CN114456088A - 纯化依托立林相关杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种纯化依托立林相关杂质的方法，依托立林合成时，采用氰乙酸乙酯和二苯甲酮在冰乙酸‑乙酸铵的催化作用下，以环己烷为带水剂，合成依托立林(ETO）。得到的粗品存在不溶于乙醇的杂质，该不溶物固体杂质通过乙醇多次精制处理提纯，得到纯度较高的不溶物样品，经过分析研究，确定其为2‑氰基‑3,3‑二苯基丙烯酰胺。本发明通过分离该杂质，可用于依托立林产品的杂质比对分析。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种纯化依托立林相关杂质的方法。
背景技术
依托立林，C18H15NO2，其可用于塑料、涂料、染料、汽车玻璃和化妆品中紫外线吸收剂或医药中间体，可以采用氰乙酸乙酯和二苯甲酮在冰乙酸-乙酸铵的催化作用下，以环己烷为带水剂，合成依托立林(ETO)。
申请人研究发现，在生产依托立林的过程中，粗品依托立林利用乙醇溶解时，会出现不明杂质，该杂质会导致依托立林的收率下降，反应的单程转化率降低，为了进一步提高收率，对该杂质进行了深入研究。
发明内容
本发明提供一种纯化依托立林相关杂质的方法，能够在依托立林制备后，分离出杂质2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺。
本发明的技术方案是，一种纯化依托立林相关杂质的方法及，包括以下步骤：
S1、依托立林的合成反应容器内加入氰乙酸乙酯、冰乙酸、乙酸铵、二苯甲酮和环己烷，进行回流分水反应，反应完成后降温冷却及冷冻处理，后进行过滤，所得湿晶体为粗品依托立林；
S2、粗品加入环己烷，升温至回流状态，搅拌均匀后静置，保持温度65～75℃，分出下层液体；上层环己烷体系先常压蒸馏回收环己烷，然后减压蒸馏回收原料，再加入乙醇加热溶解，过滤后滤液进行冷却结晶，离心后的晶体干燥，得依托立林纯品；
S3、S2中乙醇加热溶解过滤时的不溶物，经过多次乙醇处理，得到依托立林生产过程中的杂质2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺。
进一步地，S1中氰乙酸乙酯、冰乙酸、乙酸铵、二苯甲酮和环己烷的重量比为：2:2:0.75:1:0.75。
进一步地，S1中冷冻处理至10℃以下。
进一步地，S1及S2中环己烷的用量比为0.75:3。
进一步地，S1过滤后的母液及S2中加入环己烷后分出的下层液体混合，套用至S1中反应容器内，重复套用3次。
进一步地，套用3次后产生的液体降温至常温，分出下层液体，上层蒸馏回收环己烷，减压蒸尽，再将下层液体混入，升温先常压蒸馏回收环己烷和乙酸，再减压蒸馏回收原料。
进一步地，S3中利用乙醇处理时，加入固体3倍质量的无水乙醇，加热至回流状态后趁热抽滤滤干，湿固体备用。
进一步地，S3中乙醇处理次数为3次。
本发明还涉及所述的方法得到的杂质2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺在制备紫外吸收剂中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过杂质的溶解性实验表明，杂质在DMF、DMAc等酰胺类溶剂中溶解性较好，在甲醇、甲苯、丙酮、乙腈等常用溶剂中溶解性很差，初步分析该杂质可能是一种酰胺类物质。采用DSC测试杂质的熔点240.5℃；采用纯甲醇溶解和流动相HPLC检测纯度较高，达到99.5％以上。
经NMR、GCMS和LCMS检测，该杂质的分子量为248，分子式为C16H12N2O，存在苯环及活泼氢，且包含6个季碳，10个CH，不包含CH2，推断该物质为:
本发明对所得的杂质进行紫外吸收性确认，其具备紫外吸收性能，主要应用于依托立林产品的杂质比对分析。
附图说明
图1是依托立林的合成工艺流程图。
图2是依托立林杂质样品DSC测试结果。
图3为依托立林杂质样品采用甲醇溶解进行紫外扫描图。
图4为依托立林杂质样品采用甲醇为流动相HPLC检测图。
图5为依托立林杂质与依托立林的HPLC检测图。
图6为依托立林杂质的HPLC检测图。
图7为托立林杂质1HNMR全谱图。
图8为托立林杂质1HNMR化学位移7.00～8.00放大谱图。
图9为托立林杂质13CNMR全谱图。
图10为托立林杂质13CNMR化学位移128～138的放大图。
图11为托立林杂质碳谱归属图。
图12为托立林杂质质谱图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1：
依托立林的合成工艺中的投料配比见下表1，工艺流程如图1所示。
表1
具体操作步骤为：
1)粗制合成ETO：ZS-02 1000L粗制合成釜依次投入氰乙酸乙酯、冰乙酸、乙酸铵、二苯甲酮、环己烷A，投完后密封加料口，开启蒸汽加热升温搅拌全溶，体系明显回流后，开始计时分液反应，注意反应过程中调整蒸汽量保证回流量不能过大。反应过程中会有液体不断分出，将分出液体直接装桶中。反应过程中监控体系内温，8小时后每隔2h取样GC检测直至达到控制目标。反应达到控制目标后，降温冷却、冷冻，至内温小于10℃后充分搅拌1h，体系充分析出后(体系析出时会有明显升温过程)再降温至10℃以下真空漏斗抽滤，得湿固体粗品待萃取分液，粗制母液抽入ZS-20粗制母液收集罐待与萃取下层合并后进行粗制合成套用。
2)萃取分液：湿粗品投入ZS-05釜中，加入配比量的环己烷B，升温至回流状态，搅拌30min，停搅拌充分静置，保持温度65～75℃，然后分出下层液体与ZS-20釜内粗制母液合并后待套用。
3)粗制母液套用：将ZS-20釜内粗制母液转入粗制合成釜ZS-02釜中，根据套用批次的投料配比量投入其他原料，升温回流分液反应。反应控制过程同粗制合成，套用三次后停止套用。
4)粗制母液后处理：粗制母液套用三批结束后，转入ZS-05萃取釜中，降温至常温，分液，下层先分出暂存；上层蒸馏回收环己烷，减压蒸尽，再将下层混入，升温先常压蒸馏回收环己烷和乙酸，再减压蒸馏回收原料(此处需开启高真空泵回收原料至尽)，常压回收溶剂和减压回收原料，剩余体系于趁热放出装桶。
5)浓缩回收：溶剂蒸馏釜釜内精制母液蒸馏回收乙醇，浓缩至约200kg时，再冷却冷冻至10℃以下离心甩干，每机布入20kg乙醇进行母液充分置换，再离心甩干，取样检测，装袋待干燥。浓缩离心母液再常压蒸馏回收乙醇至断流，回收乙醇，剩余体系取样并装桶。
7)精制湿料干燥：精制料和浓缩回收料检测外观和含量合格后，转入双锥干燥机，设置温度50℃真空干燥4h，升温到60℃继续干燥4h，取样检测水分合格后，出料装袋并全检。
取依托立林中试过程中生成的不溶物固体，通过乙醇多次精制处理提纯不溶物，得到纯度较高的不溶物样品，便于后续对不溶物杂质结构剖析。
具体操作为：
取50g依托立林不溶物杂质投入500ml四口瓶中，加入150g无水乙醇后置于85℃油浴中升温至回流状态，移出油浴趁热抽滤滤干，湿固体重38.97g，取样A检测。将38.97g湿固体转入四口瓶中，再加入117g无水乙醇，升温至回流状态，移出趁热抽滤滤干，湿固体32.58g，取样B检测。再将32.58g湿固体转入四口瓶中，加入98g无水乙醇升温至回流状态后移出趁热抽滤滤干，湿固体重26.32g，取样C检测。
样品GC检测结果如下表2所示。处理前不溶物GC比例为26.51％，处理后GC比例为97.44％。通过乙醇三次精制处理，得到了较纯的不溶物杂质样品，用于做物质结构鉴定。
表2
不溶物杂质的理化性质测试：
1、测试物质溶解性，分别采用DMF、四氢呋喃、乙腈进行溶解度验证。具体结果见下表3所示。可见该不溶物杂质仅在DMF中具有较好的溶解性，在四氢呋喃和乙腈中溶剂变色，接受略溶范围。根据常用的溶解性较强的溶剂测试结果，进一步在DMF中加水验证析出物料条件；
试验1：加5g水依然全溶，10g水有析出。
试验2：0.2g样品加5gDMF，5g水，5g四氢呋喃时依然全溶。
结论：紫外检测可采用DMF，四氢呋喃、水按合理配比进行进样确认。或者采用单一常用溶剂溶解后进行测试。
表3
| 选择溶剂 | 不溶物样品重量 | 5g溶剂室温 | 20g溶剂室温 |
| DMF | 0.22g | 全溶 | -- |
| 四氢呋喃 | 0.22g | 不溶，明显浑浊 | 不溶，明显浑浊 |
| 乙腈 | 0.22g | 不溶，明显浑浊 | 不溶，明显浑浊 |
2、测试样品溶点，DSC测试结果：熔点240.5℃，具体如图2所示。
3、进行紫外吸收性确认，采用能够溶解的溶剂为流动相进行确认，并进行HPLC酸纯度确认。确定是否具有紫外吸收性，最大吸收波长。
采用甲醇溶解进行紫外扫描和甲醇为流动相HPLC检测结果如图3和图4所示，采用纯甲醇溶解和流动相HPLC检测纯度较高，达到99.5617％。
取用成品依托立林(ETO)进行检测，波长为210nm检测，和不明杂质对比，具体如图5和图6所示，其中保留时间2.6min附近对应为不明杂质，2.8附近为ETO产品。从液相检测结果，在210nm和290nm两个波长下，检出物质纯度都达到99.5％以上，相比GC检测更纯。
该杂质的结构确认：
该杂质为：2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺(2-cyano-3,3-diphenylacrylamide，CAS:731-48-6),分子式：C16H12N2O，分子量：248.284。化学结构如下：
结构推测过程如下：
一、核磁共振法：
仪器型号：Inova-400型核磁共振仪(Bruker 400spectrometer)；测试条件：溶剂：DMSO-d6；内标：四甲基硅烷；
(一)1HNMR
1、全谱图(化学位移-3～16ppm)如图7所示。
2、化学位移7.00～8.00放大谱图如图8所示。
3、数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(1H),7.66(多重峰，1H),7.51～7.47(多重峰，3H),7.45～7.39(多重峰，3H),7.36～7.34(多重峰，2H),7.24～7.22(多重峰，2H)
分析：由核磁氢谱图可知该化合物含有12个氢，且所有的氢均在苯环或杂环上，可能含有酰胺官能团，分子中无sp3杂环碳上的氢。
氢谱图归属如下表4所示。
表4
| 质子来源 | 化学位移(ppm) | 峰的多重性 | 质子数 |
| NH | 8.00 | S | 1 |
| NH | 7.66 | S | 1 |
| 两个苯环 | 7.51～7.22 | 多重峰 | 10 |
(二)：13CNMR
1、全谱图(化学位移-10～220ppm)如图9所示。
2、化学位移128～138的放大图如图10所示。
3、数据：13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.09,160.18,138.92,138.22,130.70,130.44,129.77,129.66,129.07,128.77,117.82,109.18.
分析：由核磁碳谱图可知该化合物含有12+4＝16个碳，且这16个碳都是不饱和碳。进一步分析有两个环境非常相似的苯环结构。
结合氢谱、碳谱，该分子可能为2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺。且其碳谱归属如图11所示。
二：质谱
仪器型号：ESI–MS(Bruker Daltonics,Bremen,Germany)
质谱图谱如图12所示。
其准分子离子峰[M+H]+为249.11，为2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺(248.08)加氢峰。综合质谱数据和核磁图谱分析，可以证明该杂质为2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺。
三、熔点佐证
以乙醇为溶剂，其熔点为240℃；该熔点与文献Foucaudet al.Bulletinde laSocoeteChinique de France,1964,1875-1876,1873中报道2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺熔点240℃一致。
进一步纯化后，再次测熔点为231.7-232.5℃，给熔点与文献DORLET.J,dePharmacie de Belgique1962,17,179-187中报道2-氰基-3,3-二苯基熔点232-233℃相近。
结论：熔点与文献值相符，进一步佐证了该杂质的结构判断正确。
五、文献验证
Brian Ad.Robichaud,Kevin G.Liu.Titanium isopropoxide/pyridinemediated knowvenagel reactions.Tetrahedron letters 52(2011)6935-6938
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.0(s,1H),7.62(S,1H),7.53`7.21(m,10H)；
13C NMR(400MHz,DMSO-d6),δ163.57,159.67,138.44,137.44,130.18,129.92,129.25,129.15,128.57,128.26,117.30,108.73.
结论：杂质核磁氢谱与文献报道的2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺氢谱图中各相关质子的峰形、积分、化学位移均保持一致，且供试品中的各质子裂分、耦合、吸收位移均符合2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺的分子特征。杂质与2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺的碳谱的峰形与化学位移一致，再一次说明杂质为2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺。
六、杂质可能的来源如下所示。
可能来源一：产物的氨解
Claims (9)
1.一种纯化依托立林相关杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、依托立林的合成反应容器内加入氰乙酸乙酯、冰乙酸、乙酸铵、二苯甲酮和环己烷，进行回流分水反应，反应完成后降温冷却及冷冻处理，后进行过滤，所得湿晶体为粗品依托立林；
S2、粗品加入环己烷，升温至回流状态，搅拌均匀后静置，保持温度65～75℃，分出下层液体；上层环己烷体系先常压蒸馏回收环己烷，然后减压蒸馏回收原料，再加入乙醇加热溶解，过滤后滤液进行冷却结晶，离心后的晶体干燥，得依托立林纯品；
S3、S2中乙醇加热溶解过滤时的不溶物，经过多次乙醇处理，得到依托立林生产过程中的杂质2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的纯化依托立林杂质的方法，其特征在于：S1中氰乙酸乙酯、冰乙酸、乙酸铵、二苯甲酮和环己烷的重量比为：2:2:0.75:1:0.75。
3.根据权利要求1所述的纯化依托立林杂质的方法，其特征在于：S1冷却及冷冻处理至物料温度在10℃以下。
4.根据权利要求1所述的纯化依托立林杂质的方法，其特征在于：S1及S2中环己烷的用量比为0.75:3。
5.根据权利要求1所述的纯化依托立林杂质的方法，其特征在于：S1过滤后的母液及S2中加入环己烷后分出的下层液体混合，套用至S1中反应容器内，重复套用3次。
6.根据权利要求5所述的纯化依托立林杂质的方法，其特征在于：套用3次后产生的液体降温至常温，分出下层液体，上层蒸馏回收环己烷，减压蒸尽，再将下层液体混入，升温先常压蒸馏回收环己烷和乙酸，最后减压蒸馏回收原料。
7.根据权利要求1所述的纯化依托立林杂质的方法，其特征在于：S3中利用乙醇处理时，加入固体3倍质量的无水乙醇，加热至回流状态后趁热抽滤滤干，湿固体备用。
8.根据权利要求7所述的纯化依托立林杂质的方法，其特征在于：S3中乙醇处理次数为3次。
9.权利要求1~8任意一项所述的方法得到的杂质2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰胺在依托立林产品的杂质比对分析中的应用。
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