CN112575078B - lncRNAs作为活动性肺结核病特异性标志物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医学领域，公开了活动性肺结核病特异性标志物lncRNAs，包括如下分子中的一种或多种：NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1、NONHSAT078957.2；本发明还公开了其应用。本发明为活动性肺结核病的及时有效诊断提供了特异性生物学标志物，该标志物可在活动性肺结核病的发病早期进行准确的诊断，有利于快速及时控制活动性肺结核病的流行，对及时、准确诊断活动性肺结核具有指导意义。

Description

lncRNAs作为活动性肺结核病特异性标志物的应用
技术领域
本发明涉及生物医学领域，具体涉及lncRNAs作为活动性肺结核病特异性标志物的应用。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是导致人类死亡的十大原因之一，每年数百万人感染，目前结核病虽可通过规范用药被治愈，且成功率高，但TB作为本世纪危害人类健康的严重传染病之一，在世界范围内却并未得到很好的控制，反而呈恶化趋势。另外，感染人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)和结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)人数的增多以及移民的增加均促使了结核病的流行，使其更加难以控制。流行病学研究表明，结核病已经成为威胁人类健康的公共卫生问题，其中肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)患病人数占比最大。目前，结核病检测主要是通过痰液涂片或培养寻找MTB，取材的质量直接影响检测结果，进而使上述方法存在较大的局限性。另外，MTB的生长周期较长，需要培养足够长时间才能明确诊断，这就导致在患者感染MTB的早期，医生往往只能采取经验性治疗。因而，为使结核病的流行得到有效控制，亟需一种及时有效的诊断方法。
长链非编码RNA(Long non-coding RNAs，lncRNAs)是指长度超过200个核苷酸且无蛋白编码能力的RNA，具有较高的组织特异性和较低的序列保守性。近年来，越来越多的证据表明lncRNAs可通过染色质重塑、转录调控、转录后处理等多种方式调控基因表达，从而调节多种生物学过程，进而参与疾病的发生发展，其在癌症、代谢性疾病、免疫缺陷病等疾病中受到了广泛关注。研究表明lncRNAs参与细胞介导的免疫学机制在TB免疫保护体系中发挥了重要作用，同时其也参与介导在感染MTB时体内巨噬细胞的凋亡和自噬。在利用痰液和血浆样本诊断活动性PTB、陈旧性PTB的研究中发现lncRNAs具有成为诊断结核病的生物标志物的潜力。
发明内容
基于以上问题，本发明提供lncRNAs作为活动性肺结核病特异性标志物的应用，本发明为活动性肺结核病的及时有效诊断提供了特异性生物学标志物，对及时、准确诊断活动性肺结核具有指导意义。
为解决以上技术问题，本发明提供了活动性肺结核病特异性标志物lncRNAs，所述lncRNAs特异性标志物包括如下分子中的一种或多种：NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1、NONHSAT078957.2；NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2的核苷酸序列见SEQ ID NO：1、SEQID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4。
为解决以上技术问题，本发明还提供了lncRNAs在制备诊断活动性肺结核病的产品中的应用。
进一步的，所述产品可检测患者体内的NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2中的一种或多种分子的表达量，NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2的表达量下调。
进一步的，所述产品为试剂盒，所述试剂盒可对患者体内的NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2中的一种或多种进行定量检测。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明为活动性肺结核病的及时有效诊断提供了特异性生物学标志物，该标志物可在活动性肺结核病的发病早期进行准确的诊断，有利于快速及时控制活动性肺结核病的流行，对及时、准确诊断活动性肺结核具有指导意义。
附图说明
图1为本发明的实施例中在活动性PTB患者和健康对照组之间差异表达的lncRNAs实验结果图；
图2为本发明的实施例血浆中lncRNA在PTB患者和健康对照组中通过qRT-PCR验证的表达水平结果图；
图3为本发明的实施例健康对照组与PTB患者血浆中4个lncRNAs的ROC曲线分析结果图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例：
本实施例共收集山东省胸科医院2018年6月至2019年11月期间69例活动性PTB患者的血浆作为实验组(active tuberculosis，ATB)，其中包括初治、复治活动性PTB病例，年龄在15～79岁之间；对照组(HC)为取自山东大学第二医院的69例健康查体血浆标本，年龄在17～69岁之间。根据人民卫生出版社《内科学》(第8版)中结核病诊断标准，所有活动性肺结核患者均根据临床表现及典型胸部CT、痰液或支气管肺泡灌洗液中结核分枝杆菌抗酸染色、核酸检测、结核抗体等辅助检查结果确诊，健康对照组人员和实验组患者既往无糖尿病、高血压、免疫缺陷性疾病、肿瘤等相关基础疾病病史。实验组与对照组在年龄、性别方面差异无统计学意义。
发明人为了寻找活动性肺结核患者的外周血中异常表达的lncRNAs，对GEO(GENEEXPRESSION OMNIBUS)数据库中的GSE94907进行了再分析，比较了健康对照组(HC)(GSM2491733、GSM2491734)和活动性PTB组(ATB)(GSM2491737、GSM2491738)的数据，筛选出了显著差异表达的lncRNA(FC>2，q<0.5)并绘制热图、火山图等，同时进行靶基因预测，见附图1，为活动性PTB患者和健康对照组之间差异表达的lncRNAs部分实验结果图，其中图1A-C分别为差异lncRNA的热图、火山图和分类饼图，其中ATB为活动性肺结核患者，HC为健康对照组。
与健康对照组相比，有841个lncRNAs在活动性肺结核患者的外周血中显著低表达，351个lncRNAs显著高表达。
为了筛选可用于临床检测及诊断的lncRNA，发明人挑取FKPM>5且定位于常染色体上的lncRNAs，最终从上述841个lncRNAs中挑选出111个显著低表达的lncRNAs定位于常染色体且FKPM>5。
作为非编码RNA重要的数据库，NONCODE提供了lncRNA在活动性肺结核与健康人外周血中的表达情况。发明人进一步将筛选到的lncRNAs在NONCODE数据库中进行信息确认，获得了如下13个与NONCODE数据变化趋势一致的lncRNAs：ENST00000584058、NONHSAT004992.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT217189.1、NONHSAT036869.2、NONHSAT078957.2、ENST00000605085、NONHSAT097413.2、NONHSAT101518.2、ENST00000457554、NONHSAT148822.1、NONHSAT036748.2、NONHSAT252512.1。
本实施例又对69例患者和69例健康人群标本进行了RNA提取，提取RNA后，使用PrimeScriptTM RT Master Mix试剂盒(Takara,China)将500ng RNA样品通过逆转录聚合酶链式反应(Reverse transcription PCR，RT-PCR)生成互补DNA(cDNA)，并在-20℃保存。之后使用ABI-7500运行实时荧光定量核酸扩增检测系统(Real-time Quantitative PCR，qPCR)程序测定lncRNAs表达，使用SYBR Premix Ex TaqTM(Tli RNaseH Plus)(Takara,China)试剂盒作为反应体系，SYBR为荧光染料，GAPDH基因作为内参进行测定，lncRNAs表达水平使用如下方法计算，lncRNAs表达量为2-△△Ct。
△Ct＝CtlncRNA-CtGPADH
△△Ct＝△CtPTB-△CtHC
独立样本T检验采用SPSS19.0统计分析软件，计数资料分析采用卡方检验。
下表为用于检测4种lncRNAs的荧光定量PCR引物序列及荧光探针(人工合成)：
Figure BDA0002871344590000041
见附图2，为血浆中lncRNA在PTB患者和健康对照组中通过qRT-PCR验证的表达水平结果图，与健康对照组相比，四种lncRNAs：NONHSAT101518.2(t＝8.124，p<0.05)、NONHSAT067134.2(t＝5.685，p<0.05)、NONHSAT148822.1(t＝4.199，p<0.05)和NONHSAT078957.2(t＝8.36，p<0.05)在PTB患者中下调；其中*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001；Controls：健康对照组，TB patient：结核患者。
见附图3，发明人绘制了血浆中4个lncRNAs分子的受试者工作特征曲线(ROC)，ROC显示NONHSAT101518.2的敏感度为0.9502(95％CI，0.9153-0.9852)，NONHSAT148822.1的敏感度为0.7080(95％CI，0.6207-0.7954)，NONHSAT078957.2的敏感度为0.8994(95％CI，0.8443-0.9545)，NONHSAT067134.2的敏感度为0.8725(95％CI，0.8064-0.9386)。
NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2的核苷酸序列见SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4。
如上即为本发明的实施例。上述实施例以及实施例中的具体参数仅是为了清楚表述发明验证过程，并非用以限制本发明的专利保护范围，本发明的专利保护范围仍然以其权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书及附图内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。
序列表
<110> 山东大学第二医院
<120> lncRNAs作为活动性肺结核病特异性标志物的应用
<130> 20201215
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 399
<212> RNA
<213> NONHSAT101518.2
<400> 1
gccauuuuuu uggaaaccuc ggcgccauga gagccaagug gaggaagaag cgaaugcgca 60
ggcugaagcg caaaagaaga aagaugaggc agagguccaa guaaaccgcu agcuuguugc 120
accguggagg ccacaggagc agaaacaugg aaugccagac gcuggggaug cugguacaag 180
uugugggacu gcaugcuacu gucuagagcu ugucucaaug gaucuagaac uucaucgccc 240
ucugaucgcc gaucaccucu gagacccacc uugcucaaaa acaaaaugcc cauguugguc 300
cucugcccug gaccugugac auucuggacu auuucugugu uuauuugugg ccgaguguaa 360
caaccauaua auaaaucacc ucuuccgcug uuuuagcug 399
<210> 2
<211> 255
<212> RNA
<213> NONHSAT067134.2
<400> 2
ugucucuugc uucaacagug uuuggacgga acagauccgg ggacucucuu ccagccuccg 60
accgcccucc gauuuccucu ccgcuugcaa ccuccgggac caucuucucg gccaucuccu 120
gcuucuggga ccugccagca ccguuuuugu gguuagcucc uucuugccaa ccaaccauga 180
gcucccagau ucgucagaau uauuccaccg acguggaggc agccgucaac agccugguca 240
auuuguaccu gcagg 255
<210> 3
<211> 628
<212> RNA
<213> NONHSAT148822.1
<400> 3
gcccuccucg ccaaagacag ccuagagagg acggcaauga agaagauaaa gaaaaucaag 60
gagaugagac ccaaggucag cagccaccuc aacgucggua ccgccgcaac uucaauuacc 120
gacgcagacg cccagaaaac ccuaaaccac aagauggcaa agagacaaaa gcagccgauc 180
caccagcuga gaauucgucc gcucccgagg cugagcaggg cggggcugag uaaaugccgg 240
cuuaccaucu cuaccaucau ccgguuuagu cauccaacaa gaagaaauau gaaauuccag 300
caauaagaaa ugaacaaaag auuggagcug aagaccuaaa gugcuugcuu uuugcccguu 360
gaccagauaa auagaacuau cugcauuauc uaugcagcau gggguuuuua uuauuuuuac 420
cuaaagacgu cucuuuuugg uaauaacaaa cguguuuuuu aaaaaagccu gguuuuucuc 480
aauacgccuu uaaagguuuu uaaauuguuu cauaucuggu caaguugaga uuuuuaagaa 540
cuucauuuuu aauuuguaau aaaaguuuac aacuugauuu uuucaaaaaa gucaacaaac 600
ugcaagcacc uguuaauaaa ggucuuaa 628
<210> 4
<211> 306
<212> RNA
<213> NONHSAT078957.2
<400> 4
ggcucucagc cuuagcgcca uuuuuuugga aaccucugcg ccaugagagc caaguggagg 60
aagaagcgaa ugcgcaggcu gaagcgcaaa agaagaaaga ugaggcagag guccaaguaa 120
accgcuagcu uguugcaccg uggaggccac aggagcagaa acauggaaug ccagacgcug 180
gggaugcugg uacaaguugu gggacugcau gcuacugucu agagcuuguc ucaauggauc 240
uagaacuuca ucgcccucug aucgccgauc accucugaga cccaccuugc ucauaaacaa 300
aaugcc 306

Claims (3)

1.检测lncRNAs特异性标志物组合的引物在制备诊断活动性肺结核病的产品中的应用，其特征在于，所述lncRNAs特异性标志物组合包括：NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2；NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2的核苷酸序列分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品检测患者体内的NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2的分子的表达量，NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2的表达量下调。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品为试剂盒，所述试剂盒可对患者体内的NONHSAT101518.2、NONHSAT067134.2、NONHSAT148822.1和NONHSAT078957.2进行定量检测。
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