CN114414795A - 一种微球的制造方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微球的制造方法及应用，属于生物技术领域。所述微球的制备方法包括：步骤1：将洗涤溶液与哺乳动物全血细胞按一定体积比混合，静置并保留沉淀；步骤2：向步骤1所得沉淀中加入戊二醛，并置于2℃‑8℃，反应12‑24h；用洗涤溶液洗涤，离心去上清，保留沉淀；步骤3：用水悬浮步骤2制备的沉淀后，加入水热反应介质；置于高热反应釜中反应；步骤4：冷却至室温后用磁铁分离出其中的固体物，即得微球。与现有技术相比，本发明微球制备工艺简单，反应均匀，产品批间重复性好，且能有效减少有毒化学试剂的使用，极大的降低污染环境的风险。

Description

一种微球的制造方法及应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别是指一种微球的制造方法及应用。
背景技术
免疫磁性微球(Immunomagnetic Microspheres，IMMS)，或称免疫磁珠(Immunomagnetic Beads，IMB)，是表面结合有单克隆抗体的磁性微球，通常简称为“微球”。这种微球是一种运用核-壳的合成方法合成含有超顺磁性物质的高分子表面覆盖的复合材料、稳定性好、能进行后期标记的物质，利用这些物质表面的功能集团如氨基、羧基、巯基等进行抗体的共价或者非共价偶联，可用于结合相应的抗原或抗体，这样在外加磁场的吸引下可做定向移动，从而达到分离，检测，纯化基因、蛋白质、细胞、微生物等的目的。
传统的微球的制备方法复杂，操作条件苛刻，需要在顺磁物质表面修饰特殊的功能基团，已便结合抗体或抗原，并且修饰过程复杂，反应条件苛刻。
中国专利文件201510852133.6公开了一种应用于免疫检测的免疫磁珠及其制备方法。该发明以聚苯乙烯为单体制备聚苯乙烯微球，以四水氯化亚铁和六水氯化铁为铁源制备四氧化三铁磁化纳米粒子，以四乙氧基硅烷为硅源制备磁珠，该发明中采用化学法合成，对温度，搅拌速度，配料精度等等条件要求苛刻，任何形式的不一致都会导致最终微球均匀度受到很大影响，磁珠不可避免的出现反应不均匀，合成条件不均一导致批间重复性不理想。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低、反应均匀，产品批间重复性好，且能有效减少有毒化学试剂的使用，极大的降低污染环境的风险的微球的制备方法及其应用。
为解决上述技术问题，本发明提供技术方案如下：
一方面，一种微球的制造方法，包括：
步骤1：将洗涤溶液与哺乳动物全血细胞按一定体积比混合，静置并保留沉淀；
步骤2：向步骤1所得沉淀中加入戊二醛反应；用洗涤溶液洗涤，离心去上清，保留沉淀；
步骤3：用水悬浮步骤2制备的沉淀后，加入水热反应介质；置于高热反应釜中反应；
步骤4：冷却至室温后用磁铁分离出其中的固体物，即得微球。
进一步的，所述洗涤溶液为NaCl和铁氰化钾混合制成，其中NaCl的质量浓度为0.35％-1.75％，铁氰化钾的质量浓度为0.1％-0.3％。
进一步的，所述NaCl的质量浓度为0.35％-1.75％，铁氰化钾的质量浓度为0.1％。通过使用不同渗透压盐水溶液合成前对红细胞进行胀大或者皱缩处理，达到增大和减小最终微球的粒径的目的。正常的血红蛋白中的铁离子是二价和三价的混合物，铁氰化钾可以将血红蛋白中的铁离子转化为三价，再经过后续的高温处理生成四氧化三铁。
进一步的，所述洗涤溶液与哺乳动物全血细胞的体积比为1-3:1；静置的条件为2℃-8℃、12-24h。
进一步的，所述步骤2中，戊二醛的体积浓度为20％-30％，反应的条件为2℃-8℃、24h，洗涤次数为3-5次，离心条件为1000rpm～5000rpm/min。
本发明采用的全血细胞中红细胞本身为圆饼状，经过戊二醛的交联处理后能够形成球形，硬化细胞膜上的蛋白质，形成具有刚性的物质在后续的加热过程中不会损坏，可直接作为微球球体骨架使用。
进一步的，所述步骤3中，水热反应介质为体积浓度20％的H2O2溶液。H2O2溶液可以保持血红蛋白中的铁离子处于三价状态，确保产物的单一性。
进一步的，所述步骤3中，水与沉淀的体积比为10-15:1，反应条件为220℃-250℃,12h。
进一步的，所述哺乳动物全血细胞来源为兔。不同动物的红细胞大小不同，选取相应物种即可得到不同大小的微球，动物经过饲养能够反复采血，对环境友好。
再一方面，本发明还提供一种微球，所述微球用于分离、纯化或检测抗原。
本发明具有以下有益效果：
上述方案中，本发明使用了富含铁元素哺乳动物红细胞为反应原材料，经过化学交联处理后直接一步形成粒径均一的球形，不需要经过各种化学反应，避免了各种反应条件对微球粒径的影响；红细胞内部含有的血红蛋白，通过铁氰化钾处理后，在H2O2存在下血红蛋白经过高温加热形成Fe3O4，由于同一物种来源的血红蛋白含量基本相同，所得的微球含有的Fe3O4基本一致，不存在少磁漏磁的情况；同时红细胞表面的基团数量稳定不会出现表面修饰批间差。
附图说明
图1为本发明实施例4中制备得到微球的SEM照片；
图2为本发明实施例5制备得到微球的SEM照片；
图3为本发明实施例6制备得到微球的SEM照片。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用以解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
除特殊说明，本发明所用组分均为市售产品，实验测试条件无特殊说明，均为本领域的常规技术操作。
本发明针对现有技术中工艺条件苛刻、批间稳定性差、不环保的问题，提供一种微球(免疫磁珠或免疫磁性微球)的制备方法及其应用。
实施例
微球(免疫磁珠或免疫磁性微球)的制备方法，包括：
步骤1：将20ml洗涤溶液(NaCl和铁氰化钾溶液混合)与10ml的兔源全血细胞混合均匀后，静置于4℃冰箱，12h，去上清，保留沉淀；
步骤2：向步骤1制备的沉淀中添加戊二醛后，置于4℃条件下交联反应24h后，用洗涤溶液洗涤3次，丢弃上清后沉淀备用；
步骤3：用10ml的水悬浮步骤2所得沉淀，加入体积比20％的H2O2溶液，置于高热反应釜250℃反应12h；
步骤4：将步骤3所得产物，冷却至室温后用磁铁分离出其中的固体物，即得微球。
实施例1-9中各组分用量及制备微球的粒径及微球磁性性能数据如下表1所示：
其中，通过扫描电镜照片测量微球的粒径。
微球磁性用磁天平法测定：磁场电流强度设置为6A，对标样品为纯镍球(饱和磁化强度为52emu/g)，
表1
Figure BDA0003474890240000041
本发明实施例1-9制备出的微球大小均匀，粒径均一。附图1-3所示，本发明所制备的微球大小均匀，通过使用不同渗透压的水溶液对血红细胞进行胀大或者皱缩处理以达到增大和减小最终微球的粒径的目的。制备出的微球磁性在铁氰化钾溶液0.1％条件下性能达到最佳。
发明人经过多次试验摸索，发现NaCl溶液及铁氰化钾溶液的不同浓度对微球磁性性能产生的影响较大，设置如下对比例作出进一步说明，对比例中微球制备过程与实施例1相同，其中仅NaCl溶液及铁氰化钾溶液浓度存在差异。
表2
Figure BDA0003474890240000051
根据对比例1-5可知，本发明中NaCl溶液的浓度太高或者太低均无法得到粒径均匀的微球，铁氰化钾溶液浓度的高低对微球的磁性影响较大，且两种溶液的不同浓度选择对微球的产品性能可以产生显著影响。
为了进一步验证本发明所制备的微球的性能，发明人做了化学发光微球包被实验，由于篇幅所限，发明人仅以实施例5制备的微球为例，补充说明本发明所制备的微球的性能。
具体实验条件如下：
(1)称取10mg本发明实施例5制备出的微球，用50mM MES缓冲液洗涤三次，悬于1ml50mM MES缓冲液加入1mg EDC 0.5mg NHS 37℃反应45min；
(2)用10mMPBS洗涤2次，悬于1ml 10mM PBS缓冲液加入胃蛋白酶原I抗体450ug，37℃反应5小时；
(3)向反应体系中加入100ul 10％BSA水溶液与50ul 0.1M甘氨酸水溶液，37℃继续反应5小时；
(4)反应完成后用10mM PBS(含1％BSA与2％蔗糖)洗涤3次，悬于1ml 10mMPBS(含1％BSA与2％蔗糖)中备用。
为了进一步说明本发明制备的微球取得有益效果，发明人参照中国专利201510852133.6制备出微球(设为对比例6)，采用上述包被步骤，在同等实验参数条件下，测定包被好胃蛋白酶原I抗体的微球化学发光性能。
制备含胃蛋白酶原I不同浓度梯度的样本备用(浓度梯度见表3)，取样本50ul，包被胃蛋白酶原I抗体的微球50ul，孵育时间20min，再加入胃蛋白酶原I吖啶酯标记抗体50ul(浓度为50ug/ml)，孵育时间10min，清洗5次。加入发光底物A和B各100ul测定发光强度。其中，胃蛋白酶原I吖啶酯标记抗体与发光底物均购于WASON biotech公司，化学发光仪器为科斯迈公司SMART 500，化学发光信号结果如下表3所示：
表3
Figure BDA0003474890240000061
Figure BDA0003474890240000071
根据表3所示，与现有的化学合成的微球(对比例6)相比，本发明制备出的微球背景值更低、在低浓度抗原(0-20ng/ml)检测反应中分辨率明显提高，检测反应灵敏度更高。且随着抗体浓度的增强，化学发光信号值成倍数增加。
发明人还进行了本发明制备的微球批次稳定性实验，由于篇幅所限，仅以实施例6为例，与实施例6制备条件一致，发明人对3次生物学重复制备出的微球进行化学发光性能测试，具体参数如下：
Figure BDA0003474890240000072
经过上述实验测试，本发明制备的微球产品批次间重复性能好，制备工艺更加简单。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种微球的制造方法，其特征在于，包括：
步骤1：将洗涤溶液与哺乳动物全血细胞按一定体积比混合，静置并保留沉淀；
步骤2：向步骤1所得沉淀中加入戊二醛反应；用洗涤溶液洗涤，离心去上清，保留沉淀；
步骤3：用水悬浮步骤2制备的沉淀后，加入水热反应介质；置于高热反应釜中反应；
步骤4：冷却至室温后用磁铁分离出其中的固体物，即得微球。
2.根据权利要求1所述的微球的制造方法，其特征在于，所述洗涤溶液为NaCl和铁氰化钾混合制成，其中NaCl的质量浓度为0.35％-1.75％，铁氰化钾的质量浓度为0.1％-0.3％。
3.根据权利要求1或2所述的微球的制造方法，其特征在于，所述NaCl的质量浓度为0.35％-1.75％，铁氰化钾的质量浓度为0.1％。
4.根据权利要求1所述的微球的制造方法，其特征在于，所述步骤1中，洗涤溶液与哺乳动物全血细胞的体积比为1-3:1；静置的条件为2℃-8℃、12-24h。
5.根据权利要求1所述的微球的制造方法，其特征在于，所述步骤2中，戊二醛的体积浓度为20％-30％，反应的条件为2℃-8℃、24h，洗涤次数为3-5次，离心条件为1000rpm～5000rpm/min。
6.根据权利要求1所述的微球的制造方法，其特征在于，所述步骤3中，水热反应介质为体积浓度20％的H2O2溶液。
7.根据权利要求1所述的微球的制造方法，其特征在于，所述步骤3中，水与沉淀的体积比为10-15:1，反应条件为220℃-250℃,12h。
8.根据权利要求1或4所述的微球的制造方法，其特征在于，所述哺乳动物全血细胞来源为兔。
9.一种微球的应用，其特征在于，所述微球采用权利要求1-8任一所述的制备方法制备得到，所述微球用于分离、纯化或检测抗原。
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