KR20180067965A - 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

신규 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 로듐(Ⅲ) 촉매를 이용한 [3 + 2] 고리 형성 반응 결과로 생성된 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
본 발명에 따른 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체는 다양한 인간 암 세포주에 대해 우수한 항암 활성을 나타낸바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 로듐(Ⅲ) 촉매를 이용한 스파이로아이소인돌리논 유도체 제조방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.

Description

신규 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 {Novel spiroisoindolinone derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
아이소인돌리논(Isoindolinones) 화합물은 질소의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 화합물로서, 다양한 천연물 및 생물학적 활성을 지닌 화합물에서 발견되는 물질이다. 그 중에서, 스파이로아이소인돌리논(spiroisoindolinone)은 알도오스 환원 효소 저해(aldose reductase inhibition)와 같은 다양한 특성을 나타내거나, 화학 센서로 작용할 수 있기 때문에 매우 중요한 물질이다. 그러나, 지금까지 스파이로아이소인돌리논(spiroisoindolinones) 화합물의 제조방법은 매우 제한적으로 보고되었다.
한편, [3 + 2] 고리 형성 (annulation) 반응은 복잡한 분자를 합성하기 위한 다목적 전략으로서, 스파이로 화합물의 합성에 주로 이용되었다. 특히 복잡한 유기 골격의 합성을 위해 전이 금속 촉매를 이용한 탄소-수소 결합 활성화에 기초하여, [3 + 2] 고리 형성 반응은 과거부터 매우 광범위하게 연구되어왔다.
기존에는 전이 금속 촉매 하에서 아미노인데인(aminoindane) 또는 아미노인덴(aminoindene) 화합물을 제공하기 위해 [3 + 2] 고리 형성 반응에 이민을 사용하였는데, 특히, N-설포닐 이민(N-sulfonyl imines)은 안정한 형태로 존재하여 분리가 가능하기 때문에, 유기 금속 시약을 이용한 첨가반응에 사용되어 왔으나, N-아실 케티민(N-acyl ketimines)의 경우, 직접 사용하기에는 불안정하여 그의 전구체를 주로 반응에 이용하였다.
따라서, 의약 산업 및 재료 산업에 다양하게 적용될 수 있는 스파이로 화합물의 간단하고도 효율적인 제조방법이 주요한 과제의 대상이 되고 있고, 관련 연구가 이루어지고 있으나(한국 특허공개번호 10-2011-0074580), 아직 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 항암 활성을 갖는 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체를 제조하고, 이를 처리함으로써, 암 세포 증식의 억제를 통해 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 확인한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 항암 활성을 갖는 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 항암 활성을 갖는 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 항암 활성을 갖는 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1-1]
Figure pat00001
[화학식 1-2]
Figure pat00002
[화학식 1-3]
Figure pat00003
이 때, 상기 화학식 1-1 내지 1-3 에서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있으며;
상기 화학식 1-2 에서, 상기
Figure pat00004
는 단일 또는 이중결합이고; 상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, C6-C20 아릴, C1-C10 알콕시카르보닐, 또는 C6-C20 아릴옥시카르보닐이고; 및
상기 화학식 1-3 에서, 상기 X는 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C5 알킬말레이미드일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 또는 브로모이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있으며;
상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐이고; 및
상기 X는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 사이클로헥실, 벤질, 페닐, 또는 에틸말레이미드일 수 있다.
또한, 본 발명은 로듐 촉매, 첨가제 및 산 존재하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 올레핀과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00005
이 때, 상기 화학식 2에서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 올레핀은 하기 화학식 3-1 내지 3-3 중 어느 하나로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure pat00006
[화학식 3-2]
Figure pat00007
[화학식 3-3]
Figure pat00008
이 때, 상기 화학식 3-2 에서, 상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, C6-C20 아릴, C1-C10 알콕시카르보닐, 또는 C6-C20 아릴옥시카르보닐이고; 및
상기 화학식 3-3 에서, 상기 X는 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C5 알킬말레이미드일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐(Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(Silver hexafluoroantimonate; AgSbF6)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 산은 아세트산(acetic acid; AcOH), 1-아다만테인 카복실산(1-adamantane carboxylic acid; AdCO2H) 또는 피발릭산(pivalic acid; PivOH)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 아세토나이트릴(acetonitrile; MeCN) 또는 톨루엔(toluene)의 용매에서 이루어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 단일 반응(in-situ) 용기에서 하기 화학식 4로 표시되는 N-아실 케티민(N-acyl ketimine) 중간체 화합물을 생성한 후, 고리화 반응에 의하여 스파이로아이소인돌리논 유도체를 형성할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00009
이 때, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나의 화학식으로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 암은 전립선암, 유방암 또는 자궁내막암일 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 암 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체는 다양한 인간 암 세포에 대해 우수한 항암 활성을 나타낸바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 로듐(Ⅲ) 촉매를 이용한 스파이로아이소인돌리논 유도체 제조방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.
도 1은 본 발명의 로듐(Ⅲ) 촉매를 이용한 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법을 나타낸 것이다.
도 2는 다양한 3-아릴-3-하이드록시아이소인돌린-1-온 화합물을 이용하여, 본 발명의 [3 + 2] 고리 형성(annulation) 반응을 수행한 결과로 합성된 스파이로아이소인돌리논 유도체 및 수율을 나타낸 것이다.
도 3은 다양한 말레이미드 화합물을 이용하여, 본 발명의 [3 + 2] 고리 형성(annulation) 반응을 수행한 결과로 합성된 스파이로아이소인돌리논 유도체 및 수율을 나타낸 것이다.
도 4는 다양한 아크릴레이트 화합물을 이용하여, 본 발명의 [3 + 2] 고리 형성(annulation) 반응을 수행한 결과로 합성된 스파이로아이소인돌리논 유도체 및 수율을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 [3 + 2] 고리 형성(annulation) 반응의 예상 메커니즘을 나타낸 것이다.
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 암 세포의 증식을 억제하여 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타낸바, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있을 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1-1]
Figure pat00010
[화학식 1-2]
Figure pat00011
[화학식 1-3]
Figure pat00012
이 때, 상기 화학식 1-1 내지 1-3 에서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있으며;
상기 화학식 1-2 에서, 상기
Figure pat00013
는 단일 또는 이중결합이고; 상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, C6-C20 아릴, C1-C10 알콕시카르보닐, 또는 C6-C20 아릴옥시카르보닐이고; 및
상기 화학식 1-3 에서, 상기 X는 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C5 알킬말레이미드일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나의 화학식에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 또는 브로모이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있으며;
상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐이고; 및
상기 X는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 사이클로헥실, 벤질, 페닐, 또는 에틸말레이미드일 수 있다.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C10 알콕시"는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C10 알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴"을 포함한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C6-C20 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C10 알콕시카르보닐"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지상의 알콕시카르보닐기를 의미하고, 구체적으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "아릴옥시카르보닐"은 -C(=O)-O-R을 의미하며, 여기서 R은 아릴이고, 본 발명의 벤질옥시카르보닐이 치환된 화합물 6j의 형태이다.
본 발명에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 단일 고리(예를 들면 시이클로헥실) 또는 다중 축합 고리(예를 들면 노보닐)을 갖는 포화 탄화수소 고리 화합물을 의미하며, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노보닐등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C5 알킬말레이미드"는 말단에 말레이미드가 치환된 C1-C5 알킬기를 의미하며, 본 발명의 화합물 4h의 형태이다.
본 발명에 기재된 알킬, 알콕시 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나의 화학식으로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 바람직한 구현 예는 하기와 같다:
2-메틸-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H,3aH,8aH)-트라이온; 2,5-다이메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5-메톡시-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5-클로로-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5-플루오로-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2,7-다이메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2,6-다이메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5',6'-다이클로로-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5'-브로모-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 6'-브로모-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-에틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-벤질-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-(tert-부틸)-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-사이클로헥실-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-페닐-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-(2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)에틸)-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 메틸 3'-옥소스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 에틸 3'-옥소스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 부틸 3'-옥소스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온; 다이메틸 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트; 다이부틸 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트; 다이아이소프로필 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트; 다이아이소부틸 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트; 에틸 3'-옥소-3-페닐-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 벤질 3'-옥소-3-페닐-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 5',6'-다이클로로스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온; 3-메톡시스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온; 3-클로로스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온; 및 3-플루오로스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살 레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조 시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약 상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 로듐 촉매, 첨가제 및 산 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 올레핀과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00014
이 때, 상기 화학식 2 에서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 상기 올레핀은 하기 화학식 3-1 내지 3-3 중 어느 하나로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure pat00015
[화학식 3-2]
Figure pat00016
[화학식 3-3]
Figure pat00017
이 때, 상기 화학식 3-2 에서, 상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, C6-C20 아릴, C1-C10 알콕시카르보닐, 또는 C6-C20 아릴옥시카르보닐이고; 및 상기 화학식 3-3 에서, 상기 X는 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C5 알킬말레이미드이다. 바람직하게, 본 발명의 올레핀(olefin)은 말단(terminal) 또는 내부(internal) 올레핀일 수 있고, 보다 바람직하게는 말레이미드(maleimides), 아크릴레이트(acrylates), 말레산(maleates), 푸마르산(fumarates), 신남산(cinnamates) 또는 퀴논(quinones)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐(Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있으며, 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대해 0.01 내지 0.3 몰, 바람직하게는 0.1 내지 0.25 몰로 사용될 수 있다.
본 발명의 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(Silver hexafluoroantimonate; AgSbF6)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 산은 아세트산(acetic acid; AcOH), 1-아다만테인 카복실산(1-adamantane carboxylic acid; AdCO2H) 또는 피발릭산(pivalic acid; PivOH)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 이들의 혼합산일 수도 있고, 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대해 0.5 내지 3 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 유기용매 하에서 이루어 질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 아세토나이트릴(acetonitrile; MeCN), 톨루엔(toluene) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며 반응물의 용해성 및 제거의 용이성 또한 반응 효율면을 고려할 때 다이클로로에테인(DCE)을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 단일 반응(in-situ) 용기에서 하기 화학식 4로 표시되는 N-아실 케티민(N-acyl ketimine) 중간체 화합물을 생성한 후, 고리화 반응에 의하여 스파이로아이소인돌리논 유도체를 형성하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 4]
Figure pat00018
이때, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체를 제조한 후, NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 내지 5 참조).
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 조성물은 약학적 및 건강기능식품 조성물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방, 치료 대상 질병인 "암"은 정상인 조직세포가 어떤 원인으로 무제한 증식하여 그 생체의 생활현상이나 주위의 조직상태 등에 관계없이 급속한 발육을 계속하는 질환으로 구분되며, 본 발명에서의 암은 바람직하게는 전립선암, 유방암 또는 자궁내막암일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 스파이로아이소인돌리논 유도체를 이용하여 다양한 인간 암 세포에 대한 항암 활성을 평가하였으며(실시예 6 참조), 본 발명의 화합물 6d 및 6k는 공지된 항암제인 독소루비신보다 강력한 항암 활성을 나타낸 것을 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 상기 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 로듐(Ⅲ) 촉매를 이용한 [3 + 2] 고리 형성 반응 결과로 생성된 신규 스파이로아이소인돌리논 유도체는 다양한 인간 암 세포에 대해 우수한 항암 활성을 나타낸바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 로듐(Ⅲ) 촉매를 이용한 스파이로아이소인돌리논 유도체 제조방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. 스파이로아이소인돌리논 유도체의 합성을 위한 최적 반응 조건 탐색
N-아실 케티민(N-acyl ketimines) 및 올레핀(activatied olefins)의 [3 + 2] 고리 형성 반응을 통한, 스파이로아이소인돌리논(spiroisoindolinone) 유도체 합성의 반응 최적 조건을 설정하고자 하였다. 이에, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, hemiaminal 잔기를 갖는 3-하이드록시-3-페닐아이소인돌린-1-온(3-hydroxy-3-phenylisoindolin-1-one, 1a) 및 활성화 된 내부 올레핀(activated internal olefin)으로써 N-메틸말레이미드(N-methylmaleimide, 2a)의 고리 형성 반응에 필요한 촉매, 첨가제, 및 용매의 종류와 농도를 다르게 첨가하여 반응을 진행하였으며, 그 결과로 생성된 [3 + 2] 고리형 스파이로아이소인돌리논 화합물(3a)의 수득률(yield(%))을 분석하였다. 생성된 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 분리하였으며, 공통적인 반응 조건으로써 3-하이드록시-3-페닐아이소인돌린-1-온(1a)은 0.2 m㏖, N-메틸말레이미드(2a)는 0.24 m㏖, 각각의 촉매는 2.5 ㏖ %, 용매는 1 ㎖를 첨가하였고, 반응 용기에서 120 ℃, 20 시간 동안 반응을 진행하였으며, 촉매, 첨가제, 용매의 종류와 농도, 및 각 반응 결과 생성된 물질의 수득률은 하기 표 1 나타내었다.
[반응식 1]
Figure pat00019
Figure pat00020
그 결과, 상기 표 1의 entry 1에 기재된 바와 같이, 2.5 ㏖ %의 Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer([RhCp*Cl2]2) 촉매, 10 ㏖ %의 실버헥사플루오로안티모네이트(Silver hexafluoroantimonate; AgSbF6) 첨가제, 50 ㏖ %의 구리아세트산(Copper(Ⅱ) acetate; Cu(OAc)2) 및 2 당량의 아세트산(acetic acid; AcOH)을 120 ℃에서 20 시간 동안 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE)의 용매 조건에서 첨가하여, [3 + 2] 고리형 스파이로아이소인돌리논(spiroisoindolinone) 3a를 77 %의 수율로 생성하였다.
또한, 상기 표 1, entry 2에 기재된 바와 같이, Cu(OAc)2 첨가제를 제외시킨 결과, 반응성이 증가하여 화합물 3a를 93 % 수율로 얻었으며, 상기 표 1, entry 2 내지 7에 기재된 대조 실험 결과, 양이온성 Rh(Ⅲ) 촉매 및 산 첨가제가 고리 형성 반응에 매우 중요함을 확인하였다.
또한, 상기 표 1, entry 8 및 9에 기재된 바와 같이, 5 ㏖ %의 Co(Ⅲ) 또는 2.5 ㏖ %의 Ru(Ⅱ) 촉매를 사용한 경우, Rh(Ⅲ) 촉매를 사용한 경우보다 본 발명의 [3 + 2] 고리 형성 반응에 있어서 덜 효과적이었다.
또한, 상기 표 1, entry 10 내지 12에 기재된 바와 같이, 용매의 최적화 실험에서 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 아세토나이트릴(acetonitrile; MeCN) 또는 톨루엔(toluene)을 사용한 경우보다, DCE를 사용한 경우에 화합물 3a의 합성에 최적인 것을 확인하였다.
또한, 상기 표 1, entry 13에 기재된 바와 같이, Rh(Ⅲ) 촉매의 양을 1 ㏖ %로 낮추거나, 상기 표 1, entry 14에 기재된 바와 같이, AcOH를 100 ㏖ %로 낮추면, 화합물 3a의 수율이 각각 74 % 및 82 %로 감소하였다.
실시예 2. 다양한 3-아릴-3-하이드록시아이소인돌린-1-온의 [3 + 2] 고리 형성 반응을 통한 스파이로아이소인돌리논 유도체의 합성
상기 실시예 1을 통해 결정된 [3 + 2] 고리 형성 반응 반응의 최적 조건에서, 다양한 화합물의 [3 + 2] 고리 형성(annulation) 반응을 수행하였다. 보다 구체적으로, 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 다양한 3-아릴-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(1b 내지 1j)을 N-메틸말레이미드(2a)와 반응시켰다.
[반응식 2]
Figure pat00021
대표적으로 3-하이드록시-3-페닐아이소인돌린-1-온 (3-hydroxy-3-phenylisoindolin-1-one, 1a) 및 N-메틸말레이미드 (N-methylmaleimide, 2a)를 이용한 반응과정을 기재하였다. 우선, 상기 화합물 1a의 합성을 위해, 하기의 과정을 수행하였다. 둥근 바닥 플라스크에 다이클로로메테인(Dichloromethane; CH2Cl2) 25 ㎖ 및 프탈이미드(phthalimide, 1.47 g, 10.0 m㏖)를 넣고, 0 ℃에서 페닐마그네슘브로마이드(PhMgBr) (30 ㎖, 30 m㏖, 1.0 M in THF)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄(NH4Cl) 용액 (30 ㎖)으로 반응을 종결시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 처리한 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 수득된 고체를 뜨거운 CH2Cl2 및 헥산(hexane)으로부터 재결정하여 화합물 1a (2.0g)를 89 % 수율로 수득하였다.
그 후, 건조된 튜브에 화합물 1a (45.0 ㎎, 0.2 m㏖, 100 ㏖ %), 로듐(Ⅲ) 촉매 [RhCp*Cl2]2 (3.1 ㎎, 0.005 m㏖, 2.5 ㏖ %), AgSbF6 첨가제 (13.7 ㎎, 0.04 m㏖, 20 ㏖ %) 및 AcOH (24.0 ㎎, 0.4 m㏖, 200 ㏖ %)를 1-methyl-(1H)-pyrrole-2,5-dione(2a) (26.6 ㎎, 0.24 mmol, 120 mol %) 및 DCE (1 mL)에 첨가하여 혼합하였다. 상기 혼합된 반응물을 120 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트(Ethyl Acetate; EtOAc)(3 ㎖)로 희석한 뒤, 진공에서 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 분리 정제한 후 (n-hexanes/EtOAc = 3:1 to 1:2) 화합물 3a를 93 %의 수율(59.2 ㎎)로 수득하였다.
다양한 반응물의 [3 + 2] 고리 형성(annulation) 반응을 수행한 결과, 도 2에 도시한 바와 같이, 스파이로아이소인돌리논 유도체 3a 내지 3j를 수득하였다. 파라(para)-치환된 페닐을 포함하는 헤미아미날(Hemiaminal) 화합물 1b 내지 1e를 사용한 반응은 고리 형성 반응결과, 목적하는 화합물을 잘 생성하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 전자 주게 그룹(electron donating group) 및 전자 받게 그룹(electron withdrawing group)을 사용한 경우, 화합물 3b 내지 3e를 양호한 수율로 합성할 수 있었다. 입체 장애가 있는 오쏘(ortho)-치환된 화합물 1f의 고리 형성 반응 역시, 목적하는 스파이로아이소인돌리논 유도체 화합물 3f를 72 % 수율로 수득하였다. 마찬가지로 메타(meta)-치환된 화합물 1g는 탄소-수소 결합에 있어 입체 장애가 적어, 높은 위치선택성(regioselectivity)을 나타내어 89 %의 수율로 화합물 3g을 생성하였다.
또한, 3-아릴-3-하이드록시아이소인돌린-1-온의 C5- 및 C6- 위치에 치환기가 도입된 화합물 1h 내지 1j는 본 발명의 [3 + 2] 고리 형성 반응에 대하여 양호한 반응성을 나타내어, 목적하는 화합물 3h 내지 3j를 높은 수율로 생성하였다.
실시예 3. 다양한 말레이미드의 [3 + 2] 고리 형성 반응을 통한 스파이로아이소인돌리논 유도체의 합성
말레이미드 반응물의 범위를 평가하기 위해, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 다양한 말레이미드(2b 내지 2h) 및 3-하이드록시-3-페닐아이소인돌린-1-온(1a)의 고리 형성 반응을 수행하였다.
[반응식 3]
Figure pat00022
그 결과, 도 3에 도시한 바와 같이, 비보호된 말레이미드(unprotected maleimide) 화합물 2b는 화합물 1a와 결합하여 70 % 수율로 화합물 4b를 생성하였다. N-에틸, N-벤질, N-tert-부틸 및 N-사이클로헥실과 같은 N-알킬 치환된 말레이미드 화합물 2c 내지 2f는, 고리 형성 반응 결과 화합물 4c 내지 4f를 양호한 수율로 생성하였다. 한편, N-페닐말레이미드 화합물 2g는 표준 반응 조건 하에서 매우 낮은 반응성을 나타내었다. 그러나, AcOH 대신, 아다만테인 카복실산(1-adamantane carboxylic acid; AdCO2H)를 사용하면 해당 생성물 4g가 37 %의 수율로 향상되었다. 또한, 상기 실시예 1 및 2에 기재된 최적의 반응 조건에서 화합물 2h 및 1a의 고리 형성 반응에 대해, 높은 단일선택성(mono-selectivity)을 나타내어 53 % 수율로 화합물 4h를 생성하였다.
실시예 4. 다양한 올레핀의 [3 + 2] 고리 형성 반응을 통한 스파이로아이소인돌리논 유도체의 합성
상기 실시예 1 및 2에 나타낸 최적의 반응 조건에서, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 활성화된 말단(terminal) 또는 내부(internal) 올레핀을 이용하여 [3 + 2] 고리 형성(annulation) 반응에서 반응물의 범위를 확인하였다.
[반응식 4]
Figure pat00023
그 결과, 도 4에 도시한 바와 같이, 아크릴레이트(acrylate) 화합물 5a 내지 5c는 [3 + 2] 고리 형성 반응을 거쳐, 스파이로인데인(spiroindanes) 대신 스파이로인덴(spiroindenes) 화합물 6a 내지 6c를 생성하였고, 이는 고리 형성 반응에 있어 베타수소(β-H)가 제거된 후, 고리화 반응이 진행됨을 시사한다.
또한, 1,4-나프토퀴논(1,4-naphthoquinone, 5d)은 스파이로인덴 (spiroindene) 화합물 6d를 70 % 수율로 생성하였으며, 내부(internal) 시스(cis)-올레핀으로써 말레산(maleates) 화합물 5e 및 5f는 베타수소의 제거 과정 없이, [3 + 2] 고리 형성 반응이 이루어져, 스파이로인데인 화합물 6e 및 6f를 높은 수율로 수득하였지만, 이러한 경우에는 부분입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture)이 형성되었다. 특히, 푸마르산(fumarates) 및 신남산(cinnamates)과 같은 트랜스(trans)-올레핀 화합물 5g 내지 5j는 단일 형태의 부분입체 이성질체(single diastereomer) 화합물인 화합물 6g 내지 6j를 생성하였으며, 이는 C3-위치의 치환체 및 아이소인돌리논 사이에 생성되는 입체 반발에 의해 설명될 수 있다. 6i 및 6j의 구조는 x-선 결정 분석에 기초하여 명확하게 확인하였다.
한편, 상기 실시예 1 내지 2에 기술한 [3 + 2] 고리 형성(annulation) 반응의 예상 메커니즘은 도 5에 나타내었다. 중간체 A 및 그 이후에 뒤따르는 탄소-수소(C-H) 결합이 활성화 된 뒤, 양이온성 로듐(Ⅲ) 촉매의 배위를 통해 rhodacycle 중간체 B를 생성하며, 이후 화합물 2a와 함께 migratory insertion에 의해 rhodacycle C를 생성한다. 케티민(ketimine)에 형성되는 탄소-로듐(C-Rh) 결합의 친핵성 첨가 반응은 중간체 D를 제공하고, 이후, 아세토나이트릴에 의해 양성자를 얻어(protonation), 스파이로인데인 (spiroindane) 화합물 3a를 방출한 후, 활성된 로듐(Ⅲ) 촉매는 촉매 경로에서 재순환된다. 아크릴레이트 및 퀴논(quinone)의 경우, 베타수소(β-H) 제거를 통한 대체 경로를 통해, 이에 상응하는 스파이로인덴 화합물을 제공하는 Prins 유형의 고리화 반응이 제시된다. 이러한 스파이로아이소인돌리논 유도체의 합성 방법은, 다양한 작용기를 지닌 화합물에 적용 가능하여, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용하다.
실시예 5. NMR 분석을 통한 신규 화합물의 구조 분석
5-1. 2-메틸-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H ,3a H ,8a H )-트라이온 (2-Methyl-1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H ,3a H ,8a H )-trione, 3a )
59.2 ㎎ (93 %); White solid; mp = 287.3-288.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.7, 173.9, 169.8, 147.9, 142.2, 136.8, 132.3, 130.6, 130.3, 129.9, 129.2, 125.8, 124.5, 123.8, 122.7, 55.5, 50.4, 29.7, 25.0; IR (KBr) υ 3344, 2922, 1703, 1431, 1378, 1302, 1281, 1133, 1085, 1059, 968, 782, 774, 753 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H15N2O3 [M+H]+ 319.1083, found 319.1069.
5-2. 2,5- 다이메틸 - 3a,8a - 다이하이드로 -1 H -스파이로[ 인데노[1,2- c ]피롤 -8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (2,5- Dimethyl - 3a,8a - dihydro -1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 3b )
49.8 ㎎ (75 %); White solid; mp = 253.7-254.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.8, 174.0, 169.8, 148.0, 140.7, 139.3, 137.0, 132.2, 130.9, 130.7, 129.1, 126.1, 124.1, 123.8, 122.8, 72.5, 55.8, 50.3, 25.0, 21.3; IR (KBr) υ 3168, 3073, 1697, 1429, 1379, 1343, 1279, 1128, 1062, 964, 816, 765, 756 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H17N2O3 [M+H]+ 333.1239, found 333.1225.
5-3. 5- 메톡시 -2- 메틸 - 3a,8a - 다이하이드로 -1 H -스파이로[ 인데노[1,2- c ]피롤 -8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (5- Methoxy -2-methyl- 3a,8a - dihydro -1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 3c )
51.5 ㎎ (74 %); White solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 175.9, 174.5, 168.2, 160.4, 148.6, 138.8, 135.1, 132.0, 131.0, 128.6, 124.9, 122.8, 122.6, 116.2, 109.5, 71.5, 55.7, 55.4, 50.3, 24.5; IR (KBr) υ 3254, 2920, 2852, 1691, 1603, 1462, 1431, 1312, 1274, 1128, 1081, 1024, 965, 831, 754 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H17N2O4 [M+H]+ 349.1188, found 349.1174.
5-4. 5-클로로-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (5-Chloro-2-methyl-3a,8a-dihydro-1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 3d )
60.6 ㎎ (86 %); White solid; mp = 252.8-253.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 175.5, 174.2, 168.2, 147.9, 142.6, 139.3, 133.9, 132.2, 131.0, 129.5, 128.9, 125.8, 125.3, 122.9, 122.8, 71.3, 55.3, 50.2, 24.6; IR (KBr) υ 3252, 2946, 1701, 1430, 1365, 1272, 1294, 1134, 1076, 966, 830, 755 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H14ClN2O3 [M+H]+ 353.0693, found 353.0680.
5-5. 5-플루오로-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (5-Fluoro-2-methyl-3a,8a-dihydro-1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 3e )
57.1 ㎎ (85 %); White solid; mp = >300 ℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 175.5, 174.3, 168.2, 162.8 (d, J C-F = 244.1 Hz), 148.2, 139.6 (d, J C-F = 2.2 Hz),139.5 (d, J C-F = 9.4 Hz), 132.1, 131.0, 128.8, 126.0 (d, J C-F = 9.4 Hz), 122.8, 122.7, 116.8 (d, J C-F = 23.1 Hz), 112.1 (d, J C-F = 22.9 Hz), 71.2, 55.6, 50.2 (d, J C -F = 1.3 Hz), 24.6; IR (KBr) υ 3320, 2872, 1698, 1464, 1432, 1381, 1276, 1228, 1124, 1084, 1044, 966, 884, 750 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H14FN2O3 [M+H]+ 337.0988, found 337.0974.
5-6. 2,7-다이메틸-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (2,7- Dimethyl - 3a,8a - dihydro -1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 3f )
47.8 ㎎ (72 %); White solid; mp = 255.7-256.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 174.5, 168.4, 147.1, 139.8, 137.8, 135.1, 132.1, 132.0, 131.3, 129.7, 128.8, 123.4, 122.6, 122.4, 72.6, 55.7, 50.0, 24.4, 15.9; IR (KBr) υ 3381, 2866, 1690, 1588, 1431, 1379, 1273, 1131, 1110, 1046, 963, 954, 772, 754, 710 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H17N2O3 [M+H]+ 333.1239, found 333.1226.
5-7. 2,6-다이메틸-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (2,6-Dimethyl-3a,8a-dihydro-1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 3g )
59.1 ㎎ (89 %); White solid; mp = 268.5-269.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 174.5, 168.2, 148.4, 143.6, 138.9, 134.4, 132.0, 131.0, 130.4, 128.7, 125.2, 123.9, 122.8, 122.7, 71.8, 55.4, 50.1, 24.5, 20.6; IR (KBr) υ 3284, 2918, 1687, 1562, 1429, 1375, 1284, 1128, 1114, 1032, 986, 833, 758, 701 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H17N2O3 [M+H]+ 333.1239, found 333.1226.
5-8. 5',6'-다이클로로-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (5',6'- Dichloro -2-methyl- 3a,8a -dihydro-1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 3h )
57.3 ㎎ (74 %); White solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 175.7, 174.4, 165.6, 147.8, 142.3, 137.8, 134.7, 132.2, 132.0, 129.9, 129.4, 126.0, 125.4, 124.5, 124.2, 71.3, 55.3, 50.4, 24.8; IR (KBr) υ 3344, 2874, 1698, 1428, 1401, 1310, 1279, 1057, 984, 913, 782, 767 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H13Cl2N2O3 [M+H]+ 387.0303, found 387.0292.
5-9. 5'-브로모-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (5'- Bromo -2-methyl- 3a,8a - dihydro -1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 3i )
71.4 ㎎ (90 %); White solid; mp = 264.5-265.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.0, 174.5, 166.7, 147.4, 142.8, 137.4, 134.9, 133.5, 129.8, 129.4, 125.6, 125.5, 125.4, 124.1, 122.1, 71.8, 55.1, 50.5, 24.7; IR (KBr) υ 3341, 2915, 1694, 1460, 1421, 1375, 1298, 1279, 1132, 1058, 1030, 1058, 964, 808, 783, 769 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H14BrN2O3 [M+H]+ 397.0188, found 397.0177.
5-10. 6'-브로모-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (6'- Bromo -2-methyl- 3a,8a - dihydro -1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 3j )
65.1 ㎎ (82 %); White solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (br s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 175.9, 174.5, 167.2, 150.2, 142.7, 137.5, 132.1, 130.5, 129.8, 129.5, 126.1, 125.6, 125.5, 124.8, 124.1, 71.6, 55.3, 50.4, 24.6; IR (KBr) υ 3359, 2923, 1698, 1604, 1587, 1428, 1452, 1267, 1110, 1132, 1057, 964, 837, 794, 780, 767 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H14BrN2O3 [M+H]+ 397.0188, found 397.0177.
5-11. 3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (3a,8a-Dihydro-1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 4b )
42.6 ㎎ (70 %); White solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (brs, 1H), 9.29 (br s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 177.5, 175.8, 168.2, 148.4, 143.7, 137.4, 131.9, 131.1, 129.4, 129.1, 128.6, 125.4, 123.9, 122.9, 122.7, 71.8, 56.3, 51.7; IR (KBr) υ 3285, 2922, 2854, 1694, 1427, 1366, 1267, 1217, 740 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C18H13N2O3 [M+H]+ 305.0926, found 305.0915.
5-12. 2-에틸-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (2-Ethyl- 3a,8a - dihydro -1 H - spiro [ indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 4c )
47.8 ㎎ (72 %); White solid; mp = 263.8-265.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83-3.26 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.9, 174.2, 168.3, 148.4, 143.6, 137.1, 131.9, 131.0, 129.5, 129.3, 128.8, 125.5, 123.9, 123.0, 122.7, 71.9, 54.9, 50.4, 12.5; IR (KBr) υ 3372, 2932, 1686, 1397, 1341, 1315, 1246, 1221, 1126, 1077, 776, 752 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H17N2O3 [M+H]+ 333.1239, found 333.1226.
5-13. 2-벤질-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (2-Benzyl- 3a,8a - dihydro -1 H - spiro [ indeno[1,2- c ]pyrrole -8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 4d )
56.0 ㎎ (71 %); White solid; mp = 208.7-209.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 6H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 2H), 4.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.4, 173.5, 169.8, 147.8, 142.4, 136.6, 135.2, 132.3, 130.3 (one carbon overlap), 129.8, 129.6, 128.9, 128.7, 128.2, 125.8, 124.5, 123.6, 123.0, 72.7, 55.1, 50.5, 42.9; IR (KBr) υ 3395, 2928, 1702, 1391, 1365, 1313, 1167, 1084, 783, 751, 702 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C25H19N2O3 [M+H]+ 395.1396, found 395.1377.
5-14. 2-( tert -부틸)-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (2-( tert -Butyl)-3a,8a-dihydro-1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 4e )
42.5 ㎎ (59 %); Light yellow solid; mp = 282.9-283.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (brs, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.1, 175.3, 168.3, 148.5, 143.6, 137.6, 131.8, 130.9, 129.4, 129.2, 128.7, 125.7, 123.8, 123.1, 122.7, 77.3, 57.8, 54.6, 50.08, 27.8; IR (KBr) υ 3284, 2970, 1693, 1359, 1335, 1220, 1170, 1071, 776, 754 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C22H21N2O3 [M+H]+ 361.1552, found 361.1537.
5-15. 2-사이클로헥실-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (2- Cyclohexyl - 3a,8a - dihydro -1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 4f )
50.9 ㎎ (66 %); Light orange solid; mp = 265.6-266.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 3H), 1.24-1.14 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.0, 174.3, 168.3, 148.4, 143.6, 137.2, 131.9, 130.9, 129.5, 129.2, 128.8, 125.5, 123.9, 123.0, 122.7, 71.9, 51.0, 50.0, 28.4, 27.9, 25.3, 25.2, 24.7; IR (KBr) υ 3354, 2911, 1693, 1417, 1368, 1227, 748 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C24H23N2O3 [M+H]+ 387.1709, found 387.1688.
5-16. 2-페닐-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (2-Phenyl- 3a,8a - dihydro -1 H - spiro [ indeno[1,2- c ]pyrrole -8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 4g )
28.1 ㎎ (37 %); White solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (brs, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 5H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.2, 173.5, 168.4, 148.4, 143.7, 136.9, 132.2, 132.0, 129.6, 129.4, 129.0, 128.9, 128.4, 126.8, 125.8, 123.9, 123.0, 122.9, 72.2, 55.1, 50.6; IR (KBr) υ 3160, 2920, 2852, 1693, 1608, 1499, 1456, 1375, 1345, 1314, 1238, 1174, 1151, 1084, 1029, 794, 782, 762, 750 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C24H16N2O3 [M]+ 380.1161, found 380.1158.
5-17. 2-(2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1 H -피롤-1-일)에틸)-3a,8a-다이하이드로-1 H -스파이로[인데노[1,2- c ]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2 H )-트라이온 (2-(2-(2,5-Dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)ethyl)-3a,8a-dihydro-1 H -spiro[indeno[1,2- c ]pyrrole-8,1'-isoindoline]-1,3,3'(2 H )-trione, 4h )
43.5 ㎎ (51 %); White solid; mp = 150.7-152.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.7, 173.8, 170.5, 169.7, 147.4, 142.3, 136.9, 134.1, 132.3, 131.0, 130.9, 130.2, 129.9, 129.2, 125.5, 124.6, 123.7, 123.6, 72.5, 55.4, 50.2, 38.0, 35.7; IR (KBr) υ 3177, 2937, 1699, 1433, 1412, 1332, 1264, 1151, 1106, 1075, 916, 832, 782, 752, 727 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C24H18N3O5 [M+H]+ 428.1246, found 428.1230.
5-18. 메틸 3'-옥소스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트 (Methyl 3'-oxospiro[indene-1,1'-isoindoline]-2-carboxylate, 6a )
34.9 ㎎ (60 %); Light yellow solid; mp = 172.5-173.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 162.6, 146.8, 145.2, 144.0, 139.4, 138.1, 132.3, 132.0, 129.7, 129.4, 128.6, 124.3, 124.1, 123.1, 120.8, 72.1, 51.6;IR (KBr) υ 3367, 2933, 1692, 1570, 1460, 1432, 1321, 1243, 1187, 1154, 1188, 1016, 991, 755, 739 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C18H13NO3 [M]+ 291.0895, found 291.0894.
5-19, 에틸 3'-옥소스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트 (Ethyl 3'-oxospiro[indene-1,1'-isoindoline]-2-carboxylate, 6b )
46.3 ㎎ (76 %); White sticky solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 3.39-3.95 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 162.3, 146.7, 145.4, 143.9, 139.5, 138.8, 132.3, 132.2, 129.7, 129.4, 128.5, 124.1, 124.0, 123.2, 120.8, 72.1, 60.4, 13.7; IR (KBr) υ 3365, 2935, 1697, 1570, 1461, 1432, 1323, 1243, 1180, 1153, 1180, 1018, 990, 755 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H16NO3 [M+H]+ 306.1130, found 306.1120.
5-20. 부틸 3'-옥소스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트 (Butyl 3'-oxospiro[indene-1,1'-isoindoline]-2-carboxylate, 6c )
49.3 ㎎ (74 %); Light yellow sticky solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 162.5, 146.8, 145.4, 144.2, 139.4, 138.8, 132.3, 132.2, 129.7, 129.4, 128.5, 124.2, 124.0, 123.1, 120.9; IR (KBr) υ 3364, 2929, 1696, 1571, 1461, 1434, 1321, 1243, 1188, 1145, 1189, 1010, 992, 755 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C21H20NO3 [M+H]+ 334.1443, found 334.1434.
5-21. 스파이로[ 벤조[ b ]플루오렌 -11,1'- 아이소인돌린 ]-3',5,10- 트라이온 (Spiro[benzo[ b ]fluorene-11,1'-isoindoline]-3',5,10-trione, 6d )
50.8 ㎎ (70 %); Yellow solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.4, 180.3, 171.2, 146.9, 146.4, 145.7, 144.6, 136.2, 134.2, 133.7, 133.1, 132.8, 132.6, 131.1, 130.1, 129.2, 126.6, 126.5, 126.4, 124.7, 123.5, 121.0, 71.4; IR (KBr) υ 3391, 2963, 1702, 1656, 1570, 1460, 1297, 1270, 1284, 1124, 996, 1017, 759, 746, 710 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C24H14NO3 [M+H]+ 364.0974, found 364.0960.
5-22. 다이메틸 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트 ( Dimethyl 3'- oxo -2,3- dihydrospiro [ indene -1,1'-isoindoline]-2,3-dicarboxylate, 6e )
61.8 ㎎ (88 %); White solid; mp = 183.5-184.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H, diasteromeric), 7.59 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H, diasteromeric), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H, diasteromeric), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H, diasteromeric), 7.12 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H, diasteromeric), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H, diasteromeric), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H, diasteromeric), 4.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H, diasteromeric), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H, diastereomeric), 3.49 (s, 3H), 3.17 (s, 3H, diastereomeric); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.8, 171.6, 170.4, 170.0, 169.9, 169.5, 149.6, 147.5, 141.4, 141.2, 139.0, 137.1, 132.8, 132.1, 131.4, 130.4, 129.8, 129.5, 129.1, 129.0, 128.9, 128.8, 124.9, 124.6, 124.2, 123.6, 123.5, 123.4, 122.4, 122.3, 72.0, 71.4, 56.5, 56.4, 52.7, 52.6, 52.2, 51.8, 50.0, 49.1; IR (KBr) υ 3340, 2920, 1696, 1470, 1430, 1322, 1225, 1170, 1013, 955, 757, 729 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H18NO5 [M+H]+ 352.1185, found 352.1174.
5-23. 다이부틸 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트 ( Dibutyl 3'- oxo -2,3- dihydrospiro [ indene -1,1'-isoindoline]-2,3-dicarboxylate, 6f )
74.9 ㎎ (86 %); White sticky solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H, diasteromeric), 7.62 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H, diasteromeric), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H, diasteromeric), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H, diasteromeric), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H, diasteromeric), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H, diasteromeric), 4.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H, diasteromeric), 4.21 (d, J = 9.2Hz, 1H, diasteromeric), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H, diasteromeric), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H, diasteromeric), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H, diasteromeric), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H, diasteromeric), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H, diasteromeric), 1.11-1.04 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 2H, diasteromeric), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H, diasteromeric), 0.76-0.71 (m, 3H), 0.76-0.71 (m, 2H, diasteromeric); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 171.3, 170.1, 169.6, 169.5, 169.3, 149.6, 147.6, 141.6, 141.3, 139.1, 137.4, 132.9, 132.2, 131.6, 130.6, 129.9, 129.5, 129.1, 129.0, 128.8, 124.8, 124.6, 124.2, 123.6, 123.5, 123.4, 122.6, 122.5, 71.8, 71.3, 65.7, 65.6, 65.1, 64.9, 56.6, 56.5, 50.0, 49.4, 30.6, 30.2, 20.0, 19.1, 18.8, 18.7, 13.7, 13.5, 13.4; IR (KBr) υ 3340, 2920, 1696, 1471, 1430, 1322, 1225, 1165, 1013, 954, 757, 730 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C26H30NO5 [M+H]+ 436.2124, found 436.2104.
5-24. 다이아이소프로필 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 3'-oxo-2,3-dihydrospiro[indene-1,1'-isoindoline]-2,3-dicarboxylate, 6g )
68.4 ㎎ (84 %); White solid; mp = 148.9-150.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.7, 170.1, 168.9, 147.7, 141.8, 137.6, 132.3, 130.8, 129.5, 129.0, 128.9, 124.7, 123.7, 123.4, 122.6, 71.7, 69.5, 68.8, 56.5, 49.5, 22.0, 21.8, 21.5, 20.5; IR (KBr) υ 3073, 2977, 1701, 1465, 1375, 1310, 1269, 1213, 1174, 1145, 1105, 990, 885, 767, 755, 729 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C24H25NO5 [M]+ 407.1733, found 407.1736.
5-25. 다이아이소부틸 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트 ( Diisobutyl 3'- oxo -2,3- dihydrospiro [ indene -1,1'-isoindoline]-2,3-dicarboxylate, 6h )
80.1 ㎎ (92 %); White solid; mp = 163.9-164.2 ℃; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.2, 170.3, 169.7, 147.6, 141.7, 137.4, 132.2, 130.6, 129.5, 128.9, 128.8, 124.9, 123.6, 123.5, 122.5, 71.9, 71.8, 71.3, 56.5, 49.5, 27.7, 27.3, 19.1, 18.9, 18.7; IR (KBr) υ 3372, 2957, 1692, 1472, 1364, 1318, 1263, 1152, 994, 887, 753, 731 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C26H29NO5 [M]+ 435.2046, found 435.2047.
5-26. 에틸 3'-옥소-3-페닐-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트 (Ethyl 3'- oxo -3-phenyl-2,3- dihydrospiro [ indene -1,1'-isoindoline]-2-carboxylate; 6i )
53.6 ㎎ (70 %); White solid; mp = 249.4-250.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 169.4, 147.8, 143.7, 142.1, 141.6, 132.2, 130.6, 129.4, 128.9, 128.8, 128.2, 127.3, 125.9, 123.5, 123.0, 72.6, 64.3, 60.7, 50.2, 13.4; IR (KBr) υ 3331, 2973, 1702, 1592, 1465, 1440, 1334, 1223, 1143, 1095, 1010, 964, 803, 790, 775, 755, 727 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C25H21NO3 [M]+ 383.1521, found 383.1524.
5-27. 벤질 3'-옥소-3-페닐-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트 (Benzyl 3'- oxo -3-phenyl-2,3- dihydrospiro [ indene -1,1'-isoindoline]-2-carboxylate, 6j )
39.2 ㎎ (44 %); White solid; mp = 269.6-271.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 9H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 3H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 169.4, 147.5, 143.5, 141.9, 141.7,134.6, 132.1, 130.2, 129.4, 128.9, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 127.4, 125.9, 123.6, 123.0, 122.8, 72.6, 66.8, 64.3, 50.4; IR (KBr) υ 3073, 2891, 1698, 1596, 1452, 1330, 1322, 1223, 1171, 952, 772, 749 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C30H23NO3 [M]+ 445.1678, found 445.1680.
5-28. 5',6'-다이클로로스파이로[벤조[ b ]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온 (5',6'-Dichlorospiro[benzo[ b ]fluorene-11,1'-isoindoline]-3',5,10-trione, 6k )
24.1 ㎎ (28 %); Yellow solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (brs, 1H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 182.9, 180.4, 167.8, 146.2, 145.9, 145.3, 144.9, 136.3, 134.9, 134.5, 134.2, 133.1, 132.8, 132.6, 132.2, 131.0, 130.1, 126.1, 125.9, 125.7, 125.3, 124.4, 123.4, 70.3; IR (KBr) υ 3363, 2920, 1705, 1659, 1588, 1464, 1396, 1349, 1294, 1269, 1179, 1116, 957, 889, 752, 715 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C24H11Cl2NO3 [M]+ 431.0116, found 431.0119.
5-29. 3- 메톡시스파이로 [ 벤조[ b ]플루오렌 -11,1'- 아이소인돌린 ]-3',5,10-trione (3- Methoxyspiro [ benzo[ b ]fluorene -11,1'- isoindoline ]-3',5,10- trione , 6l )
22.8 ㎎ (29 %); Red solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (brs, 1H), 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 3H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 183.1, 180.1, 170.1, 160.4, 147.8, 145.0, 144.8, 139.0, 137.5, 134.5, 134.1, 132.7, 132.6, 132.5, 132.1, 128.7, 126.0, 125.7, 124.1, 123.5, 121.7, 116.6, 110.7, 70.5, 55.6; IR (KBr) υ 3384, 2918, 1702, 1654, 1591, 1461, 1365, 1294, 1216, 1089, 1025, 783, 742, 710 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C25H15NO4 [M]+ 393.1001, found 393.1003.
5-30. 3-클로로스파이로[벤조[ b ]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온 (3-Chlorospiro[benzo[ b ]fluorene-11,1'-isoindoline]-3',5,10-trione, 6m )
26.2 ㎎ (33 %); Orange solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 4H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.7, 180.1, 170.1, 147.7, 146.0, 144.1, 144.0, 138.1, 134.6, 134.3, 134.1, 132.6, 132.5, 132.4, 132.3, 130.4, 129.1, 126.1, 125.8, 125.1, 124.9, 123.6, 121.8, 70.7; IR (KBr) υ 3371, 2947, 1655, 1365, 1287, 1225, 1132, 1110, 1078, 982, 887, 748, 712 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C24H12ClNO3 [M]+ 397.0506, found 397.0504.
5-31. 3-플루오로스파이로[벤조[ b ]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온 (3-Fluorospiro[benzo[ b ]fluorene-11,1'-isoindoline]-3',5,10-trione, 6n )
22.8 ㎎ (30 %); Yellow solid; mp = >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 +2 drop of DMSO-d6) δ 182.9, 180.1, 171.1, 163.6 (d, J C-F = 246.7 Hz), 148.4, 144.1, 142.0, 138.0 (d, J C-F = 9.8 Hz), 134.2, 133.7, 132.9, 132.6, 132.4, 132.1, 129.1, 126.3 (d, J C-F = 9.0 Hz), 124.6 (d, J C -F = 9.1 Hz), 124.5, 120.9, 117.6 (d, J C -F = 23.5 Hz), 113.5 (d, J C -F = 24.8 Hz), 70.9; IR (KBr) υ 3370, 2923, 1701, 1655, 1585, 1462, 1386, 1293, 1269, 1242, 1173, 1074, 996, 832, 819, 791, 743, 708 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C24H12FNO3 [M]+ 381.0801, found 381.0802.
실시예 6. 스파이로아이소인돌리논 유도체의 항암 활성 평가
상기 실시예 1 내지 5에서 제조 및 분석한 스파이로아이소인돌리논 유도체의 항암 활성을 평가하고자, MTT assay를 수행하여, 암 세포에 대한 성장 억제 효과를 확인하였다. 보다 구체적으로, 남성호르몬(Androgen) 의존성 전립선암 세포인 인간 전립선암 세포 (Human prostate adenocarcinoma cells; LNCaP), 인간 전립선암 세포 (human prostate adenocarcinoma cells; DU145), 인간 자궁내막 선암세포 (human endometrial adenocarcinoma cells; Ishikawa), 비전이성 인간 유방암 세포 (human breast cancer cells; MCF-7) 또는 전이성 인간 유방암 세포 (triple negative human breast cancer cells; MDA-MB-231)를 1 %의 페니실린/스트렙토마이신 및 10 % 소태아혈청을 첨가한 DMEM 배지(Life Technologies, Grand Island, NY)에서 배양하였다. 각 세포는 100 ㎕의 성장 배지를 포함하는 96 - well plate (3 × 103 cells/well)에 분주하여, 24 시간 동안 배양한 후, 배지를 제거한 다음, 100 ㎕의 새로운 배지에 각각의 스파이로아이소인돌리논 화합물을 DMSO에 0.025 % 이하로 용해하여, 각 웰(well)에 넣고, 37 ℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 배양 48 시간 후, MTT 시약 100 ㎕를 각 웰에 첨가 하였다. 37 ℃에서 4 시간 동안 배양한 후, 상층액을 제거하고, 포르마잔(formazan) 결정을 용해시키기 위해, 100 ㎕의 DMSO에 37 ℃에서 10 분 동안 완만하게 교반하면서 가한 후, VERSA max Microplate Reader (Molecular Devices Corp., USA)를 사용하여 540 ㎚에서 웰 당 흡광도를 측정하였다. IC50의 최대값은 DMSO (0.025 %)로 처리하였고, IC50은 100 % 생존하는 것으로 간주되는 세포와 비교하였을 때, 세포의 증식을 50 % 저해하는 화합물의 농도로 정의하였다.
그 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, MCF-7 세포주에서의 스파이로아이소인돌리논 화합물의 세포 독성을 평가한 결과, 퀴논(quinone)이 도입된 스파이로인덴 화합물 6d는 MCF-7 세포에서, 가장 우수한 항암 활성(IC50 = 0.82 μM)을 나타내었다.
Figure pat00024
또한, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 퀴논이 도입된 스파이로인덴 화합물 6k 내지 6n을 합성하여, 다양한 인간 암 세포에서의 스파이로아이소인돌리논 화합물의 세포 독성을 평가하였다. 이들 화합물의 LNCaP, DU145, Ishikawa, MCF-7 및 MDA-MB-231 세포에 대하여 항암 활성을 평가한 결과, 모든 화합물은 각 암 세포에 대한 강력한 항 증식 활성(anti-proliferative activities)이 관찰되었다. 특히, 화합물 6d (LNCaP 세포에 대한 IC50 = 0.67μM) 및 6k (Ishikawa 세포에 대한 IC50 = 0.75μM)는 가장 우수한 항암 활성을 나타내었고, 이는 양성대조군으로서 공지된 항암제인 독소루비신보다 우수한 것으로 나타났다. 이러한 결과는 퀴논이 도입된 스파이로아이소인돌리논 유도체가 전립선암, 유방암 또는 자궁내막암 세포에 대한 새로운 억제제로서 활용될 수 있음을 암시한다.
Figure pat00025
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1-1]
    Figure pat00026

    [화학식 1-2]
    Figure pat00027

    [화학식 1-3]
    Figure pat00028

    (상기 화학식 1-1 내지 1-3 에서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있으며;
    상기 화학식 1-2 에서, 상기
    Figure pat00029
    는 단일 또는 이중결합이고; 상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, C6-C20 아릴, C1-C10 알콕시카르보닐, 또는 C6-C20 아릴옥시카르보닐이고; 및
    상기 화학식 1-3 에서, 상기 X는 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C5 알킬말레이미드이다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 또는 브로모이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있으며;
    상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐이고; 및
    상기 X는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 사이클로헥실, 벤질, 페닐, 또는 에틸말레이미드인 것을 특징으로 하는 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 스파이로아이소인돌리논 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    2-메틸-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H,3aH,8aH)-트라이온; 2,5-다이메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5-메톡시-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5-클로로-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5-플루오로-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2,7-다이메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2,6-다이메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5',6'-다이클로로-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 5'-브로모-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 6'-브로모-2-메틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-에틸-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-벤질-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-(tert-부틸)-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-사이클로헥실-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-페닐-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 2-(2-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)에틸)-3a,8a-다이하이드로-1H-스파이로[인데노[1,2-c]피롤-8,1'-아이소인돌린]-1,3,3'(2H)-트라이온; 메틸 3'-옥소스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 에틸 3'-옥소스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 부틸 3'-옥소스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온; 다이메틸 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트; 다이부틸 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트; 다이아이소프로필 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트; 다이아이소부틸 3'-옥소-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2,3-다이카르복실레이트; 에틸 3'-옥소-3-페닐-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 벤질 3'-옥소-3-페닐-2,3-다이하이드로스파이로[인덴-1,1'-아이소인돌린]-2-카르복실레이트; 5',6'-다이클로로스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온; 3-메톡시스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온; 3-클로로스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온; 및 3-플루오로스파이로[벤조[b]플루오렌-11,1'-아이소인돌린]-3',5,10-트라이온.
  4. 로듐 촉매, 첨가제 및 산 존재하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 올레핀과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1-1 내지 1-3 중 어느 하나로 표시되는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법.
    [화학식 1-1]
    Figure pat00030

    [화학식 1-2]
    Figure pat00031

    [화학식 1-3]
    Figure pat00032

    [화학식 2]
    Figure pat00033

    (상기 화학식들 중에서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있으며;
    상기 화학식 1-2 에서, 상기
    Figure pat00034
    는 단일 또는 이중결합이고; 상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, C6-C20 아릴, C1-C10 알콕시카르보닐, 또는 C6-C20 아릴옥시카르보닐이고; 및
    상기 화학식 1-3 에서, 상기 X는 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C5 알킬말레이미드이다.)
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 올레핀은 하기 화학식 3-1 내지 3-3 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법.
    [화학식 3-1]
    Figure pat00035

    [화학식 3-2]
    Figure pat00036

    [화학식 3-3]
    Figure pat00037

    (상기 화학식 3-2 에서, 상기 A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, C6-C20 아릴, C1-C10 알콕시카르보닐, 또는 C6-C20 아릴옥시카르보닐이고; 및
    상기 화학식 3-3 에서, 상기 X는 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C7-C20 아릴알킬, C6-C20 아릴, 또는 C1-C5 알킬말레이미드이다.)
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐(Ⅲ) 복합체 촉매인 것을 특징으로 하는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매인 것을 특징으로 하는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법.
  8. 제 4항에 있어서,
    상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(Silver hexafluoroantimonate; AgSbF6)인 것을 특징으로 하는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법.
  9. 제 4항에 있어서,
    상기 산은 아세트산(acetic acid; AcOH), 1-아다만테인 카복실산(1-adamantane carboxylic acid; AdCO2H) 또는 피발릭산(pivalic acid; PivOH)인 것을 특징으로 하는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법.
  10. 제 4항에 있어서,
    상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 아세토나이트릴(acetonitrile; MeCN) 또는 톨루엔(toluene)의 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법.
  11. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 단일 반응(in-situ) 용기에서 하기 화학식 4로 표시되는 N-아실 케티민(N-acyl ketimine) 중간체 화합물을 생성한 후, 고리화 반응에 의하여 스파이로아이소인돌리논 유도체를 형성하는 것을 특징으로 하는 스파이로아이소인돌리논 유도체의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure pat00038

    (상기 화학식 4 에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시이고, 이때 상기 R1 및 R2는 방향족 고리의 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 각각 독립적으로 치환될 수 있다.)
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 스파이로아이소인돌리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암 또는 자궁내막암인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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