KR20190083486A

KR20190083486A - 1-아미노인단 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20190083486A
Application number: KR1020180001194A
Authority: KR
Inventors: 김인수; 김형식; 엄성희
Original assignee: 성균관대학교산학협력단
Priority date: 2018-01-04
Filing date: 2018-01-04
Publication date: 2019-07-12
Also published as: KR102033727B1

Abstract

본 발명은 신규 1-아미노인단 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 C-H 활성화 (C-H Activation) 반응 결과로 생성된 1-아미노인단 및 이의 제조방법에 대한 것이다. 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 1-아미노인단 제조 방법은 기존의 1-아미노인단의 합성이 다단계로 이루어졌던 것을 개선하여 단일 단계 반응으로 합성되는 장점이 있고, 선택적인 입체이성질체의 수득이 가능할 뿐만 아니라, 단일부분입체이성질체의 수득이 가능하며, 또한 수득율이 현저히 향상(80-90%)되는 장점을 가지고 있으며, 다양한 치환체의 합성을 가능하게 할 수 있다.

Description

1-아미노인단 및 이의 제조방법 {1-Aminoindanes, and the preparation method thereof}

본 발명은 신규 1-아미노인단 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

구조적으로 다양한 분자 구조 합성에 효율적으로 접근 할 수 있기 때문에 지난 수십 년 동안 지시그룹-보조 로듐 촉매에 의한 C-H 관능화는 상당한 관심을 모았다. 이와 관련하여, 이민 유도기는 알켄, 알킨 및 알렌과 같은 다양한 불포화물과의 새로운 C-C 결합 형성 반응에 널리 사용되어왔다.

예를 들면, 산 가수 분해를 통해 아릴케톤을 제공하는 알켄으로 케티민의 Rh(I)-촉매에 의한 오르토-알킬화가 알려져 있다(도 1). 또한 아릴이민에 닿아있는 올레핀의 Rh(I)-촉매에 의한 분자 내 hydroarylation을 통한 indane과 benzofurane을 제공하는 것이 보고된 바 있다. Isoquinoline과 dihydropyridine의 생성을 위해 알케인으로 케티민의 Rh (I)촉매 하에 분자내 탠덤 고리화반응을 진행한 결과, aldimine이 알데히드가 오르토-알킬화된 부가물 대신에 알파-알킬화된 케톤을 제공하기 위해 활성화된 내부 올레핀으로서 N-메틸말레이미드에서 1,4-부가 반응을 수행한다는 것도 알려져 있다.

이에 더하여, Re(I) 및 Ru (II) 촉매는 케틴아민의 알켄 및 알렌과의 C-H 관능화 반응에서 사용되어 상응하는 1-아미노인덴 및 1-아미노인단을 각각 생성할 수 있다. 또한, 1,3-디엔과 고리형 N-설포닐 및 N-아실케티민의 Ir(I)-촉매 입체선택성 연접을 개시하여 스피로 아미노 인단 유도체가 제조되었다. 이민과 π-불포화물 사이의 커플링 반응에 대한 많은 연구가 진행되었음에도 불구하고, 높은 부분 입체 선택성을 갖는 내부알켄을 사용하는 고리화 반응의 예는 아직 밝혀지지 않았다.

Indane은 유기 합성과 의약 화학에서 중요한 구조적 모티프로 인식되고 있다(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 1869; Pharm. Biol. 1999, 37, 138; J. Med. Chem. 2012, 55, 5497; Chem. Commun. 2013, 49, 4361). 특히, 1- 아미노 인단은 항염증제, 진통제, 해열제, 항 경련제, 항 백혈병, 파킨슨 병 등과 관련한 흥미로운 생리활성으로 인하여 주목을 많이 받고 있다. 따라서 다양한 1-아미노인단 유도체가 임상 적으로 합성되어 평가되고 있다(도 2).

본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들의 이전 연구에서 알레이미드를 포함하는 내부 올레핀을 사용한 촉매적 sp² 및 sp³ C-H 관능화 반응을 수행한 결과를 기반으로 하여, N-설포닐알디민 및 다양한 올레핀을 사용한 Rh(Ⅲ)-촉매적 부분입체 이성질체 선택적 형성 반응을 통해 신규 1-아미노인단이 제조되는 것을 확인한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.

이에, 본 발명의 목적은 신규 1-아미노인단, 이의 약학적 허용 가능한 염, 또는 이의 광학 이성질체를 제공하는 것이다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는1-아미노인단, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

이 때, 상기 화학식 1, 4, 및 5 중 어느 하나의 화학식에 있어서,

상기 R₁, R₂, 및 R₄은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

상기 R₃ 는 수소, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬, 니트로, 하이드록시 또는 아세트아미도이거나, 상기 R₂ 또는 R₄와 결합하여 C₆-C₂₀아릴 또는 C₃-C₂₀헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;

상기 R₅는 수소, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₉ 사이클로알킬, 벤질, C₆-C₂₀아릴,

,

, 또는

이고;

상기 R₆는 수소, C₇-C₂₀ 아릴알콕시, C₆-C₂₀아릴니트로, 또는 C₇-C₂₀아릴알킬이며;

상기 R₇은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

상기 R₈은 -CO₂R₁₀, -COR₁₀ 또는 니트로이며,

상기 R₉은 수소, 알킬, C₆-C₂₀아릴, C₇-C₂₀아릴알킬, -CO₂R₁₀ 또는 C₃-C₂₀헤테로아릴이고;

상기 R₁₀은 C₁-C₆ 알킬일 수 있다.

또한, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 말레이미드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 1-아미노인단의 제조방법을 제공한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

본 발명의 일구현예로서, 상기 로듐 촉매는 C₁-C₅ 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체(Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp^*Cl₂]₂) 촉매일 수 있다.

본 발명의 다른 구현예로서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것일 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트 (silver hexafluoroantimonate, AgSbF₆), 리튬아세테이트(Lithium acetate, LiOAc), 소듐아세테이트(Sodium acetate, NaOAc), 실버아세테이트(Silver acetate, AgOAc) 및 구리아세테이트(Copper acetate, CuOAc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 또는 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM) 용매에서 이루어질 수 있다.

또한, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을, 하기 화학식 8, 9, 또는 화학식 10으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4 또는 5로 표시되는 1-아미노인단의 제조방법을 제공한다.

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

또한, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 11로 표시되는 화합물에 리튬알루미늄하이드라이드를 첨가하여 환원반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6으로 표시되는 피롤로아미노인단의 제조방법을 제공한다.

[화학식 6]

[화학식 11]

아울러, 본 발명은 상기 1-아미노인단을 포함하는 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있고, 상기 1-아미노인단의 뇌질환 예방 또는 치료 방법 및 상기 1-아미노인단의 뇌질환 예방 또는 치료 용도를 제공할 수 있다.

본 발명은 로듐 촉매 하에서 C-H 활성화를 통해 1-아미노인단을 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 따르면, 기존의 1-아미노인단의 합성이 다단계로 이루어졌던 것을 개선하여 단일 단계 반응으로 합성되는 장점이 있고, 선택적인 입체이성질체의 수득이 가능할 뿐만 아니라, 단일부분입체이성질체의 수득이 가능하며, 또한 수득율이 현저히 향상(80-90%)되는 장점을 가지고 있으며, 다양한 치환체의 합성을 가능하게 할 수 있다.

이에 본 발명에서 합성한 신규한 화합물들은 뇌신경질환 치료제의 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

도 1은 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 1-아미노인단의 제조방법(this work)과 종래 제조방법(previous work)을 나타낸 도면이다.
도 2는 생리활성을 가진 1-아미노인단의 종류를 나타낸 도면이다.
도 3은 다양한 알디민 화합물 및 말레이미드를 이용하여, 본 발명의 로듐 촉매하에서 C-H 관능화 반응을 수행한 결과로 합성된 1-아미노인단 및 그 수율을 나타낸 도면이다.
도 4는 N-알릴- 및 N-알킬- 설피닐알디민, N-알킬알디민 및 알드옥심과 같은 다른 알디민을 말레이미드와 반응시켜, 합성 반응이 일어나는지 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 푸마레이트 및 말레이트를 이용한 1-아미노인단의 제조방법을 나타낸 것으로, 각 화합물의 수율 및 화합물 6a의 X-선 결정학적 분석에 의해 구조를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6는 1,2-트랜스 방향을 제공하는 알디민 부분의 Si면에 C-Rh 결합을 신속하게 첨가 한 후의 올레핀의 이동 삽입 반응을 나타낸 도면이다.
도 7은 에논(enones), 아크릴레이트(acrylate) 및 니트로알켄(nitroalkene)을 이용하여 본 발명의 로듐 촉매하에서 C-H 관능화 반응을 수행한 결과로 합성된 1-아미노인단의 수율 및 화합물 8a의 X-선 결정학적 분석에 의해 구조를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 1-아미노인단을 환원반응시켜 피롤로아미노인단(11a)를 합성하는 반응과 상기 반응에 의한 수율 및 화합물 11a의 X-선 결정학적 분석에 의해 구조를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 로듐 촉매하에서 C-H 관능화 반응을 통한 1-아미노인단 형성 반응의 예상 메커니즘을 나타낸 것이다.

본 발명은 신규 1-아미노인단, 이의 이성질체, 이의 약학적 허용 가능한 염 및 이의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명은 화학식 1, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 1-아미노인단, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

상기 R₃ 는 수소, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬, 니트로(-NO₂), 하이드록시(-OH) 또는 아세트아미도(-NHCOCH₃)이거나, 상기 R₂ 또는 R₄와 결합하여 C₆-C₂₀아릴 또는 C₃-C₂₀헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;

,

, 또는

이고;

상기 R₇은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

상기 R₈은 -CO₂R₁₀, -COR₁₀ 또는 니트로이며,

상기 R₁₀은 C₁-C₆ 알킬일 수 있다.

상기 식에서, Ts는 토실기를 의미하는 것으로, 톨루엔과 설폰기가 결합되어 있는 치환기로서

를 의미하는 것이다.

더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1, 4, 또는 5에 있어서, 상기 R₁ 은 수소(-H), 클로로(-Cl), 메틸(-Me), 또는 메톡시(-OMe)이고, 상기 R₂ 는 수소, 브로모(-Br), 메틸, 또는 메톡시이며, 상기 R₃ 는 수소, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸(CF₃), 니트로(NO₂), 하이드록시(-OH) 또는 아세트아미도(NHCOCH₃)이고, 상기 R₄는 수소이며, R₅는 수소, 메틸, 에틸(-Et), 터트-부틸(-^tBu), 사이클로헥실(CyHex), 페닐(Ph), 벤질(Bn),

,

, 또는

이고, R₆는 파라-메톡시페닐(p-MeOPh), 파라-니트로페닐(p-NO₂Ph), 메타-니트로페닐(m-NO₂Ph), 오르토-메틸페닐(o-MePh), 또는 오르토-니트로페닐(o-NO₂Ph)이며, R₇은 클로로 또는 메틸이고, R₈은 -CO₂R₁₀, -COR₁₀ 또는 니트로이며, R₉은 수소, 메틸, 페닐, 페닐에틸(CH₂CH₂Ph), 2-퓨릴(2-furyl), 또는 -CO₂R₁₀이고, R₁₀은 아이소프로필(ⁱPr), 아이소부틸(ⁱBu), 에틸, 메틸, 또는 부틸일 수 있다.

다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.

본 발명에서 사용된 용어 “C₁-C₆ 알킬”은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 치환된 C₁-C₆ 알킬은 수소원자 중 하나 이상의 수소원자가 다른 치환기로 치환된 것을 의미하는 것으로, 여기서 치환된 C₁-C₆ 알킬은 트리플로오로메틸(-CF₃)일 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "C₃-C₉ 사이클로알킬”은 탄소원자수 3 내지 9의 환형 알킬기를 의미한다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 및 브로모(Br) 를 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 “C₁-C₆ 알콕시”는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C₁-C₆ 알킬"을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.

본 발명에서 사용된 용어 "C₂-C₆알콕시알킬"은 2-메톡시에틸 등을 포함하는 알콕시 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것이다.

본 발명에서 사용된 용어 "C₆-C₂₀ 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 "C_3-20 헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이종원자를 포함하는 아릴기로서, 다이옥솔일, 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 및 트리아졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 사용된 용어 "C₇-C₂₀아릴알킬"은 -(CH₂)_n-R로 표시되는 것으로, 여기서 R은 아릴기를 의미하는 것이며, 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로, "C₆-C₂₀ 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.

본 발명에 따른 화학식 1, 4, 5 및 5로 표시되는 1-아미노인단의 바람직한 구현 예는 하기와 같다:

N-((3aS,8S,8aR)-2,7-Dimethyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3a);

4-Methoxy-N-((3aS,8S,8aR)-5-methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3b);

N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-nitrobenzenesulfonamide (3c);

N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-3-nitrobenzenesulfonamide (3d);

N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-2-methylbenzenesulfonamide (3e);

N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-2-nitrobenzenesulfonamide (3f);

N-((3aS,8S,8aR)-7-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3g);

N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3h);

N-((3aS,8S,8aR)-2,6-Dimethyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3i);

N-((3aS,8S,8aR)-6-Bromo-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3j);

4-Methyl-N-((3aS,10S,10aR)-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,10,10a-hexahydrobenzo[5,6]indeno[1,2-c]pyrrol-10-yl)benzenesulfonamide (3k);

4-Methyl-N-((4bS,7aR,8S)-6-methyl-5,7-dioxo-4b,5,6,7,7a,8-hexahydro-[1,3]dioxolo[4',5':5,6]indeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3l);

4-Methyl-N-((6S,6aR,9aS)-8-methyl-7,9-dioxo-6,6a,7,8,9,9a-hexahydro-[1,3]dioxolo[4',5':6,7]indeno[1,2-c]pyrrol-6-yl)benzenesulfonamide (3l');

N-((3aS,8S,8aR)-5,6-Dimethoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3m);

4-Methyl-N-((3aS,8S,8aR)-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3n);

N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3o);

N-((3aS,8S,8aR)-5-Chloro-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3p);

4-Methyl-N-((3aS,8S,8aR)-2-methyl-1,3-dioxo-5-(trifluoromethyl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3q);

4-Methyl-N-((3aS,8S,8aR)-2-methyl-5-nitro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3r);

N-((3aS,8S,8aR)-5-Hydroxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3s);

N-((3aS,8S,8aR)-2-Methyl-8-((4-methylphenyl)sulfonamido)-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-5-yl)acetamide (3t);

N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-2-ethyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4b);

N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-2-cyclohexyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4c);

N-((3aS,8S,8aR)-2-Benzyl-7-chloro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4d);

N-((3aS,8S,8aR)-2-(tert-Butyl)-7-chloro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4e);

N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-1,3-dioxo-2-phenyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4f);

N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4g);

Methyl (S)-2-((3aS,8S,8aR)-7-chloro-8-((4-methylphenyl)sulfonamido)-1,3-dioxo-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-c]pyrrol-2(1H)-yl)propanoate (4h);

N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-2-(2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4i);

N,N'-((3aS,3a'S,8S,8aR,8'S,8a'R)-Ethane-1,2-diylbis(7-chloro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrole-2,8-diyl))bis(4-methylbenzenesulfonamide) (4i');

Diisopropyl (1R,2R,3S)-4-Chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6a);

Diisobutyl (1R,2R,3S)-4-chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6b);

Diethyl (1R,2R,3S)-4-chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6c);

Dibutyl (1S,2R,3S)-4-chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6d);

Diethyl (1S,2R,3S)-4-chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6e);

N-((1S,2R)-2-Acetyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (8a);

1-(4-Methyl-1H-inden-2-yl)ethan-1-one (8aa);

N-((1S,2R,3R)-2-Acetyl-3,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (8b);

1-(1,4-Dimethyl-1H-inden-2-yl)ethan-1-one (8ab);

Ethyl (1S,2R)-7-methyl-1-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (8c);

4-Methyl-N-(7-methyl-2-nitro-3-phenethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)benzenesulfonamide (10a);

4-Methyl-N-(7-methyl-2-nitro-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)benzenesulfonamide (10b);

N-(3-(Furan-2-yl)-7-methyl-2-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (10c); 및

N-((3aS,8S,8aS)-2,7-dimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (11a).

1-(4-Methyl-1H-inden-2-yl)ethan-1-one (8aa);

1-(1,4-Dimethyl-1H-inden-2-yl)ethan-1-one (8ab);

1-(4-Methyl-1H-inden-2-yl)ethan-1-one (8aa);

1-(1,4-Dimethyl-1H-inden-2-yl)ethan-1-one (8ab);

본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.

본 발명에서 사용되는 용어 “염”은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.

또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 말레이미드와 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 1-아미노인단의 제조방법을 제공한다.

[화학식 2]

[화학식 3]

또한, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을, 하기 화학식 8, 9, 또는 화학식 10으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 4 또는 5로 표시되는 1-아미노인단의 제조방법을 제공한다:

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

이에 더하여, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 11로 표시되는 화합물에 리튬알루미늄하이드라이드를 첨가하여 환원반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 6으로 표시되는 피롤로아미노인단의 제조방법을 제공한다:

[화학식 11]

본 발명의 1-아미노인단 제조방법은 로듐 촉매 하에서 말레이미드, 푸마레이트, 말레에이트, α,β-불포화케톤, 아크릴레이트 및 알켄과 같은 다양한 올레핀과의 C-H 알킬화에 이은 분자내 고리화 형성 반응을 통해 1-아미노인단을 합성하는 것으로,C-H 활성화 반응를 통한 화학식 1, 4, 5, 및 6으로 표시되는 1-아미노인단을 최초로 합성한 것이다.

본 발명의 로듐 촉매는 C₁-C₅ 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp^*Cl₂]₂) 촉매일 수 있으며, 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대해 1 내지 4 몰%, 바람직하게는 2 내지 3 몰로 사용될 수 있다.

본 발명의 제조방법에서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것이 바람직하다. 상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트 (silver hexafluoroantimonate, AgSbF₆), 리튬아세테이트(Lithium acetate, LiOAc), 소듐아세테이트(Sodium acetate, NaOAc), 실버아세테이트(Silver acetate, AgOAc) 및 구리아세테이트(Copper acetate, CuOAc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 수득율 면에서 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 유기용매 하에서 이루어 질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 톨루엔(toluene), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 터트-아밀알콜(tert-Amyl alcohol; t-AmOH), 에탄올(ethanol; EtOH) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며 반응물의 용해성 및 제거의 용이성 또한 반응 효율면을 고려할 때 다이클로로에테인(DCE) 또는 다이클로로메탄(DCM)를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1로 표시되는 1-아미노인단을 제조한 후, NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 내지 4 참조).

또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 1-아미노인단, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse, 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.

본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 1-아미노인단 제조방법은 다양한 기질 범위에서 적용이 가능하고, 다양한 올레핀과 로듐(Ⅲ)-촉매 교차 결합반응을 통해 효율적으로 C-H 알킬화와 이어서 분자 내 고리화를 통해 약리학적으로 의미가 있는 1-아미노인단 유도체의 부분 입체 선택적 합성을 유도하는 것이 확인된 것으로, 본 발명에서 제공하는 1-아미노인단의 제조방법은 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성의 적용에 있어 상당히 유용할 것으로 판단된다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

본 발명의 실시예에서는 별도로 언급하지 않는 한, 시판되는 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. 밀폐된 튜브 (13 × 100 mm²)는 Fischer Scientific에서 구입하였고, 오븐에서 밤새 건조시킨 다음 사용 전에 실온에서 냉각시켜 사용하였으며, 박층 크로마토 그래피는 Kieselgel 60F₂₅₄ (Merck)로 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였으며, 플래시 칼럼 크로마토 그래피의 경우, E. Merck Kieselgel 60 (230-400 메쉬)을 사용 하였다.

핵자기 공명 스펙트럼 (¹H 및 ¹³C NMR)은 Bruker Unity 400 및 500 분광기에서 CDCl₃ 용액을 사용하여 기록된 것으로, 화학적 이동은 백만분율(ppm) 단위로 기재된 것이다. 공명 패턴은 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), sext (sextet) 및 m (multiplet)로 함께 표시되는 것이며, br는 넓은 신호를 나타내는 것에 사용된다. 커플링 상수(J)는 헤르쯔 (Hz)로 표시한다.

IR 스펙트럼은 Varian 2000 적외선 분광 광도계에서 기록되었고 cm^-1로 기재하였다. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)은 JEOL JMS-600 분광기를 통해 분석된 것이다.

실시예 1. 1- 아미노인단의 합성을 위한 최적 반응 조건 탐색

본 발명자들의 선행 연구에서, 내부올레핀을 가지고 있는 말레이미드를 이용하여 sp2와 sp3 C-H 관능화에 대하여 연구한 바 있다. 이에 본 실시예 1에서는 N-설포닐 알디민 및 다양한 올레핀을 사용하여 1-아미노인단의 Rh(III) 촉매 부분 입체 이성질체 선택적 형성 반응을 설명하고자 하였으며, 이에 본 발명의 1-아미노인단 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 것과 같다.

[반응식 1]

보다 상세하게, 본 실시예 1에서는 양이온 Rh (III) 촉매의 존재 하에서 N-설포닐 알디민(1a) 및 N-메틸말레이미드(2a)의 반응을 통한, 1-아미노인단(1-Aminoindanes) 유도체 합성의 최적화 조건을 도출하고자 하였다. 그 결과 하기 표 1에 나타낸 것과 같이, 80℃의 16시간 동안 DCE에서 79% 수율로 형성되었다(항목 1).

항목	Additive (mol %)	Solvent	Yield^[b]
1	AgSbF₆ (10)	DCE	79
2		DCE	N.R.
3	AgSbF₆ (10), LiOAc (50)	DCE	95
4	AgSbF₆ (10), NaOAc (50)	DCE	92
5	AgSbF₆ (10), AgOAc (50)	DCE	90
6	AgSbF₆ (10), Cu(OAc)₂ (50)	DCE	93
7	AgSbF₆ (10), AcOH (50)	DCE	73
8^[c]	AgSbF₆ (10), LiOAc (50)	DCE	N.R.
9^[d]	AgSbF₆ (10), LiOAc (50)	DCE	22
10	AgSbF₆ (10), LiOAc (50)	CH₂Cl₂	78
11	AgSbF₆ (10), LiOAc (50)	THF	14
12	AgSbF₆ (10), LiOAc (50)	toluene	30
13	AgSbF ₆ (10), LiOAc (20)	DCE	94
14	AgSbF₆ (10), LiOAc (10)	DCE	85

^[a] 반응조건: 1a (0.2 mmol), 2a (0.24 mmol), [RhCp^*Cl₂]₂ (2.5 mol %), additive (quantity noted), solvent (1 mL) under air at 80 ℃ for 16 h in pressure tubes.

^[b] 수율은 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리했음.

^[c] [CoCp*(CO)I₂] (5 mol %) 를 촉매로 사용했음.

^[d] [Ru(p-cymene)Cl₂]₂ (2.5 mol %) 를 촉매로 사용했음.

특히, 이 반응은 리튬아세테이트(LiOAc, 50 mol %)의 첨가에 의해 원활하게 진행될 수 있으며, 현저히 향상된 수율 (95 %)에서 3a를 제공하며, 또한, 다른 아세테이트 첨가제도 이 변형에 효과적이라는 것이 발견되었다 (표 1, 항목 4-7). Co (III) 및 Ru (II)와 같은 다른 양이온 성 촉매는 덜 효과적이라는 것이 발견되었다 (표 1, 항목 8 및 9). 또한 용매의 스크리닝은 DCE 용매가 이 반응에서 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다 (표 1, 항목 10-12). 마지막으로, LiOAc의 양을 20mol %로 낮추면 3a의 거의 비슷한 수율 (94 %)이 제공되었다 (항목 13). 모든 경우에 단일 부분 입체 이성질체가 수득되었고, 3a의 상대 입체 화학이 화합물 3i의 X-선 결정 학적 데이터에 의해 추가로 확인 되었다.

실시예 2. 다양한 알디민 및 말레이미드의 반응을 통한 1- 아미노인단의 합성

상기 실시예 1을 통해 결정된 반응의 최적 조건에서, 다양한 화합물의 반응을 수행하였다. 보다 구체적으로, 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 다양한 알디민(1a 내지 1t)을 말레이미드(2a-2l)와 반응시켰다. 그 결과로 생성된 생성물(3a 내지 3m 및 4b 내지 4i)를 도 3에 나타내었다.

[반응식 3]

^[a] 반응조건: 1b-1t (0.2 mmol), 2a-2i (0.24 mmol), [RhCp^*Cl₂]₂ (2.5 mol %), AgSbF₆ (10 mol %), LiOAc (20 mol %), DCE (1 mL) 공기 중 80 °C 에서 16 h 반응튜브에서 진행시킴.

^[b] 수율은 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리했음.

^[c] 1h (1 equiv.) 와 2i (2.5 equiv.) 를 사용하였음.

^[d] 1h (2 equiv.) 와 2i (1 equiv.) 를 사용하였음.

이와 관련하여, 도 4에 나타낸 것과 같이 N-알릴- 및 N-알킬- 설피닐알디민, N-알킬알디민 및 알드옥심과 같은 다른 알디민은 1-아미노인단 부가물의 형성에 관여하지 않는 것이 확인되었고, 알드옥심, 2-메틸 벤즈알데하이드 O-메틸옥심이 말레이미드 2a와 결합되어 오르토-알킬화 생성물이 60%의 수율로 생성된다는 것도 확인되었다.

상기 반응식 3에 나타낸 반응은 오르토- 및 메타-치환된 알디민 1g-1j을 이용할 때 뛰어난 호환성이 있다는 것을 확인하였다. 도 3에서 3i의 X-선 구조에서 볼 수 있듯이, NHT와 숙신이 미드 고리 사이의 상대 입체 화학은 trans-configuraton을 이루고 있다.

그러나, β-나프틸알디민 1k는 반응성이 적었고, 피페로날 유래의 알디민 1l은 3l과 3l'의 위치 이성질체 혼합물을 79 % 수율로 얻을 수 있었다. 1l에 대한 O-지시 효과를 보기 위해, 3,4-디메톡시알디민 1m과의 반응을 수행하여, 단일 위치 이성질체 3m만을 92% 수율로 얻었다. 이 결과는 위치이성질체 혼합물인 3I와 3I'의 형성이 입체적인 인자에 의한 것임을 알 수 있다.

파라 치환된 알디민의 반응은 고리화 반응을 원활하게 거쳐 50-98 %의 수율로 대응하는 1-아미노인단 3n-3t를 생성하는 것이 확인되었다. 주목할 만하게, C-H 활성화 사건에서 종종 문제가 되는 NO₂, OH 및 NHAc를 갖는 알디민 (aldimines)을 이용할 때 화학식 3r-3t의 화합물을 제조할 수 있다는 점도 알 수 있었다.

한편, 다양한 말레이미드 2b-2i를 최적 반응 조건 하에서 알디민 1h와 결합되도록 스크리닝하였다. 그 결과, N- 알킬 및 N-아릴- 치환 말레이미드 2b-2f는 상기 형성 반응에서 우수한 기질인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 보호되지 않은 말레이미드 2g는 상대적으로 반응성이 감소되었다. 추가로, 상기 형성 반응은 (L)-알라닌으로부터 생성된 말레이미드 2h로 용이하게 진행하여, 4 시간을 분리 가능한 혼합물로서 3 : 1의 부분 입체 이성질체 비율로 96 % 수율로 제공하였다. 이 변환의 모노- 및 비스- 선택성을 입증하기 위해, 먼저 표준 반응 조건 하에서 말레이미드 2i를 사용하여 반응을 테스트해보았다. 그 결과 1-아미노인단 4i 및 4i'의 분리 가능한 혼합물이 각각 48 % 및 19 % 수율로 증가하는 양으로 수득되었다.

증가된 양 (2.5 당량.)의 말레이미드 2i로 단일 선택성 1-아미노인단 생성물 4i가 독점적으로 72% 수율로 제공되었다. 화합물 2i를 제한제로 사용하는 경우, bis-1-아미노인단데이트 4i '가 주요 생성물로서 69 %의 수율로 형성되었다.

실시예 3. 푸마레이트 및 말레에이트를 이용한 1- 아미노인단의 제조 확인

다음으로 도 5에서 볼 수 있듯이 최적의 반응 조건에서 푸마레이트 및 말레에이트와 같은 다른 활성화된 올레핀의 범위를 탐구했다. 그 결과, 푸마레이트 (5a-5c)는 화합물 1h와 반응하여 고리화 반응을 거쳐 1-아미노인단(6a-6c)을 고수율로 전달하는 것으로 밝혀졌다. 이들 부가물의 상대입체 화학은 화합물 6a의 X-선 결정학적 분석에 의해 1,2-트랜스 및 2,3-트랜스인 것이 확인되었다.

명확히 대조적으로, 시스-올레핀인 말레에이트 5d 및 5e의 경우, 1,2-트랜스 및 2,3-시스 형태를 함유하는 1-아미노인단 6d 및 6e가 고도의 부분 입체 이성질체 방식으로 수득되었다. 상기 결과로부터, 도 6에 나타낸 것과 같이 1,2-트랜스 방향을 제공하는 알디민 부분의 Si면에 C-Rh 결합을 신속하게 첨가 한 후에 올레핀의 이동 삽입을 통해 반응이 진행될 수 있다는 것을 알 수 있다.

실시예 4. 1- 아미노인단 생성 반응 메커니즘확인

본 실시예 4에서는 상기 실시예들에서 확인한 합성 반응의 범위를 넓히기 위해서, 도 7에 나타낸 것과 같이, α,β-unsaturated ketones 7a 과 7b 를 aldimine 1a와 커플링 반응을 수행하였다. 최적 반응 조건 하에서, 우리는 3 당량의 7a 및 7b의 화합물은 상응하는 1- 아미노 인단 (8a 및 8b)을 단일 부분 입체 이성질체로서 64 % 및 24 %의 수율로 형성시켰다.

또한, 아크릴레이트 7c는 1,2-트랜스 부가물 8c를 28 %의 수율로 얻는 데 유리하다는 것을 알 수 있었다. 다만 α,β-불포화케톤 7a 및 7b의 경우, 11 % 및 6 % 수율로 나타나며, 8aa 및 8ab가 형성되었다, 아마도 상응하는 1-아미노인단(8a 및 8b)의 제거 과정에 의한 것으로 판단된다. 그러나, 현재의 반응 조건 하에서 아크릴레이트 7c를 사용한 인단 생성물의 생성은 관찰되지 않았다.

또한, 도 7에서 확인할 수 있는 것과 같이 니트로알켄 9a 내지 9c 또한 1a와 원활하게 커플링되어 상응하는 2-니트로-1-아미노인단 (10a-10c)을 제공하였다.

실시예 5. 1- 아미노인단 생성 반응 메커니즘확인

본 실시예는 본 발명에서 제조한 신규 화합물인 1-아미노인단 생성의 메커니즘을 확인하기 위하여, 하기 반응식 3에 나타낸 것과 같이 전기적으로 다른 N-설포닐알디민을 사용하여 분자간 경쟁 실험을 수행하였다.

[반응식 3]

동일한 몰량의 1b 및 1c에 2a를 노출 시키면 3.1 : 1의 비율로 3b (72 %)와 3c (23 %)의 혼합물이 제공되었다. 또한, 1o와 1r 사이의 경쟁 반응은 3 : 3과 3 : 4 사이의 4.4 : 1 비율에서의 생성물 분포의 중요한 구별을 가져왔다. 상기 결과로부터 전자가 풍부한 aldimine 기질에 1-아미노인단을 형성하고자 하는 성향이 있다는 것이 확인되었다.

또한, 동위 원소 효과 (KIE) 실험은 표준 반응 조건 하에서 1a 및 deuterio-1a를 사용하여 수행한 결과, KIE는 2.93으로 나타났으며, 이를 통해 C-H 결합 절단이 속도 결정 단계에 포함될 수 있음을 나타낸다.

도 8에 나타낸 것과 같이 합성된 1-아미노인단의 합성잠재력을 설명하기 위해, LiAlH₄을 이용하여 3a를 환원반응시킨 결과, 피롤로아미노인단 (11a)이 79%의 수율로 제조되었다.

상기 결과로부터 본 발명의 제조방법의 메커니즘을 도 9에 나타내었다. 첫째, 양이온 Rh (III) 촉매는 알디민 1a의 오르쏘 C-H 결합을 배위하고 활성화시켜 로다사이클 I을 형성하고, 이어서, 말레이미드 (2a)의 배위 및 이동성 삽입이 일어나서 중간체 II를 수득하며, 이어서 rhodacycle 종 III을 제공하는 Rh-C 결합에 이민을 첨가하는 것이다. 마지막으로, III의 양성자화는 1-아미노인단 (3a) 및 활성 Rh (III) 촉매를 전달한다.

결론적으로, 본 발명자들은 N-설포닐알디민과 다양한 올레핀의 로듐 (III)-촉매 반응 (annulation reaction)을 기술하여 생물학적으로 중요한 1-아미노인단 유도체를 합성하였다. 이러한 합성 반응은 말레이미드, 푸마레이트, 말레에이트, α,β-불포화케톤, 아크릴레이트 및 니트로알켄과 같은 광범위한 올레핀 기질에 적용되어 높은 관능 그룹 내성 뿐만 아니라 우수한 디아스테레오 선택성으로 전형적으로 진행되는 것이 확인된 것이다.

실시예 6. NMR 분석을 통한 신규 화합물의 구조 분석

N-(( 3aS,8S,8aR )-2,7- Dimethyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3a)의 생성 및 구조분석

oven-dried 된 실링튜브에 (Z)-4-methyl-N-(2-methylbenzylidene)benzenesulfonamide (1a) (54.6 mg, 0.2 mmol, 100 mol %), [RhCp^*Cl₂]₂ (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol %), AgSbF₆ (6.9 mg, 0.02 mmol, 10 mol %) 와 LiOAc (2.6 mg, 0.04 mmol, 20 mol %) 를 넣고, N-methyl maleimide (2a) (26.7 mg, 0.24 mmol, 120 mol %) 및 DCE (1 mL) 첨가하여 공기 중에서 상온으로 반응시켰다. 상기 반응물을 80℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 상온으로 온도를 식혀주었다.

반응물을 EtOAc (3 mL) 으로 묽혀준 다음 진공을 걸어 농축시켜주었다. 농축된 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여(n-hexanes/EtOAc = 2:1), 3a (72.4 mg) 94% 수율로 수득하였으며, 이를 NMR 분석하여 하기에 나타내었다. 이하, 3a-t 및 4b-4i*의 생성도 상기 조건에 따라 생성되었다.

[화학식 3a]

72.4 mg (94%); white solid; mp = 209.8-211.4 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.7, 176.4, 143.8, 138.3, 137.4, 136.6, 136.3, 130.7, 130.3, 129.7, 127.5, 122.6, 59.2, 52.5, 50.3, 24.9, 21.5, 18.0; IR (KBr) υ 3268, 3055, 2925, 1743, 1698, 1597, 1433, 1382, 1365, 1335, 1286, 1157, 1124, 1063, 973, 861, 813 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₂₀N₂O₄S [M]⁺384.1144, found 384.1140.

4- Methoxy -N-(( 3aS,8S,8aR )-5- methoxy -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3b)의 생성 및 구조분석

80.1 mg (96%); white solid; mp = 203.4-206.1 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-6.95 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.6, 176.1, 163.1, 161.4, 139.5, 131.4, 131.2, 129.6, 117.1, 114.3, 108.9, 59.7, 55.7, 55.6, 53.4, 50.3, 25.0; IR (KBr) υ 3264, 6103, 2923, 2852, 2758, 1776, 1752, 1694, 1595, 1579, 1495, 1434, 1381, 1332, 1285, 1257, 1179, 1152, 1094, 1023, 973, 833, 803, 735 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₂₀N₂O₆S [M]⁺416.1042, found 416.1042.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-5- Methoxy -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-nitrobenzenesulfonamide (3c) 의 생성 및 구조분석

82.3 mg (95%); white solid; mp = 260.1-262.3 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 176.7, 176.1, 160.3, 149.5, 146.9, 139.4, 132.5, 128.2, 126.7, 124.6, 115.7, 108.8, 59.0, 55.4, 52.8, 50.3, 24.6; IR (KBr) υ 3226, 3106, 2923, 2853, 2365, 1774, 1691, 1606, 1524, 1496, 1438, 1384, 1347, 1312, 1286, 1233, 1162, 1127, 1093, 1056, 1023, 974, 923, 851, 736 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₁₇N₃O₇S [M]⁺ 431.0787, found 431.0789.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-5- Methoxy -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-3-nitrobenzenesulfonamide (3d) 의 생성 및 구조분석

80.2 mg (93%); white solid; mp = 164.2-166.6 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.22 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.6, 175.8, 161.5, 148.2, 142.6, 139.8, 132.9, 130.5, 130.0, 127.2, 126.4, 122.4, 117.1, 108.8, 60.2, 55.6, 53.8, 50.4, 25.1; IR (KBr) υ 3264, 3094, 2924, 2853, 1776, 1694, 1606, 1530, 1494, 1433, 1381, 1350, 1284, 1234, 1163, 1124, 1069, 1025, 975, 878, 810, 733 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₁₇N₃O₇S [M]⁺431.0787, found 431.0789.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-5- Methoxy -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-2-methylbenzenesulfonamide (3e) 의 생성 및 구조분석

60.2 mg (75%); white solid; mp = 204.5-206.6 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.96 (dd,J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.5, 176.1, 161.3, 139.6, 137.8, 136.8, 133.1, 132.4, 131.0, 130.2, 126.4, 126.3, 117.0, 108.9, 59.7, 55.6, 53.8, 50.3, 25.0, 20.3; IR (KBr) υ 3276, 3063, 2921, 2852, 1776, 1698, 1606, 1552, 1494, 1434, 1378, 1320, 1285, 1233, 1158, 1128, 1066, 1027, 974, 930, 851, 808, 734 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₂₀N₂O₅S [M]⁺400.1093, found 400.1094.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-5- Methoxy -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c] pyrrol-8-yl)-2-nitrobenzenesulfonamide (3f) 의 생성 및 구조분석

68.3 mg (79%); white solid; mp = 194.4-196.1 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.19-8.17 (m,1H), 7.88-7.85 (m,1H), 7.76-7.73 (m,2H), 7.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.5, 175.9, 161.5, 147.9, 139.6, 133.7, 133.4, 132.9, 132.1, 130.7, 126.3, 125.1, 117.1, 109.0, 60.5, 55.6, 53.3, 50.4, 25.0; IR (KBr) υ 3289, 3100, 2922, 2853, 1776, 1698, 1606, 1536, 1495, 1434, 1362, 1286, 1234, 1163, 1124, 1059, 1025, 975, 854, 782, 736 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₁₇N₃O₇S [M]⁺431.0787, found 431.0789.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-7- Methoxy -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3g) 의 생성 및 구조분석

64.9 mg (81%); white solid; mp = 163.8-165.7 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.9, 176.2, 155.9, 143.4, 140.2, 135.8, 131.9, 129.2, 127.7, 126.3, 117.1, 110.0, 58.4, 54.9, 52.5, 50.9, 24.9, 21.5; IR (KBr) υ 3268, 3058, 2977, 2925, 2854, 1778, 1739, 1697, 1595, 1482, 1433, 1381, 1281, 1266, 1221, 1157, 1123, 1081, 1054, 974, 860, 812, 772, 732 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₂₀N₂O₅S [M]⁺400.1093, found 400.1096.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-7- Chloro -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3h) 의 생성 및 구조분석

79.5 mg (98%); white solid; mp = 185.1-187.9 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 7.2, 0.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.4, 175.7, 143.9, 141.0, 136.5, 135.4, 131.8, 131.4, 129.6, 129.5, 127.8, 123.9, 59.7, 52.2, 51.0, 25.1, 21.6; IR (KBr) υ 3265, 3064, 2923, 2853, 2367, 1779, 1745, 1696, 1596, 1493, 1455, 1433, 1381, 1335, 1286, 1222, 1185, 1157, 1091, 1061, 975, 923, 858, 814, 773, 732 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₁₇ClN₂O₄S [M]⁺404.0598, found 404.0598.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-2,6- Dimethyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3i) 의 생성 및 구조분석

57.8 mg (75%); white solid; mp = 223.9-225.8 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.6, 176.3, 143.7, 139.7, 139.5, 137.1, 135.0, 131.1, 129.7, 127.4, 126.2, 125.0, 60.2, 53.1, 49.9, 25.0, 21.5, 21.1; IR (KBr) υ 3267, 2922, 2853, 2358, 2343, 1778, 1739, 1698, 1597, 1434, 1383, 1335, 1284, 1159, 1070, 972, 865, 813, 773 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₂₀N₂O₄S [M]⁺ 384.1144, found 384.1146.

N -(( 3a S ,8 S ,8aR )-6- Bromo -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a- hexahydroindeno[1,2- c ] pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3j) 의 생성 및 구조분석

80.2 mg (89%); White solid; mp = 239.2-241.1 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.4, 175.6, 144.1, 141.1, 137.0, 136.9, 133.2, 129.8, 129.1, 127.2, 126.7, 123.4, 60.0, 53.2, 49.9, 25.1, 21.6; IR (KBr) υ 3262, 3056, 2981, 2368, 1779, 1741, 1699, 1596, 1433, 1363, 1327, 1287, 1158, 1123, 1076, 973, 866, 812, 738 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₁₇BrN₂O₄S [M]⁺448.0092, found 448.0092.

4- Methyl - N -(( 3a S ,10 S ,10a R )-2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,10 ,10a-hexahydrobenzo[5,6]indeno[1,2- c ]pyrrol-10-yl)benzenesulfonamide (3k) 의 생성 및 구조분석

18.7 mg (22%); white solid; mp = 240.3-242.5 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 5.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.6, 176.1, 143.8, 137.4, 137.1, 135.3, 134.1, 133.8, 129.7, 128.1, 128.0, 127.4, 127.0, 126.6, 125.4, 124.5, 59.8, 53.3, 49.7, 25.1, 21.5; IR (KBr) υ 3267, 3055, 2922, 2853, 2359, 1779, 1739, 1698, 1597, 1499, 1433, 1384, 1330, 1286, 1222, 1158, 1092, 972, 932, 889, 813, 749 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₃H₂₀N₂O₄S [M]⁺420.1144, found 420.1141.

4- Methyl - N -(( 4b S ,7a R ,8 S )-6- methyl -5,7- dioxo - 4b,5 ,6,7, 7a,8 - hexahydro -[1,3]dioxolo[4',5':5,6]indeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3l) 의 생성 및 구조분석

28.3 mg (34%); light yellow solid; mp = 127.4-130.2 ℃;¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.91 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.6, 176.3, 149.6, 149.2, 143.8, 137.1, 132.3, 131.3, 129.7, 127.3, 105.1, 104.7, 101.9, 60.1, 53.4, 49.8, 24.9, 21.5; IR (KBr) υ 3269, 2923, 2854, 2364, 1778, 1741, 1697, 1597, 1474, 1433, 1382, 1365, 1332, 1285, 1223, 1203, 1156, 1036, 971, 936, 805, 777, 767, 736, 704 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₁₈N₂O₆S [M]⁺414.0886, found 414.0889.

4- Methyl - N -(( 6 S ,6a R ,9a S )-8- methyl -7,9- dioxo -6, 6a,7 ,8,9,9a- hexahydro -[1,3]dioxolo[4',5':6,7]indeno[1,2- c ]pyrrol-6-yl)benzenesulfonamide (3l') 의 생성 및 구조분석

37.5 mg (45%); light brown solid; mp = 235.6-237.9 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.1, 174.4, 149.4, 144.4, 143.9, 136.8, 134.5, 129.8, 127.5, 118.8, 118.5, 109.9, 102.1, 59.8, 53.7, 48.1, 25.1, 21.6; IR (KBr) υ 3277, 3061, 2784, 2360, 1779, 1739, 1698, 1597, 1465, 1434, 1383, 1361, 1331, 1288, 1242, 1157, 1091, 1053, 1007, 960, 916, 814, 734 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₁₈N₂O₆S [M]⁺414.0886, found 414.0887.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-5,6- Dimethoxy -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3m) 의 생성 및 구조분석

79.5 mg (92%); white solid; mp = 222.1-224.4 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.7, 150.9, 150.4, 143.6, 137.5, 130.9, 129.9, 129.6, 127.3, 107.2, 106.5, 60.5, 56.0, 55.7, 53.5, 50.1, 24.9, 21.4; IR (KBr) υ 3267, 3061, 2938, 2835, 1775, 1694, 1599, 1504, 1433, 1380, 1340, 1285, 1217, 1185, 1155, 1127, 1093, 1059, 986, 973, 923, 876, 860, 815, 732 cm^-1; HRMS(quadrupole, EI) calcd for C₂₁H₂₂N₂O₆S [M]⁺430.1199, found 430.1195.

4- Methyl - N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3n) 의 생성 및 구조분석

72.8 mg (98%); white solid; mp = 164.3-165.8 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.6, 176.2, 143.7, 139.6, 137.7, 136.9, 129.8, 129.7, 129.3, 127.3, 125.9, 125.1, 60.0, 52.6, 50.2, 24.9, 21.5; IR (KBr) υ 3187, 3062, 2923, 2854, 1779, 1743, 1696, 1597, 1540, 1435, 1383, 1367, 1332, 1286, 1266, 1222, 1184, 1159, 1126, 1067, 1036, 973, 948, 854, 808, 755, 731 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₁₈N₂O₄S [M]⁺370.0987, found 370.0985.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-5- Methoxy -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a- hexahydroindeno[1,2- c ] pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3o) 의 생성 및 구조분석

73.1 mg (91%); white solid; mp = 212.6-214.1 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.5, 176.1, 161.3, 143.8, 139.5, 137.0, 131.2, 129.8, 127.4, 126.5, 117.0, 108.9, 59.7, 55.5, 53.4, 50.2, 25.0, 21.6; IR (KBr) υ 3255, 3066, 2922, 2853, 2367, 1902, 1776, 1743, 1693, 1607, 1495, 1433, 1380, 1365, 1283, 1229, 1203, 1158, 1124, 1092, 1060, 1024, 974, 931, 854, 813, 748 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₂₀N₂O₅S [M]⁺400.1093, found 400.1097.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-5- Chloro -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3p) 의 생성 및 구조분석

71.1 mg (88%); white solid; mp = 222.2-224.2 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 176.4, 175.8, 142.7, 140.4, 139.9, 138.5, 133.6, 129.6, 129.0, 127.5, 126.6, 124.3, 58.9, 52.4, 50.1, 24.7, 21.0; IR (KBr) υ 2952, 2920, 2852, 2359, 1741, 1691, 1596, 1457, 1377, 1289, 1222, 1159, 11075, 1019, 977, 928, 855, 743 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₁₇ClN₂O₄S [M]⁺404.0598, found 404.0597.

4- Methyl - N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-2- methyl -1,3- dioxo -5-( trifluoromethyl )-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3q) 의 생성 및 구조분석

81.8 mg (93%); pale yellow solid; mp = 170.1-171.6 ℃;¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 176.3, 175.4, 144.0, 143.3, 138.6, 136.8, 132.2 (q, J _C _-F= 32.4Hz), 129.8, 127.1, 126.6, 126.3 (q,J _C _-F= 3.5Hz), 123.5 (q,J _C _-F= 271.0Hz), 122.2(q,J _C _-F= 3.9Hz), 59.8, 52.7, 50.1, 25.1, 21.4; IR (KBr) υ 3267, 3153, 2922, 2854, 2361, 1780, 1745, 1698, 1597, 1494, 1430, 1381, 1367, 1328, 1287, 1267, 1222, 1156, 1123, 1074, 1064, 1019, 974, 904, 862, 813, 734 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₁₇F₃N₂O₄S [M]⁺438.0861, found 438.0862.

4- Methyl - N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-2- methyl -5- nitro -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3r) 의 생성 및 구조분석

74.6 mg (90%); white solid; mp = 264.7-266.2 ℃; ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 4.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 176.2, 175.6, 149.0, 148.2, 142.9, 139.3, 138.5, 129.7, 127.2, 126.6, 124.2, 119.5, 59.0, 52.3, 50.0, 24.8, 21.0; IR (KBr) υ 3266, 2952, 2921, 2852, 2360, 1780, 1752, 1700, 1596, 1527, 1456, 1379, 1347, 1286, 1222, 1159, 1122, 1073, 977, 937, 903, 860, 815, 743 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₁₇N₃O₆S [M]⁺415.0838, found 415.0840.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-5- Hydroxy -2- methyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3s) 의 생성 및 구조분석

42.5 mg (55%); white solid; mp = 203.3-205.5 ℃;¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.67 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.333.30 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 176.9, 176.3, 158.4, 142.6, 139.4, 138.7, 131.1, 129.6, 126.6, 126.5, 116.5, 110.4, 58.8, 52.9, 50.1, 24.5, 21.0; IR (KBr) υ 3273, 3056, 2921, 2852, 2357, 1779, 1737, 1696, 1596, 1497, 1455, 1436, 1383, 1283, 1158, 1092, 1066, 976, 934, 859, 813, 754 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₁₈N₂O₅S [M]⁺386.0936, found 386.0935.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-2- Methyl -8-((4- methylphenyl ) sulfonamido )-1,3- dioxo -1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-5-yl)acetamide (3t) 의 생성 및 구조분석

42.8 mg (50%); light yellow solid; mp = 147.2-149.7 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.1, 176.4, 168.7, 143.9, 139.5, 138.7, 137.1, 135.3, 129.9, 127.4, 126.4, 121.7, 116.1,59.8, 53.1, 50.1, 25.1, 24.5, 21.6; IR (KBr) υ 3341, 2976, 2922, 2853, 2339, 1778, 1743, 1695, 1597, 1532, 1494, 1434, 1378, 1321, 1284, 1264, 1212, 1156, 1125, 1092, 1069, 1041, 974, 863, 813, 740, 704 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₁H₂₁N₃O₅S [M]⁺427.1202, found 427.1201.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-7- Chloro -2- ethyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4b) 의 생성 및 구조분석

76.2 mg (91%); white solid; mp = 145.1-147.3 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.2, 175.5, 143.7, 140.9, 136.4, 135.6, 131.6, 131.5, 129.4 (one carbon overlap), 127.7, 123.7, 59.5, 52.2, 50.8, 34.0, 21.5, 12.7; IR (KBr) υ 3265, 3063, 2923, 2854, 2360, 1919, 1777, 1752, 1698, 1596, 1576, 1455, 1399, 1377, 1340, 1304, 1264, 1224, 1157, 1132, 1091, 999, 944, 925, 868, 858, 814, 772, 734 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₁₉ClN₂O₄S [M]⁺418.0754, found 418.0750.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-7- Chloro -2- cyclohexyl -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4c) 의 생성 및 구조분석

93.5 mg (99%); white solid; mp = 97.2-98.8 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 3.853.77 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.021.92 (m, 2H), 1.741.71 (m, 2H), 1.601.57 (m, 1H), 1.431.36 (m, 2H), 1.251.11 (m, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.4, 175.8, 143.7, 141.2, 136.4, 135.5, 131.6, 131.4, 129.5, 129.4, 127.7, 123.6, 59.7, 51.9, 51.8, 50.6, 28.8, 28.3,25.6, 25.5, 24.8, 21.5; IR (KBr) υ 3269, 2977, 2927, 2855, 2357, 1730, 1698, 1596, 1494, 1455, 1397, 1363, 1333, 1304, 1260, 1222, 1159, 1074, 987, 959, 931, 858, 814, 774, 736 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₄H₂₅ClN₂O₄S [M]⁺472.1224, found 472.1223.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-2- Benzyl -7- chloro -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4d) 의 생성 및 구조분석

82.8 mg (86%); white solid; mp = 209.6-211.5 ℃;¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 8H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.564.46 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.0, 175.4, 143.8, 140.9, 136.4, 135.5, 135.1, 131.7, 131.5, 129.5, 129.4, 128.6, 128.4, 127.9, 127.7, 123.8, 59.5, 52.3, 50.9, 42.5, 21.5; IR (KBr) υ 3265, 3062, 2358, 1739, 1697, 1541, 1398, 1367, 1266, 1222, 1159, 1072, 961, 896, 853, 813, 740 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₅H₂₁ClN₂O₄S [M]⁺480.0911, found 480.0912.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-2-( tert - Butyl )-7- chloro -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4e) 의 생성 및 구조분석

85.1 mg (95%); white solid; mp = 189.9-192.7 ℃;¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 177.3, 176.6, 143.7, 141.5, 136.5, 135.6, 131.6, 131.4, 129.4, 129.3, 127.7, 123.7, 59.8, 58.7, 52.2, 50.6, 28.1, 21.5; IR (KBr) υ 3268, 2976, 2924, 1731, 1699, 1597, 1492, 1396, 1365, 1331, 1260, 1223, 1160, 1072, 986, 959, 932, 854, 776 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₂H₂₃ClN₂O₄S [M]⁺446.1067, found 446.1069.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-7- Chloro -1,3- dioxo -2- phenyl -1,2,3, 3a,8 ,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4f) 의 생성 및 구조분석

87.9 mg (94%); white solid; mp = 222.6-224.8 ℃; ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.317.25 (m, 3H), 7.177.13 (m, 3H), 5.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 175.5, 174.7, 143.8, 140.8, 136.6, 135.4, 131.8, 131.6, 131.3, 129.6, 129.5, 129.0, 128.7, 127.7, 126.2, 123.9, 59.9, 52.3, 50.9, 21.5; IR (KBr) υ 3269, 3062, 2923, 2854, 2363, 1779, 1748, 1709, 1595, 1497, 1455, 1374, 1337, 1307, 1264, 1230, 1177, 1153, 1088, 1060, 1031, 970, 909, 856, 814, 796 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₄H₁₉ClN₂O₄S [M]⁺466.0754, found 466.0757.

N -(( 3a S ,8 S ,8a R )-7- Chloro -1,3- dioxo -1,2,3, 3a,8 ,8a- hexahydroindeno[1,2- c ] pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4g) 의 생성 및 구조분석

17.4 mg (22%); white solid; mp = 261.7262.3 ℃;¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.1 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.417.33 (m, 5H), 5.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, DMSO-d₆) δ 177.9, 177.2, 142.7, 141.3, 138.1, 137.6, 131.5, 131.2, 129.4, 129.2, 126.7, 123.2, 58.6, 53.4, 52.1, 21.0; IR (KBr) υ 3268, 3068, 2921, 2853, 1752, 1714, 1596, 1558, 1456, 1401, 1334, 1266, 1185, 1159, 1089, 1039, 980, 928, 812, 780 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₈H₁₅ClN₂O₄S [M]⁺390.0441, found 390.0444.

Methyl ( S )-2-(( 3a S ,8 S ,8a R )-7- chloro -8-((4- methylphenyl ) sulfonamido )-1,3-dioxo-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-2(1 H )-yl)propanoate (4h) 의 생성 및 구조분석

91.5 mg (96%, dr = 3:1); colorless sticky solid; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 175.5 (diastereomeric), 175.4, 174.8, 174.7 (diastereomeric), 169.1 (diastereomeric), 169.0, 143.9, 143.8 (diastereomeric), 140.7, 140.6 (diastereomeric), 136.4, 135.6 (diastereomeric), 135.5, 131.8 (diastereomeric), 131.7, 131.6, 131.5 (diastereomeric), 129.6 (diastereomeric), 129.5, 127.7, 127.6 (diastereomeric), 126.3, 123.7, 59.5, 52.6 (diastereomeric), 52.5, 52.3 (diastereomeric), 52.2, 50.8 (diastereomeric), 50.7, 48.2, 48.1 (diastereomeric), 21.5, 21.4 (diastereomeric), 14.2, 13.8 (diastereomeric); IR (KBr) υ 3280, 3058, 2926, 2855, 2360, 1780, 1749, 1708, 1596, 1577, 1456, 1391, 1372, 1334, 1306, 1267, 1159, 1118, 1071, 948, 890, 859, 815, 775, 740 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₂H₂₁ClN₂O₆S [M]⁺476.0809, found 476.0804.

N -((3a S ,8 S ,8a R )-7-Chloro-2-(2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)ethyl)-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4i) 의 생성 및 구조분석

49.4 mg (48%); white solid; mp = 226.3-228.0 ℃;¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.3 175.6, 170.2, 143.7, 140.6, 136.7, 135.7, 133.9, 131.6, 131.5, 129.5, 129.4, 127.7, 123.7, 59.8, 52.1, 50.9, 37.8, 35.2, 21.6; IR (KBr) υ 3271, 2952, 2922, 2853, 2365, 1777, 1750, 1702, 1596, 1577, 1494, 1455, 1434, 1406, 1394, 1335, 1305, 1266, 1158, 1091, 1071, 1020, 963, 912, 858, 816, 774, 736 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₄H₂₀ClN₃O₆S [M]⁺513.0761, found 513.0763.

N , N '-((3a S ,3a' S ,8 S ,8a R ,8' S ,8a' R )-Ethane-1,2-diylbis(7-chloro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrole-2,8-diyl))bis(4-methylbenzenesulfonamide) (4i') 의 생성 및 구조분석

30.9 mg (19%); white solid; mp = 190.6-192.5 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.307.19 (m, 6H), 7.09-7.06 (m, 2H), 5.29 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (dq, J = 19.6, 1.2 Hz, 2H), 3.623.59 (m, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 2.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 176.5, 176.3, 175.8, 175.7, 143.7, 143.6, 140.6, 140.5, 136.6, 136.3, 135.9, 131.8, 131.7, 131.6, 131.5, 129.5, 129.4, 127.5, 127.4, 123.7, 123.6, 59.9, 59.6, 52.2, 52.1, 50.8, 50.6, 37.0, 36.8, 21.6, 21.5; IR (KBr) υ 3271, 3063, 2923, 2854, 2742, 2358, 1777, 1745, 1702, 1596, 1577, 1494, 1455, 1431, 1400, 1399, 1353, 1335, 1304, 1265, 1155, 1090, 1068, 1038, 920, 857, 813, 773, 733 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₃₈H₃₂Cl₂N₄O₈S₂ [M]⁺806.1039, found 806.1112.

Diisopropyl ( 1 R ,2 R ,3 S )-4- Chloro -3-((4- methylphenyl ) sulfonamido )-2,3-dihydro-1 H -indene-1,2-dicarboxylate (6a) 의 생성 및 구조분석

92.2 mg (93%); light yellow solid; mp = 95.2-97.0 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (br s, 3H), 5.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 4.99-4.88 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22-1.17 (m, 9H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 172.2, 170.5, 143.4, 141.7, 137.8, 137.3,132.2, 130.9, 129.5, 129.4, 127.6, 123.1, 69.8, 69.2, 60.2, 52.9, 52.2, 21.7, 21.6, 21.5, 21.4, 21.3; IR (KBr) υ 3285, 2981, 2932, 2876, 2366, 1753, 1725, 1597, 1494, 1455, 1375, 1340, 1280, 1212, 1182, 1161, 1101, 1070, 976, 921, 902, 873, 853, 814, 780, 749 cm^-1; HRMS (FAB) calcd for C₂₄H₂₉ClNO₆S [M+H]⁺494.1404, found 494.1403.

Diisobutyl ( 1 R ,2 R ,3 S )-4- chloro -3-((4- methylphenyl ) sulfonamido )-2,3-dihydro-1 H -indene-1,2-dicarboxylate (6b) 의 생성 및 구조분석

89.8 mg (86%); colorless oil; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 3H), 5.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 12H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 172.8, 171.0, 143.4, 141.6, 137.8, 137.3, 132.2, 131.0, 129.5 (onecarbonoverlap), 127.6, 123.4, 72.1, 71.6, 60.1, 52.8, 52.4, 27.6, 27.5, 21.5, 18.9, 18.8; IR (KBr) υ 3289, 3067, 2961, 2931, 2874, 1753, 1717, 1597, 1579, 1468, 1456, 1397, 1340, 1304, 1266, 1208, 1182, 1158, 1092, 1069, 999, 917, 850, 813, 776, 735 cm^-1; HRMS (FAB) calcd for C₂₆H₃₃ClNO₆S [M+H]⁺522.1717, found 522.1724.

Diethyl ( 1 R ,2 R ,3 S )-4- chloro -3-((4- methylphenyl ) sulfonamido )-2,3-dihydro-1 H -indene-1,2-dicarboxylate (6c) 의 생성 및 구조분석

82.3 mg (88%); light brown solid; mp = 120.1-121.6 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 3H), 5.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 6H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 172.6, 171.0, 143.5, 141.6,137.7, 137.2, 132.2, 131.0, 129.5, 129.4, 127.7, 123.3, 62.1, 61.6, 60.2, 52.7, 52.3, 21.5, 14.1, 14.0; IR (KBr) υ 3284, 3062, 2926, 2855, 2361, 1727, 1597, 1579, 1455, 1396, 1370, 1340, 1302, 1266, 1208, 1183, 1158, 1092, 1069, 1020, 916, 880, 859, 848, 813, 776, 735, 704 cm^-1; ㄴHRMS (FAB) calcd for C₂₂H₂₅ClNO₆S [M+H]⁺466.1091, found 466.1087.

Dibutyl ( 1 S ,2 R ,3 S )-4- chloro -3-((4- methylphenyl ) sulfonamido )-2,3-dihydro-1 H -indene-1,2-dicarboxylate (6d) 의 생성 및 구조분석

75.2 mg (72%); white solid; mp = 80.0-82.1 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.11-3.95 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 4H), 0.93-0.88 (m, 6H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 170.9, 170.5, 143.8, 142.5, 136.7, 135.7, 131.1, 130.6, 129.5, 128.5, 127.8, 124.4, 65.0 (onecarbonoverlap), 59.9, 53.5, 50.3, 30.5, 30.4, 21.6, 19.0, 18.9, 13.6 (onecarbonoverlap); IR (KBr) υ 3277, 3055, 2959, 2932, 2873, 1762, 1732, 1597, 1456, 1396, 1358, 1334, 1267, 1186, 1159, 1092, 1063, 929, 813, 739 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₆H₃₂ClNO₆S [M]⁺521.1639, found 521.1643.

Diethyl ( 1 S ,2 R ,3 S )-4- chloro -3-((4- methylphenyl ) sulfonamido )-2,3-dihydro-1 H -indene-1,2-dicarboxylate (6e) 의 생성 및 구조분석

40.2 mg (43%); white solid; mp = 149.2-151.3 ℃;¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19-4.05 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 170.9, 170.5, 143.9, 142.4, 136.8, 135.6, 131.2, 130.6, 129.5, 128.6, 127.8, 124.4, 61.2, 61.1, 59.9, 53.4, 50.4, 21.6, 14.0 (onecarbonoverlap); IR (KBr) υ 3269, 3065, 2955, 2922, 2853, 2354, 1730, 1597, 1578, 1455, 1371, 1334, 1305, 1266, 1186, 1158, 1093, 1020, 919, 851, 813, 735 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₂H₂₄ClNO₆S [M]⁺465.1013, found 465.1009.

N -(( 1 S ,2 R )-2- Acetyl -7- methyl -2,3- dihydro -1 H - inden -1- yl )-4-methylbenzenesulfonamide (8a) 의 생성 및 구조분석

oven-dried 된 실링튜브에 (Z)-4-methyl-N-(2-methylbenzylidene)benzenesulfonamide (1a) (54.6 mg, 0.2 mmol, 100 mol %), [RhCp^*Cl₂]₂ (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol %), AgSbF₆ (6.9 mg, 0.02 mmol, 10 mol %) 및 LiOAc (2.6 mg, 0.04 mmol, 20 mol %) 를 넣고, 3-buten-2-one (7a) (42.1 mg, 0.6 mmol, 300 mol %) 및 DCE (1 mL) 첨가하여 공기 중에서 상온으로 반응시켰다. 상기 반응물을 80℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 상온으로 온도를 식혀주었다. 반응물을 EtOAc (3 mL) 으로 묽혀준 다음 진공을 걸어 농축시켜주었다. 농축된 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여(n-hexanes/EtOAc = 3:1), 8a (44.1 mg)을 64% 수율로, 8aa(3.8mg)를 11% 수율로 수득하였으며, 이를 NMR 분석하여 하기에 나타내었다. 이하, 8b 및 8ab-t의 생성도 상기 조건에 따라 생성되었다.

44.1 mg (64%); white solid; mp = 159.3-161.4 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.952.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 207.6, 143.7, 141.6, 137.7, 136.9, 135.2, 129.7, 129.4, 128.7, 127.4, 122.1, 58.9, 58.1, 33.6, 28.8, 21.5, 17.9; IR (KBr) υ 3270, 3060, 2923, 2856, 2363, 1703, 1597, 1427, 1360, 1330, 1289, 1154, 1091, 1062, 941, 923, 853, 814, 771, 733 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₉H₂₁NO₃S [M]⁺343.1242, found 343.1246.

1-(4- Methyl -1 H - inden -2- yl ) ethan -1- one ( 8aa ) 의 생성 및 구조분석

3.8 mg (11%); white solid; mp = 62.6-64.8 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.68 (s,1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.44 (s, 6H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 195.5, 145.6, 145.1, 141.9, 139.5, 133.4, 128.3, 127.9, 121.9, 37.7, 26.6, 18.5; IR (KBr) υ 3016, 2915, 2849, 1689, 1652, 1591, 1551, 1476, 1432, 1367, 1350, 1328, 1241, 1190, 1158, 1051, 940, 860, 761 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₂H₁₂O [M]⁺172.0888, found 172.0891.

N -(( 1 S ,2 R ,3 R )-2- Acetyl -3,7- dimethyl -2,3- dihydro -1 H - inden -1- yl )-4-methylbenzenesulfonamide (8b) 의 생성 및 구조분석

17.2 mg (24%); white solid; mp = 175.8-177.5 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 207.9, 146.4, 143.8, 136.9, 136.7, 135.2, 129.7, 129.6, 129.2, 127.6, 121.4, 67.4, 58.5, 42.7, 30.0, 23.3, 21.5, 18.0; IR (KBr) υ 3274, 3063, 2960, 2923, 2853, 2363, 1737, 1703, 1597, 1494, 1453, 1420, 1360, 1330, 1289, 1222, 1155, 1091, 1060, 944, 901, 848, 814, 781 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₂₃NO₃S [M]⁺357.1399, found 357.1397.

1-(1,4- Dimethyl -1 H - inden -2- yl ) ethan -1- one ( 8ab ) 의 생성 및 구조분석

2.4 mg (6%); yellow sticky oil; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.62 (s,1H), 7.21-7.17 (m,2H), 7.06-7.04 (m,1H), 3.69 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 195.4, 151.8, 150.3, 140.0, 138.8, 133.5, 128.5, 128.0, 120.9, 44.1, 26.9, 18.5, 16.6; IR (KBr) υ 2922, 2850, 1712, 1651, 1592, 1563 1471, 1459, 1376, 1350, 1241, 1161, 1087, 1062, 789, 752 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₁₃H₁₄O [M]⁺186.1045, found 186.1048.

Ethyl ( 1 S ,2 R )-7- methyl -1-((4- methylphenyl ) sulfonamido )-2,3- dihydro -1 H -indene-2-carboxylate (8c) 의 생성 및 구조분석

oven-dried 된 실링튜브에 (Z)-4-methyl-N-(2-methylbenzylidene)benzenesulfonamide (1a) (54.6 mg, 0.2 mmol, 100 mol %), [RhCp^*Cl₂]₂ (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol %), AgSbF₆ (6.9 mg, 0.02 mmol, 10 mol %) 및 LiOAc (2.6 mg, 0.04 mmol, 20 mol %) 를 넣고, ethyl acrylate (7c) (60.1 mg, 0.6 mmol, 300 mol %) 및 DCE (1 mL) 첨가하여 공기 중에서 상온으로 반응시켰다. 상기 반응물을 80℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 상온으로 온도를 식혀주었다. 반응물을 EtOAc (3 mL) 으로 묽혀준 다음 진공을 걸어 농축시켜주었다. 농축된 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여(n-hexanes/EtOAc = 5:1), 8c (20.9 mg)을 28% 수율로 수득하였으며, 이를 NMR 분석하여 하기에 나타내었다.

20.9 mg (28%); colorless sticky solid; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 175.5, 144.7, 143.0, 139.7, 139.5, 136.8, 130.7, 130.1, 129.5, 128.3, 122.9, 61.9, 61.5, 51.6, 35.4, 21.4, 18.4, 14.4; IR (KBr) υ 3268, 3068, 2921, 2853, 1752, 1714, 1596, 1456, 1401, 1334, 1266, 1221, 1159, 1089, 1039, 980, 928, 812, 780 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₂₃NO₄S [M]⁺373.1348, found 373.1345.

4- Methyl - N -(7- methyl -2- nitro -3- phenethyl -2,3- dihydro -1 H - inden -1- yl ) benzenesulfonamide (10a) 의 생성 및 구조분석

oven-dried 된 실링튜브에 (Z)-4-methyl-N-(2-methylbenzylidene)benzenesulfonamide (1a) (54.6 mg, 0.2 mmol, 100 mol %), [RhCp^*Cl₂]₂ (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol %), AgSbF₆ (6.9 mg, 0.02 mmol, 10 mol %) 및 LiOAc (2.6 mg, 0.04 mmol, 20 mol %) 를 넣고, (4-nitrobut-3-en-1-yl)benzene (9a) (106.3 mg, 0.6 mmol, 300 mol %) 및 DCE (1 mL) 첨가하여 공기 중에서 상온으로 반응시켰다. 상기 반응물을 80℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 상온으로 온도를 식혀주었다. 반응물을 EtOAc (3 mL) 으로 묽혀준 다음 진공을 걸어 농축시켜주었다. 농축된 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여(n-hexanes/EtOAc = 5:1), 10a (64.2 mg)을 71% 수율로 수득하였으며, 이를 NMR 분석하여 하기에 나타내었다. 10b 및 10c 역시 상기 반응과 동일한 조건으로 제조하였다.

64.2 mg (71%); white solid; mp = 145.5-148.1 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 143.8, 141.8, 140.6, 137.8, 136.0, 134.7, 130.3, 130.1, 129.6, 128.5, 128.1, 126.9, 126.2, 121.5, 91.5, 58.5, 47.1, 35.1, 32.6, 21.5, 18.3; IR (KBr) υ 3290, 3061, 3026, 2923, 2857, 1598, 1549, 1495, 1455, 1372, 1335, 1267, 1159, 1090, 1030, 974, 930, 881, 840, 813, 735cm^-1; HRMS (orbitrap,ESI) calcd for C₂₅H₂₆N₂NaO₄S [M+Na]⁺450.1613, found 473.1507.

4- Methyl - N -(7- methyl -2- nitro -3- phenyl -2,3- dihydro -1 H - inden -1- yl ) benzenesulfonamide (10b) 의 생성 및 구조분석

67.6 mg (80%); white solid; mp = 225.4-226.8 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 5H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 5.13-5.04 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 143.8, 141.7, 138.7, 137.9, 135.8, 135.2, 130.6, 130.3, 129.5, 129.0, 128.2, 128.0, 127.0, 122.9, 93.4, 58.1, 52.3, 21.5, 18.2; IR (KBr) υ 3273, 3062, 3030, 2922, 2853, 1597, 1550, 1495, 1454, 1371, 1331, 1266, 1157, 1090, 1056, 974, 936, 841, 813, 771, 734cm^-1; HRMS (orbitrap,ESI) calcd for C₂₃H₂₂N₂NaO₄S [M+Na]⁺422.1300, found 445.1194.

N -(3-( Furan -2- yl )-7- methyl -2- nitro -2,3- dihydro -1 H - inden -1- yl )-4- methylbenzenesulfonamide (10c) 의 생성 및 구조분석

35.5 mg (43%); white solid; mp = 159.9-161.9 ℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 150.8, 143.9, 142.9, 139.1, 137.8, 136.1, 134.6, 130.7, 130.5, 129.6, 127.0, 122.4, 110.4, 108.4, 89.9, 58.1, 46.2, 21.6, 18.2; IR (KBr) υ 3274, 3065, 2922, 2853, 1597, 1552, 1506, 1439, 1371, 1332, 1305, 1157, 1090, 1060, 1012, 938, 852, 813, 779, 758 cm^-1; HRMS (orbitrap,ESI) calcd for C₂₁H₂₀N₂NaO₅S [M+Na]⁺412.1093, found 435.0988.

N -(( 3a S ,8 S ,8a S )-2,7- dimethyl -1,2,3, 3a,8 ,8a- hexahydroindeno[1,2- c ]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (11a) 의 생성 및 구조분석

건조 THF(1mL) 하에 3a (76.9 mg, 0.2 mmol, 100 mol %)가 채워진 oven-dried 된 실링튜브에 LiAlH₄ (37.9 mg, 1.0 mmol, 500 mol %)를 첨가하여 공기 중에서 상온으로 반응시켰다. 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 상온으로 온도를 식혀준 후, 2M HCl로 pH7이 될때까지 퀀칭한 후,EtOAc(2x 10mL)로 추출해주었다. 수득된 유기 레이어를 물로 씻어준 후 MgSO4와 함께 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔여물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/MeOH = 15:1), 11a (56.5 mg)을 79% 수율로 수득하였으며, 이를 NMR 분석하여 하기에 나타내었다.

56.5 mg (79%); white solid; mp = 213.8-216.1 ℃;¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (d, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.96 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100MHz, DMSO-d₆) δ 146.7, 142.5, 139.9, 139.1, 134.8, 129.6, 128.9, 128.2, 126.7, 121.5, 64.4, 62.6, 62.3, 49.8, 48.3, 41.3, 21.0, 17.9; IR (KBr) υ 3266, 3068, 2947, 2786, 2363, 1739, 1667, 1597, 1492, 1473, 1451, 1366, 1321, 1222, 1154, 1121, 1073, 1019, 931, 864, 811, 781, 734 cm^-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C₂₀H₂₄N₂O₂S [M]⁺356.1558, found 356.1560.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

화학식 1, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 1-아미노인단, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

이 때, 상기 화학식 1, 4, 및 5 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
상기 R₁, R₂, 및 R₄은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 알킬이고;
상기 R₃ 는 수소, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬, 니트로, 하이드록시 또는 아세트아미도이거나, 상기 R₂ 또는 R₄와 결합하여 C₆-C₂₀아릴 또는 C₃-C₂₀헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
상기 R₅는 수소, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₉ 사이클로알킬, 벤질, C₆-C₂₀아릴,
,
, 또는
이고;
상기 R₆는 수소, C₇-C₂₀ 아릴알콕시, C₆-C₂₀아릴니트로, 또는 C₇-C₂₀아릴알킬이며;
상기 R₇은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬이고;
상기 R₈은 -CO₂R₁₀, -COR₁₀ 또는 니트로이며,
상기 R₉은 수소, 알킬, C₆-C₂₀아릴, C₇-C₂₀아릴알킬, -CO₂R₁₀ 또는 C₃-C₂₀헤테로아릴이고;
상기 R₁₀은 C₁-C₆ 알킬일 수 있다.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1에 있어서, 상기 R₁ 은 수소, 클로로, 메틸, 또는 메톡시이고, 상기 R₂ 는 수소, 브로모, 메틸, 또는 메톡시이며, 상기 R₃ 는 수소, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시 또는 아세트아미도이고, 상기 R₄는 수소이며, R₅는 수소, 메틸, 에틸, 터트-부틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질,
,
, 또는
이고, R₆는 파라-메톡시페닐, 파라-니트로페닐, 메타-니트로페닐, 오르토-메틸페닐, 또는 오르토-니트로페닐이며, R₇은 클로로 또는 메틸이고, R₈은 -CO₂R₁₀, -COR₁₀ 또는 니트로이며, R₉은 수소, 메틸, 페닐, 페닐에틸, 2-퓨릴, 또는 -CO₂R₁₀이고, R₁₀은 아이소프로필, 아이소부틸, 에틸, 메틸, 또는 부틸인 것을 특징으로 하는, 1-아미노인단, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1항에 있어서,
상기 1-아미노인단은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 1-아미노인단, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
N-((3aS,8S,8aR)-2,7-Dimethyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3a);
4-Methoxy-N-((3aS,8S,8aR)-5-methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3b);
N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-nitrobenzenesulfonamide (3c);
N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-3-nitrobenzenesulfonamide (3d);
N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-2-methylbenzenesulfonamide (3e);
N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-2-nitrobenzenesulfonamide (3f);
N-((3aS,8S,8aR)-7-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3g);
N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3h);
N-((3aS,8S,8aR)-2,6-Dimethyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3i);
N-((3aS,8S,8aR)-6-Bromo-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3j);
4-Methyl-N-((3aS,10S,10aR)-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,10,10a-hexahydrobenzo[5,6]indeno[1,2-c]pyrrol-10-yl)benzenesulfonamide (3k);
4-Methyl-N-((4bS,7aR,8S)-6-methyl-5,7-dioxo-4b,5,6,7,7a,8-hexahydro-[1,3]dioxolo[4',5':5,6]indeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3l);
4-Methyl-N-((6S,6aR,9aS)-8-methyl-7,9-dioxo-6,6a,7,8,9,9a-hexahydro-[1,3]dioxolo[4',5':6,7]indeno[1,2-c]pyrrol-6-yl)benzenesulfonamide (3l');
N-((3aS,8S,8aR)-5,6-Dimethoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3m);
4-Methyl-N-((3aS,8S,8aR)-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3n);
N-((3aS,8S,8aR)-5-Methoxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3o);
N-((3aS,8S,8aR)-5-Chloro-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3p);
4-Methyl-N-((3aS,8S,8aR)-2-methyl-1,3-dioxo-5-(trifluoromethyl)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3q);
4-Methyl-N-((3aS,8S,8aR)-2-methyl-5-nitro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)benzenesulfonamide (3r);
N-((3aS,8S,8aR)-5-Hydroxy-2-methyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (3s);
N-((3aS,8S,8aR)-2-Methyl-8-((4-methylphenyl)sulfonamido)-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-5-yl)acetamide (3t);
N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-2-ethyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4b);
N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-2-cyclohexyl-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4c);
N-((3aS,8S,8aR)-2-Benzyl-7-chloro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4d);
N-((3aS,8S,8aR)-2-(tert-Butyl)-7-chloro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4e);
N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-1,3-dioxo-2-phenyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4f);
N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4g);
Methyl (S)-2-((3aS,8S,8aR)-7-chloro-8-((4-methylphenyl)sulfonamido)-1,3-dioxo-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-c]pyrrol-2(1H)-yl)propanoate (4h);
N-((3aS,8S,8aR)-7-Chloro-2-(2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (4i);
N,N'-((3aS,3a'S,8S,8aR,8'S,8a'R)-Ethane-1,2-diylbis(7-chloro-1,3-dioxo-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrole-2,8-diyl))bis(4-methylbenzenesulfonamide) (4i');
Diisopropyl (1R,2R,3S)-4-Chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6a);
Diisobutyl (1R,2R,3S)-4-chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6b);
Diethyl (1R,2R,3S)-4-chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6c);
Dibutyl (1S,2R,3S)-4-chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6d);
Diethyl (1S,2R,3S)-4-chloro-3-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-1,2-dicarboxylate (6e);
N-((1S,2R)-2-Acetyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (8a);
1-(4-Methyl-1H-inden-2-yl)ethan-1-one (8aa);
N-((1S,2R,3R)-2-Acetyl-3,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (8b);
1-(1,4-Dimethyl-1H-inden-2-yl)ethan-1-one (8ab);
Ethyl (1S,2R)-7-methyl-1-((4-methylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (8c);
4-Methyl-N-(7-methyl-2-nitro-3-phenethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)benzenesulfonamide (10a);
4-Methyl-N-(7-methyl-2-nitro-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)benzenesulfonamide (10b);
N-(3-(Furan-2-yl)-7-methyl-2-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (10c); 및
N-((3aS,8S,8aS)-2,7-dimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno[1,2-c]pyrrol-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide (11a).
로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 말레이미드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 1-아미노인단의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
상기 R₁, R₂, 및 R₄은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 알킬이고;
상기 R₃ 는 수소, C₁-C₆ 알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬, 니트로, 하이드록시 또는 아세트아미도이거나, 상기 R₂ 또는 R₄와 결합하여 C₆-C₂₀아릴 또는 C₃-C₂₀헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며;
상기 R₅는 수소, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₉ 사이클로알킬, 벤질, C₆-C₂₀아릴,
,
, 또는
이고;
상기 R₆는 수소, C₇-C₂₀ 아릴알콕시, C₆-C₂₀아릴니트로, 또는 C₇-C₂₀아릴알킬일 수 있다.
제 4항에 있어서,
상기 로듐 촉매는 C₁-C₅ 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매인 것을 특징으로 하는, 1-아미노인단의 제조방법.
제 5항에 있어서,
상기 로듐 촉매는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp^*Cl₂]₂) 촉매인 것을 특징으로 하는, 1-아미노인단의 제조방법.
제 4항에 있어서,
상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 1-아미노인단의 제조방법.
제 7항에 있어서,
상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트 (silver hexafluoroantimonate, AgSbF₆), 리튬아세테이트(Lithium acetate, LiOAc), 소듐아세테이트(Sodium acetate, NaOAc), 실버아세테이트(Silver acetate, AgOAc) 및 구리아세테이트(Copper acetate, CuOAc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 1-아미노인단의 제조방법.
제 4항에 있어서,
상기 반응은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 또는 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM) 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 1-아미노인단의 제조방법.
로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을, 하기 화학식 8, 9, 또는화학식 10으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4 또는 5로 표시되는 1-아미노인단의 제조방법:
[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

상기 화학식 4, 5, 및 7 내지 10 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
상기 R₆는 수소, C₇-C₂₀ 아릴알콕시, C₆-C₂₀아릴니트로, 또는 C₇-C₂₀아릴알킬이며;
상기 R₇은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆ 알킬이고;
상기 R₈은 -CO₂R₁₀, -COR₁₀ 또는 니트로이며,
상기 R₉은 수소, 알킬, C₆-C₂₀아릴, C₇-C₂₀아릴알킬, -CO₂R₁₀ 또는 C₃-C₂₀헤테로아릴이고;
상기 R₁₀은 C₁-C₆ 알킬일 수 있다.
로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 11로 표시되는 화합물에 리튬알루미늄하이드라이드를 첨가하여 환원반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6으로 표시되는 피롤로아미노인단의 제조방법:
[화학식 6]

[화학식 11]