CN114369656A - 一种结核性脑膜炎辅助诊断分子标记物及其应用和试剂盒 - Google Patents

一种结核性脑膜炎辅助诊断分子标记物及其应用和试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明涉及疾病诊断技术领域，具体涉及一种结核性脑膜炎辅助诊断分子标记物及其应用和试剂盒。一种结核性脑膜炎辅助诊断分子标记物，所述的分子标记物为miR‑1587；hsa‑miR‑1587序列如SEQ ID NO.1所示。本发明的优点：(1)成本低。(2)敏感度高。(3)特异性好。

Description

一种结核性脑膜炎辅助诊断分子标记物及其应用和试剂盒
技术领域
本发明涉及疾病诊断技术领域，具体涉及一种结核性脑膜炎辅助诊断分子标记物及其应用和试剂盒。
背景技术
结核性脑膜炎患者早期的临床表现和影像学变化均不具有特异性，以及目前实验室诊断试验的低敏感性，导致结核性脑膜炎的临床诊断仍然具有明显的挑战性。脑脊液中结核分枝杆菌的检测是确诊结核性脑膜炎的金标准，但传统的脑脊液涂片 Ziehl-Neelsen染色阳性率低(10～20％)，脑脊液结核分枝杆菌培养时间长(6～8周) 且不够敏感(敏感度为36％～81.8％)。
世界卫生组织建议将GeneXpert MTB/RIF检测作为疑似结核性脑膜炎患者的诊断，然后再进行镜检和培养，但由于在利福平耐药性低的地区成本高且阳性预测价值低，限制了该检测的使用。干扰素-γ释放试验(IGRAs)及以及其他脑脊液实验室参数，包括腺苷脱氨酶(ADA)、淋巴细胞计数、葡萄糖和氯化物浓度，都是非特异性的。因此，仍然迫切需要寻找新的生物标志物用于结核性脑膜炎的诊断。
微小RNA(miRNA)是一类内源性非编码的小分子单链RNA，长度为20～25 个氨基酸，它与靶基因mRNA特异性结合，参与机体内一系列复杂多变的基因调控过程，在细胞增殖、组织分化、细胞凋亡、疾病发生发展等过程中起着重要作用。miRNA具有高度保守性、时序性和组织特异性，其表达异常与人体多种疾病的发生发展有着密切关系，如肺癌、糖尿病、脑血管病等。越来越多的实验表明，miRNA在结核分枝杆菌感染过程中，通过调节炎症反应、细胞因子信号激活、单核细胞和中性粒细胞增殖、淋巴细胞发育分化等生命活动在免疫应答中起到重要的调控作用，其异常表达与结核病的发生、进展、转归相关。另外，miRNA在外周血、胸腔积液和脑脊液等多种体液中可检测，且稳定性较好，显现其出作为生物标志物的潜在可能性。
近年，对于miRNA作为结核性脑膜炎生物标志物也有相关研究，但研究不多，且多是关注结核性脑膜炎患者外周血中特定miRNA与对照组之间的表达差异。CN110305953A是发明人的在先申请，其公开了一种检测miRNA表达量的系统在制备区分结核性脑膜炎和病毒性脑膜炎产品中的应用；所述miRNA为 hsa-miR-126-3p、hsa-miR-130a-3p、hsa-miR-151a-3p和hsa-miR-199a-5p，miRNA 表达量为外周血中miRNA的表达量。说明书中还公开了hsa-miR-21-5p结核性脑膜炎和病毒性脑膜炎之间存在差异表达，但hsa-miR-21-5p在结核性脑膜炎 (TBM)患者和正常人的外周血中不存在差异表达，因此，血浆hsa-miR-21-5p无法作为标志物用于结核性脑膜炎的诊断。
目前临床上主要存在结核性脑膜炎与其他感染性脑膜炎鉴别困难。因此，以往验证的部分miRNA虽然在结核性脑膜炎患者的表达水平明显高于或低于健康对照，但这些miRNA在临床中实际应用会相对受限。另外，相比于血浆和外周血，脑脊液是结核性脑膜炎病灶部位的直接相关体液，其中含有丰富的蛋白和非编码核酸信息，且不同体液中miRNA表达谱会存在一定的差异，因此直接检测结核性脑膜炎患者脑脊液中的miRNA表达水平变化对疾病诊断更具有意义。
已有研究结果表明，外周血中表达的miRNA与脑脊液中表达的miRNA并不相同，不同实验样本中所含的miRNA的含量和种类并不相同(Clin Chem.2010； 56:1733–1741.)。在血浆中含有最多的miRNA含量和种类，大约有341种，但在脑脊液中，仅发现约有229种，那么势必会存在在外周血可以被检测到，而在脑脊液中无法被检测到的miRNA。发明人前期完成了结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎和健康人外周血差异miRNA表达谱分析，并在后续qPCR验证中发现：在外周血中能够被检测到，而且在结核性脑膜炎组与其他对照组间存在差异表达的miR-199a-5p，在对应的脑脊液标本中根本无法被检测到(Front.Cell.Infect.Microbiol.2019；9:323.)。因此，可用于外周血样品检测的miRNA，无法直接用于脑脊液样品的检测。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术问题，提供一种适用于脑脊液样品检测的、可以有效鉴别诊断结核性脑膜炎和其他感染性脑膜炎的结核性脑膜炎辅助诊断分子标记物及其应用和试剂盒。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种脑膜炎辅助诊断分子标记物，其特征在于：所述的分子标记物为 miR-1587、miR-3152-3p和/或miR-7975。
进一步的，所述分子标志物还包括miR-21-5p。
优选的，所述分子标志物为miR-1587和miR-21-5p的组合或miR-3152-3p 和miR-21-5p组合
本发明还提供一种脑膜炎辅助诊断试剂盒。
一种脑膜炎辅助诊断试剂盒，包括检测miR-1587、miR-3152-3p和/或 miR-7975表达量的试剂。
进一步地、包括检测miR-21-5p表达量的试剂。
进一步的，所述试剂盒还包括RNA提取、反转录及qPCR检测的试剂。
进一步的，所述试剂盒还包括获得脑脊液的试剂。
本发明还提供一种脑膜炎辅助诊断试剂盒的用途。
一种脑膜炎辅助诊断试剂盒在制备脑膜炎诊断试剂或试剂盒中的用途。
进一步的，所述脑膜炎为结核性脑膜炎。
进一步的，所述诊断为区分结核性脑膜炎和其他感染性脑膜炎。
本发明提供的一种结核性脑膜炎辅助诊断分子标记物及其应用和试剂盒，可以有效鉴别诊断结核性脑膜炎和其他感染性脑膜炎。
本发明提供的一种适用于脑脊液检测的结核性脑膜炎辅助诊断分子标记物及其应用和试剂盒，有助于更好地了解结核性脑膜炎的发病机制，为鉴别诊断结核性脑膜炎和其他感染性脑膜炎提供可用于的miRNA生物标志物，对于提高结核性脑膜炎的诊断十分重要。
附图说明
图1是本发明实施miR-1587的受试者工作特征曲线(ROC)。
图2是本发明实施miR-3152的受试者工作特征曲线(ROC)。
图3是本发明实施miR-7975的受试者工作特征曲线(ROC)。
图4是本发明实施miR-21-5p的受试者工作特征曲线(ROC)。
图5是本发明实施miR-1587+miR-21-5p的受试者工作特征曲线(ROC)。
图6是本发明实施miR-3152+miR-21-5p的受试者工作特征曲线(ROC)。
图7是本发明实施miR-7975+miR-21-5p的受试者工作特征曲线(ROC)。
具体实施方式
为使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，以下实施例对本发明作进一步详细描述，以下实施例仅用于说明发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
为了鉴定用于区分结核性脑膜炎和其他感染性脑膜炎的差异miRNA，通过基因芯片技术对11例结核性脑膜炎与12例其他感染性脑膜炎患者(包括7例病毒性脑膜炎患者、3例细菌性脑膜炎患者、2例隐球菌性脑膜炎患者)的脑脊液进行全基因组miRNA微阵列分析，然后将原始样本数据标准化后得到倍数差异值 (Fold Change)，以Fold Change＞1.5且P＜0.05筛选出两组间存在7个差异性 miRNA。结果见表1。
TBM(结核性脑膜炎)组：(1)患者有脑膜炎的症状和体征包括以下一项或多项:头痛、易怒、呕吐、发热、颈部僵硬、抽搐、局灶性神经功能障碍、意识改变或嗜睡。(2)患者脑脊液抗酸染色阳性，或结核分枝杆菌培养阳性，或CSF Xpert MTB/RIF试验阳性。
NTBM(其他感染性脑膜炎)组：诊断为其他感染性脑膜炎(主要包括病毒性脑膜炎、细菌性脑膜炎和隐球菌性脑膜炎等)，且没有合并结核性脑膜炎的征象。排除人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性、恶性肿瘤、严重自身免疫性疾病、糖尿病、服用免疫抑制剂或免疫增强剂、严重的出凝血功能异常或腰部疾患无法行腰椎穿刺、怀孕或哺乳期的患者。
表1 miRNA芯片结果分析
Figure BDA0003484622580000061
性脑膜炎。Fold Change为差异倍数，是两组标准化信号值比较结果，P<0.05为有统计学意义。
实施例2
实时荧光定量PCR(qRT-PCR)对差异性miRNA进行验证
(1)试剂：miRNA芯片：Agilent人miRNA芯片(8*60K)V21芯片；qPCR 用内参基因：Cel-miR-39；RNA提取、反转录及qPCR检测的试剂为商业化试剂(QIAGEN)。
(2)qPCR用内参基因：Cel-miR-39。内参及靶标引物：上游引物见下表，下游引物为通用引物(下游引物序列：5’-CTCAACTGGTGTCGTGGA-3’)
miRNA 上游引物
Cel-miR-39 5‘-GCCGAGAGCTGATTTCGTCT-3’
hsa-miR-21-5p 5’-GCCGAGTAGCTTATCAGACTG-3’
hsa-miR-1587 5’-TCGGCAGGTTGGGCTGGGCT-3’
hsa-miR-3152-3p 5’-GCCGAGTGTGTTAGAATAGGG-3’
hsa-miR-7975 5’-TCGGCAGGATCCTAGTCAC-3’
(3)仪器：ABI Quantistudio7。
结果见表2和表3。
表2.qPCR检测原始数据(相对表达量)
Figure BDA0003484622580000071
Figure BDA0003484622580000081
结果表明，miR-21-5p、miR-1587、miR-3152-3p、miR-7975在结核性脑膜炎、其他感染性脑膜炎之间能够差异表达，其中miR-1587、miR-3152-3p和 miR-7975均是首次发现的与脑膜炎相关的miRNA。
实施例3
发明人尝试将差异表达的miRNA联合，以提高特异性和灵敏度。
表3.qPCR检测miRNA联合(预测概率)
Figure BDA0003484622580000091
Figure BDA0003484622580000101
实施例四
ROC分析miRNA鉴别诊断结核性脑膜炎和其他感染性脑膜炎的敏感性和特异性
用受试者工作特征曲线(ROC)在63例结核性脑膜炎和60例其他感染性脑膜炎中对miR-21-5p、miR-1587、miR-3152-3p、miR-7975、 miR-1587+miR-21-5p、miR-3152-3p+miR-21-5p和miR-7975+miR-21-5p进行ROC 曲线分析。结果如表3和附图所示。
表3.miRNA鉴别诊断结核性脑膜炎和其他感染性脑膜炎的诊断价值
Figure BDA0003484622580000111
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种变换，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征和步骤，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (12)

1.一种脑膜炎辅助诊断分子标记物，其特征在于：所述的分子标记物为miR-1587、miR-3152-3p和/或miR-7975。
2.如权利要求1的脑膜炎辅助诊断分子标记物，其还包括miR-21-5p。
3.如权利要求1的脑膜炎辅助诊断分子标记物，所述分子标志物为miR-1587和miR-21-5p的组合或miR-3152-3p和miR-21-5p组合。
4.如权利要求1-3所述分子标志物在用于制备诊断脑膜炎诊断试剂或试剂盒中的用途。
5.如权利要求4所述用途，所述诊断为区分结核性脑膜炎和其他感染性脑膜炎。
6.一种脑膜炎辅助诊断试剂盒，其特征在于：包括检测权利要求1-3任一项所述标志物表达量的试剂。
7.根据权利要求6所述试剂盒，所述试剂盒还包括RNA提取、反转录及qPCR检测的试剂。
8.根据权利要求6所述试剂盒，所述试剂盒还包括获得脑脊液的试剂。
9.根据权利要求6所述试剂盒，所述检测表达的试剂为检测引物，其中下游引物为通用引物，序列：5’-CTCAACTGGTGTCGTGGA-3’；
Cel-miR-39上游引物：5‘-GCCGAGAGCTGATTTCGTCT-3’
hsa-miR-21-5p上游引物：5’-GCCGAGTAGCTTATCAGACTG-3’
hsa-miR-1587上游引物：5’-TCGGCAGGTTGGGCTGGGCT-3’
hsa-miR-3152-3p上游引物：5’-GCCGAGTGTGTTAGAATAGGG-3’
hsa-miR-7975上游引物：5’-TCGGCAGGATCCTAGTCAC-3’。
10.权利要求6-9任一项所述的诊断试剂盒在制备脑膜炎诊断试剂或试剂盒中的用途。
11.根据权利要求10所述用途，所述脑膜炎为结核性脑膜炎。
12.根据权利要求11所述用途，所述诊断为区分结核性脑膜炎和其他感染性脑膜炎。
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