16.4, 7.8, 1.2 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 0.65 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 4H).
단계-2: (S)-에틸 2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(52c)의 제조
화합물 52c는 반응식 51의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 에탄올(5㎖) 중 (S)-2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세트산(52b)(0.22g, 0.935 m㏖)으로부터 H2SO4(0.100㎖, 1.870 m㏖)를 사용하고 2.5시간 동안 환류 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 후 (S)-에틸 2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(52c)(97㎎, 0.368 m㏖, 39.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 7.3, 6.1, 1.9 Hz, 2H), 6.96 - 6.66 (m, 2H), 5.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.07 (qq, J = 7.0, 3.8 Hz, 2H), 1.75 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 5.9 Hz, 4H).
단계-3: (S)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(52d)의 제조
화합물 52d는 반응식 51의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 DCM(5㎖) 중 tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(19f)(89㎎, 0.251 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(78㎎, 0.296 m㏖), (S)-에틸 2-(사이클로프로판카복스아미도)-2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(52c)(60㎎, 0.228 m㏖) 및 DCM(3㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(109㎎, 0.296 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리)에 이어서, 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(26g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(52d)(49㎎, 35.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 1.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 4.5 Hz, 9H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.62 (dd, J = 16.3, 8.7 Hz, 4H).
단계-4: (S)-에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(52e)의 제조
DCM(1.2㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(52d)(49㎎, 0.082 m㏖)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.063㎖, 0.818 m㏖)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 건조 상태로 농축시켜 (S)-에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세테이트(52e)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다; MS (ES+) 499.20 (M+1).
단계-5: (+)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세트산(52f)의 제조
상기 단계-4로부터의 잔사를 THF(2㎖), 아세토나이트릴(0.6㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(1N 수용액, 0.327㎖, 0.327 m㏖)을 첨가하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것은 r워크업 및 역상 칼럼[C18 (50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 (+)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)-2-(사이클로프로판카복스아미도)아세트산(52f)(35㎎, 91% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 8.31 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 14.6, 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.75 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 0.78 - 0.49 (m, 4H); MS (ES+): 471.1 (M+1); (ES-): 469.1 (M-1); C28H26N2O5.1.125HCl.3H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.46; H, 5.90; Cl, 7.05; N, 4.95; 실측치: C, 59.62; H, 5.63; Cl, 6.83; N, 4.98; 광학 회전 [α]D = +45.714 (c = 0.105, MeOH).
반응식 53
Figure pct00305
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(53d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(53b)의 제조
화합물 53b는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(10㎖) 중 (7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(16c)(1.3g, 5.31 m㏖)로부터 DCM(30㎖) 중 트라이페닐포스핀(1.600g, 6.10 m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(53a)(CAS#1261500-50-8, 1.448g, 5.84 m㏖) 및 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(2.240g, 6.10 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(80g), 헥산 중 0 내지 25% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(53b)(2.25g, 89% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.76, -110.33.
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(53c)의 제조
화합물 53c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(8㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(53b)(200㎎, 0.421 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(95㎎, 0.505 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](44.3㎎, 0.063 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(174㎎, 1.263 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕에서 100℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(53c)(62㎎, 29.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.74, -111.59.
단계-3: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(53d)의 제조
화합물 53d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(0.72㎖), 아세토나이트릴(0.36㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(53c)(60㎎, 0.120 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(1N, 0.359㎖, 0.359 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(53d)(43㎎, 76% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.94 (s, 1H), 7.86 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.70 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.71, -111.43; MS (ES+): 474.0 (M+1); C25H19F4NO4.HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 54.55; H, 4.49; Cl, 6.44; N, 2.54; 실측치: C, 54.51; H, 4.11; Cl, 6.56; N, 2.65.
반응식 54
Figure pct00306
(+)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-(에톡시카보닐아미노)에틸)페닐)아세트산(54g)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54a)의 제조
화합물 54a는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(20㎖) 중 tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(19f)(2.68g, 7.58 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(3.98g, 15.17 m㏖), 에틸 2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(12k)(2.014g, 7.77 m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(5.57g, 15.17 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 중 0 내지 20% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54a)(3.77g, 84% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)의 제조
화합물 54b는 반응식 12의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 톨루엔(10㎖) 중 에틸 2-(4-브로모-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54a)(3.66g, 6.16 m㏖)로부터 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(2.74㎖, 7.70 m㏖), Pd(PPh3)4(0.711g, 0.616 m㏖)를 사용하고 100℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), 헥산 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)(1.9g, 55.3% 수율)를 무색 오일로서 제공하였으며, 이것은 공기 중 정치 시 고형화되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.39 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 580.1 (M+Na).
단계-3: (R)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)페닐)아세테이트(54c)의 제조
화합물 54c는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(15㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)(700㎎, 1.255 m㏖)로부터 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(304㎎, 2.51 m㏖), 테트라에톡시티타늄(859㎎, 3.77 m㏖)을 사용하고 65℃에서 24시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(24g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 30%)로 용리]에 의한 정제 후 (R)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)페닐)아세테이트(54c)(432㎎, 52.1% 수율)를 걸쭉한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 3H), 7.55 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ES+): 683.1 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)페닐)아세테이트(54d)의 제조
화합물 54d는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 THF(10㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)페닐)아세테이트(54c)(420㎎, 0.636 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(120㎎, 3.18 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)페닐)아세테이트(54d)(410㎎, 97% 수율)를 맑은 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 5.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 12H), 1.10 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 685.1 (M+Na).
단계-5: 에틸 2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54e)의 제조
THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)페닐)아세테이트(54d)(405㎎, 0.611 m㏖)의 용액에 염산(1,4-다이옥산 중 4M, 0.306㎖, 1.222 m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54e)(320㎎, 94% 수율)를 맑은 겔로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 3H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 7.14 - 6.97 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 10.8 Hz, 9H), 0.99 - 0.91 (m, 3H). MS (ES+): 559.1 (M+1).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((에톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(54f)의 제조
화합물 54f는 반응식 25의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 THF/H2O(1:1, 6㎖) 중 에틸 2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54e)(310㎎, 0.555 m㏖)로부터 NaHCO3(140㎎, 1.665 m㏖), 에틸 카보노클로리데이트(0.080㎖, 0.832 m㏖)를 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(24g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((에톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(54f)(240㎎, 68.6% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 - 3.86 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ES+): 653.1 (M+Na).
단계-7: (+)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-(에톡시카보닐아미노)에틸)페닐)아세트산(54g)의 제조
DCM(1.5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((에톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(54f)(120㎎, 0.190 m㏖)의 교반된 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.147㎖, 1.903 m㏖)을 2시간 동안 첨가하였다. 이 반응물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 THF(1.5㎖), 아세토나이트릴(0.75㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(1N 수용액, 0.761㎖, 0.761 m㏖)을 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(30g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 (+)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-(에톡시카보닐아미노)에틸)페닐)아세트산(54g)(71㎎, 74.3% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.47 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 4H), 7.19 - 7.04 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.64 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 503.1 (M+1); (ES-): 501.1 (M-1); C29H30N2O6.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.03; H, 6.01; Cl, 6.31; N, 4.99; 실측치: C, 62.13; H, 5.92; Cl, 6.16; N, 4.97. 카이럴 HPLC: AD-H 칼럼 85/15 [(에탄올 중 0.1% DEA 중 n-헵탄 중 0.1% DEA)] 1.0 ㎖/분 UV 검출 272㎚, 20분 가동 시간(온도 40℃): 86.20% ee; 광학 회전 [α]D = +28.571 (c = 0.105, MeOH).
반응식 55
Figure pct00307
(-)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((에톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세트산(55e)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)페닐)아세테이트(55a)의 제조
화합물 55a는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서 THF(15㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)(700㎎, 1.255 m㏖)로부터 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(152㎎, 1.255 m㏖), 테트라에톡시티타늄(859㎎, 3.77 m㏖)을 사용하고 65℃에서 24시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(24g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 30%)로 용리]에 의한 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)페닐)아세테이트(55a)(396㎎, 47.7% 수율)를 걸쭉한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 3H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.33 (dd, J = 17.2, 7.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ES+): 683.1 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)페닐)아세테이트(55b)의 제조
화합물 55b는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 THF(10㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)페닐)아세테이트(55a)(380㎎, 0.575 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(109㎎, 2.88 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)페닐)아세테이트(55b)(370㎎, 97% 수율)를 맑은 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 3H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.33 (dd, J = 17.2, 7.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ES+): 685.1 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(55c)의 제조
THF(9㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)페닐)아세테이트(55b)(365㎎, 0.551 m㏖)의 용액에 염산(1,4-다이옥산 중 4M, 0.275㎖, 1.101 m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(55c)(300㎎, 98% 수율)를 맑은 겔로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 10.7 Hz, 9H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ES+): 559.1 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((에톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(55d)의 제조
화합물 55d는 반응식 25의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 THF/H2O(1:1, 6㎖) 중 에틸 2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(55c)(300㎎, 0.537 m㏖)로부터 NaHCO3(135㎎, 1.611 m㏖), 에틸 카보노클로리데이트(0.077㎖, 0.805 m㏖)를 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(24g), 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 50%)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((에톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(55d)(251㎎, 74.1% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ES+): 653.1 (M+Na).
단계-5: (-)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((에톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세트산(55e)의 제조
DCM(1.5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((에톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(55d)(120㎎, 0.190 m㏖)의 교반된 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.147㎖, 1.903 m㏖)을 2시간 동안 첨가하였다. 이 반응물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 THF(1.5㎖), 아세토나이트릴(0.75㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(1N 수용액, 0.761㎖, 0.761 m㏖)을 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(30g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 (-)-2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((에톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세트산(55e)(49㎎, 51.2% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 4H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.64 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 503.1 (M+1); (ES-): 501.1 (M-1); C29H30N2O6.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.03; H, 6.01; Cl, 6.31; N, 4.99; 실측치: C, 62.06; H, 5.96; Cl, 6.35; N, 4.97. 카이럴 HPLC: AD-H 칼럼 85/15 [(에탄올 중 0.1% DEA 중 n-헵탄 중 0.1% DEA)] 1.0 ㎖/분 UV 검출 272㎚, 20분 가동 시간(온도 40℃) 79.33% ee; 광학 회전 [α]D = -28.8 (c = 0.125, MeOH).
반응식 56
Figure pct00308
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(56f)의 제조
단계-1: 2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(56a)의 제조
화합물 56a는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 DMF(10㎖) 중 7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란(14e)(2.95g, 10.17 m㏖)으로부터 2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(56g)(1.934g, 10.17 m㏖), K2CO3(4.22g, 30.5 m㏖)를 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 DCM/Hex에 의한 재결정화 후 2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(56a)(3.35g, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -61.72.
단계-2: 7-브로모-5-((2-(2-(메틸설피닐)-2-(메틸티오)비닐)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조퓨란(56b)의 제조
화합물 56b는 반응식 59의 단계-1에 보고된 절차에 따라서 THF(30㎖) 중 2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(56a)(3.3g, 8.27 m㏖)로부터 메틸(메틸설피닐메틸)설판(1.347㎖, 13.23 m㏖), 트리톤-B(Triton-B)(40% 메탄올성 용액)(1.879㎖, 4.13 m㏖)를 사용하고 12시간 동안 환류 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2(40g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 7-브로모-5-((2-(2-(메틸설피닐)-2-(메틸티오)비닐)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조퓨란(56b)(1.837g, 44.0% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77.
단계-3: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56c)의 제조
화합물 56c는 반응식 59의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 EtOH(45㎖) 중 7-브로모-5-((2-(2-(메틸설피닐)-2-(메틸티오)비닐)-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조퓨란(56b)(1.82g, 3.60 m㏖)으로부터 1,4-다이옥산 중 4N 염산(1.801㎖, 7.20 m㏖)을 사용하고 15시간 동안 환류 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 40g) 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56c)(1.47g, 89% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.76.
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56d)의 제조
화합물 56d는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56c)(1g, 2.187 m㏖)로부터 질소 분위기 하에 비스(피나콜라토)다이보론(0.833g, 3.28 m㏖), 아세트산칼륨(0.644g, 6.56 m㏖) 및 무수 다이옥산(25㎖) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.179g, 0.219 m㏖)를 사용하고 90℃에서 하룻밤 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(40g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56d)(960㎎, 87% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.76.
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56e)의 제조
화합물 56e는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56d)(240㎎, 0.476 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11c)(126㎎, 0.476 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](50.1㎎, 0.071 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(197㎎, 1.428 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 5시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 30% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56e)(261㎎, 90% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.75, -128.01. MS (ES+): 607.1 (M+1).
단계-6: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(56f)의 제조
THF(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56e)(255㎎, 0.420 m㏖)의 용액에 염산(1,4-다이옥산 중 4M, 0.210㎖, 0.841 m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 THF(4㎖), 아세토나이트릴(2㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물, 1N(2.102㎖, 2.102 m㏖)을 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(56f)(96㎎, 48.1% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.9 Hz, 3H, D2O 교환 가능), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.73, -128.41; MS (ES+): 475.0 (M+1), (ES-): 947.1 (2M-1); C24H18F4N2O4.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.45; H, 3.88; Cl, 6.82; N, 5.39; 실측치: C, 55.27; H, 3.76; Cl, 7.06; N, 5.39.
반응식 57
Figure pct00309
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(57b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(57a)의 제조
화합물 57a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56d)(240㎎, 0.476 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22c)(117㎎, 0.476 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](50.1㎎, 0.071 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(197㎎, 1.428 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 5시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 30% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(57a)(232㎎, 83% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.99 - 5.98 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.74. MS (ES+): 589.1 (M+1).
단계-2: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(57b)의 제조
화합물 57b는 반응식 56의 단계-6에 보고된 절차에 따라서 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(57a)(220㎎, 0.374 m㏖)로부터 설핀아미도 보호기의 가수분해를 위하여 염산(1,4-다이옥산 중 4M)(0.187㎖, 0.747 m㏖) 및 에스터의 가수분해를 위하여 수산화리튬 일수화물, 1N(1.869㎖, 1.869 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(57b)(79㎎, 46.3% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.32 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.73; MS (ES+): 457.0 (M+1); C24H19F3N2O4.1.6HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.65; H, 4.33; Cl, 10.56; N, 5.21; 실측치: C, 53.40; H, 4.09; Cl, 10.58; N, 5.19.
반응식 58
Figure pct00310
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(58b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(58a)의 제조
화합물 58a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(56c)(235㎎, 0.514 m㏖)로부터 (3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)보론산 하이드로클로라이드(18a)(132㎎, 0.642 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](54.1㎎, 0.077 m㏖), 물(4㎖) 중 K2CO3(213㎎, 1.542 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕에서 100℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(58a)(114㎎, 44.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.74, -121.78; MS (ES+): 502.0 (M+1).
단계-2: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(58b)의 제조
화합물 58b는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(1.3㎖), 아세토나이트릴(0.65㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(58a)(110㎎, 0.219 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물의 1N 용액(0.658㎖, 0.658 m㏖)을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(58b)(87㎎, 84% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (tt, J = 8.8, 1.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.73, -118.39; MS (ES+): 474.0 (M+1); C25H19F4NO4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.88; H, 4.20; Cl, 6.72; N, 2.65; 실측치: C, 57.14; H, 3.93; Cl, 6.96; N, 2.78.
반응식 59
Figure pct00311
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(59i)의 제조
단계-1: (2-(4-에틸-2-메톡시페닐)-1-(메틸설피닐)비닐)(메틸)설판(59b)의 제조
THF(20㎖) 중 4-에틸-2-메톡시벤즈알데하이드(59a)(1.82g, 11.08 m㏖; CAS#142224-35-9)로부터의 용액에 실온에서 메틸(메틸설피닐메틸)설판(2.203g, 17.73 m㏖), 트리톤-B(40% 메탄올성 용액; 2.317g, 5.54 m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 얻어진 흑색 용액을 실온까지 냉각시키고, H2O(30㎖) 및 EtOAc(30㎖)로 희석시켰다. 30-분 교반 후, 두 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2(24g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 (2-(4-에틸-2-메톡시페닐)-1-(메틸설피닐)비닐)(메틸)설판(59b)(2.66g, 89% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ES+): 271 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(4-에틸-2-메톡시페닐)아세테이트(59c)의 제조
EtOH(20㎖) 중 (2-(4-에틸-2-메톡시페닐)-1-(메틸설피닐)비닐)(메틸)설판(59b)(2.66g, 9.84 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl(12.30㎖, 49.2 m㏖)을 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 황색 용액을 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 농축액을 포화 NaHCO3(20㎖) 및 EtOAc(20㎖)로 희석시켰다. 30-분 교반 후, 두 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2(24g), 헥산 중 0 내지 2% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 2-(4-에틸-2-메톡시페닐)아세테이트(59c)(1.61g, 74% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 6H); MS (ES+): 245 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(4-에틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(59d)의 제조
화합물 59d는 반응식 19의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 다이클로로메탄(15㎖) 중 에틸 2-(4-에틸-2-메톡시페닐)아세테이트(59c)(1.61g, 7.24 m㏖)로부터 삼브로민화붕소(14.49㎖, 14.49 m㏖; DCM 중 1M 용액)를 사용하고 0℃에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 생성물인 에틸 2-(4-에틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(59d)(472㎎, 2.266 m㏖, 31% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.15 (dt, J = 10.4, 7.3 Hz, 6H); MS (ES+): 209 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(59e)의 제조
화합물 59e는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(20㎖) 중 (7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(16c)(555㎎, 2.266 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(892㎎, 3.40 m㏖), 에틸 2-(4-에틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(59d)(472㎎, 2.266 m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(1248㎎, 3.40 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하엿다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(24g), 헥산 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트로 용리)에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(59e)(575㎎, 58% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -110.50; MS (ES+): 435/437 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(4-에틸-2-((2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(59f)의 제조
화합물 59f는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 에틸 2-(2-((7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(59e)(350㎎, 0.804 m㏖)로부터 질소 분위기 하에 비스(피나콜라토)다이보론(306㎎, 1.206 m㏖), 아세트산칼륨(237㎎, 2.412 m㏖) 및 무수 다이옥산(5㎖) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(66㎎, 0.080 m㏖)를 사용하고 100℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(24g), 헥산 중 0 내지 5% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-에틸-2-((2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(59f)(326㎎, 84% 수율)를 불투명한 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 15H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H);19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -111.75; MS (ES+): 505.2 (M+Na).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(59g)의 제조
화합물 59g는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(4㎖) 중 에틸 2-(4-에틸-2-((2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(59f)(185㎎, 0.384 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11c)(112㎎, 0.422 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](26.9㎎, 0.038 m㏖), 3.3M 수성 K2CO3(0.349㎖, 1.151 m㏖)를 사용하고 오일욕 상에서 100℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), DCM 중 0 내지 3% 메탄올로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(59g)(173㎎, 77% 수율)를 오렌지색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 585 (M+1).
단계-7: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(59h)의 제조
테트라하이드로퓨란(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(59g)(173㎎, 0.296 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl(0.222㎖, 0.888 m㏖)을 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(59h)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 481 (M+1).
단계-8: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(59i)의 제조
화합물 59i는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세테이트(59h)(102㎎, 0.212 m㏖)로부터 2.0 M 수성 LiOH(1.061㎖, 2.123 m㏖)를 사용하고 40℃에서 16시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-에틸페닐)아세트산(59i)(14㎎, 15% 수율) HCl염을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.84 (s, 1H), 7.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -111.22, -128.55; MS (ES+): 453 (M+1), (ES-): 451 (M-1).
반응식 60
Figure pct00312
(+)-2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(60a)의 제조
에탄올(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)페닐)아세테이트(54d)(350㎎, 0.528 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl(0.264㎖, 1.056 m㏖)을 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2.0M 수성 LiOH(1.254㎖, 2.508 m㏖)를 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 3M HCl(1㎖)로 산성화시키고, EtOH(2㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피[EZ-PREP, C-18 칼럼(100g), H2O 중 0.1% 수성 HCl 및 MeCN 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 (+)-2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(60a) HCl염(148㎎, 68.5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.32 (m, 6H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ES+): 431 (M+1), (ES-): 429 (M-1); C26H26N2O4.2HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.41; H, 6.02; Cl, 13.04; N, 5.15;실측치: C, 57.41; H, 5.84; Cl, 13.21; N, 5.31; 광학 회전 [α]D = +5.455 (c = 0.11, MeOH).
반응식 61
Figure pct00313
(-)-2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(61a)의 제조
에탄올(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)에틸)페닐)아세테이트(55b)(307㎎, 0.463 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 4M HCl(0.232㎖, 0.926 m㏖)을 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2.0M 수성 LiOH(1.156㎖, 2.312 m㏖)를 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 3M HCl(1㎖)로 산성화시키고, EtOH(2㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피[EZ-PREP, C-18 칼럼(100g), H2O 중 0.1% 수성 HCl 및 MeCN 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 (-)-2-(4-(1-아미노에틸)-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(61a)(199㎎, 100% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 6H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ES+): 431 (M+1), (ES-): 429 (M-1); C26H26N2O4.2HCl.2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.41; H, 6.02; Cl, 13.04; N, 5.15; 실측치: C, 57.48; H, 5.90; Cl, 13.06; N, 5.14; 광학 회전 [α]D = -1.6 (c = 0.125, MeOH).
반응식 62
Figure pct00314
3-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-3-(2-(카복시메틸)페녹시)프로판산(62g)의 제조
단계-1: 에틸 7-브로모벤조퓨란-5-카복실레이트(62a)의 제조
화합물 62a는 반응식 51의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 에탄올(60㎖) 중 7-브로모벤조퓨란-5-카복실산(1a)(5g, 20.74 m㏖)로부터 H2SO4(1.11㎖, 20.74 m㏖)를 사용하고 90℃에서 5시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 후 에틸 7-브로모벤조퓨란-5-카복실레이트(62a)(5g, 90% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 268.90 및 270.90 (M+1).
단계-2: tert-부틸 3-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-3-옥소프로파노에이트(62b)의 제조
0℃에서 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(1.87㎖, 8.92 m㏖)에 n-BuLi(3.57㎖, 8.92 m㏖)를 적가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, -10℃에서 THF(20㎖) 중 에틸 7-브로모벤조퓨란-5-카복실레이트(62a)(1g, 3.72 m㏖) 및 tert-부틸 아세테이트(0.552㎖, 4.09 m㏖)의 용액에 시린지를 통해서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 45분 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 1M HCl로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피[실리카(40g), 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리]에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-3-옥소프로파노에이트(62b)(1.1g, 87% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+): 360.90 및 362.90 (M+Na).
단계-3: tert-부틸 3-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-3-하이드록시프로피오네이트(62c)의 제조
화합물 62c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서 에탄올(10㎖) 중 tert-부틸 3-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-3-옥소프로파노에이트(62b)(0.2g, 0.59 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(0.03g, 0.88 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 크로마토그래피[실리카(12g), 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트]에 의한 정제 후 tert-부틸 3-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-3-하이드록시프로피오네이트(62c)(0.15g, 75% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); MS (ES+): 363.00 및 365.00 (M+Na).
단계-4: tert-부틸 3-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)프로피오네이트(62d)의 제조
화합물 62d는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(15㎖) 중 tert-부틸 3-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-3-하이드록시프로피오네이트(62c)(260㎎, 0.76 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(400㎎, 1.524 m㏖) 및 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(165㎎, 0.91 m㏖), DCM(5㎖) 중 비스(4-클로로벤질)아조다이카복실레이트(DCAD)(560㎎, 1.52 m㏖)의 용액을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔(24g), 헥산 중 0 내지 30% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 tert-부틸 3-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)프로피오네이트(62d)(0.3g, 78% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 525.10 및 527.10 (M+Na); MS (ES-): 501.00 및 503.00 (M-1).
단계-5: tert-부틸 3-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)프로피오네이트(62e)의 제조
화합물 62e는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(4㎖) 중 tert-부틸 3-(7-브로모벤조퓨란-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)프로피오네이트(62d)(0.3g, 0.60 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(0.22g, 1.19 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드[Pd(PPh3)2Cl2](0.06g, 0.09 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(0.25g, 1.79 m㏖)의 용액을 사용하고 오일욕 상에서 90℃에서 2시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 tert-부틸 3-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)프로피오네이트(62e)(45㎎, 14% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 530.30 (M+1);
단계-6: 3-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)프로판산(62f)의 제조
DCM(3㎖) 중 tert-부틸 3-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)프로피오네이트(62e)(45㎎, 0.09 m㏖)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.13㎖, 1.70 m㏖)을 첨가하고, 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의해 정제시켜 3-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)프로판산(62f)(40.2㎎, 100% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 474.20 (M+1);
단계-7: 3-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-3-(2-(카복시메틸)페녹시)프로판산(62g)의 제조
화합물 62g는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서 THF(4㎖), 메탄올(4㎖) 중 3-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)프로판산(62f)(40㎎, 0.08 m㏖)으로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(28.4㎎, 0.68 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 15시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼, 수중 0.1% aq HCl 및 0 내지 100% 아세토나이트릴로 용리]에 의한 정제 후 3-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)-3-(2-(카복시메틸)페녹시)프로판산(62g)(5㎎, 13% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.26 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 5.95 - 5.68 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 2H); MS (ES+): 446.15 (M+1); MS (ES-): 444.10 (M-1).
반응식 63
Figure pct00315
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(63f)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(3-폼일-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63b)의 제조
다이옥산(15㎖) 중 1H-피롤-3-카브알데하이드(63a)(0.212g, 2.227 m㏖) 및 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1d)(1.3g, 3.34 m㏖)의 교반된 용액에 K3PO4(1.418g, 6.68 m㏖), 요오드화구리(I)(0.424g, 2.227 m㏖), (1R,2R)-사이클로헥산-1,2-다이아민(0.267㎖, 2.227 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파에서 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고, 물(50㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]를 사용해서 정제시켜, 에틸 2-(2-((7-(3-폼일-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63b)(259㎎, 29% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 426.1 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63c)의 제조
화합물 63c는 반응식 1의 단계-5에 보고된 절차에 따라서, THF(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-폼일-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63b)(259㎎, 0.642 m㏖)로부터 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(156㎎, 1.284 m㏖), 테트라에톡시티타늄(0.269㎖, 1.284 m㏖)를 사용하고 실온에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63c)(319㎎, 98% 수율)를 갈색 시럽으로서 제공하였다; MS (ES+): 507.2 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63d)의 제조
화합물 63d는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(10㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63c)(402㎎, 0.794 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(90㎎, 2.381 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(25g), 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63d)(55㎎, 14% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 531.2 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63e)의 제조
화합물 63e는 반응식 1의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, THF(1㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63d)(55㎎, 0.108m㏖)로부터 HCl의 2M 용액(0.162㎖, 0.324 m㏖)을 사용하고 RT에서 4시간 동안 교반하여 제조하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63e)(43㎎)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다; MS (ES+): 427.20 (M+Na).
단계-5: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(63f)의 제조
화합물 63f는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(50㎖), 메탄올(5㎖) 및 물(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(63e)(43㎎, 0.106 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(10.18㎎, 0.425 m㏖)을 사용하고 실온에서 10시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(40g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]에 의한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)-1H-피롤-1-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(63f)(3㎎, 8% 수율) HCl염을 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.53 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (s, 2H); MS (ES+): 360.1 (M-NH2).
반응식 64
Figure pct00316
2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(64h)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-아세틸-2-(벤질옥시)페닐)아세테이트(64a)의 제조
화합물 64a는 반응식 12의 단계-6에 보고된 절차에 따라서, 톨루엔(120㎖) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모페닐)아세테이트(20b)(12.5g, 35.8 m㏖)로부터 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(15.94㎖, 44.7 m㏖), Pd(PPh3)4(4.14g, 3.58 m㏖)를 사용하고 100℃에서 16시간 동안 질소 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(220g), 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-아세틸-2-(벤질옥시)페닐)아세테이트(64a)(7.76g, 69% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 313.10 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(4-아세틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(64b)의 제조
화합물 64b는 반응식 20의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, 에틸 아세테이트(150㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-(벤질옥시)페닐)아세테이트(64a)(7.6g, 24.33 m㏖)로부터 Pd/C(2.071g, 1.946 m㏖)을 사용하고 벌룬을 사용해서 4시간 동안 실온에서 수소화시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(120g), 헥산 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-아세틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(64b)(3.70g, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: (2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(64c)의 제조
화합물 64c는 반응식 1의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, 무수 다이옥산(30㎖) 중 (7-브로모-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메탄올(16c)(1.00g, 4.08 m㏖)로부터 비스(피나콜라토)다이보론(1.554g, 6.12 m㏖), 아세트산칼륨(1.202g, 12.24 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.333g, 0.408 m㏖)을 사용하고 90℃에서 18시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 35% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 (2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(64c)(1.16g, 97% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H).
단계-4: N-(3-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(64e)의 제조
화합물 64e는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(20㎖) 중 (2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(64c)(1g, 3.42 m㏖)로부터 (R)-N-(3-브로모벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(64d)(0.994g, 3.42 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(0.360g, 0.514 m㏖), 물(2.5㎖) 중 K2CO3(1.419g, 10.27 m㏖)를 사용하고 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]에 의한 정제 후 N-(3-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(64e)(598㎎, 46.5% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 376.10 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(64f)의 제조
화합물 64f는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DCM(15㎖) 중 N-(3-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(64e)(450㎎, 1.199 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(472㎎, 1.798 m㏖), 에틸 2-(4-아세틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(64b)(266㎎, 1.199 m㏖) 및 DCM(15㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 660㎎, 1.798 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 4시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(64f)(490㎎, 0.845 m㏖, 70.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 5H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 580.20 (M+1).
단계-6: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(64g)의 제조
화합물 64g는 반응식 1의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, THF(35㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(64f)(470㎎, 0.811 m㏖)로부터 3M 수성 HCl(0.811㎖, 2.432 m㏖)을 사용하고 RT에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(64g)를 제공하였으며, 다음 단계에서 그대로 사용하였다; MS (ES+): 476.20 (M+1).
단계-7: 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(64h)의 제조
화합물 64h는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(3㎖), 아세토나이트릴(1.5㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(64g)(190㎎, 0.4 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(28.7㎎, 1.2 m㏖)을 사용하고 14시간 동안 실온에서 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 70% ACN으로 용리]를 이용한 정제 후 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(64h)(58㎎, 32% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.86 (dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.49; MS (ES+): 448.1 (M+1); C26H22FNO5·HCl·1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.66; H, 5.08; Cl, 7.00; N, 2.77; 실측치: C, 61.82; H, 5.06; Cl, 6.74; N, 2.77.
반응식 65
Figure pct00317
리튬 2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(카복시메틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65g)의 제조
단계-1: tert-부틸 2-((7-브로모-5-폼일벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65b)의 제조
화합물 65b는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(6㎖) 중 7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-카브알데하이드(65a)(277㎎, 1.149 m㏖; CAS # 2173203-52-4)로부터 tert-부틸 2-브로모아세테이트(448㎎, 2.298 m㏖), K2CO3(476㎎, 3.45 m㏖)를 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 tert-부틸 2-((7-브로모-5-폼일벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65b)(377㎎, 92% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계-2: tert-부틸 2-((7-브로모-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65c)의 제조
화합물 65c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(4㎖) 및 MeOH(4㎖) 중 tert-부틸 2-((7-브로모-5-폼일벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65b)(375㎎, 1.056 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(80㎎, 2.11 m㏖)을 사용하고 RT에서 20분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 tert-부틸 2-((7-브로모-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65c)(321㎎, 85% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계-3: tert-부틸 2-((7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65d)의 제조
무수 다이에틸 에터(8㎖) 중 tert-부틸 2-((7-브로모-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65c)(319㎎, 0.893 m㏖)의 용액에 PBr3(0.101㎖, 1.072 m㏖)를 0℃에서 적가하고, 180분에 걸쳐서 실온까지 가온되게 하였다. 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(20㎖)로 희석시키고, 물로 주의해서 반응 중지시켰다. 유기층을 분리시켜 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 tert-부틸 2-((7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65d)(352㎎, 94% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 회전이성질체의 혼합물 δ 8.13 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 및 7.57 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 및 4.98 (2s, 1H), 4.91 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 1.41 (2s, 9H).
단계-4: tert-부틸 2-((7-브로모-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65e)의 제조
화합물 65e는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(10㎖) 중 tert-부틸 2-((7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65d)(0.35g, 0.833 m㏖)로부터 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(0.3g, 1.666 m㏖) 및 탄산칼륨(461㎎, 3.33 m㏖)을 사용하고 RT에서 48시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g) 에틸 아세테이트 및 헥산 0 내지 50%로 용리]를 사용한 정제 후 tert-부틸 2-((7-브로모-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65e)(206㎎, 48% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 541.1 및 543.1 (M+Na).
단계-5: tert-부틸 2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65f)의 제조
화합물 65f는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(5㎖) 중 tert-부틸 2-((7-브로모-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65e)(203㎎, 0.391 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(110㎎, 0.586 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(41.2㎎, 0.059 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(162㎎, 1.173 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 4.5시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 90% DMA-80으로 용리]를 사용한 정제 후 tert-부틸 2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65f)(134㎎, 63% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 546.3 (M+1).
단계-6: 리튬 2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(카복시메틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65g)의 제조
화합물 65g는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 tert-부틸 2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65f)(131㎎, 0.240 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬(50.4㎎, 1.2 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 리튬 2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-5-((2-(카복시메틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)아세테이트(65g)(73㎎, 66% 수율) 리튬염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 6.88 (m, 3H), 6.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.41 (s, 2H); MS (ES+): 462.2 (M+1); (ES-): 460.1 (M-1); C26H22LiNO7.0.1 HCl. 2.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.04; H, 5.24; N, 2.74; Cl, 0.69; 실측치: C, 60.98; H, 4.98; N, 2.74; Cl, 0.64.
반응식 66
Figure pct00318
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(66f)의 제조
단계-1: 7-브로모-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-카브알데하이드(66a)의 제조
화합물 66a는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DCM(6㎖) 중 7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-카브알데하이드(65a)(159㎎, 0.660 m㏖)로부터 프로판-2-올(79㎎, 1.319 m㏖), 트라이페닐포스핀(346㎎, 1.319 m㏖), DCM(2㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 484㎎, 1.319 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 7-브로모-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-카브알데하이드(66a)(48㎎, 26% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.78 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계-2: (7-브로모-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메탄올(66b)의 제조
화합물 66b는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(3㎖) 및 MeOH(3㎖) 중 7-브로모-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-카브알데하이드(66a)(318㎎, 1.123 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(127㎎, 3.37 m㏖)을 사용하고 RT에서 30분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 70% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 (7-브로모-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메탄올(66b)(289㎎, 90% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계-3: 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-아이소프로폭시벤조퓨란(66c)의 제조
화합물 66c는 반응식 65의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, 무수 다이에틸 에터(8㎖) 중 (7-브로모-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메탄올(66b)(198㎎, 0.694 m㏖)로부터 PBr3(0.068㎖, 0.724 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-아이소프로폭시벤조퓨란(66c)(239㎎, 99% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.88 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(66d)의 제조
화합물 66d는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(10㎖) 중 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-아이소프로폭시벤조퓨란(66c)(237㎎, 0.681 m㏖)으로부터 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(245㎎, 1.362 m㏖), 탄산칼륨(376㎎, 2.72 m㏖)을 사용하고 하룻밤 RT에서 교반하고 나서, 2시간 동안 환류 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(66d)(194㎎, 64% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.70 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(66e)의 제조
화합물 66e는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(66d)(95㎎, 0.212 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(48.1㎎, 0.319 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(22.36㎎, 0.032 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(88㎎, 0.637 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 4.5시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 70% DMA-80으로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(66e)(91㎎, 90% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.70 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-6: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(66f)의 제조
화합물 66f는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, MeOH/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(66e)(89㎎, 0.188 m㏖)로부터 물(1.5㎖) 중 수산화리튬(27㎎, 0.643 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 24시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-아이소프로폭시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(66f)(52㎎, 62% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ES+): 446.2 (M+1); (ES-): 444.1 (M-1); C27H27NO5.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 70.65; H, 6.26; N, 3.05; 실측치: C, 70.63; H, 6.45; N, 3.08.
반응식 67
Figure pct00319
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(67f)의 제조
단계-1: 7-브로모-4-메톡시벤조퓨란-5-카브알데하이드(67a)의 제조
화합물 67a는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, DMF(5㎖) 중 7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-카브알데하이드(65a)(249㎎, 1.033 m㏖)로부터 요오드화메틸(0.388㎖, 6.20 m㏖), K2CO3(428㎎, 3.10 m㏖)를 사용하고 60℃에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 7-브로모-4-메톡시벤조퓨란-5-카브알데하이드(67a)(260㎎, 99% 수율)를 황백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H); MS (ES+): 255.0, 257.0 (M+H).
단계-2: (7-브로모-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메탄올(67b)의 제조
화합물 67b는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(4㎖) 및 MeOH(4㎖) 중 7-브로모-4-메톡시벤조퓨란-5-카브알데하이드(67a)(258㎎, 1.012 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(115㎎, 3.03 m㏖)을 사용하고 RT에서 30분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 70% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 (7-브로모-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메탄올(67b)(236㎎, 91% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H).
단계-3: 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-메톡시벤조퓨란(67c)의 제조
화합물 67c는 반응식 65의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, 무수 다이에틸 에터(8㎖) 중 (7-브로모-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메탄올(67b)(232㎎, 0.902 m㏖)로부터 PBr3(0.102㎖, 1.083 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-메톡시벤조퓨란(67c)(289㎎, 100% 수율)을 백색 결정으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.17 (s, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(67d)의 제조
화합물 67d는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(10㎖) 중 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-메톡시벤조퓨란(67c)(288㎎, 0.900 m㏖)으로부터 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(324㎎, 1.800 m㏖), 탄산칼륨(498㎎, 3.60 m㏖)을 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g) 에틸 아세테이트 및 헥산 0 내지 50%로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(67d)(271㎎, 72% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(67e)의 제조
화합물 67e는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(67d)(135㎎, 0.322 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(91㎎, 0.483 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(33.9㎎, 0.048 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(134㎎, 0.966 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 4시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 70% DMA-80으로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(67e)(110㎎, 77% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 466.2 (M+H).
단계-6: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(67f)의 제조
화합물 67f는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, MeOH/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(67e)(108㎎, 0.242 m㏖)로부터 물(1.5㎖) 중 수산화리튬(40.7㎎, 0.970 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-메톡시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(67f)(54㎎, 53% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.39 (s, 2H); MS (ES+): 418.2 (M+1); (ES-): 416.1 (M-1); C25H23NO5.0.25 HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 68.94; H, 5.61; N, 3.22; Cl, 2.03; 실측치: C, 69.09; H, 5.74; N, 3.28; Cl, 1.98.
반응식 68
Figure pct00320
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-사이클로프로필벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(68g)의 제조
단계-1: tert-부틸 3-(5-폼일-4-하이드록시벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(68a)의 제조
화합물 68a는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(9㎖) 중 7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-카브알데하이드(65a)(1.86g, 7.72 m㏖)로부터 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질카바메이트(12c)(3.60g, 10.80 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.812g, 1.157 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(3.20g, 23.15 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), 헥산 중 0 내지 70% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 tert-부틸 3-(5-폼일-4-하이드록시벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(68a)(2.21g, 6.02 m㏖, 78% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 390.1 (M+Na).
단계-2: 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-5-폼일벤조퓨란-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(68c)의 제조
DMF(15㎖) 중 tert-부틸 3-(5-폼일-4-하이드록시벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(68a)(982㎎, 2.67 m㏖)의 용액에 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-(트라이플루오로메틸 설포닐) 메탄설폰아마이드(68b)(974㎎, 2.67 m㏖; CAS # 37595-74-7), 트라이에틸아민(0.745㎖, 5.35 m㏖)을 첨가하고, RT에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카(12g), 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리]를 사용해서 정제시켜, 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-5-폼일벤조퓨란-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(68c)(815㎎, 61% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계-3: tert-부틸 3-(4-사이클로프로필-5-폼일벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(68d)의 제조
7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-5-폼일벤조퓨란-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(68c)(155㎎, 0.310 m㏖), 사이클로프로필 보론산(32.0㎎, 0.372 m㏖), Pd(PPh3)4(17.93㎎, 0.016 m㏖), 플루오린화칼륨(59.5㎎, 1.024 m㏖) 및 브로민화나트륨(31.9㎎, 0.310 m㏖)의 혼합물에 톨루엔(6㎖)에 이어서 1점적의 물을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 [실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리]를 사용해서 정제시켜, tert-부틸 3-(4-사이클로프로필-5-폼일벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(68d)(99㎎, 81% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (q, J = 7.7, 6.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 4.23 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 2H).
단계-4: tert-부틸 3-(4-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(68e)의 제조
화합물 68e는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(3㎖) 및 MeOH(3㎖) 중 tert-부틸 3-(4-사이클로프로필-5-폼일벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(68d)(267㎎, 0.682 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(77㎎, 2.046 m㏖)을 사용하고 RT에서 30분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 70% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 tert-부틸 3-(4-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(68e)(196㎎, 73% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.81 - 0.61 (m, 2H).
단계-5: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-4-사이클로프로필벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(68f)의 제조
화합물 68f는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DCM(6㎖) 중 tert-부틸 3-(4-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(68e)(192㎎, 0.488 m㏖)로부터 tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(23c)(152㎎, 0.732 m㏖), 트라이페닐포스핀(192㎎, 0.732 m㏖), DCM(2㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 269㎎, 0.732 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-4-사이클로프로필벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(68f)(178㎎, 63% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (s, 9H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H).
단계-6: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-사이클로프로필벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(68g)의 제조
THF(4㎖) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-4-사이클로프로필벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(68f)(65㎎, 0.111 m㏖)의 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(121㎎, 1.259 m㏖), 물(14㎎, 0.777 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 67℃에서 66시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 잔사를 물에 용해시키고, 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용해서 정제시켜, 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-사이클로프로필벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(68g)(26㎎, 55% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 2H), 0.85 - 0.64 (m, 2H); MS (ES+): 428.2 (M+1); (ES-): 426.2 (M-1).
반응식 69
Figure pct00321
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(69g)의 제조
단계-1: 7-브로모-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(69b)의 제조
화합물 69b는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, DMF(6㎖) 중 7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-카브알데하이드(65a)(254㎎, 1.054 m㏖)로부터 2-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란(69a)(522㎎, 3.16 m㏖; CAS# 1192-30-9), 요오드화칼륨(175㎎, 1.054 m㏖), K2CO3(437㎎, 3.16 m㏖)를 사용하고 60℃에서 40시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 7-브로모-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(69b)(317㎎, 93% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 325.0, 327.0 (M+1).
단계-2: (7-브로모-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(69c)의 제조
화합물 69c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(4㎖) 및 MeOH(4㎖) 중 7-브로모-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(69b)(317㎎, 0.975 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(111㎎, 2.92 m㏖)을 사용하고 RT에서 10분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 90% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 (7-브로모-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(69c)(270㎎, 85% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 1H).
단계-3: 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란(69d)의 제조
화합물 69d는 반응식 65의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, 무수 다이에틸 에터(8㎖) 중 (7-브로모-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(69c)(268㎎, 0.819 m㏖)로부터 PBr3(0.093㎖, 0.983 m㏖)를 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란(69d)(320㎎)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(69e)의 제조
화합물 69e는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(10㎖) 중 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란(69d)(320㎎, 0.820 m㏖)으로부터 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(296㎎, 1.641 m㏖), 탄산칼륨(454㎎, 3.28 m㏖)을 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 에틸 아세테이트 및 헥산 0 내지 80%로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(69e)(283㎎, 71% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.9, 6.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(69f)의 제조
화합물 69f는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(69e)(140㎎, 0.286 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(80㎎, 0.429 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(30.1㎎, 0.043 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(119㎎, 0.858 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 4.5시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 70% DMA-80으로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(69f)(123㎎, 83% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 516.2 (M+1).
단계-6: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(69g)의 제조
화합물 69g는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(69f)(123㎎, 0.239 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬(40.0㎎, 0.954 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(69g)(61㎎, 52% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 5.42 - 5.26 (m, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.49 - 3.27 (m, 2H), 2.15 - 1.65 (m, 4H); MS (ES+): 488.2 (M+1); (ES-): 486.2 (M-1); C26H21NO5.1.05HCl.1.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.31; H, 5.03; N, 2.88; Cl, 7.67; 실측치: C, 64.24; H, 4.96; N, 2.97; Cl, 7.84.
반응식 70
Figure pct00322
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세트산(70f)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70a)의 제조
화합물 70a는 반응식 19의 단계-1에 보고된 절차에 따라서, 톨루엔(100㎖) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모페닐)아세테이트(20b)(1.5g, 4.30 m㏖)로부터 아이소부티르아마이드(0.374g, 4.30 m㏖), Pd2(dba)3(0.197g, 0.215 m㏖), XPhos(0.205g, 0.430 m㏖), 탄산세슘(1.399g, 4.30 m㏖)을 사용하고 질소 하에 90℃에서 19시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), n-헵탄 중 0 내지 25% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70a)(519㎎, 34% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 5H), 7.10 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 9H).
단계-2: 에틸 2-(2-하이드록시-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70b)의 제조
화합물 70b는 반응식 20의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, 에틸 아세테이트(40㎖) 중 에틸 2-(2-(벤질옥시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70a)(500㎎, 1.407 m㏖)로부터 Pd/C(120㎎, 0.113 m㏖)를 사용하고 벌룬을 이용해서 16시간 동안 실온에서 수소화시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-하이드록시-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70b)(297㎎, 80% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 266.10 (M+1).
단계-3: N-(3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(70c)의 제조
화합물 70c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서 다이옥산(80㎖) 중 (7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(1d)(4g, 14.59 m㏖)로부터 (R)-N-(3-브로모벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(64d)(4.23g, 14.59 m㏖), 탄산칼륨(6.05g, 43.8 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(1.536g, 2.189 m㏖)를 사용하고 100℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(220g), 헥산 중 0 내지 60% EtOAc/MeOH로 용리]에 의한 정제 후 N-(3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(70c)(1.81g, 35% 수율)를 고무질 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 380.10 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70d)의 제조
화합물 70d는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 DCM(15㎖) 중 N-(3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(70c)(364㎎, 1.018 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(400㎎, 1.527 m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70b)(270㎎, 1.018 m㏖) 및 DCM(15㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 561㎎, 1.527 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 4시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]에 이어서 [실리카겔(40g), DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70d)(259㎎, 42% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 605.30 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70e)의 제조
화합물 70e는 반응식 1의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, THF(20㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70d)(250㎎, 0.413 m㏖)로부터 3M 수성 HCl(0.413㎖, 1.24 m㏖)을 사용하고 RT에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70e)를 제공하였으며, 다음 단계에서 그대로 사용하였다; MS (ES+): 501.25 (M+1).
단계-6: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세트산(70f)의 제조
화합물 70f는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(5㎖), 아세토나이트릴(5㎖) 및 물(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세테이트(70e)(207㎎, 0.413 m㏖)로부터 수산화리튬 수화물(106㎎, 2.478 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-아이소부티로아미도페닐)아세트산(70f)(91㎎, 47% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.94 (s, 1H), 8.43 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.96 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.27 - 4.00 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 473.2 (M+1); (ES-): 471.2 (M-1); C28H28N2O5·HCl·1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.74; H, 6.02; Cl, 6.61; N, 5.23; 실측치: C, 62.77; H, 6.07; Cl, 6.31; N, 5.17.
반응식 71
Figure pct00323
2-(2-(4-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인돌-6-카복스아미도)페닐)아세트산(71e)의 제조
단계-1: 4-브로모-1-페닐-1H-인돌-6-카복실산(71b)의 제조
화합물 71b는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(10㎖), MeOH(10㎖) 중 메틸 4-브로모-1-페닐-1H-인돌-6-카복실레이트(71a)(1g, 3.03 m㏖; CAS # 2378274-35-0)로부터 물(10㎖) 중 수산화리튬 일수화물(0.435g, 18.17 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 4-브로모-1-페닐-1H-인돌-6-카복실산(71b)(922㎎, 96% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 316.0 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-(4-브로모-1-페닐-1H-인돌-6-카복스아미도)페닐)아세테이트(71c)의 제조
화합물 71c는 반응식 82의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DMF(25㎖) 중 4-브로모-1-페닐-1H-인돌-6-카복실산(71b)(900㎎, 2.85 m㏖)으로부터 에틸 2-(2-아미노페닐)아세테이트(82c)(561㎎, 3.13 m㏖), HATU(2165㎎, 5.69 m㏖), DIPEA(2.479㎖, 14.23 m㏖)를 사용하고 RT에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-(4-브로모-1-페닐-1H-인돌-6-카복스아미도)페닐)아세테이트(71c)(820㎎, 60% 수율)를 걸쭉한 갈색 고무로서 제공하였다; MS (ES+): 477.10 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-(4-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인돌-6-카복스아미도)페닐)아세테이트(71d)의 제조
화합물 71d는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(15㎖) 중 에틸 2-(2-(4-브로모-1-페닐-1H-인돌-6-카복스아미도)페닐)아세테이트(71c)(800㎎, 1.676 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(471㎎, 2.51 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(235㎎, 0.335 m㏖), 물(1.8㎖) 중 탄산칼륨(695㎎, 5.03 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(80g), DCM 중 1 내지 10% MeOH로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-(4-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인돌-6-카복스아미도)페닐)아세테이트(71d)(204㎎, 24% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 504.30 (M+1).
단계-4: 2-(2-(4-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인돌-6-카복스아미도)페닐)아세트산(71e)의 제조
화합물 71e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(5㎖) 및 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-(2-(4-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인돌-6-카복스아미도)페닐)아세테이트(71d)(190㎎, 0.377 m㏖)로부터 물(5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(54.2㎎, 2.264 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 70% CAN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-(4-(3-(아미노메틸)페닐)-1-페닐-1H-인돌-6-카복스아미도)페닐)아세트산(71e)(92㎎, 51% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.23 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.47 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.20 (s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 3H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 3H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.67 (s, 2H); MS (ES+): 476.2 (M+1); (ES-): 474.2 (M-1).
반응식 72
Figure pct00324
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세트산(72e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-하이드록시-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72a)의 제조
화합물 72a는 반응식 20의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, 에틸 아세테이트(100㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-(벤질옥시)페닐)아세테이트(64a)(4.3g, 13.77 m㏖)로부터 Pd/C(1.172g, 1.101 m㏖)를 사용하고 벌룬을 사용하여 4시간 동안 실온에서 수소화시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(80g), 헥산 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-하이드록시-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72a)(2.05g, 66% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H); MS (ES+): 247.05 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72b)의 제조
화합물 72b는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, DMF(50㎖) 중 7-브로모-5-(클로로메틸)벤조퓨란(20e)(2.189g, 8.92 m㏖)으로부터 에틸 2-(2-하이드록시-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72a)(2.00g, 8.92 m㏖), K2CO3(3.70g, 26.8 m㏖)를 사용하고 RT에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(120g), 헥산 중 0 내지 20% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72b)(1.95g, 51% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 3H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 455.90 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72c)의 제조
화합물 72c는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(50㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72b)(1.85g, 4.27 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(0.967g, 6.40 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.450g, 0.640 m㏖), 물(5㎖) 중 K2CO3(1.770g, 12.81 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(80g), DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용리]에 이어서 [실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72c)(1.07g, 55% 수율)를 고무질 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.70 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 460.20 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-사이아노페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(72d)의 제조
화합물 72d는 반응식 25의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DCM(20㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72c)(1.05g, 2.285 m㏖)로부터 데스-마틴 페리오디난(2.040g, 4.57 m㏖)을 사용하고 RT에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-사이아노페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(72d)(353㎎, 34% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 476.15 (M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72c)의 제조
화합물 72c는 반응식 26의 단계-2에 보고된 절차에 따라서 메탄올(25㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-사이아노페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(72d)(320㎎, 0.706 m㏖)로부터 염화니켈(II) 육수화물 (41.9㎎, 0.176 m㏖), 수소화붕소나트륨(160㎎, 4.23 m㏖) 및 반응 중지를 위하여 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.152㎖, 1.411 m㏖)을 사용하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72c)(109㎎, 34% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 460.20 (M+1).
단계-6: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세트산(72e)의 제조
화합물 72e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(5㎖) 및 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세테이트(72c)(95㎎, 0.207 m㏖)로부터 물(5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(53.1㎎, 1.240 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 70% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)메톡시)-4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세트산(72e)(25㎎, 28% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.42 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (d, J = 4.2 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES+): 432.2 (M+1).
반응식 73
Figure pct00325
2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(73c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(73a)의 제조
화합물 73a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(5-플루오로-2-((2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(17a)(300㎎, 0.635 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22c)(188㎎, 0.762 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(66.9㎎, 0.095 m㏖), 물(1.5㎖) 중 K2CO3(263㎎, 1.906 m㏖)를 사용하고 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 (S)-에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(73a)(84㎎, 24% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 557.20 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(73b)의 제조
화합물 73b는 반응식 1의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(73a)(75㎎, 0.135 m㏖)로부터 3M 수성 HCl(0.135㎖, 0.404 m㏖)을 사용하고 RT에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 25% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(73b)(33㎎, 54% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 453.10 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(73c)의 제조
화합물 73c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(1㎖) 및 아세토나이트릴(0.5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(73b)(30㎎, 0.066 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(4.76㎎, 0.199 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 70% CAN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(73c)(22㎎, 78% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 4H, D2O 교환 가능), 7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.62 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -111.11, -123.97; MS (ES+): 425.15 (M+1).
반응식 74
Figure pct00326
2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐) 아세트산(74d)의 제조
단계-1: N-((4-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(74a)의 제조
화합물 74a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(15㎖) 중 (2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(64c)(500㎎, 1.712 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(22c)(422㎎, 1.712 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(180㎎, 0.257 m㏖), 물(2㎖) 중 K2CO3(710㎎, 5.14 m㏖)를 사용하고 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 N-((4-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(74a)(405㎎, 63% 수율)를 연갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); MS (ES+): 377.10 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(74b)의 제조
화합물 74b는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DCM(20㎖) 중 N-((4-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(74a)(380㎎, 1.009 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(397㎎, 1.514 m㏖), 에틸 2-(4-아세틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(64b)(224㎎, 1.009 m㏖), DCM(20㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 556㎎, 1.514 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(74b)(489㎎, 83% 수율)를 끈적끈적한 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.50 - 4.24 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 581.20 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(74c)의 제조
화합물 74c는 반응식 1의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, THF(35㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(74b)(460㎎, 0.792 m㏖)로부터 3M 수성 HCl(0.792㎖, 2.377 m㏖)을 사용하고 RT에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(74c)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에 그대로 사용하였다; MS (ES+): 477.20 (M+1).
단계-4: 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(74d)의 제조
화합물 74d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(6㎖) 및 아세토나이트릴(3㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(74c)(상기 단계-3으로부터 유래, 0.792 m㏖)로부터 물(3㎖) 중 수산화리튬 일수화물(56.9㎎, 2.376 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 70% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(74d)(109㎎, 31% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.00 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.09; MS (ES+): 449.2 (M+1); C25H21FN2O5·1.5HCl·2.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 54.78; H, 5.06; N, 5.11; Cl, 9.70; 실측치: C, 54.51; H, 4.80; N, 5.11; Cl, 9.86.
반응식 75
Figure pct00327
2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(75d)의 제조
단계-1: N-((3-플루오로-4-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(75a)의 제조
화합물 75a는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(15㎖) 중 (2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(64c)(500㎎, 1.712 m㏖)로부터 (+)-N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(11c)(453㎎, 1.712 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(180㎎, 0.257 m㏖), 물(2㎖) 중 K2CO3(710㎎, 5.14 m㏖)의 용액을 사용하고 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 N-((3-플루오로-4-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(75a)(366㎎, 54% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 395.10 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(75b)의 제조의 제조
화합물 75b는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DCM(20㎖) 중 N-((3-플루오로-4-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(75a)(330㎎, 0.837 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(329㎎, 1.255 m㏖), 에틸 2-(4-아세틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(64b)(186㎎, 0.837 m㏖), DCM(20㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 461㎎, 1.255 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(75b)(236㎎, 47% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 599.20 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(75c)의 제조
화합물 75c는 반응식 1의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, THF(20㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(75b)(220㎎, 0.367 m㏖)로부터 수성 HCl, 3M(0.367㎖, 1.102 m㏖)을 사용하고 RT에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켜 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(75c)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다; MS (ES+): 495.20 (M+1).
단계-4: 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(75d)의 제조
화합물 75d는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(2㎖) 및 아세토나이트릴(1㎖) 및 물(1㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(75c)(상기 단계-3으로부터 유래, 0.367 m㏖)로부터 수산화리튬 일수화물(28.7㎎, 1.2 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 70% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(4-아세틸-2-((7-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(75d)(73㎎, 43% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.13, -128.50; MS (ES+): 467.1 (M+1); C25H20F2N2O5·HCl·1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.66; H, 4.56; N, 5.29; Cl, 6.69; 실측치: C, 56.52; H, 4.60; N, 5.22; Cl, 6.39.
반응식 76
Figure pct00328
2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(76e)의 제조
단계-1: N-(2-플루오로-3-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(76b)의 제조
화합물 76b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(30㎖) 중 (2-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메탄올(64c)(1.0g, 3.42 m㏖)로부터 (+)-N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(76a)(0.903g, 3.42 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(0.360g, 0.514 m㏖), 물(4㎖) 중 K2CO3(1.419g, 10.27 m㏖)를 사용하고 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(120g), 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리]에 의한 정제 후 N-(2-플루오로-3-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(76b)(40㎎, 3% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 6.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.15 (m, 2H), 1.14 (s, 9H); MS (ES+): 394.10 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(76c)의 제조
화합물 76c는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DCM(10㎖) 중 N-(2-플루오로-3-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(76b)(35㎎, 0.089 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(35.0㎎, 0.133 m㏖), 에틸 2-(4-아세틸-2-하이드록시페닐)아세테이트(64b)(19.77㎎, 0.089 m㏖), DCM(10㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 49.0㎎, 0.133 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), DCM 중 5% MeOH로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(76c)(12㎎, 23% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 598.20 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(76d)의 제조
화합물 76d는 반응식 1의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, THF(5㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-((1,1-다이메틸에틸설핀아미도)메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(76c)(10㎎, 0.017 m㏖)로부터 3M 수성 HCl(0.017㎖, 0.05 m㏖)을 사용하고 RT에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(76d)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다; MS (ES+): 494.20 (M+1).
단계-4: 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(76e)의 제조
화합물 76e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(1㎖) 및 아세토나이트릴(0.5㎖) 중 에틸 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(76d)(상기 단계-3으로부터 유래, 0.017 m㏖)로부터 물(0.5㎖) 중 수산화리튬 일수화물(1.221㎎, 0.051 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 70% CAN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(4-아세틸-2-((7-(3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-플루오로벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(76e)(2.8㎎, 35% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -111.53, -118.43; MS (ES+): 466.15 (M+1).
반응식 77
Figure pct00329
(+)-2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77f) 및 (-)-2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77g)의 제조
단계-1: 1-(7-브로모벤조퓨란-5-일)에탄올(77b)의 제조
화합물 77b는 반응식 1의 단계-6에 보고된 절차에 따라서, THF(20㎖) 중 7-브로모벤조퓨란-5-카브알데하이드(77a)(800㎎, 3.55 m㏖)로부터 메틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 1.4M)(2.79㎖, 3.91 m㏖)를 사용하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(40g), 헥산 중 EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 1-(7-브로모벤조퓨란-5-일)에탄올(77b)(630㎎, 74% 수율)을 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.82 (qd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-(1-(7-브로모벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세테이트(77c)의 제조
화합물 77c는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, DCM(20㎖) 중 1-(7-브로모벤조퓨란-5-일)에탄올(77b)(630㎎, 2.61 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(720㎎, 2.74 m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(494㎎, 2.74 m㏖), DCM(10㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 1008㎎, 2.74 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), DCM 중 0 내지 60% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-(1-(7-브로모벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세테이트(77c)(500㎎, 47% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz,1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5, 6.4 Hz, 2H), 5.61 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세테이트(77d)의 제조
화합물 77d는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-(1-(7-브로모벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세테이트(77c)(250㎎, 0.620 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(0.232g, 1.240 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(65.3㎎, 0.093 m㏖), 물(1㎖) 중 K2CO3(257㎎, 1.860 m㏖)를 사용하고 질소 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]에 의한 정제 후 에틸 2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세테이트(77d)(150㎎, 56% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.66 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ES+): 430.20 (M+1); MS (ES-): 428.20 (M-1).
단계-4: 2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77e)의 제조
화합물 77e는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(2㎖) 및 MeOH(2㎖) 중 에틸 2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세테이트(77d)(150㎎, 0.349 m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(88㎎, 2.095 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 15시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77e)(85㎎, 61% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.53 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ES+): 402.15 (M+1); (ES-): 400.15 (M-1).
단계-5: (+)-2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77f) 및 (-)-2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77g)의 제조
화합물 2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77e)(2.5 gm)을 하기 방법을 이용해서 분취 정상 카이럴 분리에 적용하였다.
카이럴 제조 방법:
칼럼: Chiralpak IA 250×30㎜, 5 마이크론; 이동상 A: 헥산/MTBE(50:50) 중 0.1% 아이소프로필 아민; 이동상 B: DCM:메탄올(50:50); 등용매 A:B: 80:20; 유량: 25 ㎖/분; 희석제: 아이소프로필아민+DCM+메탄올(50:25:25).
카이럴 분석 방법:
칼럼: DIACEL CHIRALPAK-IA, 250㎜ *4.6㎜, 5u
이동상: A: n-헥산+MTBE(50:50)+0.1%IPA B: DCM:MeOH(50:50); 유량: 1.0 ㎖/분; 등용매: 20%B; 주입 용적 : 10 ul; 검출기 PDA 271㎚ 4㎚.
이것은 다음을 제공하였다:
(-)-2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77g)으로서의 이성질체 I[체류 시간 = 9.567분(카이럴 분석 방법), 985㎎, 39% 단리된 수율, 98.59% 카이럴 순도, 99.16 비카이럴 순도, 97.18% ee {이성질체-1 체류 시간 9.567(98.59%); 이성질체-2 체류 시간 14.920(1.410%)}]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 1H), 5.77 - 5.62 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 5.4 Hz, 3H); MS (ES+): 402.40 (M+1); (ES-): 399.95 (M-1); 광학 회전 [α]D = -75.77 (c = 0.5, DMF); 330㎎의 이 이성질체 I을 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용해서 HCl염으로 전환시켜 260㎎의 (-)-2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77g) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.27 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.90 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 5.65 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ES+): 402.10 (M+1); (ES-): 400.10 (M-1); 광학 회전 [α]D = -70.00 (c = 0.3, 1:1 H2O/MeOH); C25H23NO4.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.19; H, 5.64; Cl, 7.93; N, 3.13; 실측치: C, 67.22; H, 5.75; Cl, 8.02; N, 3.21.
(+)-2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77f)으로서의 이성질체 II[체류 시간 = 14.471분(카이럴 분석 방법), 830㎎, 33% 단리된 수율, 98.40% 카이럴 순도, 97.69 비카이럴 순도, 96.82%ee {이성질체-1 체류 시간 10.128 (1.592%); 이성질체-2 체류 시간 14.392 (98.408%)}]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 2H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 5.79 - 5.59 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 3H); MS (ES+): 402.50 (M+1); (ES-): 399.95 (M-1); 광학 회전 [α]D = +77.03 (c = 0.5, DMF); 270㎎의 이성질체 II를 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용해서 HCl염으로 전환시켜 220㎎의 (+)-2-(2-(1-(7-(3-(아미노메틸)페닐)벤조퓨란-5-일)에톡시)페닐)아세트산(77f) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.28 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 5.65 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ES+): MS (ES+): 402.10 (M+1); (ES-): 400.10 (M-1); 광학 회전 [α]D = +67.08 (c = 0.325, 1:1 H2O/MeOH); C25H23NO4.HCl.0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.19; H, 5.64; Cl, 7.93; N, 3.13; 실측치: C, 67.12; H, 5.81; Cl, 8.01; N, 3.24.
반응식 78
Figure pct00330
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(78e)의 제조
단계-1: tert-부틸 3-(5-폼일-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(78b)의 제조
화합물 78b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(6㎖) 중 7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-5-폼일벤조퓨란-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(68c)(190㎎, 0.380 m㏖)로부터 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(78a)(158㎎, 0.761 m㏖; CAS # 761446-44-0), Pd(PPh3)4(44㎎, 0.038 m㏖), 인산칼륨(161㎎, 0.761 m㏖)을 사용하고 85℃에서 170분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 정제[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc/MeOH(9:1)로 용리] 후 tert-부틸 3-(5-폼일-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(78b)(142㎎, 87% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); MS (ES+): 432.20 (M+1).
단계-2: tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(78c)의 제조
화합물 78c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(2.5㎖) 및 MeOH(2.5㎖) 중 tert-부틸 3-(5-폼일-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(78b)(142㎎, 0.329 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(37.4㎎, 0.987 m㏖)을 사용하고 RT에서 5분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]를 사용한 정제 후 tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(78c)(130㎎, 91% 수율)를 무색 발포물로서 제공하였다;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계-3: tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(78d)의 제조
화합물 78d는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DCM(8㎖) 중 tert-부틸 3-(5-(하이드록시메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-7-일)벤질카바메이트(78c)(95㎎, 0.219 m㏖)로부터 tert-부틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(23c)(91㎎, 0.438 m㏖), 트라이페닐포스핀(115㎎, 0.438 m㏖), DCM(2㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 161㎎, 0.438 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]를 사용한 정제 후 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(78d)(90㎎, 66% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 646.2 (M+Na).
단계-4: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(78e)의 제조
화합물 78e는 반응식 68의 단계-6에 보고된 절차에 따라서, THF(4㎖) 중 tert-부틸 2-(2-((7-(3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(78d)(90㎎, 0.144 m㏖)로부터 나트륨 tert-부톡사이드(100㎎, 1.041 m㏖) 및 물(10.00㎕ 0.555 m㏖)을 사용하고 67℃까지 5일 동안 가열하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(78e)(21㎎, 31% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 6.94 (m, 3H), 6.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.99 (s, 5H), 3.39 (s, 2H); MS (ES+): 468.2 (M+1); (ES-): 466.2 (M-1).
반응식 79
Figure pct00331
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(79g)의 제조
단계-1: 7-브로모-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(79b)의 제조
화합물 79b는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(6㎖) 중 7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-카브알데하이드(65a)(256㎎, 1.062 m㏖)로부터 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸(79a)(360㎎, 2.057 m㏖; CAS # 102846-13-9), K2CO3(440㎎, 3.19 m㏖)를 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 80% EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]를 사용한 정제 후 7-브로모-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(79b)(333㎎, 94% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
단계-2: (7-브로모-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(79c)의 제조
화합물 79c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(4㎖) 및 MeOH(4㎖) 중 7-브로모-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(79b)(165㎎, 0.492 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(55.9㎎, 1.477 m㏖)을 사용하고 RT에서 10분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 (7-브로모-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(79c)(166㎎, 100% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 359.0, 361.0 (M+Na).
단계-3: 3-(((7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (79d)의 제조
화합물 79d는 반응식 65의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, 건조 DCM(8㎖) 중 (7-브로모-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(79c)(166㎎, 0.492 m㏖)로부터 PBr3(0.056㎖, 0.591 m㏖)를 사용하고 90분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 3-(((7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸(79d)(197㎎)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다; MS (ES+): 420.9, 422.9, 424.9 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(79e)의 제조
화합물 79e는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(10㎖) 중 3-(((7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (79d)(197㎎, 0.492 m㏖)로부터 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(177㎎, 0.985 m㏖) 및 탄산칼륨(272㎎, 1.970 m㏖)을 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트/MeOH(9:1)로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(79e)(172㎎, 70% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.84 (m, 2H), 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 521.1, 523.0 (M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(79f)의 제조
화합물 79f는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(79e)(86㎎, 0.172 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(48.4㎎, 0.258 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(18.13㎎, 0.026 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(71.4㎎, 0.517 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 4.5시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 80% DMA-80으로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(79f)(74㎎, 82% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 526.2 (M+1).
단계-6: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(79g)의 제조
화합물 79g는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(79f)(74㎎, 0.141 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬(67㎎, 1.597 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(79g)(50㎎, 71% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 - 7.98 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 6.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.39 (s, 2H); MS (ES+): 498.2 (M+1); (ES-): 496.2 (M-1); C29H27N3O5.0.2HCl에 대한 분석 계산치: C, 69.00; H, 5.43; N, 8.32; Cl, 1.40; 실측치: C, 69.02; H, 5.40; N, 8.45; Cl, 1.19.
반응식 80
Figure pct00332
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(80g)의 제조
단계-1: 7-브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(80b)의 제조
화합물 80b는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(8㎖) 중 7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-카브알데하이드(65a)(295㎎, 1.224 m㏖)로부터 4-(브로모메틸)피리딘, HBr(80a)(619㎎, 2.448 m㏖; CAS # 54751-01-8), K2CO3(1015㎎, 7.34 m㏖)를 사용하고 RT에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 90% EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]를 사용한 정제 후 7-브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(80b)(172㎎, 42% 수율)를 황백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 2H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 5.67 (s, 2H); MS (ES+): 331.9, 334.0, (M+H).
단계-2: (7-브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(80c)의 제조
화합물 80c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(3㎖) 및 MeOH(3㎖) 중 7-브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(80b)(170㎎, 0.512 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(58.1㎎, 1.535 m㏖)을 사용하고 RT에서 60분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 (7-브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(80c)(171㎎)을 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 334.0, 336.0 (M+1).
단계-3: 4-(((7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)메틸)피리딘(80d)의 제조
화합물 80d는 반응식 65의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, 건조 DCM(8㎖) 중 (7-브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(80c)(171㎎, 0.512 m㏖)로부터 PBr3(0.058㎖, 0.614 m㏖)를 사용하고 90분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 4-(((7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)메틸)피리딘(80d)(203㎎)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다; MS (ES+): 395.9, 397.9, 399.9 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(80e)의 제조
화합물 80e는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(10㎖) 중 4-(((7-브로모-5-(브로모메틸)벤조퓨란-4-일)옥시)메틸)피리딘(80d)(203㎎, 0.511 m㏖)으로부터 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(184㎎, 1.023 m㏖), 탄산칼륨(283㎎, 2.045 m㏖)를 사용하고 RT에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(80e)(54㎎, 21% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.50 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 496.1, 498.0 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(80f)의 제조
화합물 80f는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(80e)(52㎎, 0.105 m㏖)로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(29.4㎎, 0.157 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(11.03㎎, 0.016 m㏖), 물(0.5㎖) 중 K2CO3(43.4㎎, 0.314 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 4.5시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 80% DMA-80으로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(80f)(54㎎, 99% 수율)를 검은색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.2 (M+1).
단계-6: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(80g)의 제조
화합물 80g는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, MeOH/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(80f)(53㎎, 0.101 m㏖)로부터 물(1.5㎖) 중 수산화리튬(42㎎, 1.001 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(피리딘-4-일메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(80g)(22㎎, 44% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.58 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.80 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.40 (s, 2H); MS (ES+): 495.2 (M+1); (ES-): 493.1 (M-1).
반응식 81
Figure pct00333
2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(81h)의 제조
단계-1: 7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(81b)의 제조
DCM(30㎖) 중 7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-카브알데하이드(65a)(1.62g, 6.72 m㏖)의 교반된 용액에 클로로(메톡시)메탄(81a)(1.082g, 13.44 m㏖)을 0℃에서 첨가하고 나서 트라이에틸아민(TEA)(2.81㎖, 20.16 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 3시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 가온되게 하였다. 이 혼합물을 DCM(30㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl로 반응중지시키고, RT에서 10분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(81b)(1.91g)를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
단계-2: (7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(81c)의 제조
화합물 81c는 반응식 5의 단계-3에 보고된 절차에 따라서, THF(8㎖) 및 MeOH(8㎖) 중 7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-카브알데하이드(81b)(1.89g, 6.63 m㏖)로부터 수소화붕소나트륨(502㎎, 13.26 m㏖)을 사용하고 RT에서 15분 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 (7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(81c)(1.75g, 92% 수율)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치 시 백색 고체로 고형화되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 3.49 (s, 3H).
단계-3: 7-브로모-5-(아이오도메틸)-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란(81d)의 제조
DCM(30㎖) 중 트라이페닐포스핀(1.317g, 5.02 m㏖)의 교반된 용액에 이미다졸(0.342g, 5.02 m㏖), 요오드(1.275g, 5.02 m㏖)를 첨가하고 나서, DCM(10㎖) 중 (7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메탄올(81c)(1.03g, 3.59 m㏖)의 용액을 RT에서 첨가하고, RT에서 45분 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(40㎖)으로 희석시키고, NaS2O3의 20% 수용액(40㎖)으로 세척하고, 수성층을 DCM(30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 부분적으로 농축시켜, DCM 중 7-브로모-5-(아이오도메틸)-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란(81d)(~20㎖)의 용액을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계-4: 에틸 2-(2-((7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81e)의 제조
화합물 81e는 반응식 14의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 아세톤(30㎖) 중 7-브로모-5-(아이오도메틸)-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란(81d)(상기 단계-3으로부터 DCM 중 대략 20㎖ 용액)으로부터 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(1c)(752㎎, 4.17 m㏖), K2CO3(1.441g, 10.43 m㏖)를 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), 헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81e)(1.25g, 80% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81f)의 제조
DCM(45㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81e)(900㎎, 2.003 m㏖)의 교반된 용액에 브로민화아연(II)(677㎎, 3.00 m㏖) 및 프로판-1-티올(229㎎, 3.00 m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 28분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DCM(50㎖) 및 포화 NaHCO3(40㎖)로 0℃에서 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM(60㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(24g), 헥산 중 0 내지 40% EtOAc로 용리]를 사용해서 정제시켜, 에틸 2-(2-((7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81f)(262㎎, 32% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81g)의 제조
화합물 81g는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(15㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81e)(246㎎, 0.548 m㏖)와 에틸 2-(2-((7-브로모-4-하이드록시벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81f)(186㎎, 0.459 m㏖)의 혼합물로부터 3-(아미노메틸)페닐보론산 하이드로클로라이드(9e)(281㎎, 1.5 m㏖), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(105㎎, 0.15 m㏖), 물(1.5㎖) 중 K2CO3(415㎎, 3 m㏖)의 용액을 사용하고 100℃에서 3.5시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 90% DMA-80으로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81g)(176㎎, 68% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 476.20 (M+1).
단계-7: 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(81h)의 제조
화합물 81h는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, MeOH/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(81g)(88㎎, 0.185 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬(31.1㎎, 0.740 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 하룻밤 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 수중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용한 정제 후 2-(2-((7-(3-(아미노메틸)페닐)-4-(메톡시메톡시)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(81h)(36㎎, 44% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 - 8.19 (m, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.39 (s, 2H); MS (ES+): 448.2 (M+1); MS (ES-): 446.2 (M-1); C26H25NO6.0.35HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.69; H, 5.81; N, 2.90; Cl, 2.57; 실측치: C, 64.41; H, 5.76; N, 2.97; Cl, 2.44.
반응식 82
Figure pct00334
2-(2-(2-(4-(아미노메틸)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복스아미도)페닐)아세트산(82g)의 제조
단계-1: 2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복실산(82b)의 제조
화합물 82b는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(5㎖) 중 에틸 2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복실레이트(82a)(0.700g, 3.10 m㏖; CAS # 2255366-50-6)로부터 수산화리튬, 2M(2.327㎖, 4.65 m㏖)의 용액을 사용하고 RT에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 후 2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복실산(82b)(0.48g, 78% 수율)을 적색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.26 (m, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 4.8, 2.5 Hz, 1H); MS (ES+): 198/200 (M+1); (ES-): 196/198 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복스아미도)페닐)아세테이트(82d)의 제조
DMF(15㎖) 중 2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복실산(82b)(0.48g, 2.429 m㏖), 에틸 2-(2-아미노페닐)아세테이트(82c)(0.435g, 2.429 m㏖; CAS # 64460-85-1) 및 HATU(1.386g, 3.64 m㏖)의 용액에 DIPEA(1.570g, 12.15 m㏖)를 적가하고, 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기물을 0.5M NaOH(25㎖), H2O(25㎖×3), 염수(25㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[SiO2 겔(24g), 헥산 중 0 내지 8% EtOAc로 용리]를 사용해서 정제시켜, 에틸 2-(2-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복스아미도)페닐)아세테이트(82d)(0.66g, 76% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 359/361 (M+1); (ES-): 357/359 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-(2-(4-(아미노메틸)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복스아미도)페닐)아세테이트(82f)의 제조
화합물 82f는 반응식 25의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(4㎖) 중 에틸 2-(2-(2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복스아미도)페닐)아세테이트(82d)(100㎎, 0.279 m㏖)로부터 (4-(아미노메틸)페닐)보론산 하이드로클로라이드(82e)(62.7㎎, 0.334 m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(22.73㎎, 0.028 m㏖), Pd2(dba)3(25.5㎎, 0.028 m㏖), PCy3(15.63㎎, 0.056 m㏖), K3PO4 중 2M 수용액(0.418㎖, 0.836 m㏖)을 사용하고 100℃에서 4시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-(2-(4-(아미노메틸)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복스아미도)페닐)아세테이트(82f)(95㎎, 79% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 430.2 (M+1); (ES-): 428.10 (M-1).
단계-4: 2-(2-(2-(4-(아미노메틸)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복스아미도)페닐)아세트산(82g)의 제조
화합물 82g는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, EtOH(5㎖) 중 에틸 2-(2-(2-(4-(아미노메틸)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복스아미도)페닐)아세테이트(82f)(95㎎, 0.221 m㏖)로부터 수산화리튬, 2M의 용액(0.553㎖, 1.106 m㏖)을 사용하고 RT에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(100g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리] 2-(2-(2-(4-(아미노메틸)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-카복스아미도)페닐)아세트산(82g)(64㎎, 72% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.40 (bs, 2H, D2O 교환 가능), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 4.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.72 (s, 2H); MS (ES+): 402 (M+1); (ES-): 400 (M-1).
반응식 83
Figure pct00335
(3-(5-(페녹시메틸)벤조퓨란-7-일)페닐)메탄아민(83b)의 제조
단계-1: 2-메틸-N-(3-(5-(페녹시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)프로판-2-설핀아마이드(83a)의 제조
화합물 83a는 반응식 1의 단계-2에 보고된 절차에 따라서, DCM(15㎖) 중 N-(3-(5-(하이드록시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(70f)(300㎎, 0.839 m㏖)로부터 트라이페닐포스핀(330㎎, 1.259 m㏖), 페놀(79㎎, 0.839 m㏖), 및 DCM(15㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 462㎎, 1.259 m㏖)의 용액을 사용하고 실온에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(80g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc/MeOH(9:1)로 용리]에 이어서 [실리카겔(24g), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리]에 의한 정제 후 2-메틸-N-(3-(5-(페녹시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)프로판-2-설핀아마이드(83a)(152㎎, 42% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 434.20 (M+1).
단계-2: (3-(5-(페녹시메틸)벤조퓨란-7-일)페닐)메탄아민(83b)의 제조
화합물 83b는 반응식 1의 단계-7에 보고된 절차에 따라서, THF(15㎖) 중 2-메틸-N-(3-(5-(페녹시메틸)벤조퓨란-7-일)벤질)프로판-2-설핀아마이드(83a)(100㎎, 0.231 m㏖)로부터 3M 수성 HCl(0.231㎖, 0.693 m㏖)을 사용하고 RT에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 (3-(5-(페녹시메틸)벤조퓨란-7-일)페닐)메탄아민(83b)(12㎎, 16% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.94 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (s, 2H); MS (ES+): 330.15 (M+1).
반응식-84
Figure pct00336
2-(2-((7-(5-카바모일티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(84c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-(5-카바모일티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(84b)의 제조
화합물 84b는 반응식 1의 단계-4에 보고된 절차에 따라서, 다이옥산(6㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(1e)(500㎎, 1.146 m㏖)로부터 4-브로모티오펜-2-카복스아마이드(84a)(236㎎, 1.146 m㏖; CAS # 83933-17-9), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(121㎎, 0.172 m㏖), 물(2㎖) 중 K2CO3(475㎎, 3.44 m㏖)의 용액을 사용하고 90℃에서 3시간 동안 가열시켜 제조하였다. 이것은 워크업 및 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔(12g), DCM 중 0 내지 50% DMA-80으로 용리]를 사용한 정제 후 에틸 2-(2-((7-(5-카바모일티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(84b)(499㎎, 100% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; MS (ES+): 458.05 (M+Na).
단계-2: 2-(2-((7-(5-카바모일티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(84c)의 제조
화합물 84c는 반응식 1의 단계-8에 보고된 절차에 따라서, THF(3㎖) 및 메탄올(3㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(5-카바모일티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세테이트(84b)(0.5g, 1.148 m㏖)로부터 물(2㎖) 중 수산화리튬 수화물(0.385g, 9.19 m㏖)을 사용하고 실온에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 이것은 워크업 및 역상 칼럼 크로마토그래피[C-18 칼럼(50g), 물(0.1% HCl 함유) 중 0 내지 100% ACN으로 용리]를 사용하는 정제 후 2-(2-((7-(5-카바모일티오펜-3-일)벤조퓨란-5-일)메톡시)페닐)아세트산(84c)(0.02g, 4% 수율) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS (ES-): 406.05 (M-1).
실시예 85
화합물의 IC50 값(즉, 효소 활성도의 50%를 저해하는 화합물의 농도)은 미국 특허 제6,653,340 B1호, 예컨대, 제74 칼럼(참고로 편입됨)에 기재된 절차에 따라서 계산하였다.
구체적으로는, 화합물을 10.0 또는 100mM에서의 DMSO의 스톡 용액 용해시켰다. 이 스톡 용액의 일부를 50㎕의 최종 농도로 검정 완충액에 첨가하였다. 대조군은 완충액 단독 및 DMSO가 첨가된 효소 용액을 포함하였다. 기질을 반응 웰에 즉시 또는 항온처리 후 실온에서 첨가하였다. 반응속도는 600초 동안 405㎚에서 생성물의 생성에 의해 화학량론적으로 측정하였다. 690㎚에서의 배경 흡광도를 측정하고 각 웰에 대해서 405㎚에서의 흡광도로부터 차감하였다.
효소 단독에 대한 반응속도는 저해제의 존재 중에서의 효소의 속도와 비교하고, 저해 퍼센트는 이하에 나타낸 바와 같이 계산하였다:
저해 퍼센트 = [저해제 없는 속도 - 저해제를 구비한 속도)/(저해제 없는 속도)]×100
인자 D 에스터분해성 검정:
인자 D 활성도의 측정 및 인자 D 활성도의 저해에 대한 확립된 에스터분해성 검정을 사용하였다(Kam, C. M.; McRae, B. J.; Harper, J. W.; Niemann, M. A.; Volanakis, J. E.; Powers, J. C. Human complement proteins D, C2, and B Active site mapping with peptide thioester substrates. J Biol. Chem. 1987, 262, 3444-3451). 이 검정을 위하여, Z-Lys-SBzl, 1.29mM(Kim, S.; Narayana, S. V. L; Volanakis, J. E. Mutational analysis of the substrate binding site of human complement Factor D. Biochemistry. 1994, 33, 14393-14399)을 인자 D용의 기질(104mM)로서 사용하였다. 인자 D에 의한 이 화합물의 가수분해는 유리 설피드릴기를 유리시켰고, 이어서 5,5'-다이티오비스(2-나이트로벤조산)과 반응하여 강렬한 황색을 생성시켰다(Habeeb, A. F. S. A. Reaction of protein sulfhydryl groups with Ellman's Reagent. Methods in Enzymol. 1976, 25, 457-464). 검정은 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였고, 가수분해 속도는 바이오텍 시너지 H1 플레이트 리더(Biotek Synergy H1 plate reader) 상에서 405㎚에서 모니터링하였다. 가수분해 속도는 mOD/분의 변화로서 보고되었다. 검정은 웰당 50㎕의 최종 용적으로 10% DMSO를 함유하는 100mM HEPES, 500mM NaCl(pH 7.5)에서 수행하였다.
효소 활성도의 50%를 저해하는 화합물 농도인 IC50을 계산하였다. 실시예에서의 화합물은 최소 3회 시험하였다. 이하의 표에서, 3개의 플러스 기호(+++)는 1마이크로몰 미만의 IC50 값을 갖는 화합물을 나타내고; 2개의 플러스 기호(++)는 1 내지 10마이크로몰의 IC50 값을 갖는 화합물을 나타내며; 1개의 플러스 기호(+)는 10마이크로몰 초과의 IC50 값을 갖는 화합물을 나타낸다.
표 1. 화합물에 대한 측정된 Ki(IC50)값.
세 개(+++)는 1 마이크로몰 농도 미만의 IC50값을 갖는 화합물을 나타내는데 사용되고; 두 개(++)는 1 내지 10 마이크로몰 농도의 IC50값을 갖는 화합물을 나타내고; 한 개(+)는 10 마이크로몰 농도 초과의 IC50값을 갖는 화합물을 나타낸다.
Figure pct00337
Figure pct00338
참조에 의한 원용
본 명세서에 인용된 미국 특허 그리고 미국 및 PCT 공개 특허출원은 모두 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
등가물
이상 설명된 명세서는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 충분한 것으로 여겨진다. 본 발명은, 제공된 실시예들에 의해 그 범위가 제한되지 않는데, 그 이유는 이들 실시예는 본 발명의 일 양상의 단일의 예시로서 의도된 것이고 다른 기능적으로 등가인 실시형태들이 본 발명의 범위 내에 있기 때문이다. 본 명세서에 표시되고 기재된 것 이외에도 본 발명의 각종 변형은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이고, 첨부된 청구항들의 범위 내로 될 것이다. 본 발명의 이점과 목적은 본 발명의 각 실시형태에 의해 반드시 포괄되는 것은 아니다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00339

    식 중,
    Figure pct00340
    는
    Figure pct00341
    Figure pct00342
    Figure pct00343
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00344
    는
    Figure pct00345
    Figure pct00346
    Figure pct00347
    Figure pct00348
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
    Figure pct00349
    에 대한 부착점을 나타내고;
    Figure pct00350
    는
    Figure pct00351
    Figure pct00352
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    Figure pct00353
    는
    Figure pct00354
    Figure pct00355
    Figure pct00356
    Figure pct00357
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00358
    는
    Figure pct00359
    인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00360
    는
    Figure pct00361
    인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00362
    는
    Figure pct00363
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure pct00364
    는
    Figure pct00365
    인, 화합물.
  6. 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00366

    식 중,
    Figure pct00367
    는
    Figure pct00368
    Figure pct00369
    Figure pct00370
    Figure pct00371
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00372
    는
    Figure pct00373
    Figure pct00374
    Figure pct00375
    Figure pct00376
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
    Figure pct00377
    에 대한 부착점을 나타내고;
    Figure pct00378
    는
    Figure pct00379
    Figure pct00380
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    Figure pct00381
    는
    Figure pct00382
    Figure pct00383
    Figure pct00384
    Figure pct00385
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서,
    Figure pct00386
    는
    Figure pct00387
    인, 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    Figure pct00388
    는
    Figure pct00389
    인, 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00390
    는
    Figure pct00391
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    Figure pct00392
    는
    Figure pct00393
    인, 화합물.
  11. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00394

    식 중,
    Figure pct00395
    는
    Figure pct00396
    Figure pct00397
    Figure pct00398
    Figure pct00399
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00400
    는
    Figure pct00401
    Figure pct00402
    Figure pct00403
    Figure pct00404
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
    Figure pct00405
    에 대한 부착점을 나타내고;
    Figure pct00406
    는
    Figure pct00407
    Figure pct00408
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    Figure pct00409
    는
    Figure pct00410
    Figure pct00411
    Figure pct00412
    Figure pct00413
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure pct00414
    는
    Figure pct00415
    인, 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    Figure pct00416
    는
    Figure pct00417
    인, 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00418
    는
    Figure pct00419
    인, 화합물.
  15. 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00420

    식 중,
    Figure pct00421
    는
    Figure pct00422
    Figure pct00423
    Figure pct00424
    Figure pct00425
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00426
    는
    Figure pct00427
    Figure pct00428
    Figure pct00429
    Figure pct00430
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 별표(*)는
    Figure pct00431
    에 대한 부착점을 나타내고;
    Figure pct00432
    는
    Figure pct00433
    및
    Figure pct00434
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    Figure pct00435
    는
    Figure pct00436
    Figure pct00437
    Figure pct00438
    Figure pct00439
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure pct00440
    는
    Figure pct00441
    인, 화합물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    Figure pct00442
    는
    Figure pct00443
    인, 화합물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00444
    는
    Figure pct00445
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    Figure pct00446
    는
    Figure pct00447
    인, 화합물.
  20. 하기 표로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00448

    Figure pct00449

    Figure pct00450

    Figure pct00451

    Figure pct00452

    Figure pct00453

    Figure pct00454

    Figure pct00455

    Figure pct00456

    Figure pct00457

    Figure pct00458

    Figure pct00459

    Figure pct00460

    Figure pct00461

    Figure pct00462

    Figure pct00463
    .
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물,
  22. 비정상 보체계 활성(aberrant complement system activity)을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 면역 장애(immunological disorder)인, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 중추신경계의 질환인, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환 또는 신경계 질환인, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 신장 질환인, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 심혈관계 질환인, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 발작성 야간혈색소뇨증, 비정형 용혈성 요독 증후군, 장기 이식 거부반응(organ transplant rejection), 중증 근무력증, 시신경척수염, 막증식성 사구체신염, 고밀도 침착병(dense-deposit disease), 한랭응집소증(cold agglutinin disease) 및 치명적 항인지질 증후군(catastrophic antiphospholipid syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  29. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 항중성구세포질항체(ANCA)-연관 혈관염(AAV), 온난 자가면역 용혈성 빈혈, IgA 신장병증, C3 사구체신염 및 국소조각토리굳음증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  30. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 혈액학적 장애인, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  31. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 안구 장애 또는 눈 장애인, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  32. 제22항에 있어서, 상기 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 황반 변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 맥락막 혈관신생(CNV), 포도막염, 베체트 포도막염, 증식성 당뇨병성 망막병증, 비-증식성 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 고혈압성 망막병증, 각막 신혈관화증, 각막 이식후 거부반응, 각막 이영양성 질환(corneal dystrophic disease), 자가면역성 안구 건조증, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 쇼그렌 증후군, 환경성 안구 건조증, 푹스 내피세포 이영양증(Fuchs' endothelial dystrophy), 망막 정맥 폐쇄, 또는 수술후 염증인, 비정상 보체계 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
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