CN114324687A - 顶空气相色谱法测定左旋盐酸去甲基苯环壬酯中残留溶剂乙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用顶空气相色谱法检测左旋盐酸去甲基苯环壬酯中残留溶剂乙酸的方法，包括将乙酸进行衍生化，用硫酸作为催化剂，用甲醇作为溶剂将乙酸反应生产乙酸甲酯，再进行气相色谱法检测等步骤。本发明的方法具有专属性强、准确度高、重现性良好、检测结果准确可靠特点，能够控制左旋盐酸去甲基苯环壬酯的质量，提高患者用药安全。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种通过顶空气相色谱法测定左旋盐酸去甲基苯环壬酯中残留溶剂乙酸的方法。
背景技术
药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质，但当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，不仅可能导致药品的稳定性降低从而影响质量，而且会对人体或环境产生危害。因此对残留溶剂的控制越来越受到人们的关注。
《中国药典》(2020年版)采用气相色谱法检查残留有机溶剂。常用的方法有以下三种：毛细管柱顶空进样等温法、毛细管柱顶空进样系统程序升温法、溶液直接进样法。顶空气相色谱法(HS-GC)又称液上气相色谱分析，它采用气体进样，可专一性收集样品中的易挥发性成分，与液-液萃取和固相萃取相比既可避免在除去溶剂时引起挥发物的损失，又可降低共提物引起的噪音，具更高灵敏度和分析速度，对分析人员和环境危害小，操作简便，是一种符合“绿色分析化学”要求的分析手段。
左旋盐酸去甲基苯环壬酯是左旋盐酸苯环壬酯在体内的一个主要去甲基代谢产物，具有与其母体药物相同的手性中心和两个光学对映体。因其具有活性强、毒性低的特点，已作为抗帕金森病的候选药物进入临床前研究。目前已有文献证实经放射配基结合实验证明其与M 受体具有较高的亲和力，活性代谢物作为生物转化的产物，代谢物具有药代动力学性质的可预测性或可控性，个体差异和药物相互作用少，起效更快的特点。
左旋盐酸去甲基苯环壬酯的生产过程中会用到多种有机溶剂，如乙酸、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯等，样品本身还含有乙酸乙酯，然而，国内外文献资料中还没有对去甲基盐酸苯环壬酯中残留溶剂的测定方法进行过报道。对于残留溶剂乙酸，虽然国内外文献资料中对乙酸残留有很多种检测方法，例如直接进样的方法重复性较差，又如采用液相方法进行检测，每次需要API的量较大，对于新药项目来说检测费用巨大。由于气相色谱分析检测有机残留溶剂的方法具有特异性和专属性，因此建立一种分析方法能够测定左旋盐酸去甲基苯环壬酯在生产过程中残留溶剂乙酸是十分必要和迫切的。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明要解决的技术问题是提供一种专属性强、准确度高、重现性良好、检测结果准确可靠，能够测定检测去甲基盐酸苯环壬酯在生产过程中残留溶剂乙酸的气相色谱法，从而控制左旋盐酸去甲基苯环壬酯的质量，提高患者用药安全。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种顶空气相检测左旋盐酸去甲基苯环壬酯残留乙酸的方法，包括如下步骤：将左旋盐酸去甲基苯环壬酯配制成溶液后放置在顶空瓶中，加热使挥发性有机溶剂从溶液中挥发出来，达到平衡后，取顶空瓶内上部气体注入到气相色谱仪中进行分离测定。
进一步的，所述样品溶液的配制方法包括：取左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品，加入稀释剂溶解，再加入硫酸，作为样品溶液。
进一步的，所述溶液配制中的稀释剂为色谱级甲醇。
具体地，所述方法包括如下步骤：
1、溶液配制：
(1)样品溶液：取左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品，加入稀释剂溶解，再加入硫酸，作为样品溶液；
(2)对照品溶液：取冰醋酸，加入稀释剂溶解，再加入硫酸，作为对照品溶液；
2、测定：将样品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱仪检测，记录色谱图。
其中，所述溶液配制中的稀释剂为色谱级甲醇。
其中，所述对照品溶液中冰醋酸的终浓度为50-400ug/ml。
进一步地，所述(1)样品溶液：取左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品120mg，精密称定，置20ml顶空瓶中，精密加入稀释剂3ml使溶解，再加入硫酸200μl，密封，摇匀，顶空进样；
进一步地，所述(2)对照品溶液：取稀释剂30ml，置100ml量瓶中，精密加入冰醋酸200mg，用稀释剂定容，摇匀，得到对照品储备液A；精密量取对照品储备液A 10ml，置100ml量瓶中，用稀释剂定容，摇匀，作为对照品储备液B；精密量取对照品储备液B 3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。相当于所述对照品溶液中的冰醋酸的终浓度为200ug/ml。
其中，所述气相色谱条件为：
色谱柱：固定相为：聚乙二醇(PEG)固定相，Agilent DB-WAX(30m×0.53mm×1μm)；
柱温：采用程序升温，起始温度40℃，维持6-10min，以5-15℃/min升温至110℃，维持2-5min；
检测器：FID检测器；检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃，顶空瓶加热温度：40-60℃，平衡时间：12-11min；定量环温度：60-10℃，传输线温度：10-100℃；
色谱柱流量：1.0-3.0mL/min；
分流比：3～7：1；
载气：氮气；
进样量：1mL。
进一步的，所述气相色谱条件为：所述柱温为：采用程序升温，起始温度40℃，维持1min，以10℃/min升温至110℃，维持3min。
进一步的，所述气相色谱条件为：所述分流比：5：1；所述色谱柱流量：2.0mL/min。
进一步的，所述气相色谱条件为：所述顶空瓶加热温度：50℃，平衡时间：15min；定量环温度：70℃，传输线温度：90℃。
由于左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品中涉及的残留溶剂种类较多，针对乙酸的检测方法存在重复性较差、成本较高的缺陷，因此，本发明通过对样品溶液制备工艺、供试品溶液制备工艺、色谱条件的确定，提供了特异性针对左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品中残留乙酸的测定方法。具体地，本发明通过将乙酸进行衍生化，用硫酸作为催化剂，用甲醇作为溶剂将乙酸反应生产乙酸甲酯，从而通过测量乙酸甲酯的量推算得到左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品中乙酸的残留量；通过对所采用的色谱柱、柱温、升温速率等进行调整，从而确定最合适的色谱条件。此外，该样品中本身还含有乙酸乙酯，在此衍生化环境下也会生成乙酸甲酯，在计算时候需要扣除乙酸乙酯的量。
与现有技术相比，本发明有益效果为：本发明提供的左旋盐酸去甲基苯环壬酯中残留溶剂乙酸的测定方法专属性强、准确度高、重现性良好、检测结果准确可靠，可定性或定量地检测出左旋盐酸去甲基苯环壬酯中残留溶剂乙酸的含量，为控制左旋盐酸去甲基苯环壬酯的质量，提高患者用药安全提供了切实有效的保障。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1是空白溶液的顶空气相色谱图。
图2是对照品溶液的顶空气相色谱图。
图3是L5溶液的顶空气相色谱图。
图4是L4溶液的顶空气相色谱图。
图5是L3溶液的顶空气相色谱图。
图6是L2溶液的顶空气相色谱图。
图7是L1溶液的顶空气相色谱图。
图8是定量限实验中L1溶液气相色谱图。
图9是供试品溶液(加标定量限水平)的顶空气相色谱图。
图10是供试品溶液(加标100％水平)的顶空气相色谱图。
图11是供试品溶液(加标200％水平)的顶空气相色谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1：
顶空气相检测左旋盐酸去甲基苯环壬酯残留乙酸的方法，包括如下步骤：
1、溶液配制：
对照品溶液：取稀释剂30ml，置100ml量瓶中，精密加入冰醋酸200mg，用稀释剂定容，摇匀，得到对照品储备液A；精密量取对照品储备液A 10ml，置100ml量瓶中，用稀释剂定容，摇匀，作为对照品储备液B；精密量取对照品储备液B 3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样；
样品溶液：取本品120mg，精密称定，置20ml顶空瓶中，精密加入稀释剂3ml使溶解，再加入硫酸200μl，密封，摇匀，顶空进样；
所述溶液配制中的稀释剂为色谱级甲醇。
2、测定：将样品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱仪检测，记录色谱图。
所述气相色谱条件为：
色谱柱：固定相为：聚乙二醇(PEG)固定相，Agilent DB-WAX(30m×0.53mm×1μm)；
柱温：采用程序升温，起始温度40℃，维持1min，以10℃/min升温至110℃，维持3min；
检测器：FID检测器检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃，顶空瓶加热温度：50℃，平衡时间：15min；定量环温度：70℃，传输线温度：90℃；
色谱柱流量：2.0mL/min；
分流比：5：1；
载气：氮气；
进样量：1mL。
实施例2气相色谱条件为：
实施例3专属性实验
空白溶液：精密量取甲醇3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。空白溶液气相色谱图参见图1。
对照品溶液：取稀释剂30ml，置100ml量瓶中，精密加入冰醋酸200mg，用稀释剂定容，摇匀，得到对照品储备液A；精密量取对照品储备液A 10ml，置100ml量瓶中，用稀释剂定容，摇匀，作为对照品储备液B；精密量取对照品储备液B 3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。对照品溶液气相色谱图参见图2。
气相色谱条件参见实施例2。
结论：由图1和图2可知，空白溶液对所需检测的样品无干扰。
实施例4线性实验
分别配制以下浓度的溶液：
L5(200％水平)：精密量取对照品储备液A 10ml，置50ml量瓶中，用稀释剂定容，即得。精密量取3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。L5溶液气相色谱图参见图3。
L4(100％水平)：精密量取对照品储备液A 10ml，置100ml量瓶中，用稀释剂定容，即得。精密量取3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。L4溶液气相色谱图参见图4。
L3(50％水平)：精密量取L4(100％水平)25ml，置50ml量瓶中，用稀释剂定容，即得。精密量取3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。L3溶液气相色谱图参见图5。
L2(25％水平)：精密量取L3(50％水平)25ml，置50ml量瓶中，用稀释剂定容，即得。精密量取3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。L2溶液气相色谱图参见图6。
L1(4.0％水平)：精密量取L5(200％水平)1ml，置50ml量瓶中，用稀释剂定容，即得。精密量取3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。L1溶液气相色谱图参见图7。
气相色谱条件参见实施例2。
结果：线性方程为：y＝2.156x-4.211
相关系数R:1.00
截距百分比：0.13％
结论：由图3-7的气相色谱图以及线性方程计算结果可知，各溶剂的浓度与峰面积呈良好线性关系。
实施例5定量限实验
溶液配制：同实施例2中L1溶液：L1(4.0％水平)：精密量取L5(200％水平)1ml，置50ml量瓶中，用稀释剂定容，即得。精密量取3ml，置20ml顶空瓶中，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。L1溶液气相色谱图参见图1。气相色谱条件参见实施例2。
结果：由图1的气相色谱图可知，浓度为：4.15μg/ml；S/N:449％；RSD:5.1；
结论：定量限符合要求，能够保证残留溶剂在限度左右准确定量。
实施例6准确度实验
溶液配置
以下述样品溶液为背景值进行准确度实验：
取本品120mg，置20ml顶空瓶中，精密加入稀释剂3ml，精密加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。
供试品溶液(加标定量限水平)：
取本品120mg，置20ml顶空瓶中，精密加入定量限溶液L1(4.0％水平)3ml，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。溶液气相色谱图参见图9。
供试品溶液(加标100％水平)：
取本品120mg，置20ml顶空瓶中，精密加入L4(100％水平)3ml，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。溶液气相色谱图参见图10。
供试品溶液(加标200％水平)：
取本品120mg，置20ml顶空瓶中，精密加入L5(200％水平)3ml，再加入硫酸200μl，密封，混匀，顶空进样。溶液气相色谱图参见图11。
气相色谱条件参见实施例2。
结论：供试品溶液(加标定量限水平)、供试品溶液(加标100％水平)、供试品溶液(加标200％水平)的平均回收率分别为109.1％、91.2％、91.9％，回收率RSD分别为1.47％、6.4％、3.9％，表明该方法的准确度较好。
综上，本发明通过对样品溶液制备条件、供试品溶液制备条件、色谱条件的确定，提供了特异性针对左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品中乙酸残留的测定方法。本发明提供的左旋盐酸去甲基苯环壬酯中残留溶剂乙酸的测定方法专属性强、准确度高、重现性良好、检测结果准确可靠，能够测定检测去甲基盐酸苯环壬酯在生产过程中残留溶剂乙酸的气相色谱法，从而控制左旋盐酸去甲基苯环壬酯的质量，提高患者用药安全。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种顶空气相检测左旋盐酸去甲基苯环壬酯残留乙酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：将左旋盐酸去甲基苯环壬酯配制成样品溶液后放置在顶空瓶中，加热使挥发性有机溶剂从溶液中挥发出来，达到平衡后，取顶空瓶内上部气体注入到气相色谱仪中进行分离测定。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述样品溶液的配制方法包括：取左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品，加入稀释剂溶解，再加入硫酸，作为样品溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述样品溶液的配制方法包括：取左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品120mg，精密称定，置20ml顶空瓶中，精密加入稀释剂3ml使溶解，再加入硫酸200μl，密封，摇匀，顶空进样。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述溶液配制中的稀释剂为色谱级甲醇。
5.一种顶空气相检测左旋盐酸去甲基苯环壬酯残留乙酸的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)溶液配制：
样品溶液：取左旋盐酸去甲基苯环壬酯样品，加入稀释剂溶解，再加入硫酸，作为样品溶液；
对照品溶液：取冰醋酸，加入稀释剂溶解，再加入硫酸，作为对照品溶液；
(2)测定：将样品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱仪检测，记录色谱图。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶液配制中的稀释剂为色谱级甲醇；所述对照品溶液中冰醋酸的终浓度为50-400ug/ml。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述气相色谱条件为：
色谱柱：固定相为：聚乙二醇固定相，Agilent DB-WAX(30m×0.53mm×1μm)；
柱温：采用程序升温，起始温度40℃，维持6-10min，以5-15℃/min升温至180℃，维持2-5min；
检测器：FID检测器；检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃，顶空瓶加热温度：40-60℃，平衡时间：12-18min；定量环温度：60-80℃，传输线温度：80-100℃；
色谱柱流量：1.0-3.0mL/min；
分流比：3～7：1；
载气：氮气；
进样量：1mL。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述柱温为：采用程序升温，起始温度40℃，维持8min，以10℃/min升温至180℃，维持3min。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述分流比：5：1；所述色谱柱流量：2.0mL/min。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述顶空瓶加热温度：50℃，平衡时间：15min；定量环温度：70℃，传输线温度：90℃。
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