CN114392256A - 矢车菊素在防治血管钙化中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及矢车菊素在防治血管钙化中的应用，为寻找新的化合物用于VC的治疗，为VC患者提供更好的防治方案，本发明公开了矢车菊素在防治血管钙化中的应用，通过在高Pi诱导的钙化雄性小鼠和HASMC诱导钙化的过程中进行矢车菊素处理，发现矢车菊素可以缓解血管钙化，有望应用到血管钙化疾病的防治当中。本发明不仅提供了矢车菊素的新应用，也为治疗血管钙化提供了一种新的思路。

Description

矢车菊素在防治血管钙化中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及矢车菊素在防治血管钙化中的应用。
背景技术
慢性肾脏病(CKD)是重要的公共卫生问题，2017年全球CKD患者人数达6.975亿。CKD已导致全球120万人死亡，预计2040年，将增至220万。而心血管疾病是导致CKD患者早期死亡的主要原因，其中血管钙化(VC)是其重要元凶。但目前仍缺乏有效治疗VC的手段。因此，需要有新的化合物出现用于VC的治疗，为VC患者提供更好的防治方案。
有研究表明，类黄酮的生物活性物质，特别是花青素对健康有益。花青素以矢车菊素(cyanidin)、芍药花素(peonidin)、花翠素(delphinidin)、天竺葵色素(pelargonidin)、矮牵牛花素(pemnidin)和锦葵色素(malvidin)6种非配醣体(aglycone)为主。花青素在B环上有两个羟基，是植物中分布最广的色素。其中，食用植物中最具代表性的花青素是矢车菊素，其次是飞燕草素、天竺葵素和芍药苷。有研究表明，花青素可以抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗衰老、抗糖尿病和增加内皮源性一氧化氮的生物利用度等。在6项研究的荟萃分析中，较高的花青素摄入量与降低全因死亡风险之间的关联主要是由于心血管死亡风险降低。然而，目前尚未有关于矢车菊素缓解VC的报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了矢车菊素在防治血管钙化中的应用，本发明研究发现，矢车菊素具有缓解血管钙化的功能，本发明不仅提供了矢车菊素的新应用，也为治疗血管钙化提供了一种新的思路。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供了矢车菊素在制备防治血管钙化的药物中的应用。
优选地，所述血管钙化为内膜钙化。因此，矢车菊素可以应用于防治血管钙化类慢性肾脏病。
本发明还提供了矢车菊素在制备缓解血管细胞钙化的药物中的应用。
优选地，所述血管细胞包括血管平滑肌细胞。
优选地，所述矢车菊素为氯化矢车菊素，其分子式为：C15H11ClO6，结构式如下所示：
Figure BDA0003513766790000021
矢车菊素在黑米等食物中含量较高，本发明通过动物和细胞实验发现，氯化矢车菊素对高Pi诱导的C57BL/6小鼠钙化有治疗作用，并且在人血管平滑肌细胞(humanvascular smooth muscle cells，HASMC)中证明也有缓解作用。有望将矢车菊素氯化物应用在VC的治疗中，即本发明发现了矢车菊素氯化物的新用途---防治VC。
本发明还提供了一种用于防治血管钙化的药物或用于缓解血管细胞钙化的药物，所述药物包括矢车菊素。
优选地，所述药物还包括能与矢车菊素起协同增效作用的药物成分。
优选地，为丰富药物的应用形式，使其适用于不同的范围，所述药物还包括药物上可接受的载体。
进一步地，所述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。还可以包括稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂等赋形剂。
优选地，为提高药物的适用范围，所述药物包括片剂、囊剂、粒剂、滴丸剂、液剂和注射剂。药物制剂可以是经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
为寻找新的化合物用于VC的治疗，为VC患者提供更好的防治方案，本发明公开了矢车菊素在防治血管钙化中的应用，通过在高Pi诱导的钙化雄性小鼠和HASMC诱导钙化的过程中进行矢车菊素处理，发现矢车菊素可以缓解血管钙化，有望应用到血管钙化疾病的防治当中。本发明不仅提供了矢车菊素的新应用，也为治疗血管钙化提供了一种新的思路。
附图说明
图1为不同浓度的矢车菊素24小时(a)和48小时(b)后对HASMC的毒性作用；
图2为矢车菊素对HASMC钙化的缓解作用；
图3为矢车菊素对C57BL/6雄性小鼠高磷饮食诱导钙化后体重的影响；
图4为矢车菊素对C57BL/6雄性小鼠高磷饮食诱导钙化后主动脉大体的染色结果。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实验例1不同浓度的矢车菊素(Cyanidin Chloride)对HASMC的毒性作用
使用细胞计数试剂盒8(CCK-8；Dojindo Co,Kumamoto,日本)检测氯化矢车菊素【分子式为：C15H11ClO6，购买自西格玛(Sigma-Aldrich)】，对HSAMC(购买于ATCC公司)的细胞毒性首先，将第5代HSAMC转移至96孔板(每平方厘米5×103个细胞)中，氯化矢车菊素用DMSO溶液配制后加入到含10％胎牛血清的高糖培养基中释成不同浓度的矢车菊素溶液(0,12.5,25,50和100μM)，然后每孔加入100uL氯化矢车菊素溶液，分别处理细胞24小时和48小时。并设置空白组(无细胞无药物，只加入100uL有血清培养基)和对照组(加入等量细胞，无药物)，当细胞长至96孔板的80％时，用磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗，然后加入10μL CCK-8在37℃下孵育4h。最后使用酶标仪在450nm处测量孔的吸光度，所有实验均重复三次，根据吸光度计算细胞活力：
细胞活力＝(药物处理组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)×100％，并用Graphpad软件作图及统计结果。
结果如图1所示，50uM的氯化矢车菊素在24小时对HSAMC的活性最好，而且在48h对HSAMC也无毒性作用。
实施例2矢车菊素对HASMC钙化的缓解作用
HSAMC在第6代时进行12孔板种板，当细胞生长达到80％密度时进行诱导钙化，在加入高pi溶液(2.8mM)的同时，分别加入0,12.5,25,50和100μM的氯化矢车菊素，一共诱导7天，每隔2天更换一次培养基，并加入相应的干预处理，7天钙化诱导结束后进行茜素红染色，吸去培养皿中的培养液，PBS轻柔冲洗三次，4％多聚甲醛固定30min，PBS再轻柔冲洗三次，吸去PBS后，每孔加入茜素红染色液100uL，染色约20分钟，吸去染色液，用蒸馏水轻柔冲洗3次，最后进行显微镜观察并拍照，结果如图2所示。
图2的结果证明在氯化矢车菊素对诱导钙化的人血管平滑肌细胞(humanvascular smooth muscle cells，HASMC)有缓解作用，钙化染色为红色，其中，12.5μM就开始出现明显的缓解作用，25,50μM时，缓解作用更加显著。
实施例3矢车菊素对高磷(Pi)饮食诱导钙化小鼠的防治作用
(1)小鼠CKD血管钙化模型的建立
高磷高腺嘌呤饮食诱导小鼠慢性肾脏病模型的建立：选取6～8周龄野生型C57BL/6J雄性小鼠(购自中山大学动物实验中心)。给予含0.2％腺嘌呤、1.2％磷酸的高磷高腺嘌呤特殊饲料饲养，构建CKD血管钙化模型(属于内膜钙化)，喂养总时长为12周。
(2)实验方法
1)矢车菊素对高磷饮食诱导钙化小鼠体重的影响
将36只体重23-25g的C57BL/6J雄性小鼠随机分成3组，每组12只，分别为正常饮食+氯化钠(5mg/kg)尾静脉注射组(ND)，高磷高腺嘌呤+氯化钠(5mg/kg)尾静脉注射组(AP)，以及高磷高腺嘌呤+氯化矢车菊素(5mg/kg)注射组(cyanidin)。其中，给予氯化矢车菊素尾静脉治疗是从钙化诱导模型第2周开始，之后每周记录小鼠体重变化情况，其结果用折线图表示(见图3)
2)矢车菊素对高磷饮食诱导钙化小鼠主动脉大体的影响
诱导钙化12周后对小鼠进行主动脉大体解剖，将经过深度麻醉后的小鼠，以腹壁做正中纵切口暴露腹腔，使主动脉清楚暴露。在主动脉弓部结扎主动脉，使用一次性采血针用生理盐水进行灌注轻柔冲洗，清除残存的血液后，取出整条主动脉。
小鼠主动脉组织用95％乙醇固定24小时，并用0.003％茜素红(溶于1％氢氧化钠制成)染色30小时。然后用2％氢氧化钠清洗2次主动脉，染色结果见图4。
(3)实验结果
图3表明，从钙化诱导模型第2周开始给予氯化矢车菊素尾静脉治疗后，钙化小鼠的体重从第9周开始出现明显的上升趋势，说明氯化矢车菊素可以缓解小鼠进一步血管钙化。
图4表明，给予氯化矢车菊素尾静脉治疗后，钙化诱导模型小鼠的血管钙化出现明显的好转，血管钙化情况得到有有效改善。可见，氯化矢车菊素对高磷饮食诱导钙化小鼠具有防治作用。
综合实施1-3可见，矢车菊素(氯化矢车菊素)可缓解血管钙化，有望应用到血管钙化疾病的防治当中。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.矢车菊素在制备防治血管钙化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述血管钙化为内膜钙化。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述矢车菊素为氯化矢车菊素。
4.矢车菊素在制备缓解血管细胞钙化的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述血管细胞包括血管平滑肌细胞。
6.一种用于防治血管钙化的药物或用于缓解血管细胞钙化的药物，其特征在于，所述药物包括矢车菊素。
7.根据权利要求6所述的一种用于防治血管钙化的药物或用于缓解血管细胞钙化的药物，其特征在于，所述药物还包括能与矢车菊素起协同增效作用的药物成分。
8.根据权利要求6所述的一种用于防治血管钙化的药物或用于缓解血管细胞钙化的药物，其特征在于，所述药物还包括药物上可接受的载体。
9.根据权利要求6所述的一种用于防治血管钙化的药物或用于缓解血管细胞钙化的药物，其特征在于，所述药物包括片剂、囊剂、粒剂、滴丸剂、液剂和注射剂。
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