CN114533760B - 锰基纳米酶作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药应用技术领域，公开了一种锰基纳米酶制剂（Mn‑NPs）作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用。本发明将锰基纳米酶制剂施用于小鼠胚胎成纤维细胞和活体小鼠，发现锰基纳米酶制剂作为铁死亡抑制剂，可以显著抑制RSL3及Erastin诱导的细胞铁死亡，且具有长期稳定的抑制效果，对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠药物性肝损伤也具有缓解作用。

Description

锰基纳米酶作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用
技术领域
本发明涉及医药应用技术领域，尤其涉及一种锰基纳米酶作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用。
背景技术
铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。不具有细胞凋亡的形态学特征，没有传统细胞凋亡时出现的现象，如细胞皱缩、染色质凝集、凋亡小体的形成、细胞骨架的解体等现象的发生，但是通过电子显微镜，可以观察到线粒体形态呈明显皱缩，并且膜密度增加，这是细胞凋亡所没有的。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。目前已发现铁死亡参与多种疾病的发生发展，且机制复杂，某些化合物如Erastin或临床药物如柳氮磺胺吡啶、索拉菲尼均能诱导癌细胞和某些正常的细胞(如肾小管细胞、神经元、纤维母细胞、T细胞)触发铁死亡。
目前，铁死亡作为一个研究热点，自这种新型细胞死亡方式提出以来，越来越多的研究报道了许多疾病都与铁死亡相关，如癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等。专利CN110755420A提供了铁死亡抑制剂Ferrostation（Fer）及其衍生物在制备治疗骨髓型急性放射病和放疗诱导血细胞降低症药物中的应用的新用途。Fer是目前公认的铁死亡抑制剂，作为含有N-环己基的化合物，Fer与细胞膜磷脂双分子层有较高亲和性，能有效清除细胞膜脂质过氧化，但其不改变铁的含量，从而能够规避铁螯合剂导致的许多临床副作用。但价格较为昂贵，且主要在抑制某些药物诱导的铁死亡时效果不明显；铁螯合剂去铁胺（Defetoxamine，DFO）、去铁酮（Defriprone，DFP）效果不是特别显著，作用剂量较难掌控。
纳米酶（Nanozymes），是一类既有纳米材料的独特性能，又有催化功能的模拟酶。专利CN113603548A提供了一种锰基氧化物纳米酶，用于制作锰元素叶面喷施肥提高植物的抗盐和抗旱性能。
发明内容
本发明提供了锰基纳米酶作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了锰基纳米酶在制备抑制细胞铁死亡的靶向药物的应用。本发明发现，锰基纳米酶能够抑制RSL3、Erastin诱导的细胞铁死亡，并且具有持续的铁死亡抑制效果，抑制时间达到4~12 h，与阳性对照Fer相比效果相似。
本发明还提供了锰基纳米酶在制备治疗肝损伤药物中的应用。本发明的肝损伤包括但不限于药物导致的急性肝损伤。所述药物包括但不限于对乙酰氨基酚。所述锰基纳米酶的使用量优选为10~50 mg/kg，更优选的为15~25 mg/kg。本发明发现，上述剂量的锰基纳米酶对APAP诱导的小鼠急性药物性肝损伤有缓解作用，肝部坏死区域明显减少，血清中ALT、AST的含量有明显的降低。
作为一种可实施方式，本发明中所述锰基纳米酶可以为专利CN113603548A中所述的锰基纳米酶，其制备方法、表观形态及制剂类型可以部分或全部引用至本发明中。
作为一种实施方式，本发明所述锰基纳米酶的制备方法包括：将二价锰盐或含二价锰盐的溶液与分散液混合后滴入沉淀剂溶液中，在含氧条件下进行水热反应，所述水热反应的条件为100℃～150℃反应20～36 h，纯化后，得到所述锰基纳米酶。
优选的，所述锰基纳米酶为纤维状或球型且经过聚丙烯酸、聚醚酰亚胺或油酸钠进行了表面修饰。
优选的，所述分散液为乙醇或乙醇与乙二醇的混合液或修饰表面活性剂与水的混合液。作为一种实施方式，所述分散液为乙醇或乙醇与乙二醇的混合液，进行水热反应后，再与修饰表面活性剂混合后进行超声，得到所述纳米酶，所述修饰表面活性剂为油酸钠。作为一种实施方式，所述分散液为修饰表面活性剂与水的混合液，将二价锰盐或含二价锰盐的溶液与分散液混合后，再将其滴入沉淀剂溶液进行水热反应，所述修饰表面活性剂为聚丙烯酸或聚醚酰亚胺。
优选的，所述二价锰盐溶液的浓度为0.8～1.2 mol/L，所述表面活性剂溶液的浓度为800～1000 g/L，所述二价锰盐溶液与所述表面活性剂溶液的体积比为1：(1.5～2.5)；所述沉淀剂优选为氨水，优选采用透析法进行纯化。
本发明还提供了一种铁死亡抑制剂药物，包括活性成分锰基纳米酶以及药学上可接受的辅料。
优选的，所述锰基纳米酶的浓度在40 μg/ml以上，进一步优选为50~200 μg/ml，更进一步的为60~100 μg/ml。本发明对辅料的具体种类没有特别限定，可根据制备药物的制剂类型选择合适的药物辅料，如胃肠道给药剂型、注射给药剂型和呼吸道给药剂型等。
本发明的有益效果：
本发明将锰基纳米酶制剂施用于小鼠胚胎成纤维细胞和活体小鼠，发现锰基纳米酶制剂作为铁死亡抑制剂，可以显著抑制RSL3及Erastin诱导的细胞铁死亡，且具有长期稳定的抑制效果。通过肝脏病理切片的HE染色以及测定小鼠血清内ALT/AST的结果可以看出，锰基纳米酶制剂可以对APAP诱导的小鼠药物性肝损伤具有缓解作用。
附图说明
图1为不同浓度Mn-NPs抑制RSL3诱导的细胞铁死亡；
图2为Mn-NPs对RSL3及Erastin诱导的细胞铁死亡有显著的抑制效果；
图3为Mn-NPs对RSL3及Erastin诱导的细胞铁死亡有持续的抑制效果；
图4为Mn-NPs对APAP诱导的小鼠急性肝损伤的石蜡切片HE染色图；
图5为Mn-NPs对APAP诱导的小鼠急性肝损伤血清中ALT和AST的含量。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例对本发明进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
锰基纳米酶制剂的制备方法如下：
步骤S1：将MnSO4·H2O 0.425 g溶于2.5 mL纯水中，将4.5 g聚丙烯酸（重均分子量为1800）溶于5 mL纯水中；将上述硫酸锰溶液和聚丙烯酸溶液混合后，在涡旋仪上以2500rpm混合15 min，得到体系A溶液；
步骤S2：混合后的溶液逐滴加入到15 mL的30wt %氨水中，在磁力搅拌器上以500rpm搅拌24 h；搅拌后的溶液放入到50 mL的聚四氟乙烯反应釜中，120℃水热反应24 h；反应后的溶液分装在2 mL离心管中，4000×g常温离心1 h，取上清，用透析袋（MW 3500）透析24 h，每8 h换一次水，得到含锰基纳米酶的水制剂。
实施例2
锰基纳米酶制剂（Mn-NPs）抑制RSL3诱导细胞铁死亡的适宜浓度筛选
取对数生长期MEF细胞，胰酶消化后，按每孔2.5×105（每孔500 μl）接种到24孔板，培养24 h，将培养基弃掉，替换成下列含药培养基：
RSL3组：用细胞培养基将RSL3（铁死亡诱导剂）稀释成1 μM；
Fer组：用细胞培养基将Ferrostatin稀释成10 μM；
RSL3+Mn-NPs组：用细胞培养基将锰基纳米酶制剂稀释成11.2、22.4、33. 6、44.8和56 μg/ml，在此基础上每组都同时加入1 μM RSL3。
其中细胞培养基为DMEM，含10%FBS和1%双抗。处理4 h后，将含药培养基弃掉，每孔加入100 μl终浓度为4 μM PI染液（PBS稀释），之后在荧光显微镜下观察结果（红色荧光点代表死细胞）。
由图1结果可以看出，与11.2、22.4、33. 6、44.8 μg/ml和阳性对照组Fer相比，浓度为56 μg/ml的处理组效果最优，其次为44.8 μg/ml。
实施例3
锰基纳米酶制剂（Mn-NPs）抑制RSL3和Erastin诱导细胞铁死亡
取对数生长期MEF细胞，胰酶消化后，按每孔2.5×105（每孔500 μl）接种到24孔板，培养24 h，将培养基弃掉，替换成下列含药培养基：
RSL3组：用细胞培养基将RSL3（铁死亡诱导剂）稀释成1 μM；
Erastin组：用细胞培养基将Erastin（铁死亡诱导剂）稀释成10 μM；
Fer组：用细胞培养基将Fer稀释成10 μM；
RSL3+Mn-NPs组：用细胞培养基将锰基纳米酶制剂稀释成56 μg/ml，同时加入1 μMRSL3；
Erastin+Mn-NPs组：用细胞培养基将锰基纳米酶制剂稀释成56 μg/ml，同时加入10 μM Erastin；
RSL3+Fer组：细胞培养基中含1 μM RSL3和10 μM Fer；
Erastin+Fer组：培养基中含10 μM Erastin和10 μM Fer。
其中细胞培养基为DMEM，含10%FBS和1%双抗。RSL3处理4 h，Erastin处理6 h后，将含药培养基弃掉，每孔加入100 μl终浓度为4 μM PI染液（PBS稀释），之后在荧光显微镜下观察细胞死亡情况（红色荧光点代表死细胞）。
图2结果表明，Mn-NPs对RSL3及Erastin诱导的细胞铁死亡有显著的抑制效果，且与阳性对照组（Fer处理）相比，效果相似。
实施例4
锰基纳米酶制剂（Mn-NPs）对细胞铁死亡的持续抑制作用
取对数生长期MEF细胞，胰酶消化后，按每孔2.5×105（每孔500 μl）接种到24孔板，培养24 h，将培养基弃掉，替换成下列含药培养基：
RSL3组：用细胞培养基将RSL3（铁死亡诱导剂）稀释成1 μM；
Erastin组：用细胞培养基将Erastin（铁死亡诱导剂）稀释成10 μM；
Fer组：用细胞培养基将Fer稀释成10 μM；
RSL3+Mn-NPs组：用细胞培养基将锰基纳米酶制剂稀释成56 μg/ml，同时加入1 μMRSL3；
Erastin+Mn-NPs组：用细胞培养基将锰基纳米酶制剂稀释成56 μg/ml，同时加入10 μM Erastin；
RSL3+Fer 组：细胞培养基中含1 μM RSL3和10 μM Fer；
Erastin+Fer组：细胞培养基中含10 μM Erastin和10 μM Fer；
其中细胞培养基为DMEM，含10%FBS和1%双抗。在上述培养基中处理MEF细胞1、2、4、12 h，将含药培养基弃掉，每孔加入100 μl终浓度为4 μM PI染液（PBS稀释），之后在荧光显微镜下观察细胞死亡情况（红色荧光点代表死细胞），观察细胞铁死亡情况是否有区别。
图3结果表明，Mn-NPs对RSL3及Erastin诱导的细胞铁死亡有持续的抑制效果，且与阳性对照组（Fer处理）相比，效果相似。
实施例5
Mn-NPs对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠急性肝损伤的缓解作用
选取24只8-10周龄的C57BL6/J雄性小鼠，将24只小鼠随机分为以下4组：
对照组：在第2天时腹腔注射生理盐水；
Mn-NPs组：在第1天和第2天时均进行尾静脉注射Mn-NPs 20 mg/kg；
APAP组：在第2天腹腔注射APAP 200 mg/kg；
APAP+Mn-NPs组：在第1天尾静脉注射Mn-NPs 20 mg/kg，第2天腹腔注射APAP 200mg/kg+尾静脉注射Mn-NPs 20 mg/kg。
急性肝损伤是由APAP诱导的，实验开始前15 h，雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄，18-20 g）禁食，但可以自由饮水。注射处理之后，所有小鼠都自由饮水和进食。
第2天所有注射完成后24 h处死小鼠取肝脏组织，使用4%多聚甲醛固定样本，石蜡包埋切片后进行HE染色，用于肝功能组织学分析。
取上述所有实验组的小鼠的血清，用于肝功能检测分析。
图4、5结果表明，与APAP处理组相比，APAP+Mn-NPs处理组坏死区域有明显的减少，APAP+Mn-NPs处理组血清中ALT、AST的含量有明显的降低，因此Mn-NPs对APAP诱导的小鼠急性药物性肝损伤的缓解作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.锰基纳米酶在制备抑制细胞铁死亡的靶向药物的应用，其特征在于，所述锰基纳米酶的制备方法包括：将二价锰盐或含二价锰盐的溶液与分散液混合后滴入沉淀剂溶液中，在含氧条件下进行水热反应，所述水热反应的条件为100℃～150℃反应20～36h，纯化后，得到所述锰基纳米酶；所述锰基纳米酶为纤维状或球型且经过聚丙烯酸、聚醚酰亚胺或油酸钠进行了表面修饰。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述锰基纳米酶抑制RSL3、Erastin诱导的细胞铁死亡。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制时间达到4～12h。
4.锰基纳米酶在制备治疗肝损伤药物中的应用，其特征在于，所述锰基纳米酶的制备方法包括：将二价锰盐或含二价锰盐的溶液与分散液混合后滴入沉淀剂溶液中，在含氧条件下进行水热反应，所述水热反应的条件为100℃～150℃反应20～36h，纯化后，得到所述锰基纳米酶；所述锰基纳米酶为纤维状或球型且经过聚丙烯酸、聚醚酰亚胺或油酸钠进行了表面修饰。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肝损伤为药物导致的急性肝炎。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述锰基纳米酶的使用量为10～50mg/kg。
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