CN114436943A - 一种双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，属于有机化学技术领域。以取代2‑苯基1H‑吲哚1为原料，在铜催化剂和过硫酸钾存在下，惰性气体气氛下，有机溶剂中反应得到螺环吲哚化合物2。本发明采用非贵金属铜为催化剂，避免了传统制备方法中催化成本高的缺点；采用该方法可制备不同取代的螺环吲哚化合物，为该类化合物提供了一种简单、有效、便捷的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法。
背景技术
螺环二氢吲哚是药学相关化合物和生物活性天然产物中的重要核心结构骨架，此外，螺环吲哚独特的刚性结构也使其在有机光电子学中的应用中发挥着不可替代的作用。
在合成化学和材料科学中已经报道了许多方法构建功能化的螺环吲哚，如分子内Pd催化3-取代吲哚脱芳基化同时使用三苯基膦作为配体在C-3位生成含季碳中心的各种螺环吲哚；使用钯/降冰片烯(Pd/NBE)协同催化对吲哚基联芳基与溴烷基炔烃的高度化学选择性分子间环化；使用非手性Xantphos和手性亚磺酰胺膦配体(PC-Phos)作为共配体，钯催化3-芳基吲哚与内部炔烃分子间动力学不对称脱芳构化合成各种生物碱和含有手性的螺环吲哚药物骨架。
尽管取得了这些进展，但吲哚衍生物的氧化脱氢脱芳构化仍然报道较少，此外，构建这些化合物的经典方法通常需要涉及自由基引发、自由基加成和环化的多步步骤。特别值得注意的是，过渡金属催化的吲哚衍生物的脱氢芳构化已被认为是合成螺环吲哚的有前景的途径。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，进而寻求合成取代螺环吲哚类化合物的简便方法，本发明公开了一种简单、有效、便捷合成螺环吲哚类化合物的方法。从简单易得试剂出发，经由简便的操作步骤，在温和反应条件下，经过一步反应即可得到含有芴和茚并[2,1-b]吲哚基团的螺环吲哚，避免了传统合成方法原料复杂、催化成本高等弊端，成功合成了不同系列螺环吲哚类化合物。
通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，采用方程式表示为：
包括以下操作：以取代2-苯基1H-吲哚1为原料、在氧化剂和铜催化剂存在下，有机溶剂中反应，得到螺环吲哚类化合物2；
其中，R为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或杂环取代基。
进一步地，上述取代基更具体而言，R选自氢、甲基、甲氧基、氯、苯基、苯并呋喃等。更具体地，化合物1为3-([1,1'-联苯]-2-基)-2-苯基-1H-吲哚，3-(4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)-2-苯基-1H-吲哚，3-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2-苯基-1H-吲哚，3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2-苯基-1H-吲哚，3-([1,1':4',1”-三联苯]-2-基)-2-苯基-1H-吲哚，3-(2-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)苯基)-2-苯基-1H-吲哚。
进一步地，在上述技术方案中，所述氧化剂选自过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵中的任意一种。优选氧化剂为过硫酸钾。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度选自-10℃至25℃；更进一步地，优化温度为0℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应溶剂选自TFA(三氟乙酸)、DCE(二氯乙烷)中的一种或两种；更进一步地，优选溶剂为DCE/TFA＝1/1。
进一步地，在上述技术方案中，所述铜催化剂选自醋酸铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜。优选催化剂为醋酸铜铜；优选条件下，铜催化剂加入量为10mmol％。
进一步地，在上述技术方案中，所述吲哚类化合物1、氧化剂与铜催化剂摩尔比为1:1-1.2:0.05-0.1，在该比例下，反应效果最佳。
进一步地，在上述技术方案中，反应在惰性氛围下进行，优选在氮气保护下进行。
进一步地，为了更好的理解本发明，以3-([1,1'-联苯]-2-基)-2-苯基-1H-吲哚，以三醋酸铜为催化剂、DCE/TFA为溶剂和氮气条件为例，结果如下：在氮气保护下，将0.3mmol 3-([1,1'-联苯]-2-基)-2-苯基-1H-吲哚1、0.36mmol过硫酸钾、10mol％醋酸铜催化剂和2mL溶剂(DCE:TFA＝1:1)依次加入到Schlenk反应管中，经液氮脱气处理后，在低温泵中0℃条件下搅拌反应24h。反应结束后，真空减压浓缩除去TFA，然后用二氯甲烷(3×20mL)和蒸馏水萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥有机相。柱层析分离得到目标产物2a，收率为69％，改变其它反应条件时，结果如下：
1)将氧化剂更换为过硫酸钠或过硫酸铵，得到产物2a，收率为41％或40％。
2)将铜催化剂更换为三氟乙酸铜、氯化铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜，产物2a收率分别为67％，trace，trace，43％，49％。
3)将反应温度升高至25℃或降低至-10℃，产物2a收率为45％或65％。
4)将反应溶剂更换为TFA，产物2a收率为53％。
根据以上反应结果，推测反应机理为：
发明有益效果
本发明从简单易得试剂出发，经由简便的操作步骤，在温和反应条件下，经过一步反应即可得到含有芴和茚并[2,1-b]吲哚基团的螺环吲哚，避免了传统合成方法原料复杂、催化成本高等弊端，成功合成了不同系列螺环吲哚类化合物。
具体实施例
通过以下实例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1-6
在氮气气氛下，将0.3mmol化合物1a-1f、0.36mmol过硫酸钾、10mol％醋酸铜催化剂和2mL溶剂(TFA/DCE＝1/1)依次加入到Schlenk反应管中，经液氮脱气处理后在低温泵中0℃条件下搅拌反应24h。反应结束后，真空减压浓缩除去TFA，然后用二氯甲烷(3×20mL)和蒸馏水萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥有机相。通过柱层析法分离得到目标产物2a-2f，结果如下：
Standaed condition：1(1.0equiv，0.3mmol)，Cu(OAc)2(10mol％，0.03mmol)，K2S2O8(1.2equiv，0.36mmol)，Solvent(2mL)，N2，0℃，24h.
化合物2a-2f表征数据如下：
6′-(3-([1，1′-Biphenyl]-4-yl)-2-phenyl-3H-indol-3-yl)-2′-phenylspiro[fluorene-9，3′-indole](2a)，69％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝7.2Hz，5H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.24(m，14H)，6.18(t，J＝7.2Hz，2H)，7.13-7.05(m，4H)，7.03-6.95(m，4H)，6.84-6.76(m，3H)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)；13C{1H}NMR(101MHz，CDCl3)δ180.3，178.5，155.9，144.6，144.6，143.3，142.2，141.7，141.7，139.6，138.4，132.6，132.3，130.9，130.7，129.7，129.6，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，128.0，127.5，127.2，126.8，126.2，124.3，124.1，124.1，122.6，121.8，121.4，120.9，71.4.HRMS，calculatedfor C52H35N2(M+H+)：687.2795，found 687.2790.
2-Methyl-6′-(3-(4′-methyl-[1，1′-biphenyl]-4-yl)-2-phenyl-3H-indol-3-yl)-2′-phenylspiro[fluorene-9，3′-indole](2b)，53％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.71(m，7H)，7.41-7.26(m，14H)，7.20-7.16(m，3H)，7.09-7.04(m，3H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，6.76(t，J＝8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝6.8Hz，2H)，6.41-6.37(m，1H)，2.20(s，6H)；13C{1H}NMR(101MHz，CDCl3)δ180.3，178.6，156.8，155.8，154.3，148.0，145.0，144.8,144.7,144.5,144.5,143.4,142.6,142.3,141.9,141.8,141.0,139.2,139.1,139.0,138.6,138.4,138.4,136.7,136.1,134.7,132.7,132.3,130.8,130.8,130.7,130.4,129.6,129.4,129.4,128.8,128.5,128.4,128.3,128.2,128.1,128.1,127.9,127.8,127.8,127.3,127.1,126.1,125.8,124.6,124.5,124.3,124.0,123.9,122.5,122.4,122.3,121.6,121.4,120.7,120.6,120.5,119.7,71.2,21.6,21.6,21.3.HRMS,calculated forC54H39N2(M+H+):715.3108,found 715.3107.
2-Methoxy-6'-(3-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-phenyl-3H-indol-3-yl)-2'-phenylspiro[fluorene-9,3'-indole](2c),50％；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.85-7.79(m,3H),7.75(dd,J＝8.4,2.4 Hz,3H),7.41-7.24(m,13H),7.19(t,J＝7.2 Hz,2H),7.09-6.89(m,7H),6.76-6.71(m,1H),6.40(d,J＝8.0 Hz,1H),6.30-6.27(m,2H),3.69(s,3H),3.60(s,3H)；13C{1H}NMR(101 MHz,CDCl3)δ180.3,178.6,160.2,158.3,155.8,146.4,144.1,143.0,142.3,141.7,138.9,134.6,134.6,132.9,132.3,132.1,130.9,130.7,129.6,128.5,128.4,128.3,128.1,128.1,127.4,127.2,127.1,126.2,124.3,124.3,123.9,123.9,122.5,122.4,121.7,121.7,121.5,120.0,114.5,111.9,109.5,71.3,55.6,55.2.HRMS,calculated for C54H39N2O2(M+H+):747.3006,found 747.3006.
2-Chloro-6'-(3-(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-phenyl-3H-indol-3-yl)-2'-phenylspiro[fluorene-9,3'-indole](2d),60％；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.6Hz,2H),7.87(dd,J＝8.4,2.8 Hz,1H),7.79(d,J＝4.4 Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.44-7.21(m,15H),7.16-7.02(m,5H),6.89(t,J＝7.2 Hz,1H),6.82-6.75(m,4H),6.52(dd,J＝18.4,8.0 Hz,2H)；13C{1H}NMR(101 MHz,CDCl3)δ180.7,148.4,142.3,142.2,141.1,140.1,140.0,138.6,138.1,135.6,135.5,132.9,132.8,132.5,132.3,132.3,132.2,131.8,131.3,130.9,130.4,130.4,130.2,130.1,129.9,129.8,128.4,128.3,128.1,128.0,127.9,127.7,127.6,127.5,127.3,127.2,127.2,126.5,126.1,124.2,123.8,123.5,121.7,119.2,113.4,113.4,111.2,111.1,71.4,29.8.HRMS,calculated forC52H33Cl2N2(M+H+):755.2015,found 755.2015.
6'-(3-([1,1':4',1”-Terphenyl]-4-yl)-2-phenyl-3H-indol-3-yl)-2,2'-diphenylspiro[fluorene-9,3'-indole](2e),49％；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.00-7.83(m,6H),7.61(t,J＝6.4 Hz,1H),7.50-7.20(m,22H),7.15-6.96(m,11H),6.77(s,1H),6.47-6.40(m,1H)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ180.1,178.5,155.9,148.0,145.3,144.9,144.8,143.1,142.0,142.0,141.3,140.8,140.5,140.4,139.1,138.6,138.2,134.5,132.4,132.2,131.1,130.9,130.4,129.9,129.6,129.3,128.8,128.7,128.5,128.3,128.2,128.1,127.9,127.5,127.1,126.9,126.1,126.0,125.0,124.1,124.1,122.6,122.5,121.6,121.2,120.9,71.2.HRMS,calculated for C64H43N2(M+H+):839.3421,found839.3426.
6'-(3-(4-(Dibenzo[b,d]furan-2-yl)phenyl)-2-phenyl-3H-indol-3-yl)-2'-phenylspiro[fluoreno[2,3-b]benzofuran-7,3'-indole](2f),55％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.33(m 1H),8.07-8.04(m,3H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.74-7.62(m,3H),7.57(dd,J＝14.4,7.6Hz,2H),7.49-7.16(m,15H),7.12-6.91(m,8H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.67(m,2H),6.46-6.30(m,2H),6.19-6.00(m,1H)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ180.0,179.9,178.2,178.1,156.8,156.0,155.9,155.5,153.4,152.6,152.4,150.8,148.1,146.2,144.5,144.4,144.0,143.9,142.3,141.7,141.4,139.5,139.2,138.4,137.7,136.9,134.5,133.2,132.6,132.2,131.3,130.9,130.5,129.9,129.7,129.2,128.8,128.8,128.6,128.5,128.4,128.4,128.2,128.1,128.0,127.9,127.4,127.4,127.3,127.0,126.6,126.4,126.2,125.9,125.1,124.9,124.5,124.5,124.4,124.2,124.1,124.0,124.0,123.8,123.2,123.2,122.5,122.4,122.3,121.7,121.6,121.4,121.3,121.2,120.7,120.4,120.3,120.1,119.9,118.4,112.0,111.8,111.6,71.9,71.4.HRMS,calculated for C64H38N2NaO2(M+Na+):889.2825,found889.2833.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (8)
1.一种通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，其特征在于，包括以下操作：以取代2-苯基1H-吲哚1为原料、在氧化剂和铜催化剂存在下，有机溶剂中反应，得到螺环吲哚类化合物2；反应方程式如下：
其中，R为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或杂环取代基。
2.根据权利要求1所述通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述氧化剂选自过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵。
3.根据权利要求1所述通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述铜催化剂选自三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜或乙酰丙酮铜。
4.根据权利要求1所述通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自TFA或DCE/TFA。
5.根据权利要求1所述通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述取代吲哚类化合物1、氧化剂与铜催化剂摩尔比为1:1-1.2:0.05-0.1。
6.根据权利要求1所述通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，其特征在于：所述反应温度为-10℃至25℃。
7.根据权利要求1所述通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，其特征在于：反应在惰性氛围下进行。
8.根据权利要求1所述通过双重氧化脱氢芳构化合成螺环吲哚类化合物的方法，其特征在于：惰性氛围为氮气保护下。
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