CN114344358A - 含桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物、制剂及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物、制剂及应用，涉及中药技术领域。所述杜仲组合物含有10‑50％的桃叶珊瑚苷、3‑30％的京尼平苷酸和0.05‑5％的原儿茶酸。本发明提供的具备高含量的桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物以及与黄岑的药物配方，克服常规中药制剂中因成分繁多导致副作用难以确定的弊端，极大提高糖尿病肾病的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种含桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物、制剂及应用，进一步涉及一种含桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物、制剂及其在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
背景技术
糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是指糖尿病微血管病变导致的肾小球硬化，又称糖尿病肾小球硬化症。糖尿病肾病多发于糖尿病患者，吸烟者、高脂血症者、反复的泌尿系统感染的患者也是常见的糖尿病肾病的高发人群。该病与多种因素有关，糖尿病肾病的发生一般认为其与代谢状态、氧化应激作用、免疫炎症因素、遗传因素和肾脏血流动力学改变相关，在一定的遗传背景、危险因素共同作用下发病，可导致蛋白尿、水肿、高血压等，严重者可引起肾衰竭，危及生命。
中医药治疗糖尿病肾病就有良好的疗效。无论是单方、复方，还是中西医结合治疗都具有很好的疗效。在糖尿病肾病的发病机制方面，中药具有调节糖脂代谢紊乱、改善肾脏血流动力学异常、保护足细胞、调节血管活性物质及细胞因子、抑制炎性反应等作用。同时可以不仅考虑糖尿病肾病的某一个生理代谢指标的变化，而尽量着眼于各个因素的相互影响，注重整体作用。杜仲(Eucommia ulmoides Oliver)又名胶木，为杜仲科植物。药用杜仲，即为杜仲科植物杜仲的干燥树皮，是中国名贵滋补药材。其味甘，性温。有补益肝肾、强筋壮骨、调理冲任、固经安胎的功效。可治疗肾阳虚引起的腰腿痛或酸软无力，肝气虚引起的胞胎不固，阴囊湿痒等症，目前广泛应用于糖尿病肾病相关治疗的的中药配方中。
例如，中国专利申请CN201610193548.1公开了一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。该中药组合物由以下中药材原料制备而成：艾叶、黄连、白芷、熟地、黄瓜子、山茱萸、牛蒡、枸杞子、杜仲、山药、麦冬、淫羊藿和甘草。该中药组合物疗效显著，经临床试验，治疗糖尿病肾病的总有效率达到96.7％，可有效改善患者临床症状。本发明中药组合物治疗糖尿病肾病治疗成本低，方法简便，并具有无药物依赖性、毒副作用小等优点。
再例如，中国专利申请CN201710466971.9公开了一种用于治疗糖尿病肾病的复方药物及其制备方法，涉及中药技术领域。一种用于治疗糖尿病肾病的复方药物，制作复方药物的原料按重量份数计包括：丹参30～50份，杜仲30～50份，蛹虫草20～40份，蒲公英20～40份，牛膝10～20份，金钱草10～20份。该复方药物具有利尿通淋、消肿散结、清热解毒的功效，无副作用，对治疗糖尿病及其引起的肾病具有显著疗效。
目前，杜仲常做中药材与其他药材配伍用于治疗糖尿病肾病，利用度十分有限。而我方在研究过程中发现，以桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸为主，杜仲中的桃叶珊瑚苷、京尼平苷酸和原儿茶酸对糖尿病肾病具有针对性治疗作用。有鉴于此，本申请提供具备高含量的桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物以及与黄岑的药物配方，克服常规中药制剂中因成分繁多导致副作用难以确定的弊端，极大提高糖尿病肾病的治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种含桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物、制剂及应用，通过含有特定含量的桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物与黄岑配伍，实现良好的糖尿病肾病的治疗作用。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种含桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物，含有10-50％的桃叶珊瑚苷、3-30％的京尼平苷酸和0.05-5％的原儿茶酸。
优选的，所述杜仲组合物含有12-25％的桃叶珊瑚苷、5-20％的京尼平苷酸和0.1-3％的原儿茶酸。
进一步优选的，所述杜仲组合物含有14-20％的桃叶珊瑚苷、7-15％的京尼平苷酸和0.5-2％的原儿茶酸。
最优选的，所述杜仲组合物含有17.6％的桃叶珊瑚苷、9.2％的京尼平苷酸和0.9％的原儿茶酸。
以上百分数均为质量分数。
优选的，所述杜仲组合物按照以下方法制备：
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，用水浸泡后烘干，得待提物；
(2)将步骤(1)所得待提物用乙醇提取，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用水提取，提取时加入纤维素酶和葡糖苷酶，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经大孔树脂洗脱，得所述杜仲组合物。
进一步优选的，步骤(1)中，所述浸泡的温度为10-40℃，优选为室温，所述浸泡的时间为5-15h，进一步优选为8h。该步骤可先除去部分绿原酸，减少对提取物中目标成分含量的干扰。
进一步优选的，步骤(2)中，所述乙醇提取为5-30倍质量的乙醇提取，进一步优选为15倍。
进一步优选的，步骤(2)中，所述乙醇的体积分数为50-90％，进一步优选70％。
进一步优选的，步骤(3)中，所述用水提取的温度为35-65℃，进一步优选为50℃。
进一步优选的，步骤(3)中，所述纤维素酶、葡糖苷酶和滤渣的质量比为0.5-10：0.1-5：100，进一步优选为2：0.8：100。
进一步优选的，步骤(4)中，所述的大孔树脂型号为AB-8。
进一步优选的，步骤(4)中，所述大孔树脂的洗脱工艺为：用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液。
再一方面，本发明提供一种中药组合物，包括上述杜仲组合物和黄岑。
优选的，所述杜仲组合物和黄岑的质量比为3-10：1，进一步优选为4.5：1。
再一方面，本发明提供上述杜仲组合物或中药组合物的制剂，所述制剂的剂型包括丸剂、片剂、颗粒剂、口服液、注射剂、粉剂，优选为颗粒剂。
最后，本发明提供上述杜仲组合物或中药组合物制备治疗肾病药物中的应用。
优选的，所述肾病为糖尿病肾病。
本发明的有益效果为：
本申请提供具备一定含量的桃叶珊瑚苷、京尼平苷酸和原儿茶酸的杜仲组合物以及与黄岑的药物配方，克服常规中药制剂中因成分繁多导致副作用难以确定的弊端，极大提高糖尿病肾病的治疗效果。
同时，本申请用相对简单的方法获得含桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物，避免高纯度桃叶珊瑚苷、京尼平苷酸和原儿茶酸成本较高的问题，简化了制备流程，降低了成本。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备，各个实施例所用设备材料均相同。
下述实施例中，采用相同条件的HPLC变波长-梯度洗脱法，配置1g/L得混合标准品溶液备用，所得洗脱液作为供试品溶液，C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温25℃，进样量5μL，甲酸水-乙腈作为流动相，流速1.0mL/min，梯度洗脱，同时测定四种活性成分含量。桃叶珊瑚苷标准品、京尼平苷酸标准品和原儿茶酸标准品纯度均≥98％。
实施例1
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，用水25℃浸泡8h后烘干，得待提物；
(2)将步骤(1)所得待提物用15倍质量的70％(体积分数)乙醇20℃提取1h，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用50℃水提取1h，提取时加入纤维素酶和葡糖苷酶，纤维素酶、葡糖苷酶和滤渣的质量比为2：0.8：100，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经AB-8大孔树脂洗脱，用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液，浓缩干燥得所述杜仲组合物。
实施例2
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，用水25℃浸泡8h后烘干，得待提物；
(2)将步骤(1)所得待提物用10倍质量的50％(体积分数)乙醇20℃提取1h，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用35℃水提取1h，提取时加入纤维素酶和葡糖苷酶，纤维素酶、葡糖苷酶和滤渣的质量比为2：0.8：100，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经AB-8大孔树脂洗脱，用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液，浓缩干燥得所述杜仲组合物。
实施例3
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，用水25℃浸泡8h后烘干，得待提物；
(2)将步骤(1)所得待提物用15倍质量的70％(体积分数)乙醇20℃提取1h，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用50℃水提取1h，提取时加入纤维素酶和葡糖苷酶，纤维素酶、葡糖苷酶和滤渣的质量比为0.5：0.1：100，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经AB-8大孔树脂洗脱，用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液，浓缩干燥得所述杜仲组合物。
实施例4
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，用水25℃浸泡8h后烘干，得待提物；
(2)将步骤(1)所得待提物用15倍质量的70％(体积分数)乙醇20℃提取1h，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用65℃水提取1h，提取时加入纤维素酶和葡糖苷酶，纤维素酶、葡糖苷酶和滤渣的质量比为10：5：100，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经AB-8大孔树脂洗脱，用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液，浓缩干燥得所述杜仲组合物。
实施例5
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，用水25℃浸泡5h后烘干，得待提物；
(2)将步骤(1)所得待提物用30倍质量的80％(体积分数)乙醇20℃提取1h，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用65℃水提取1h，提取时加入纤维素酶和葡糖苷酶，纤维素酶、葡糖苷酶和滤渣的质量比为2：0.8：100，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经AB-8大孔树脂洗脱，用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液，浓缩干燥得所述杜仲组合物。
对比例1
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，得待提物；
(2)将用15倍质量的70％(体积分数)乙醇20℃提取1h，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用50℃水提取1h，提取时加入纤维素酶和葡糖苷酶，纤维素酶、葡糖苷酶和滤渣的质量比为2：0.8：100，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经AB-8大孔树脂洗脱，用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液，浓缩干燥得所述杜仲组合物。
对比例2
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，用水25℃浸泡8h后烘干，得待提物；
(2)将步骤(1)所得待提物用15倍质量的70％(体积分数)乙醇20℃提取1h，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用50℃水提取1h，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经AB-8大孔树脂洗脱，用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液，浓缩干燥得所述杜仲组合物。
对比例3
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，用水25℃浸泡8h后烘干，得待提物；
(2)将用15倍质量的70％(体积分数)乙醇20℃提取1h，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用50℃水提取2h，提取时加入纤维素酶和葡糖苷酶，纤维素酶、葡糖苷酶和滤渣的质量比为15：10：100，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经AB-8大孔树脂洗脱，用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液，浓缩干燥得所述杜仲组合物。
对比例4
取杜仲叶，用15倍质量的70％乙醇于70℃浸提两次，每次1h，合并两次的浸提液，制得总提；将总提液减压去除溶剂，经AB-8大孔树脂洗脱，用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液，浓缩干燥得所述杜仲组合物。
实施例1-5和对比例1-3的成分测定结果如表1所示：
表1.杜仲组合物中桃叶珊瑚苷、京尼平苷酸和原儿茶酸的含量测定数据
结果检验：对糖尿病肾病小鼠的肾功能调节实验
实验分组：
四周龄雄性Ⅱ型糖尿病模型(db/db)小鼠(上海斯莱克实验动物有限公司)，恒温饲养，选取血糖值升高15％以上、尿蛋白阴性的雄性Ⅱ型糖尿病模型小鼠，随机分成9组实验组、1组模型组，每组8只；
四周龄雄性Ⅱ型糖尿病模型对照(db/m)小鼠(上海斯莱克实验动物有限公司)8只，恒温饲养相同时间，作为对照组。
给药方式：
实验组分别用实施例1-5和对比例1-4制备的杜仲提取物灌胃给药(10g/kg)，对照组、模型组灌胃同等剂量生理盐水，每日给药一次，正常饮食，每周测定一次尿清蛋白值(24h Upro)，直到模型组尿清蛋白值(24h Upro)显著高于对照组，实验结束，第4周实验结束。
测试方法：
(1)用双缩脲法测定24h尿清蛋白值(24h Upro)；
(2)第28天取血，使用生化分析仪测定血肌酐(Scr)、血清尿素氮(BUN)含量。
测试结果如表2-3所示：
表2.给药前、14天和28天的24h尿清蛋白值结果
备注：与对照组相比，△P<0.05，△△P<0.01；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01
表3. 28天的血肌酐、血清尿素氮结果
备注：与对照组相比，△P<0.05，△△P<0.01；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01
从表2-3可以看出，和对照组相比，第28天，模型组24h Upro出现显著升高，同时模型组的Scr、BUN显著升高，代表糖尿病带来的肾功能明显下降。与模型组相比，给药实施例的小鼠均不同程度的抑制了24h Upro、Scr、BUN的升高，其中实施例2的组合物抑制作用最明显，其次是实施例1、3-5，提示本发明的杜仲组合物可以有效改善小鼠肾功能。
配伍实验：
药物配方：实施例1制备的杜仲组合物、黄岑根粉末，二者质量比为4.5：1。对比例为黄岑根粉末。
实验方法同上。药物给药剂量分别为2.5g/kg(低剂量组)、5g/kg(中剂量组)、10g/kg(高剂量组)。对比例给药剂量10g/kg。
测试结果如表4所示：
表4.
备注：与对照组相比，△P<0.05，△△P<0.01；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01
可以看出，黄岑根粉末对糖尿病引发的肾病治疗作用很小，而本发明杜仲组合物和黄岑配伍后，则明显提高了对肾功能的治疗作用。
上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含桃叶珊瑚苷和京尼平苷酸的杜仲组合物，其特征在于，含有10-50％的桃叶珊瑚苷、3-30％的京尼平苷酸和0.05-5％的原儿茶酸。
2.根据权利要求1所述的杜仲组合物，其特征在于，含有12-25％的桃叶珊瑚苷、5-20％的京尼平苷酸和0.1-3％的原儿茶酸。
3.根据权利要求2所述的杜仲组合物，其特征在于，含有14-20％的桃叶珊瑚苷、7-15％的京尼平苷酸和0.5-2％的原儿茶酸。
4.根据权利要求3所述的杜仲组合物，其特征在于，含有17.6％的桃叶珊瑚苷、9.2％的京尼平苷酸和0.9％的原儿茶酸。
5.根据权利要求1-4任一项所述的杜仲组合物，其特征在于，所述杜仲组合物按照以下方法制备：
(1)将杜仲皮进行超微粉碎，用水浸泡后烘干，得待提物；
(2)将步骤(1)所得待提物用乙醇提取，过滤得提取液1和滤渣；
(3)滤渣用水提取，提取时加入纤维素酶和葡糖苷酶，过滤得提取液2，合并提取液1和提取液2，制得总提液；
(4)将总提液减压去除溶剂，经大孔树脂洗脱，得所述杜仲组合物。
6.根据权利要求5所述的杜仲组合物，其特征在于，步骤(1)中，所述浸泡的温度为10-40℃，优选为室温，所述浸泡的时间为5-15h，进一步优选为8h，步骤(2)中，所述乙醇提取为5-30倍质量的乙醇提取，优选为15倍；所述乙醇的体积分数为50-90％，优选70％。
7.根据权利要求5所述的杜仲组合物，其特征在于，步骤(3)中，所述用水提取的温度为35-65℃，优选为50℃；所述纤维素酶、葡糖苷酶和滤渣的质量比为0.5-10：0.1-5：100，优选为2：0.8：100。
8.根据权利要求5所述的杜仲组合物，其特征在于，步骤(4)中，所述的大孔树脂型号为AB-8；所述大孔树脂的洗脱工艺为：用纯水除杂，然后依次用20％、40％、60％、80％乙醇进行梯度洗脱，收集20％、60％洗脱液。
9.一种中药组合物，其特征在于，包括权利要求1-8任一项所述杜仲组合物和黄岑；优选的，所述杜仲组合物和黄岑的质量比为3-10：1，进一步优选为4.5：1。
10.权利要求1-8任一项所述杜仲组合物或中药组合物制备治疗肾病药物中的应用；优选的，所述肾病为糖尿病肾病。
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