CN114394897A - 含水溶剂体系中酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含水溶剂体系中酯的制备方法,包括:至少一种含羧基化合物与至少一种O‑烷基异脲在含水溶剂体系中发生反应,得到酯;其中,反应温度控制在0℃~溶剂回流温度之间,所述含羧基化合物与所述O‑烷基异脲的摩尔比设置为0.02~50:1,所述O‑烷基异脲为用通式(I)表示的化合物:通式(I)中,R1为环己基或异丙基,R2为环己基或异丙基,R3为C1~C4烷基。以O‑烷基异脲为偶联剂和烷基供体,实现了羧酸酯化反应在水性介质中的施行,适合用于具有生物活性的、水溶性含羧基化合物的酯化反应,扩大了酯化合成反应物的油水分配系数的范围,扩展了易溶于水而难溶于油脂羧基化合物的应用领域,提高了酯化反应分子修饰法的适用范围。
Description
技术领域
本申请属于有机化学技术领域,具体涉及含水溶剂体系中酯的制备方法。
背景技术
酯基是有机合成化学中最基本也是最重要的基团之一,在药物合成、高聚物合成、生物材料修饰改性和纳米材料修饰方面具有重要作用。通常羧基与羟基的直接酯化是合成羧酸酯的主要方法,由于酯化反应是可逆的平衡反应,通常需要移除体系中的水以促使平衡向酯化反应方向移动,保证反应进行。
酯化反应已完成了从实验室到工业化大规模生产的过渡,是化工生产中的支柱产业。浓硫酸催化、酰氯法等传统工业酯化方法成本低廉、催化性能优良,但是浓硫酸催化法设备腐蚀严重、副反应多、催化剂必须经过中和才能除去、污染环境、催化剂不能重复使用;酰氯法在合成酰氯时会带来如二噁英等各种杂质,对酯化产物的污染不可避免。且二者在制备过程中都需要严格避水。
由于以有机羧酸作为酰化试剂时,羧酸的酰化能力较低,须用催化剂活化。所以,可以从活化顺序入手寻求新的解决途径,在羧酸与醇反应之前,通过催化剂将羧酸中的羧基转化为易离去基团,从而实现羧酸的活化,进而实现羧酸酯的绿色合成。现有技术中,羧酸与醇的酯化常可以通过碳二亚胺类化合物等脱水剂作催化剂,但碳二亚胺催化羧酸与含羟基化合物直接酯化的活性不强,且在催化酯化后自身因变态反应(allergic reaction)转变成脲,脲的分离困难,易污染产品。或者,以羧酸作酰化试剂,以羰基二咪唑为活化剂,它与羧酸反应得到1-酰基咪唑。1-酰基咪唑是一种高活化酰化试剂,可与含羟基化合物发生快速的酯化反应,生成酯并释放出一分子咪唑。咪唑作为一种两性化合物,毒性小,且本身有良好的水溶性,利于脂溶性酯化产物的分离纯化。
例如,现有的羧酸酯绿色合成工艺多运用典型的steglich酯化反应,以二环己基碳二亚胺(DCC)作偶联剂,4-二甲基氨基吡啶(DMAP)作催化剂,可用于位阻大和对酸敏感的底物的酯化。由于该反应会生成活性比羧酸更强的O-酰基异脲,后者易向非反应性N-酰基脲转化,而无法与醇发生进一步反应。为此,需要加入具有亲核性质的DMAP作为酰基转移试剂,从而减少副反应的发生。然而,在室温合成条件下使用基于碳二亚胺的活化方法,可导致由于相对慢的活化过程和更酸性的偶联环境所造成的高水平缺失 (deletion)。
为了弥补steglich酯化反应的不足,以羰基二咪唑催化有机羧酸进行酯化反应,以及以咪唑和/或羰基二咪唑协同催化酸酐或酰氯进行酯化反应成为了另一种可行的反应途径。但羰基二咪唑是强脱水剂,会被酯化反应生成的水大量消耗,不适用于含水量大的反应体系的酯化合成。
碳二亚胺类催化剂、羰基二咪唑及其衍生物均是良好的脱水剂,可以消除水对酯化反应的影响,进而实现反应体系含水量的严格控制。但是,酯化反应生成的水会大量消耗体系中的催化剂,消耗量甚至会超过参与反应的量。特别在实际生产中,反应体系含水量稍有变化,就会严重影响产物的组成和酯化程度,即使原料配比相同,产品质量却难以稳定,这也是现有技术进行部分酯化合成时难以解决的问题。并且,为了避免脱水剂类催化剂超反应量的损耗,可以在反应前对反应物及溶剂体系进行干燥处理以提纯原料并调整含水量,但附加的加工步骤会造成工艺流程的繁琐和成本的上升;而且,反应体系水含量未知时,催化剂的使用量不可控,为工业生产中催化剂的精确投料带来了巨大挑战。
一方面,大量易溶于水且难溶于油脂的含羧基化合物无法溶解和/或分散于无水溶剂体系中,进而无法有效分散于反应体系;另一方面,现有严格控水的反应条件极易造成化合物分子内或分子间脱水,破坏羧酸化合物原有构型,无法保持其特有的生物活性而丧失功能,所以,以脱水剂为催化剂的绿色酯化合成方法无法适用于具有生物活性的、水溶性含羧基化合物。
发明内容
有鉴于此,一些实施例公开了含水溶剂体系中酯的制备方法,该制备方法包括,至少一种含羧基化合物与至少一种O-烷基异脲在含水溶剂体系中发生反应,得到酯;其中,反应温度控制在0℃~溶剂回流温度之间,含羧基化合物与O-烷基异脲的摩尔比设置为0.02~50:1,O-烷基异脲为用通式(I) 表示的化合物:
通式(I)中,R1为环己基或异丙基,R2环己基或异丙基,R3为C1~C4烷基。溶剂回流温度是指应用在酯的制备方法中的含水溶剂体系的回流温度。
一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,含羧基化合物与O- 烷基异脲的反应温度设置在20~100℃之间。
一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,含羧基化合物中的羧基与O-烷基异脲的摩尔比为0.5~2:1。
一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,含水溶剂体系为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液或其任一组合。
一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,含羧基化合物为水溶性有机羧酸、水溶性有机羧酸盐或者二者的组合。
一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,含羧基化合物为乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、丁二酸及其水合物或其盐。
一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,O-烷基异脲的通式(I) 中R1与R2为相同的基团。
一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,含水溶剂体系为甲醇溶液、乙醇溶液、丙醇溶液、异丙醇溶液、正丁醇溶液、异丁醇溶液、仲丁醇溶液或叔丁醇溶液。
一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,含羧基化合物与O- 烷基异脲反应制备酯的反应在密闭环境中进行。
一些实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,含羧基化合物与O- 烷基异脲反应制备酯的反应在密闭环境中、恒压条件下进行。
本申请实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,以O-烷基异脲为偶联剂和烷基供体,实现了羧酸酯化反应在水性介质中的施行,适合用于具有生物活性的、水溶性含羧基化合物的酯化反应,扩大了酯化合成反应物的油水分配系数的范围,扩展了易溶于水而难溶于油脂羧基化合物的应用领域,提高了酯化反应分子修饰法的适用范围。该反应对反应体系的含水量不敏感,即使在较大含水量下仍然可以制备得到酯;原料组成简单,成本低廉,实验条件易于控制,后处理简单,产物分离简便,副产物环境影响性小,设备要求低、安全便捷、原子经济性好,符合绿色化工、环境友好型工业的发展趋势。
附图说明
图1实施例1乳酸丙酯的气相色谱质谱图;
图2实施例2苹果酸二甲酯气相色谱质谱图;
图3实施例3柠檬酸三丁酯气相色谱质谱图;
图4实施例5柠檬酸三乙酯气相色谱质谱图;
图5实施例7丁二酸二丁酯气相色谱质谱图。
具体实施方式
在这里专用的词“实施例”,作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。本申请实施例中性能指标测试,除非特别说明,采用本领域常规试验方法。应理解,本申请中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式,并非用于限制本申请公开的内容。
除非另有说明,否则本文使用的技术和科学术语具有本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义;作为本申请中其它未特别注明的试验方法和技术手段均指本领域内普通技术人员通常采用的实验方法和技术手段。
本文所用的术语“基本”和“大约”用于描述小的波动。例如,它们可以是指小于或等于±5%,如小于或等于±2%,如小于或等于±1%,如小于或等于±0.5%,如小于或等于±0.2%,如小于或等于±0.1%,如小于或等于±0.05%。在本文中以范围格式表示或呈现的数值数据,仅为方便和简要起见使用,因此应灵活解释为不仅包括作为该范围的界限明确列举的数值,还包括该范围内包含的所有独立的数值或子范围。例如,“1~5%”的数值范围应被解释为不仅包括1%至5%的明确列举的值,还包括在所示范围内的独立值和子范围。因此,在这一数值范围中包括独立值,如2%、3.5%和4%,和子范围,如1%~ 3%、2%~4%和3%~5%等。这一原理同样适用于仅列举一个数值的范围。此外,无论该范围的宽度或所述特征如何,这样的解释都适用。本文中O- 烷基异脲意指含有与同一碳原子形成氮碳双键、氮碳单键和碳氧键的有机化合物。本文中述及的多种,通常是指两种及以上。
在本文中,包括权利要求书中,连接词,如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”等被理解为是开放性的,即是指“包括但不限于”。只有连接词“由……构成”和“由……组成”是封闭连接词。
为了更好的说明本申请内容,在下文的具体实施例中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解,没有某些具体细节,本申请同样可以实施。在实施例中,对于本领域技术人员熟知的一些方法、手段、仪器、设备等未作详细描述,以便凸显本申请的主旨。
在不冲突的前提下,本申请实施例公开的技术特征可以任意组合,得到的技术方案属于本申请实施例公开的内容。
在一些实施方式中,含水溶剂体系中酯的制备方法包括,至少一种含羧基化合物与至少一种O-烷基异脲在含水溶剂体系中发生反应,得到酯;其中,反应温度设置在0℃~溶剂回流温度之间,含羧基化合物与O-烷基异脲的摩尔比设置为0.02~50:1,O-烷基异脲为用通式(I)表示的化合物:
通式(I)中,R1为环己基或异丙基,R2为环己基或异丙基,R3为C1~ C4烷基。O-烷基异脲为偶联剂和烷基供体与含羧基化合物发生的酯化反应,避免了以咪唑盐作为反应核心介导并催化酯键形成时会被反应产生的水大量消耗的缺点,在反应中既不会使O-烷基异脲被副反应消耗又可以保持其优秀的反应活性。
O-烷基异脲与含羧基化合物发生的羧酸酯化反应在水性介质中施行。具体而言,在该反应体系中,含羧基化合物中的羧基的活性远大于水,在酸性体系中,含羧基化合物作为酰化试剂具有很强的反应活性,可以与O-烷基异脲发生快速的酯化反应。因此,该反应可以在较温和的条件下进行。
该O-烷基异脲与含羧基化合物的酯化反应体系适合具有生物活性、水溶性含羧基化合物的酯化反应,扩大了酯化合成反应物的油水分配系数范围,还有效扩展了易溶于水而难溶于油脂的羧基化合物的应用领域。并且,水性溶剂体系的存在更有利于不溶于水的O-烷基异脲及其副产物与溶于水的羧酸、羧酸酯体系的分离,产物收率高、纯度高。
作为较为优选实施例,含羧基化合物与O-烷基异脲的酯化反应在20~ 100℃之间进行。
在本发明中,通过控制含羧基化合物与O-烷基异脲的配比,可以控制含羧基化合物的酯化程度,得到从单酯化到全酯化的一系列酯化产物。正如前述,不同含羧基化合物的不同酯化程度的酯化产物可以在不同领域得到应用,所以,含羧基化合物与O-烷基异脲的摩尔比为0.02~50:1。
作为较为优选实施例,含羧基化合物中羧基与O-烷基异脲的摩尔比设置为0.5~2:1。
作为可选实施例,含水溶剂体系为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液或其任一组合。
作为可选实施例,含羧基化合物为水溶性有机羧酸、水溶性有机羧酸盐或者二者的组合。
作为可选实施例,含羧基化合物为乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、丁二酸及其水合物或其盐。
作为可选实施例,O-烷基异脲结构通式中R1与R2为相同的基团。例如 R1、R2为异丙基;或者R1、R2为环己基。
作为可选实施例,含水溶剂体系为甲醇溶液、乙醇溶液、丙醇溶液、异丙醇溶液、正丁醇溶液、异丁醇溶液、仲丁醇溶液或叔丁醇溶液。显然,基于O-烷基异脲作为偶联剂和烷基供体在水溶液中进行的羧酸酯化反应,水溶性有机羧酸、水溶性有机羧酸盐或其组合应用于本发明的技术方案中是有利的。应当理解,通过溶剂体系的种类和比例可以调整含羧基化合物在反应体系中的溶解性。
作为可选实施例,一种含羧基化合物与一种O-烷基异脲反应得到酯。
作为可选实施例,一种含羧基化合物与多种O-烷基异脲反应得到酯。例如,两种O-烷基异脲、三种O-烷基异脲或四种O-烷基异脲分别与一种含羧基化合物反应。
作为可选实施例,多种含羧基化合物与一种O-烷基异脲反应得到酯。例如,两种含羧基化合物、三种含羧基化合物或四种含羧基化合物分别与一种O-烷基异脲反应。
作为可选实施例,多种含羧基化合物与多种O-烷基异脲反应得到酯。例如,两种O-烷基异脲、三种O-烷基异脲或四种O-烷基异脲分别与两种含羧基化合物、三种含羧基化合物或四种含羧基化合物反应。作为可选实施例,可以在不分离所形成的中间产物的情况下施行酯化反应方法;酯化反应方法也适合于连续的过程控制。
作为可选实施例,可以在分离所形成的中间产物的情况下施行酯化反应方法;酯化方法也适合于间歇的、同时的过程控制,并且可以使用任何常用的方式和方法将中间产物或副产物将其从反应体系中分离出来。
含羧基化合物和O-烷基异脲的反应活性均较稳定,二者发生的酯化反应可以在自然环境中进行。为了避免反应过程中不必要的外界干扰,反应在密闭环境中进行。较为优选的实施例中,密闭环境为恒压的环境。
以下结合实施例对技术细节做进一步示例性说明。
实施例1
常温下,将9.008g乳酸溶于10ml纯水中,将O-丙基-N,N’-二环己基异脲26.624g溶于10ml甲醇溶液中,待充分溶解后,混合两种溶液于250ml 球型反应釜中,继续50℃恒温搅拌20h后停止反应,得到乳酸丙酯。
从反应体系中取样,用甲醇稀释104倍,通过气相色谱串联飞行时间质谱联用仪Waters,GCT Premier测试;进样口温度280℃,柱温初始温度95℃,然后以15℃/min升温至280℃,保持6分钟。1微升进样。测得乳酸丙酯的质谱图,如图1所示,且利用色谱图峰面积计算得知乳酸丙酯的产率为83%。
实施例2
常温下,将13.409g苹果酸溶于20ml生理盐水中,将O-甲基-N,N’-二环己基异脲23.820g溶于10ml乙醇溶液中,待充分溶解后,混合两种溶液于 250ml球型反应釜中,继续90℃恒温搅拌24h后停止反应。
反应体系中取样,用乙醇稀释104倍,通过气相色谱质谱串联飞行时间质谱仪Waters,GCT Premier测得苹果酸二甲酯的质谱图,测试条件参考实施例1,结果如图2所示,且利用色谱图峰面积计算得知苹果酸二甲酯的产率为88%。
实施例3
常温下,将21.014g一水合柠檬酸溶于50ml注射用水中,将O-丁基-N,N’- 二环己基异脲84.135g溶于50ml正丁醇溶液中,待充分溶解后,混合两种溶液于250ml球型反应釜中,继续80℃恒温搅拌18h后停止反应。
从反应体系中取样,用正丁醇稀释104倍,通过气相色谱质谱串联飞行时间质谱仪Waters,GCT Premier测得柠檬酸三丁酯的质谱图,测试条件参考实施例1,结果如图3所示,且利用色谱图峰面积计算得知柠檬酸三丁酯的产率为78%。
实施例4
常温下,将30.018g酒石酸溶于20ml纯水中,将O-丙基-N,N’-二异丙基异脲37.260g溶于20ml丙醇溶液中,待充分溶解后,混合两种溶液于250ml 球型密闭恒压反应釜中,继续40℃恒温搅拌4h后停止反应。
从反应体系中取样,用丙醇稀释104倍,通过气相色谱质谱串联飞行时间质谱仪Waters,GCT Premier测得酒石酸单丙酯的质谱图,测试条件参考实施例1,利用色谱图峰面积计算得知酒石酸单丙酯的产率为67%。
实施例5
常温下,将21.014g一水合柠檬酸溶于50ml纯水中,将O-乙基-N,N’- 二异丙基异脲51.547g溶于20ml乙醇溶液中,待充分溶解后,混合两种溶液于250ml密闭恒压球型反应釜中,继续70℃恒温搅拌12h后停止反应。
从反应体系中取样,用乙醇稀释104倍,通过气相色谱质谱串联飞行时间质谱仪Waters,GCT Premier测得柠檬酸三乙酯的质谱图,测试条件参考实施例1,结果如图4所示,且利用色谱图峰面积计算得知柠檬酸三乙酯的产率为86%。
实施例6
常温下,将7.4g丙酸溶于10ml纯水中,将O-异丁基-N,N’-二异丙基异脲20.032g溶于10ml异丁醇溶液中,待充分溶解后,混合两种溶液于250ml 球型反应釜中,继续20℃恒温搅拌24h后停止反应。
从反应体系中取样,用异丁醇稀释104倍,通过气相色谱质谱串联飞行时间质谱仪Waters,GCT Premier测得丙酸异丁酯,测试条件参考实施例1,利用色谱图峰面积计算得知丙酸异丁酯的产率为92%。
实施例7
常温下,将1.687g丁二酸溶于10ml纯水中,将O-丁基-N,N’-二异丙基异脲5.720g溶于10ml丁醇溶液中,待充分溶解后,混合两种溶液于250ml 球型反应釜中,继续50℃恒温搅拌24h后停止反应。
从反应体系中取样,用丁醇稀释104倍,通过气相色谱质谱串联飞行时间质谱仪Waters,GCT Premier测得丁二酸二丁酯的质谱图,测试条件参考实施例1,结果如图5所示,且利用色谱图峰面积计算得知丁二酸二丁酯的产率为86%。
实施例8
常温下,将21.014g一水合柠檬酸和30.018g酒石酸溶于70ml纯水中,将O-丁基-N,N’-二环己基异脲121.395g溶于70ml正丁醇溶液中,待充分溶解后,混合反应溶液于250ml球型密闭恒压反应釜中,继续80℃恒温搅拌 14h后停止反应。
从反应体系中取样,用正丁醇稀释104倍,通过气相色谱质谱串联飞行时间质谱仪Waters,GCT Premier测得柠檬酸三丁酯和酒石酸二丁酯的质谱图,测试条件参考实施例1,利用色谱图峰面积计算得知柠檬酸三丁酯的产率为76%,酒石酸二丁酯的产率为80%。
实施例9
常温下,将3.356g丁二酸溶于20ml纯水中,将O-丁基-N,N’-二异丙基异脲5.720g、O-丁基-N,N’-二环己基异脲84.135g溶于100ml丁醇溶液中,待充分溶解后,混合溶液于250ml球型密闭恒压反应釜中,继续60℃恒温搅拌24h后停止反应。
从反应体系中取样,用丁醇稀释104倍,通过气相色谱质谱串联飞行时间质谱仪Waters,GCT Premier测得丁二酸二丁酯的质谱图,测试条件参考实施例1,利用色谱图峰面积计算得知丁二酸二丁酯的产率为83%。
实施例10
常温下,将3.356g丁二酸溶于20ml纯水中,将O-乙基-N,N’-二异丙基异脲51.547g溶于20ml乙醇溶液中,将O-丁基-N,N’-二异丙基异脲5.720g 溶于10ml丁醇溶液中,待充分溶解后,混合溶液于250ml球型密闭恒压反应釜中,继续60℃恒温搅拌24h后停止反应。
从反应体系中取样,用乙醇稀释104倍,通过气相色谱质谱串联飞行时间质谱仪Waters,GCT Premier测得丁二酸二乙酯、丁二酸二丁酯的质谱图,测试条件参考实施例1,利用色谱图峰面积计算得知丁二酸二乙酯的产率为 87%、丁二酸二丁酯的产率为85%。
实施例1-10反应体系列表
本申请实施例公开的含水溶剂体系中酯的制备方法,以O-烷基异脲为偶联剂和烷基供体,实现了羧酸酯化反应在水性介质中的施行,适合用于具有生物活性的、水溶性含羧基化合物的酯化反应,扩大了酯化合成反应物的油水分配系数的范围,扩展了易溶于水而难溶于油脂羧基化合物的应用领域,提高了酯化反应分子修饰法的适用范围。该反应对反应体系的含水量不敏感,原料组成简单,原料成本低廉,实验条件易于控制,后处理简单,产物分离简便,副产物环境影响性小,设备要求低、安全便捷、原子经济性好,符合绿色化工、环境友好型工业的发展趋势。
本申请公开的技术方案和实施例中公开的技术细节,仅是示例性说明本申请的发明构思,并不构成对本申请技术方案的限定,凡是对本申请公开的技术细节所做的常规改变、替换或组合等,都与本申请具有相同的发明构思,都在本申请权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法,其特征在于,反应温度设置在20~100℃之间。
3.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法,其特征在于,所述含羧基化合物中的羧基与所述O-烷基异脲的摩尔比为0.5~2:1。
4.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法,其特征在于,所述含水溶剂体系为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液或其任一组合。
5.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法,其特征在于,所述含羧基化合物为水溶性有机羧酸、水溶性有机羧酸盐或者二者的组合。
6.根据权利要求5所述的含水溶剂体系中酯的制备方法,其特征在于,所述含羧基化合物为乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、丁二酸及其水合物或其盐。
7.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法,其特征在于,所述R1与所述R2相同。
8.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法,其特征在于,所述含水溶剂体系为甲醇溶液、乙醇溶液、丙醇溶液、异丙醇溶液、正丁醇溶液、异丁醇溶液、仲丁醇溶液或叔丁醇溶液。
9.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法,其特征在于,含羧基化合物与O-烷基异脲反应制备酯的反应在密闭环境中进行。
10.根据权利要求1所述的含水溶剂体系中酯的制备方法,其特征在于,含羧基化合物与O-烷基异脲反应制备酯的反应在密闭环境中、恒压条件下进行。
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