CN114350777A - 一种预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物及其应用，该生物标记物为p21的mRNA表达水平，该生物标记物对于研究癫痫患者对丙戊酸耐药的发生机制具有深远的意义。

Description

一种预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物及其应用

技术领域

本发明属于疾病诊断及预测的生物标志物领域，更具体地，涉及一种预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物及其应用。

背景技术

癫痫是一种由大脑神经元异常放电引起的慢性疾病，为全球重点防治的五大神经、精神疾病之一。全球约有7000万患者，其中我国患病人数约有1000万，且每年新增人数高达40万。癫痫的反复发作直接损害患者大脑、影响智力，进而导致意识障碍及性格异常，对患者家庭和社会造成严重的精神和经济负担。

药物是治疗癫痫的主要方法，但近40-50％的癫痫患者对第一次抗癫痫药物单药治疗无效，30％的患者正确使用2种以上抗癫痫药物治疗后仍无法控制癫痫的发作，称为药物难治性癫痫。药物难治性癫痫是目前抗癫痫治疗急需解决的难点，主要体现在：1)虽然近来不断有新的抗癫痫药物应用于临床，但难治性癫痫的患病率并无变化；2)难治性癫痫的最终诊断通常需要2年以上，在此期间癫痫的反复发作加重患者的脑功能损伤，并延误综合治疗(如手术)的最佳治疗时机。因此，引入药物治疗评估方面的生物标志物以早期预测难治性癫痫具有重要的临床意义。

丙戊酸是传统的抗癫痫药物，在临床上应用超过50年，因其具有广泛的抗癫痫作用，目前仍是多种类型癫痫的一线用药。目前，丙戊酸耐药是目前临床上抗癫痫治疗的难点，难治性癫痫患者大多服用2种以上的抗癫痫药物，而丙戊酸往往应用于联合用药的治疗中。研究发现丙戊酸存在明显的个体差异，部分患者对丙戊酸治疗抵抗，而对丙戊酸治疗不敏感的特发性全身性癫痫患者100％后期被诊断为药物难治性癫痫，说明丙戊酸不敏感是预后不良的重要因素。因此，寻找丙戊酸疗效差异的生物标记物对预测药物难治性癫痫具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的至少一个缺陷或改进需求，本发明提供了一种预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物及其应用，其目的在于预测了一种癫痫患儿对丙戊酸耐药性的潜在生物标记物，该生物标记物对于研究丙戊酸耐药的发生机制具有指导意义。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物，其特征在于，所述标记物为p21的mRNA表达水平。

优选的，所述生物标记物在丙戊酸耐药癫痫患儿中的水平明显高于丙戊酸敏感癫痫患儿中的水平。

按照本发明的另一个方面，还提供了一种上述生物标记物在作为预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的标记物中的应用。

总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：

本发明通过应用丙戊酸敏感和丙戊酸耐药的癫痫患儿全血转录组结合癫痫大鼠的转录组进行整合分析，探索能够预测癫痫患儿对丙戊酸反应性的生物标记物，对于研究癫痫患者对丙戊酸耐药的发生机制，以及预测药物难治性癫痫具有重要意义。

附图说明

图1是本发明实施例提供的丙戊酸敏感组(n＝3)和耐药组(n＝3)转录组学分析；其中A)全血转录组学-热图；B)全血转录组学-信号通路富集分析；C)海马组织转录组学-热图；D)海马组织转录组学-信号通路富集分析图；

图2是本发明实施例提供的丙戊酸敏感组(n＝3)和耐药组(n＝3)大鼠全血和海马组织的共同差异基因；其中A)韦恩图；B)全血和海马组织中12个共同差异基因的表达情况(P<0.05)；

图3是本发明实施例提供的p21和plek2基因在丙戊酸敏感和耐药大鼠全血、海马组织和患儿全血中的表达情况；其中A)p21；B)plek2；

图4是本发明实施例提供的p21和plek2基因在戊四唑致痫大鼠、丙戊酸敏感和耐药大鼠海马组织中的表达情况(n＝6)；其中A)p21；B)plek2图；

图5是本发明实施例提供的p21在戊四唑致痫大鼠、丙戊酸敏感和耐药大鼠海马组织中的表达情况(n＝5)；其中A)尼氏染色(海马DG区)；B)Western blot曝光图；C)蛋白表达统计分析图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

实施例1：预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物的筛选

本发明第一实施例提供一种预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物，该生物标记物的筛选方法如下：

本实施例用到的主要试剂如下表所示：

本实施例用到的主要仪器如下表所示：

本实施例用到的测序接头引物如下表所示：

(一)样本采集

对大鼠腹腔注射戊四唑28天，建立慢性癫痫大鼠模型，随后给予连续口服丙戊酸14天，分别筛分出丙戊酸敏感和丙戊酸耐药两组大鼠作为样本采集对象，每一组各大鼠3只，样本量n＝3。收集口服丙戊酸第14天的两组大鼠的全血和海马组织样本，-80℃保存。

(二)抽提样本中总RNA及其质量检测

本实施例中采用Trizol(Invitrogen公司)法提取全血/组织中的总RNA，提取步骤如下：

(1)提取海马组织RNA时，研钵高温高压灭菌，每50-100mg组织液氮研磨后，将粉末用液氮遇冷的药匙转移至预先装有1ml Trizol的EP管中，充分混匀(粉末总体积不能超过Trizol体积的10％)用1ml Trizol试剂裂解；

提取全血RNA时，在0.5ml小鼠全血中加入3ml的Trizol，震荡摇匀，

(2)将上述裂解液，室温15-30℃静置5min；

(3)加入0.2ml氯仿，震荡摇均匀，室温静置5min后，12000rpm 4℃离心15min；

(4)将上清液移至新的1.5ml离心管中，加入等体积-20℃预冷的异丙醇，颠倒混匀，冰上静置10min；然后12000rpm 4℃离心10min，弃上清；

(5)向沉淀中加入1ml 70％DEPC-EtOH清洗沉淀，12000rpm 4℃离心15min，弃上清保留沉淀，室温干燥10min；

(6)加入30μl RNase-free水溶解RNA沉淀。

基因组DNA的去除：本实施例使用DNase I(TaKara)去除总RNA基因组DNA，具体操作步骤参考TaKara反转录试剂盒的操作说明书，本实施例不做累述。

RNA质量检测：本实施例中分别采用2100Bioanalyser(Agilent)、ND-2000(NanoDrop Technologies)方法检测RNA样品的OD值，以保证使用合格的样品(OD260/280＝1.8～2.2,OD260/230≥2.0,RIN≥6.5,28S:18S≥1.0,>2μg)。质量检测合格的RNA样品-80℃保存。

(三)总RNA检测测序

用带有Oligo(dT)的磁珠富集RNA，向得到的RNA中加入Fragmentation Buffer使其片断成为200bp的短片段，再以片断后的RNA为模板，用随机六碱基随机引物(randomhexamers)和逆转录酶合成cDNA第一链，并加入缓冲液、dNTPs、RNase H和DNA polymeraseI合成cDNA第二链，经过QiaQuick PCR试剂盒纯化并加EB缓冲液洗脱经末端修复、加碱基A，加测序接头，再经琼脂糖凝胶电泳回收目的大小片段，并进行PCR扩增，从而完成整个文库制备工作，构建好的文库用Illumina HiSeq xten/NovaSeq 6000测序平台进行进行Solexa测序，测序读长为PE 150。

(四)原始数据的处理

鉴于Solexa测序技术所得数据错误率对结果的影响，本实施例使用SeqPrep和Sickle软件对原始数据进行质量预处理和质量评估，划窗去除低质量片段，得到Clean的序列数据，并对Clean序列进行长度分布统计。

数据质量预处理步骤：

1)去除低质量read：质量阈值20(错误率＝1％)，比例阈值40％；

2)去除Reads中含N部分比例较大序列：比例阈值4％；

3)去除接头序列(Illumina universal adapter AGATCGGAAGAGC)。

(五)显著差异基因的筛选

(1)差异基因分析

使用cuffdiff命令做差异分析，首先挑选两个样本中比对Reads总和大于或等于10的基因(NO TEST阈值为10)；其次，进行Fold change检验；再进行T检验；然后对P值进行FDR校正得到Q值；最后，通过t检验的显著差异表达基因(满足校正值Q<0.05的基因)

(2)差异基因Go富集分析

采用DAVID在线网站(https://david-d.ncifcrf.gov)，分别对上调和下调差异基因(P<0.05且fold change>2且Q<0.05)的生物过程(Biological process,BP)、分子功能(Molecular function,MF)和细胞组分(Cellular component,CC)进行显著性富集的GOterm，P<0.05的GO term定义为差异基因能够显著富集的GO term。

(3)差异基因Pathway显著性富集分析

DAVID在线网站(https://david-d.ncifcrf.gov)，同时对上调和下调差异基因(P<0.05且fold change>2且Q<0.05)进行KEGG通路分析，将P<0.05的通路定义为差异基因中能够显著富集的通路。

(五)原始数据的处理数据结果分析

通过建立慢性癫痫大鼠模型，筛分出丙戊酸敏感和丙戊酸耐药两组大鼠，对两组大鼠的全血和海马组织进行转录组测序，差异基因GO富集分析和Pathway显著性富集分析，筛选出显著差异表达基因。

(1)丙戊酸敏感和耐药大鼠全血和海马组织的共同差异基因

结果表明，如图1所示，在丙戊酸敏感和耐药大鼠全血中共有434个基因的mRNA含量存在显著差异(P<0.05)，且差异倍数>1.5倍，其中288个基因(fam131a、f3和p21等)上调，146个基因(ctrb1、fbl和asic4等)下调，差异基因主要富集于28条信号通路(P<0.05)(图1A和B)。

两组大鼠海马组织中共有264个差异表达基因(P<0.05)，且差异倍数>1.5倍，其中125个基因(tprkb、krt16和p21等)上调，139个基因(aldh18a1、spatc1l和kdm4d等)下调，差异基因主要富集于13条信号通路(图1C和D)

如图2A的韦恩图所示，丙戊酸敏感和耐药大鼠血液和海马组织共有12个共同差异表达基因，分别为p21、AABR070596323、tor3a、sema3g、cdkl1、cpne8、dusp1、chid1、plek2、cdc20、mybl2和kif4a，如图2B所示是全血和海马组织中这12个差异基因的表达情况，其中p21、AABR070596323、tor3a、sema3g、dusp1和plek2基因在丙戊酸耐药大鼠全血和海马组织中的mRNA表达均显著高于丙戊酸敏感大鼠，而cpne8基因的表达则相反。

(2)丙戊酸敏感和耐药大鼠全血和海马组织中的共同差异基因与丙戊酸患儿全血的差异基因进行对比

将上述在全血和海马组织中表达一致的7个显著差异基因(p21、AABR070596323、tor3a、sema3g、dusp1、plek2、cpne8)与丙戊酸患儿全血的差异基因进行对比，丙戊酸患儿全血的差异基因参见本申请发明人发表的文章RNA-seq analysis of blood of valproicacid-responsive and non-responsive pediatric patients with epilepsy.(WangYan，Zhiping Li-Exp Ther Med 2019,18(1):373-383)，结果如图3所述，仅有p21和plek2在丙戊酸耐药患儿全血中的表达明显高于敏感患儿，与大鼠的结果一致。

实施例2：从mRNA水平和蛋白水平验证两个显著差异基因p21和plek2的表达

(一)扩大样本量验证丙戊酸敏感和耐药大鼠海马组织中的p21和plek2的mRNA表达

采集戊四唑致痫大鼠、丙戊酸敏感大鼠和丙戊酸耐药大鼠的海马组织样本，扩大样本量，构建戊四唑致痫组(PZT)、丙戊酸敏感组(Response)和丙戊酸耐药组(Nonesponse)作为实验对象，本实施例采用荧光定量PCR方法对戊四唑致痫组、丙戊酸敏感组和丙戊酸耐药组海马组织中p21和plek2的mRNA表达进行测定。具体操作步如下：

对每份样本的mRNA反转录，反应体系包括总RNA5ul(约200ng)、dNTPmix(100mM)0.15ul、MultiscribeRTenzyme(50U/ul)1.00ul、10×RTBuffer 1.5ul、RNase Inhibitor0.19ul、Nucleasefreewater 4.16ul、TaqManMicroRNAAssays 3ul，总体积为15ul。

反转录条件：16℃反应30分钟、42℃30分钟、85℃5分钟，然后于4℃保存。

每份mRNA实时荧光定量PCR检测扩增体系包括Taq Man Universal Master MixII(AppliedBiosystems,CA)5ul、Taq Man MicroRNA Assays(AppliedBiosystems,CA)0.5ul、ddH2O2.5ul、反转录产物2ul，总体积为10ul。miRNA实时荧光定量PCR反应过程为：95℃预变性10分钟、95℃变性15秒及60℃延伸1分钟共40个循环。每个样本进行六次反应，取其平均值。

如图4所示是荧光定量PCR验证戊四唑致痫大鼠、丙戊酸敏感大鼠和丙戊酸耐药大鼠的海马组织中p21和plek2的mRNA表达情况，结果如图4所示，与戊四唑致痫组(PZT)相比，丙戊酸敏感组(Response)和丙戊酸耐药组(Nonesponse)p21的mRNA表达均降低，且丙戊酸耐药组(Nonesponse)p21的mRNA表达明显高于丙戊酸敏感组(Response)(图4A)，该结果与转录组分析相一致；而丙戊酸敏感组(Response)和耐药组(Nonesponse)的plek2的mRNA表达均升高。上述结果说明，扩大样本量后丙戊酸敏感组(Response)和耐药组(Nonesponse)大鼠海马组织中p21的mRNA表达水平与转录组分析相一致，而plek2则不同。整合转录组分析结果和mRNA表达验证结果可以筛选得出p21与丙戊酸的耐药密切相关，p21的mRNA表达水平是预测丙戊酸耐药的潜在生物标志物。

(二)验证丙戊酸敏感和耐药大鼠海马组织中的p21蛋白表达

对戊四唑致痫组(PZT)、丙戊酸敏感组(Response)和丙戊酸耐药组(Nonesponse)海马组织的石蜡切片进行尼氏染色，尼氏染色步骤如下：

1)常规脱蜡至水(二甲苯I、二甲苯II各15min，然后梯度酒精脱水：100％I、100％II、95％、90％、80％、70％、50％各5min)

2)蒸馏水冲洗3次，每次5min

3)然后置于60℃温箱用1％甲苯胺蓝染色40min(或用焦油紫染色30s)

4)蒸馏水洗净染料后，于分别置于70％，80％和95％以及100％乙醇中脱水，再用二甲苯透明

5)最后用中性树胶封片。

在显微镜下观察尼氏染色的结果，结果如图5A所示，与戊四唑致痫组相比，丙戊酸敏感组(Response)大鼠DG区的神经元数目明显增加，而丙戊酸耐药组(Nosesponse)并无显著变化。

用Western blot方法验证p21蛋白表达，采用蛋白抽提液和蛋白酶抑制剂提取细胞总蛋白，BCA法测定总蛋白浓度，用Western blot方法检测p21的蛋白表达水平。

如图5B和C的结果显示，与戊四唑致痫大鼠相比，丙戊酸敏感大鼠海马组织中的p21明显下降，而p21在丙戊酸耐药大鼠海马组织中并无显著变化，且敏感组(Response)和耐药组(Nosesponse)中p21蛋白的表达存在统计学差异，提示过表达的p21与丙戊酸的耐药密切相关。

本申请通过对丙戊酸敏感和耐药大鼠全血和海马组织进行转录组学分析，整合癫痫患儿的全血转录组学结果筛选得到p21在癫痫大鼠和癫痫患儿全血中的高表达与丙戊酸的耐药密切相关，p21的mRNA表达水平是预测丙戊酸耐药的潜在生物标志物。

本申请实施例中大鼠p21基因的核苷酸序列如序列表ID NO.1所示；

本申请实施例中人p21基因的核苷酸序列如序列表ID NO.2所示；

本申请实施例中大鼠plek2基因的核苷酸序列如序列表ID NO.3所示；

本申请实施例中人plek2基因的核苷酸序列如序列表ID NO.4所示；

本申请实施例中大鼠tor3a基因的核苷酸序列如序列表ID NO.5所示；

本申请实施例中大鼠sema3g基因的核苷酸序列如序列表ID NO.6所示；

本申请实施例中大鼠cdkl1基因的核苷酸序列如序列表ID NO.7所示；

本申请实施例中大鼠cpne8基因的核苷酸序列如序列表ID NO.8所示；

本申请实施例中大鼠dusp1基因的核苷酸序列如序列表ID NO.9所示；

本申请实施例中大鼠chid1基因的核苷酸序列如序列表ID NO.10所示；

本申请实施例中大鼠cdc20基因的核苷酸序列如序列表ID NO.11所示；

本申请实施例中大鼠mybl2基因的核苷酸序列如序列表ID NO.12所示；

本申请实施例中大鼠kif4a基因的核苷酸序列如序列表ID NO.13所示.

本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。

本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

序列表

<110> 海南医学院

<120> 一种预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物及其应用

<141> 2021-11-22

<160> 13

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 1872

<212> DNA

<213> Rattus norvegicus

<400> 1

gggatgcatc tatcttgtga tatgtaccag ccacaggcac catgtccgat cctggtgatg 60

tccgacctgt tccacacagg agcaaagtat gccgtcgtct gttcggtccc gtggacagtg 120

agcagttgag ccgcgattgc gatgcgctca tggcgagctg tctccaggag gcccgagaac 180

ggtggaactt tgacttcgcc actgagacgc cactggaggg caactacgtc tgggagcgtg 240

ttcggagccc agggctgccc aagatctacc tgagccctgg gtcccgccgc cgtgatgacc 300

tgggagggga caagaggccc agtacctcct cggccctgct gcaggggcca gggccagctc 360

cggaggacca cgtggccttg tcgctgtctt gcactctggt gtctcacgcc cctgagaggc 420

ctgaagactc cccgggcggg accgggacat ctcagggccg aaaacggagg cagaccagcc 480

taacagattt ctatcactcc aagcgccgat tggtcttctg caagagaaag ccctgaagtg 540

cccacgggag gctcgccttc ttctgctgtg ggtcaggagg cctcttcccc atcttctgcc 600

ttagccttca ttcagtgtgt cttaattatt atttgtgttt taatttaaac ttctcctgta 660

tatactctgc ctgccccctc ccagcctcca aacttagtta tttaaaaaac aaaacaaaac 720

aatgaaatta gtaggacggt aggctcctta gtgctgtttt tttttttttt tttttttttt 780

tttttatgta gaccattatt taagtccttc tcaacccaag ctgtgtttct gatcctggcg 840

ggatggtcct ggcgggatgg tcgcactggc ctcatgccat ctgcatctcg catctcgccc 900

aatccccgcc cctcccccct aactcctccc ccgcccccac tccctgcctg gttccttgcc 960

acttcttacc tgggggcgat cctcagacct gaatagcact ttggacaact gagtaggact 1020

tcggggtctc cttgtcacct ctaaggcccg ctaggatgac agtgaagcag tcacagccta 1080

gaacaaagat gcccggttag gacctaagcg taccgtccag agccttgaca tttactcaga 1140

cctgtgaaga tcctttgcca ctcctgggga ccccgcctcc cctgtgggtc tctgccagct 1200

gcccctctat ttttgagggt taatctggtg atctgctgct ctcccttcct cagacccttc 1260

ccctccccag gttggcagga ggcatccttt ccctcgccac ggctcagtgg accagaaggg 1320

aacgggtaca cagggtacac taagtggggt ttcctggtcc tacctcaggc agctccagtg 1380

gcaactgccc ttcttatggg tctagggtag gtccttggtg acgagacggg cttcccagag 1440

catccctgtg tgtgtggtat gtggtggtgg tggggggtgg acttatctgg gatggggacc 1500

ccagccgctg aagtcctcag tgacttgtcc catttcttag tagttgtaca aggagtcagg 1560

ccaagatggt gcctcggggg ctgagggagc tcacaggaac tgagcagtga ctggtccttt 1620

cccagtattg aatactgagc ccctgtgggt gtcgaagcac ttagtgggtc tggccccaac 1680

cccaaacacc cctgtttctg taacaccctg agctggactg tttatcttta gccgggagaa 1740

catgtatttt ggtcccttcc ctgtctccgc tcagattgta aacctcccac gtgtggggat 1800

cacaccctgc actgtcccga atctttacac cctatcccaa agctggtgct caataaatac 1860

ttctagatga tt 1872

<210> 2

<211> 2117

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 2

gaggtgtgag cagctgccga agtcagttcc ttgtggagcc ggagctgggc gcggattcgc 60

cgaggcaccg aggcactcag aggaggcgcc atgtcagaac cggctgggga tgtccgtcag 120

aacccatgcg gcagcaaggc ctgccgccgc ctcttcggcc cagtggacag cgagcagctg 180

agccgcgact gtgatgcgct aatggcgggc tgcatccagg aggcccgtga gcgatggaac 240

ttcgactttg tcaccgagac accactggag ggtgacttcg cctgggagcg tgtgcggggc 300

cttggcctgc ccaagctcta ccttcccacg gggccccggc gaggccggga tgagttggga 360

ggaggcaggc ggcctggcac ctcacctgct ctgctgcagg ggacagcaga ggaagaccat 420

gtggacctgt cactgtcttg tacccttgtg cctcgctcag gggagcaggc tgaagggtcc 480

ccaggtggac ctggagactc tcagggtcga aaacggcggc agaccagcat gacagatttc 540

taccactcca aacgccggct gatcttctcc aagaggaagc cctaatccgc ccacaggaag 600

cctgcagtcc tggaagcgcg agggcctcaa aggcccgctc tacatcttct gccttagtct 660

cagtttgtgt gtcttaatta ttatttgtgt tttaatttaa acacctcctc atgtacatac 720

cctggccgcc ccctgccccc cagcctctgg cattagaatt atttaaacaa aaactaggcg 780

gttgaatgag aggttcctaa gagtgctggg catttttatt ttatgaaata ctatttaaag 840

cctcctcatc ccgtgttctc cttttcctct ctcccggagg ttgggtgggc cggcttcatg 900

ccagctactt cctcctcccc acttgtccgc tgggtggtac cctctggagg ggtgtggctc 960

cttcccatcg ctgtcacagg cggttatgaa attcaccccc tttcctggac actcagacct 1020

gaattctttt tcatttgaga agtaaacaga tggcactttg aaggggcctc accgagtggg 1080

ggcatcatca aaaactttgg agtcccctca cctcctctaa ggttgggcag ggtgaccctg 1140

aagtgagcac agcctagggc tgagctgggg acctggtacc ctcctggctc ttgatacccc 1200

cctctgtctt gtgaaggcag ggggaaggtg gggtcctgga gcagaccacc ccgcctgccc 1260

tcatggcccc tctgacctgc actggggagc ccgtctcagt gttgagcctt ttccctcttt 1320

ggctcccctg taccttttga ggagccccag ctaccctttt tctccagctg ggctctgcaa 1380

ttcccctctg ctgctgtccc tcccccttgt cctttccctt cagtaccctc tcagctccag 1440

gtggctctga ggtgcctgtc ccacccccac ccccagctca atggactgga aggggaaggg 1500

acacacaaga agaagggcac cctagttcta cctcaggcag ctcaagcagc gaccgccccc 1560

tcctctagct gtgggggtga gggtcccatg tggtggcaca ggcccccttg agtggggtta 1620

tctctgtgtt aggggtatat gatgggggag tagatctttc taggagggag acactggccc 1680

ctcaaatcgt ccagcgacct tcctcatcca ccccatccct ccccagttca ttgcactttg 1740

attagcagcg gaacaaggag tcagacattt taagatggtg gcagtagagg ctatggacag 1800

ggcatgccac gtgggctcat atggggctgg gagtagttgt ctttcctggc actaacgttg 1860

agcccctgga ggcactgaag tgcttagtgt acttggagta ttggggtctg accccaaaca 1920

ccttccagct cctgtaacat actggcctgg actgttttct ctcggctccc catgtgtcct 1980

ggttcccgtt tctccaccta gactgtaaac ctctcgaggg cagggaccac accctgtact 2040

gttctgtgtc tttcacagct cctcccacaa tgctgaatat acagcaggtg ctcaataaat 2100

gattcttagt gacttta 2117

<210> 3

<211> 1553

<212> DNA

<213> Rattus norvegicus

<400> 3

ctcacctgga ctggcgacat ggaggacggc gtgcttaagg agggtttcct tgtgaagagg 60

ggccacattg tccacaactg gaaggcacga tggttcatcc tccggcagaa cacactcctg 120

tattacaagc tggagggcgg ccggcgagtg accccgccca aggggaggat cgtcctcgat 180

ggctgcacca tcacctgtcc ctgcctggag tatgaaaacc ggccgctcct cattaaactg 240

aagacccgaa cttccactga gtacttcctg gaggcctgtt ctcgagagga gagagatgcc 300

tgggcctttg agataacagg ggctatccac gcagggcagc cgggaaagat ccaacaactc 360

cacatactaa agaactcctt caagttatcc ccgaacatca gcctgcatcg aattgtggac 420

aagatgcatg acaccagcag cggactccgg ccgagcccca acatggagca gggaagcacc 480

tacaaaaaga ccttcctggg ctcctccctg gtggactggc tcatctccag caactttgca 540

gccagccgtc tggaggcagt gaccctggcc tccatgctta tggaagagaa cttcctcagg 600

ccagtagggg tccggagcat ggatgctatt cgctctgggg atctggccga gcagtttctg 660

gatgactcca cagccctgta cacttttgct gaaagctaca agaagaaggt aagctccaag 720

gaggaaatca gtctcagcac catggagtta agtggcatag tggtcaaaca aggctaccta 780

tccaagcagg ggcacaagag gaagaactgg aaggtacgcc gatttgttct gaggaaggac 840

ccagctttcc tgcattacta tgacccttcc aaagaagata acaggccagt aggtgggttt 900

tctcttcgtg gttcccttgt gtctgcactg gaggataatg gtgttcctac tggagttaaa 960

ggtaatgtcc aaggaaacct cttcaaagtg attacgaagg atgacacaca ctattatatc 1020

caggccagca acaaggctga gcgagcagaa tggattgaag ctatcaagaa gctaacatga 1080

tctaaggagc agaccagggt cctcattgga tacagatgag actacctgga gaactggagt 1140

acttttgggg ctggggatgt ggctcagtgt tagaggacct gcctggcaat cttgaggccc 1200

caggttcaat tcttggtacc gtttaaaaaa acaaaaaaac caaaaaacct ttaccattgt 1260

acatttgcac ctctttggag actgctcaag ttggctcctc acatgacagt ggggattcga 1320

tttcctgtct tcttatgacc aactttcaaa gctggaccag ctcttaggtg agcagcatct 1380

tgactttgct cttcagaaca gaaatctgcg tccttgggga ccatagtacc acctctcaat 1440

tggaacacta actctggttt tgctatatta aataccctag tctcaagaca gctctcttaa 1500

ctgatttcag caactcagta tctctgggct taataaagat tgacatctgt ctc 1553

<210> 4

<211> 1513

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 4

gcttcctggg cgccgtgggc gcggactgcg cgggctgcgc gggtgccgag gagcgcgagg 60

cgcggggaag gcgcacctgg ggtggccctg gcgtgcgggc ggcgacatgg aggacggcgt 120

gctcaaggag ggcttcctgg tcaagagggg ccacattgtc cacaactgga aggcgcgatg 180

gttcatcctt cggcagaaca cgctggtgta ctacaagctt gaggggggtc ggagagtgac 240

ccctcccaag ggccggatcc tcctggatgg ctgcaccatc acctgcccct gcctggagta 300

tgaaaaccga ccgctcctca ttaagctgaa gactcaaaca tccacggagt acttcctgga 360

ggcctgttct cgagaggagc gggatgcctg ggcctttgag atcaccgggg ctattcatgc 420

agggcagccg gggaaggtcc agcagctgca cagcctgaga aactccttca agctgccccc 480

gcacatcagc ctgcatcgca ttgtggacaa gatgcacgat agcaacaccg gaatccgttc 540

aagccccaac atggagcagg gaagcaccta taaaaagacc ttcctcggct cctccctggt 600

ggactggctc atctccaaca gcttcacggc cagccgtctg gaggcggtga ccctggcctc 660

catgctcatg gaggagaact tcctcaggcc tgtgggtgtc cgaagcatgg gagccattcg 720

ctctggggat ctggccgagc agttcctgga tgactccaca gccctgtaca cttttgctga 780

gagctacaaa aagaagataa gccccaagga agaaattagc ctgagcactg tggagttaag 840

tggcacggtg gtgaaacaag gctacctggc caagcaggga cacaagagga aaaactggaa 900

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agaagagaac aggccagtgg gtgggttttc tcttcgtggt tcactcgtgt ctgctctgga 1020

agataatggc gttcccactg gggttaaagg gaatgtccag ggaaacctct tcaaagtgat 1080

tactaaggat gacacacact attacattca ggccagcagc aaggctgagc gagccgagtg 1140

gattgaagct atcaaaaagc taacatgaca aggacctgag ggaaccagga ttcctccctc 1200

ctaccagatg acacagacaa gagttcctgg agaatgggag tgttaagact tttgacttct 1260

ttgtaagttt tgtactgctt tggagagtga atgctgccaa gagttcctca gattacaaac 1320

agcagtggtg ccatttcctt ccccatcttc atgttacaaa cctggaaagg ctagaacagc 1380

cattaggcgt cagcatcttg acttttcccc agcatcacaa acagccattt cctcgggcac 1440

caaagtaggt tccctttgtt ggaacaatta cactggccat gccataatgt tgaataaaac 1500

tctcttctta tga 1513

<210> 5

<211> 1813

<212> DNA

<213> Rattus norvegicus

<400> 5

agtcatgttt tttggcgctt tctggttgtt gctgctgctg ctgctgccgc cgctgcgccc 60

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ccccgtgccg cctctgggct ggagccttcc tctgtggggc cggcggtcgc tggatatgct 300

cacttcatgg ttctgccgct ttcaggactg ctgcagcgcg ggaaactgca ggatctccaa 360

caacttcaca ggcttagaat cagaccttcg tgtgcgactg catggccagc atctcgctag 420

caagctggtc ctagaagcag tgaagggtta cttagagatg ccccaagttg gcaaggctct 480

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<210> 6

<211> 3626

<212> DNA

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<400> 6

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catctttctg ggtccacggg gctccctaga cctccaagtc atgtacctgg atgagtatcg 240

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gatggctgct cggatcccag ataactccga ccgggatgat gacaaagtgt acttcttctt 780

ctctgagact gtcccttcac cagatggtgg cccaggtcat gtcaccgtca gccgcgtggg 840

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cctcaaggcc aggctggtat gctctgtgcc tggccctggc ggggctgaga ctcactttga 960

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gctgttcagc actgtcagtg ctgtgttccg gggctttgct gtctgtgtgt accacatggt 1080

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a 1861

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tacaccagcg ccacgggcat cggggacttg aaccagctga gtgcggccat ccctgccaca 240

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actctcaacc ctgtgtggca agccttcaag atctcagtga gagccttgtg caatggggat 840

tatgacagaa caatcaaagt ggaggtctat gactgggacc gagacggaag tcatgatttc 900

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gtaaccttat tgtccttctt ggtagaaaca gaagtctcct tcctggacta tattaaagga 1080

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cagcccactt ctctccacta catgaaccct tatcaactga atgcctatgg aatggccctc 1200

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cctcagaatc cttactgtga cggcattgaa ggagtcatgg aagcttacta tagaagtctg 1380

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ttgaccttcg gtgactttta taagcatgaa actgttttac tggaaaaaaa tgcatactcc 3300

tcatagctaa caggatcaca gttccgtaac tgtgatatga actgtccatt tttaagtacc 3360

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<212> DNA

<213> Rattus norvegicus

<400> 9

gcagcaaagg actggcgggc gggacgcgcg gtgaagccag attaggatca gcgagcactt 60

gaggatttag ggccacaaaa aaccgcacaa gatcgacaga ctatttctgg agagctgcag 120

aacgggcacg ctggggtcgc tggtgctggc catggtgatg gaggtgggca tcctggacgc 180

cggggggctg cgcgcgctgc tgcgagagcg cgccgctcag tgcctgcttc tggattgtcg 240

ctccttcttc gccttcaacg ccggccacat cgtgggctca gtgaacgtgc gcttcagcac 300

catcgtgcgg cgccgcgcca agggcgccat gggcctggag catatcgtgc cgaacaccga 360

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ccaggggggc ccagtggaga tcctgtcctt cctgtacctg ggcagtgctt accatgcttc 720

ccggaaagat atgctcgacg ccttgggtat cactgctttg atcaacgtct cggccaattg 780

tcctaaccac tttgagggtc actaccagta caagagcatc cctgtggagg acaaccacaa 840

ggcagacatt agctcctggt tcaacgaggc gattgacttt atagactcca tcaaggatgc 900

tggaggaagg gtgtttgtgc actgccaggc cggcatctcc aggtcagcca ccatctgcct 960

tgcttacctc atgaggacta accgagtgaa gctggacgag gcctttgagt tcgtgaagca 1020

gaggcggagt attatctccc ccaacttcag cttcatgggc cagctgctgc aatttgagtc 1080

ccaagtactg gcccctcact gttctgcaga agctgggagc ccggccatgg ctgtccttga 1140

ccggggcacc tctactacaa cggtcttcaa cttccctgtc tccatccctg ttcaccccac 1200

gaacagtgcc ctgaactacc ttcaaagccc catcacaacc tctccgagct gctgaagggc 1260

caggggaggt gtggagtttc acgtgccacc gggacgacac tcctcccatg ggaggagcaa 1320

tgcaataact ctgggagagg ctcatgtgag ctggtcctta tttatttaac accccccccc 1380

ccaaacacct cccgagttcc actgagttcc caagcagtca taacaatgac ttgaccgcaa 1440

gacatttgct gaactcagcc cgttcgggac caatatattg tgggtacatc gagcccctct 1500

gacaaaacag ggcagaaggg aaaggactct gtttgagcca gtttcttccc ttgcctgttt 1560

tttctagaaa cttcgtgctt gacataccta ccagtattaa ccattcccga tgacatacac 1620

gtttgagagt tttaccttat ttatttttgt gtgggtgggt ggtctgccct cacaaatgtc 1680

attgtctact catagaagaa cgaaatacct cactttttgt gtttgcgtac tgtactatct 1740

tgtaaataga cccagagcag gctttcagca ctgatggacg aagccagtgt tggtttgttt 1800

gtagctttta gctatcaaca gttgtatgtt tgtttattta tgatctgaag taatatattt 1860

cttcttctga gaagacattt tgttactagg atgacttttt ttttatacag cagaataaat 1920

tatgacattt ctattga 1937

<210> 10

<211> 1446

<212> DNA

<213> Rattus leucopus

<400> 10

ttctggccgg tctcctgaca tgaagccccc tagacccaga gattggttcc tgctgtgaca 60

tgcctaccat gtggccactt cttcatgtcc tctggcttgc tctggtctgt ggctctgttc 120

acaccaccct gtcaaagtca gatgccaaaa aagctgcctc aaagacgctg ctggaaaaga 180

ctcagttttc ggataaacct gtccaagacc ggggtctggt ggtgacggac atcaaagctg 240

aggatgtggt tcttgaacat cgtagctact gctcagcaag ggctcgggag agaaactttg 300

ctggagaggt cctaggctat gtcactccat ggaacagcca tggctatgat gttgccaagg 360

tctttgggag caagttcaca cagatctcac cagtctggtt gcagctgaag agacgtggtc 420

gggagatgtt tgaaatcaca ggcctccatg atgtggacca agggtggatg cgagctgtca 480

agaagcatgc caaaggcgtg cgcatagtgc ctcggcttct gtttgaagac tggacttacg 540

atgatttccg aagcgtccta gacagtgagg atgagataga agagctcagc aagactgtgg 600

tacaggtggc aaagaaccag cattttgacg gctttgtggt ggaggtctgg agccagttgc 660

tgagccagaa acatgtaggc ctcattcaca tgcttactca cttggctgag gcgctgcacc 720

aggccaggct gctggtcatt ctggtcatcc cacctgctgt cacccctggg actgaccagc 780

tgggcatgtt tacacacaag gagtttgagc agctggcccc catactagat ggcttcagcc 840

tcatgacata cgactactcc acatcacagc agcctggccc taatgctcca ttgtcatgga 900

tccgagcctg tgttcaggtc ctagacccca agtcacagtg gcgtagcaag atcctcctgg 960

gattgaactt ctatggcatg gattatgcag cctccaagga tgcccgtgag cctgtcattg 1020

gagccaggta catacagacg ctgaaggacc acaggccccg tgtggtatgg gacagccagg 1080

ctgcggaaca cttctttgag tacaagaaga atcgcggcgg gaggcacgtt gtcttctacc 1140

caacgctgaa gtctctgcag gtgcggctgg agctagccag ggagctgggc gtcggggtct 1200

ccatctggga gctgggccaa ggcctggatt acttctatga cctgctgtag gctggaaagc 1260

aaccctcaag tgactggact tttctaagcc atggagtcaa tggtgaaata taggcctctt 1320

ctcttgttta ctgtgagaca gctgctatgg ccctcagcag gacccactgc atgggggttt 1380

cctgatccag gatataaatt gggatccttt ctacttaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1440

aaaaaa 1446

<210> 11

<211> 1774

<212> DNA

<213> Rattus leucopus

<400> 11

ggcgtgcctt tagccggtca gaaaagaacg cattcggcac ttctacagac gcactgagga 60

gtcagggatt tgtgtttggg agaggtttac gaagaggtgc tgggctggtg cgaactgtgg 120

caggcagagc ccaggagtcc tgcgaggtcc tgagtttggt cgcctctcac ccccctcccc 180

ggtagacggg ccatggcgca gttcgtgttc gagagcgatt tgcattcact gcttcaactg 240

gacgcgccca tccccaatgc accgattgct cgctggcagc gcaaagcaaa agaagccaca 300

ggcccagccc cctcgcctat gcgggccgcc aacagatcac acagcgccgg tcggaccccg 360

ggccgaactc ctggcaaatc taattctaag gttcagacca cccctagcaa acctggaggt 420

gaccgctata tcccccaacg tagtgcttcc caaatggagg tggccagctt cctcttgagc 480

aaggagaacc agccggaaga cgggggtacg cccaccaaga aggagcatca gaaagcctgg 540

gctcggaacc tgaacggttt tgatgtggag gaagccaaga tcctcaggct cagtggaaaa 600

cctcagaatg ccccagaagg ctaccagaac agattgaaag tactctacag ccagaaagcc 660

acgcctggct ccagtcggaa ggcttgcaga tacattcctt ccctgccaga caggattctt 720

gatgcccctg aaatccggaa tgactactac ctgaatcttg tcgattggag ctctggaaat 780

gtattagctg tggcactgga caacagtgtg tacttatgga acgctggttc cggtgacatc 840

ctgcagctgt tgcaaatgga gcagcctggg gactacatat catccgtggc ctggatcaaa 900

gagggcaact acctggctgt gggcaccagt aatgctgagg tgcagctatg ggatgtgcag 960

cagcagaaac ggcttcgaaa catgaccagc cactctgctc gagtaagctc cctgagttgg 1020

aacagctata tcctgtcaag tggttcacga tctggccaca tccaccacca cgatgttcga 1080

gtagcagaac accatgtggc cacactgagt ggccatagcc aggaagtatg tgggctgcgc 1140

tgggccccag atggacgaca tctggcaagc ggtggcaatg ataacattgt caacgtgtgg 1200

cctagtggtc ctggagaaag tggctgggtt cccctgcaga cattcactca acatcaaggt 1260

gctgtcaagg ctgttgcatg gtgtccctgg cagtccaata tcctggcaac aggaggaggt 1320

accagtgacc gacacattcg catttggaac gtctgctctg gagcctgtct gagtgctgtg 1380

gatgtgcatt cccaggtgtg ctccatcctc tggtctcccc actataagga gctcatctca 1440

ggccatggct ttgcccagaa ccagctggtt atttggaagt acccaaccat ggccaaggtg 1500

gcagagctca aaggtcacac agcccgggtc ctgagtctca ccatgagtcc agacggggcc 1560

acagtggcat ctgcagcagc cgatgagact ctgcggctct ggcgctgctt tgagctggac 1620

cctgcccttc ggcgggagcg ggaaaaagcc agcacatcta aaagtagcct catccaccaa 1680

ggcatccggt gaaagacaac cctttctttt cccttcttga ttttgttgtt tatttttttc 1740

taataaagtt catatcttcc tttcttgtgt tcca 1774

<210> 12

<211> 3710

<212> DNA

<213> Rattus leucopus

<400> 12

aaagtggttc agtgcgctcc ctaggcagct gcagttcctg ggaacgtgcg acaagacctg 60

cagacacgct gacgcctcag agcaccgcct ggggcccgga gcggccggtg cagcctgagt 120

cctgaccccg gcccggctcc cgctccgggc tcggccggcg ggcgtaaggg cgcggcgggg 180

tccgggccgg ggggatgtct cggcggacgc gctgtgagga actggatgag ttacgctacc 240

aggacacgga ctcagacctc ctggagcaga gagacaacaa atgtaaggtc aaatggaccc 300

acgaggagga tgagctactg agggccctgg tgaggcagtt tggacagcaa gactggaagt 360

tcctggccag tcactttcct aaccgcacag accagcaatg ccagtaccgg tggctgaggg 420

ttttgaatcc agaccttgtt aagggaccgt ggaccaaaga ggaagatcag aaggtcattg 480

agctggtcaa gaagtacggc acaaaacagt ggacgctcat tgccaagcac ctgaagggcc 540

gtcttgggaa gcagtgtcgt gagcgctggc acaaccatct caaccctgag gtgaagaagt 600

cctgctggac agaggaggaa gatcggatca tctgtgaggc ccataaagtg ctgggcaacc 660

gctgggctga gatcgccaag atgctgccag ggaggacaga caatgctgtg aagaatcact 720

ggaattccac catcaaaagg aaagtcgaca cgggagggtt cccaaacgag tccagagact 780

gcaagcctgt ctacttgctc ttggagctcg aggacaagga ttaccaacag aatgtccagc 840

ctgtggaagg cccgggaagt cttgtgagca gctggcccct ggcgccctct actgtgaagg 900

aggaggagag cagcgaggag gaggctgccg tggctactac ttctaaggaa cacaagcagg 960

agcccgtccc cactgatctg ggggaagtgc gcaccccaga gcccctggaa ttcctcaagc 1020

gtgaatacca ggaggaatcc tccccagaaa caagcctgcc ctacaagtgg gtggtggagg 1080

ccgcgaacct cctcatccct gctgtggagt ccagcctctc cgaagctctg gacttgatcg 1140

agtcggaccc cgatgcttgg tgtgacctca gtaaatttga tcttcctgaa gaaccgtctg 1200

cagagggcag tgtcaacagt agcccagtgc aactccagac accgcagcag cagcaacagc 1260

accagcaggc actgtcattc caccaggctg ccacaccagg gcccagtgtg actgagtatc 1320

gccttgatgg ccacactatt tcagacctga gccggagcag ccggggagag ctgatcccca 1380

tttccccaag cactgagttt gggggctcag gcattggcac accgccctca gtgctcaagc 1440

gacagaagaa acggcgcgtg gccctgtcgc ctgtcacaga gaacagtgcc agcttgtcct 1500

tcctggactc ctgtaatagc cttaccccga agagcacacc tgtcaaaacc cttcccttct 1560

ctccttccca gtttctgaac ttctggaaca aacaggatac cctggagttg gagagcccct 1620

ccctgacgtc cactccggtg tgcagccaaa aggtggtagt caccacaccc ttgcacaggg 1680

ataagacgcc cctgcaccag aagtatccat cgtttgtaac cccagatcag aagtattcca 1740

tggacaacac tccccacaca ccaaccccgt tcaagaatgc tctggagaaa tatggaccac 1800

tgaaacccct gccccaaacc ccacacctgg aagaggactt gaaggaggtg cttcgttccg 1860

aggctggcat tgagctcatc attgaggatg acatgagacc cgagaaacag aagagaaagc 1920

ctgggctccg gcgaagccct atcaagaagg ttcggaagtc tctggctctt gacattgtgg 1980

atgaggatgg gaagatgatg tcatcgacct cgcccaagac tctgtccttg ccaaccagtg 2040

tcccatccag ctcctctggc ttcatcttgc cgggtatcaa ggaggataac agcctgctca 2100

accagggctt cctacaggcc aaacccgaga aggtggtggc cacccagaag ccccggagcc 2160

acattccagc ccctgctcct atgacccgtg cctggaagac ggtggcctgt gggggcacta 2220

aagaccagct cttcatgcaa gagaaggccc ggcagctcct gggccgtctg aagtccagcc 2280

acacatctcg gaccctcatt ctgtcctgag gggcttgcag ggaacaagcc agctctcatg 2340

tttacagggg tagggtgtgg ggtaaggtgt gcgttgaagt cacattaaat gaccagcttc 2400

aggaagtctt ctgccagccc ctcagtctgc tcaggtggca gaagtcacat ggtacatctc 2460

ttcccccggt ctagcctttg tgaagttcct ggtggtgcta atagaacaaa gtcccactcc 2520

tgggcctgcc tgccctccgc ccagtgccac aaggagccct attaggttct cccaggctct 2580

catccagact cctgcttagg atgggggtgt ggcgaggggt gctccttccc tcgtttgttg 2640

gtacactgtc tccacaataa aataccgttc tccctatgca gccccgactc tgccctctga 2700

gtcttgaagt gccttgaagg ccctctcctg acacgtaggc ctgtagacct ctgttcttgg 2760

gtacagcttt acccagtgag catctctgca aagctcccaa gagctctgag tggatgaaga 2820

tgggttctga gaacctgtta gaacggtgta ttcacctttg ccctgatgcc tcagggccat 2880

ggcttggggc atgggtggtt cttatggctt ccacggagca gctgctgcct taagccgagc 2940

ctgccatagg taagaccatt aatataggta gagggatgga tggcaggcct ttcgactctg 3000

gccaatgtgt ggaaggctgc ccagctcctg gatcttttat cctgaattgg tggcagccat 3060

ggcctgggct gtcacctccc ttggagtcag tgggtagagc gtggtccata gttcagtcag 3120

ttaagagctt gactagggag atgctgagcc taatgtctac gttaggaagt gttgttttct 3180

gtagcctgcc tgggtgtccc tgggttggga gttagatgga cctatgggag gtctagactt 3240

agtcctggtt aaagggagac ttgaggcaaa tgttctccaa ctgggcaaga gataacgtct 3300

gaagaagact gcgctagcac accggagtcc aggcgctctc ctgtaaaaga tacgggagcc 3360

gggctgtgct ctcacactgt gcctactgca gcctccttgt ctgagcccca tgctcagtga 3420

gcagcacctg cctcacccct ggctctctag ttcttttctc agaatggcta aggcgactag 3480

cagccacgcg tgtgtgcggt ctgtgcttga gaaggcatgg tggaggacag gctgtcaagc 3540

agaggataaa ggctgctggt gcctaccagg ctctcctaca gtcggggctc tctaaggggt 3600

gccgcagcct gcatttaggg gggctctttt aaccctggaa tttcctcata gacacacgca 3660

aatgtgtgcc ttcttgtcag ccaagttgac aataaagagt agcaaattgt 3710

<210> 13

<211> 4572

<212> DNA

<213> Rattus leucopus

<400> 13

gtccgtgtac ttttcacagg ctgtacgcgc tccgattggc tggcgcctct gggatcaatt 60

tgaaacttgg cggttaaagc tccggttgga acagggcgcc agggaagatc ggggaaggga 120

cgtttagttt gacaccattt tcgccttgca gtattgggac tgacaaacca ttaggcggtg 180

gccaagagtg acaggacaca gtgatcctgc tgggagggag agtgcatcag cgagttccga 240

gtctcctacg gcctgagaag ggcctttcta ctcctgccaa cctcggaagg ttcctgggag 300

agctggcttc acttggccag gacacctgct gagctggtac catgaaagaa gaggtgaagg 360

gaattcctgt aagagtggca ctgcgttgtc gcccccttgt ctctaaagag attaatgagg 420

gctgccagac gtgcctttct tttgtgcccg gagagcctca ggtggtggtt ggtactgata 480

aatcatttac ctacgatttt gtgtttgacc cctctactga acaggaagag gtctttaata 540

cagcagtagc tccactcata aaaggcgtgt ttaaaggata caatgcaact gtcctggcct 600

atgggcagac tggatctggg aagacttatt caatgggagg tgcatacact gcagaacaag 660

aacatgactc agccattggg gttattccca gggtaataca actgctcttc aaagaaatta 720

ataaaaagac tgactttgaa tttactctga aagtgtctta cttggagatt tataatgaag 780

aaattttgga ccttctatgt tcatctcgtg agaaagcatc tcaaataaat atccgggagg 840

atcctaagga aggcataaag attgtgggac tgacggagaa gactgtgcta gttgcctcgg 900

acactgtttc ctgtctagag cagggtaaca actgcaggac tgtggcctcc acagctatga 960

actcccagtc atctcggtct catgccatct ttacaatctc catcgagcaa aggaagaaaa 1020

atgacaaaaa tagcagtttc cgttccaagc tgcatcttgt agaccttgct ggatcagaaa 1080

gacagaagaa aaccaaggcc gagggagatc gtctgaaaga gggtattaat atcaatcgag 1140

gccttctgtg cttgggaaat gtaattagtg ctcttggaga tgacaaaaag ggtaactttg 1200

tgccctacag agattccaag ctgactcgac tgcttcaaga ttctctagga ggcaatagcc 1260

atactcttat gatcgcctgt gtgagtcctg ctgattccaa cctagaggaa acattaaata 1320

cccttcgcta tgctgacaga gcaagaaaaa tcaagaacaa acctattatt aatattgatc 1380

cccaggcagc tgaactaaat caccttaaac aacaggtcca acagctgcag gtcttgttgc 1440

tacaagccca tggaggcacc ttgcctggga atataaatgt gaaaccatca gaaaacctcc 1500

agtccctgat ggagaagaat cagtctctgg tggaagagaa tgaaaaatta agtcgtggtc 1560

tgagtgaggc agctggtcag acagcccaga tgttggagag gatcattttg actgagcaag 1620

caaatgagaa aatgaatgcc aagctagaag aactcagaca gcatgcagcc tgcaaagtgg 1680

atcttcaaaa gctagcagaa acattggaag accaggaagt aaaagaaaac atagagatca 1740

tttgcaacct acaacaagcg attgcccggt tgtctgatga agcggttgct tgcatgactg 1800

caaccatcga tactgcaggg gaagtagaca ctcaagagca aagcagtcca gataccagca 1860

ggtcttctga tgttttcagc actcaacatg ctctccgtca agctcagatg tccaaggagc 1920

tgattgagtt gaataaagaa cttgcattga aagaagccct agctaagaag atgacccaga 1980

atgacaacca gctacagccc attcagttcc agtaccagga taatattaaa aatctagaat 2040

tggaagtcct cagtctacag aaggaaaaag aagaattggt tcttgaactt caaacagcaa 2100

agaaggatgt caaccaagcc aagttgagcg aacgccgtcg caaacgtctt caggagctgg 2160

agggtcaaat agctgagttg aaaaagaaac ttcatgaaca gtccaaactt ctgaagctga 2220

aggaaaccac tgagcttact gtctccaagc tgaaccagga gatacggatg atgaaaaacc 2280

agcgagtcca gttaatgcgt caaatgaaag aggatgctga gaagtttagg cagtggaagc 2340

aacaaaaaga caaagaagta atccagctaa aagaacggga tcgtaaaagg caatacgaac 2400

tgctcaaact tgaaagaaac ttccagaaac agtctaatgt gctcagacgt aaaactgagg 2460

aggcagcagc tgctaacaaa cgtcttaagg atgctctcca aaagcaaaag gaggttgcag 2520

aaaaacggaa agagacccag agccgtggaa tggaaggcac tgcagctcga atgaagagtt 2580

ggcttggaaa tgaaatcgag gttatggtca gtaccgagga agccaaaagg catctgaatg 2640

accttcttga agagagaaag atccttgctc aggatgtggc acaactcaaa gaaaaaagag 2700

aatctggaga gaatccacct cctaaactcc gaaggcgcac attctcacga gatgaagtgc 2760

atggtcaaga ttcaggagca gaggattcta tttcaaagca gattgaaagc ctggagagtg 2820

aattggagct caggagtgct cagattgcag acctacagca aaagcttctg gatgctgaaa 2880

gtgaagacca gccaaaacaa cgctgggaga atattgccac gattctcgaa gccaaatgtg 2940

ccataaagta tttagttgga gagctggtct cctccaaaat acaggtgagc aaactggaaa 3000

gcggcctgag tcagagcaag gccagctgta ttgaagtgca gaagatgctg tttgaggaac 3060

aaaatcattt tgctaaaata gagaccgagt tgaaagaaga gctggtcaga gtggagcagc 3120

agcaccagga aaaggtgttg taccttctca gtcagctgca gcaatgccaa gtgacagaga 3180

aacagctgga ggagtcggtt agtgagaagg aacagcagct gctgagcacc ctgaaatgtc 3240

aggaggaaga gcttaggaag atgcaagaag tgtgtgagca aaatcagcag cttctgcaag 3300

aaaacagtgc catcaagcag aaactgaacc tcctccaagt agtcagcaaa gagaaacccc 3360

atcttgtgag aaatatcctc cagtctccgg actcttcctt tgaatatatt ccacctaagc 3420

ccaaaccttt ccgtattaaa gaaaaatgcc cagagaaaag cttcgccatc gaggacctgc 3480

agtattattc agagacttct gtggctgagg aggagaatga ggacagtgat gaccatgctg 3540

atgaggagtg gatcccaaca aaattagtca aggtgtccaa gaagaacatc caagggtgtt 3600

cctgcaaagg ctggtgtggg aacaagcaat gtggatgcag aaagcaaaag tcagactgta 3660

atggggcctg cagctgtgac cccacaaaat gccgcaaccg ccatcacagc caggacaact 3720

cagatgttat tgagctaaac caagattctg aaaactcctt caaactggaa gatcccacag 3780

aggtgacctc aggattaagc ttcttcaacc ctgtttgtac gactcccagt agcaagatcc 3840

taaaagaaat gtgtgatgca gatcaggtgc tgctgaggca gcctgatttt gcctcttcct 3900

ctgaccatct agaactgaaa cctattgcat cagaaacaca agaaaataag gccatgggga 3960

agaagaagaa gcgagctcta gccagcaata ccagcttctt ctctggctgc tcccctattc 4020

aagaagagtc ccactgaggt tagggccact gtctcttctg tctgccctgg acacactctg 4080

aggctgcagc acagagggga agggcactaa tgacttctgt agcttttagg tcctgctatt 4140

gagaaaagga gaataagtcc ctgaaaggaa gagggcctct actgtctaag ctctctgcct 4200

acaaaaacta ctttgcttct ttagaaggtg ctgaaccttc tactggagag agaaccaact 4260

gaccttcctg atactcaaga ggaaccagtc cccaggacag tctagctcgc tctctgtgag 4320

cagttgagtt gtatcttcat ggagtcgagg tcaacatgtt cttctcttat gatcacatca 4380

gcttaatgga cgagtgggat ggtgacctgg ctcgactccg tcaccacacc tcaggaattg 4440

ggcagggagc ttccctgctc cattccaact ccggacttta caaacccttc aactgtccgt 4500

cacccatgtt actgaagtga atgaaacatt ttaaaaatgt taaaataaat aaaccttagc 4560

tcatctacta tt 4572

Claims (3)

1.一种预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的生物标记物，其特征在于，所述生物标记物为p21的mRNA表达水平。

2.如权利要求1所述的生物标记物，所述生物标记物在丙戊酸耐药癫痫患儿中的水平明显高于丙戊酸敏感癫痫患儿中的水平。

3.一种如权利要求1所述的生物标记物在作为预测癫痫患儿对丙戊酸耐药性的标记物中的应用。

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