CN114259462A - 一种含有卢立康唑的外用乳膏组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供含有卢立康唑的外用乳膏组合物,按重量份计,包括以下原料:0.5‑1.5份的卢立康唑、5‑10份司盘80、3‑7份肉豆蔻酸异丙酯、7‑9份氮酮、5‑7份卵磷脂、2‑4份卡必醇、18‑22份甘油和8‑12份聚乙烯吡咯烷酮。根据辅料和原料不同的性质,采用不用的制备方法先制成组分A和组分B再进行混合,本发明中通过合理的制备方法和原料选择,制得一种稳定性好、渗透性强的卢立康唑的外用乳膏组合物。
Description
技术领域
本发明涉及卢立康唑领域,特别涉及一种含有卢立康唑的外用乳膏组合物。
背景技术
卢立康唑的中文化学名称:4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-叉-1-咪唑基乙腈;分子式:C14H9Cl2N3S2;分子量:354.28;CAS登记号:187164-19-8。卢立康唑(luliconazole)最初是由日本农药(Nihon Nohyaku)柱式会社研发的新型唑类抗真菌制剂,于2005年7月20日在日本上市,商品名为Lulicon,用于治疗皮肤真菌感染。
目前,中国专利CN201610799123.5:一种卢立康唑醇质体及其制备方法,使用卢立康唑、卵磷脂、维生素E、无水乙醇和水制备卢立康唑醇质体;CN201810032949.8:一种含有卢立康唑的外用乳膏组合物,由主药卢立康唑,透皮促进剂桉叶油醇,抗氧剂维生素E,油相溶剂丙二醇,乳化剂聚山梨酯80,助乳化剂单硬脂酸甘油酯,增稠剂十八醇,水相溶剂纯化水组成。上述专利均为卢立康唑醇质体的制备方法,本发明提出一种将卢立康唑和微乳结合的制备方法,提高卢立康唑的外用乳膏渗透性和稳定性。
发明内容
鉴以此,本发明提出一种含有卢立康唑的外用乳膏组合物的配方和制备方法,提高卢立康唑的外用乳膏渗透性和稳定性。
本发明的技术方案是这样实现的:
含有卢立康唑的外用乳膏组合物,按重量份计,包括以下原料:0.5-1.5份的卢立康唑、5-10份司盘80、3-7份肉豆蔻酸异丙酯、7-9份氮酮、5-7份卵磷脂、2-4份卡必醇、18-22份甘油和8-12份聚乙烯吡咯烷酮。
进一步的,含有卢立康唑的外用乳膏组合物制备方法包括以下步骤:
(1)将聚乙烯吡咯烷酮加入水中,制得组分A;
(2)将司盘80、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、卵磷脂、卡必醇和甘油混合,制得组分B;
(3)将组分A和组分B混合,制得组分C,调节组分C的pH值为8.0-10.0,将卢立康唑粉碎,制得卢立康唑粉末,将卢立康唑粉末加入组分C中浸泡20-30min,再进行高压均质处理,制得含有卢立康唑的外用乳膏组合物。
进一步的,步骤(1)中,所述聚乙烯吡咯烷酮和水的质量比为1:15-20。
进一步的,步骤(2)中,所述混合为在40-50℃下使用250-270r/min搅拌30-40min。本发明中司盘80、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、卵磷脂、卡必醇和甘油在40-50℃下使用250-270r/min搅拌30-40min能够促进各组分之间的融合。
进一步的,步骤(3)中,所述组分A和组分B混合为调整组分B的转速为100-120r/min,将组分A加入组分B中,组分A加入速率为2mL/s,制得组分A和组分B混合分散液。本发明中通过控制组分A的加入速率和搅拌转速,能够提高组分A和组分B在混合液中的分散性。
进一步的,所述组分A和组分B混合分散液使用230-250W的超声功率超声8-12min。本发明中组分A和组分B混合分散液使用230-250W的超声功率超声8-12min,不仅提高组分之间的分散性,而且制得的微乳粒径适中,利于外用乳膏组合物中的卢立康唑渗入皮肤。
进一步的,步骤(3)中,所述高压均质处理为分别进行三次高压均质处理,第一次均质压力为38-42MPa,均质时间为8-10min,第二次均质压力为28-32MPa,均质时间为8-12min,第三次均质压力为24-26MPa,均质时间为20-25min。本发明中通过调控不同均质压力和均质时间,能够在不破坏组分C的分子结构情况下将卢立康唑充分溶解和混合。
进一步的,步骤(3)中,所述调节pH值使用质量浓度为5-10%的氢氧化钠溶液。
进一步的,步骤(3)中,所述卢立康唑粉末平均粒径小于30μm。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明中以卢立康唑为主药,司盘80、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、卵磷脂、卡必醇、甘油和聚乙烯吡咯烷酮为辅料,制得含有卢立康唑的外用乳膏组合物。通过司盘80、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、卵磷脂、卡必醇、甘油和聚乙烯吡咯烷酮合理配比,结合本发明中的制备工艺,能够制得一种载药量高、粒径小、粘度适中的载药体,本发明的载药体结合卢立康唑不仅能够提高卢立康唑的溶解度和载药量,而且本发明卢立康唑的外用乳膏组合物还具有质量好、渗透性强等特点。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容,下面提供具体实施例,对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1含有卢立康唑的外用乳膏组合物
1、按重量份计,称取以下原料:0.5份的卢立康唑、5份司盘80、3份肉豆蔻酸异丙酯、7份氮酮、5份卵磷脂、2份卡必醇、18份甘油和8份聚乙烯吡咯烷酮,备用。
2、将聚乙烯吡咯烷酮加入水中,所述聚乙烯吡咯烷酮和水的质量比为1:15,制得组分A;将司盘80、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、卵磷脂、卡必醇和甘油混合,所述混合为在40℃下使用250r/min搅拌30min,制得组分B。
3、将组分A和组分B混合,所述混合为调整组分B的转速为100r/min,将组分A加入组分B中,组分A加入速率为2mL/s,制得组分A和组分B混合分散液,所述组分A和组分B混合分散液使用230W的超声功率超声8min,制得组分C,使用质量浓度为5%的氢氧化钠溶液调节组分C的pH值为8.0。
4、将卢立康唑粉碎后,制得卢立康唑粉末,将卢立康唑粉末加入组分C中浸泡20min,进行高压均质处理,所述高压均质处理为分别进行三次高压均质处理,第一次均质压力为38MPa,均质时间为8min,第二次均质压力为28MPa,均质时间为8min,第三次均质压力为24MPa,均质时间为20min,制得含有卢立康唑的外用乳膏组合物。
实施例2含有卢立康唑的外用乳膏组合物
1、按重量份计,称取以下原料:1.5份的卢立康唑、10份司盘80、7份肉豆蔻酸异丙酯、9份氮酮、7份卵磷脂、4份卡必醇、22份甘油和12份聚乙烯吡咯烷酮,备用。
2、将聚乙烯吡咯烷酮加入水中,所述聚乙烯吡咯烷酮和水的质量比为1:20,制得组分A;将司盘80、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、卵磷脂、卡必醇和甘油混合,所述混合为在50℃下使用270r/min搅拌40min,制得组分B。
3、将组分A和组分B混合,所述混合为调整组分B的转速为120r/min,将组分A加入组分B中,组分A加入速率为2mL/s,制得组分A和组分B混合分散液,所述组分A和组分B混合分散液使用250W的超声功率超声12min,制得组分C,使用质量浓度为10%的氢氧化钠溶液调节组分C的pH值为10.0。
4、将卢立康唑粉碎后,制得卢立康唑粉末,将卢立康唑粉末加入组分C中浸泡30min,进行高压均质处理,所述高压均质处理为分别进行三次高压均质处理,第一次均质压力为42MPa,均质时间为10min,第二次均质压力为32MPa,均质时间为12min,第三次均质压力为26MPa,均质时间为25min,制得含有卢立康唑的外用乳膏组合物。
实施例3含有卢立康唑的外用乳膏组合物
1、按重量份计,称取以下原料:1份的卢立康唑、8份司盘80、5份肉豆蔻酸异丙酯、8份氮酮、6份卵磷脂、3份卡必醇、20份甘油和10份聚乙烯吡咯烷酮,备用。
2、将聚乙烯吡咯烷酮加入水中,所述聚乙烯吡咯烷酮和水的质量比为1:18,制得组分A;将司盘80、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、卵磷脂、卡必醇和甘油混合,所述混合为在45℃下使用260/min搅拌35min,制得组分B。
3、将组分A和组分B混合,所述混合为调整组分B的转速为110r/min,将组分A加入组分B中,组分A加入速率为2mL/s,制得组分A和组分B混合分散液,所述组分A和组分B混合分散液使用240W的超声功率超声10min,制得组分C,使用质量浓度为8%的氢氧化钠溶液调节组分C的pH值为9.0。
4、将卢立康唑粉碎后,制得卢立康唑粉末,将卢立康唑粉末加入组分C中浸泡25min,进行高压均质处理,所述高压均质处理为分别进行三次高压均质处理,第一次均质压力为40MPa,均质时间为9min,第二次均质压力为30MPa,均质时间为10min,第三次均质压力为25MPa,均质时间为23min,制得含有卢立康唑的外用乳膏组合物。
实施例4含有卢立康唑的外用乳膏组合物
在实施例3的基础上,调整原料配方,具体为:按重量份计,称取以下原料:1份的卢立康唑、8份司盘80、5份肉豆蔻酸异丙酯、8份氮酮、6份卵磷脂、3份1,2-丙二醇、33份甘油和10份聚乙烯吡咯烷酮,备用。
实施例5含有卢立康唑的外用乳膏组合物
在实施例3的基础上,调整原料配方,具体为:称取以下原料:1份的卢立康唑、8份司盘80、5份肉豆蔻酸异丙酯、8份桉叶油醇、6份卵磷脂、3份卡必醇、33份甘油和10份聚乙烯吡咯烷酮,备用。
对比例1
在实施例3的基础上,调整组分A加入组分B的速率,具体为:将组分A和组分B混合,所述混合为调整组分B的转速为100r/min,将组分A加入组分B中,组分A加入速率为5mL/s,制得组分A和组分B混合分散液,所述组分A和组分B混合分散液使用230W的超声功率超声8min,制得组分C,使用质量浓度为8%的氢氧化钠溶液调节组分C的pH值为9.0。
对比例2
在实施例3的基础上,调整超声参数,具体为:将组分A和组分B混合,所述混合为调整组分B的转速为100r/min,将组分A加入组分B中,组分A加入速率为2mL/s,制得组分A和组分B混合分散液,所述组分A和组分B混合分散液使用260W的超声功率超声15min,制得组分C,使用质量浓度为8%的氢氧化钠溶液调节组分C的pH值为9.0。
对比例3
在实施例3的基础上,调整高压均质条件,具体为:将卢立康唑粉碎后,制得卢立康唑粉末,将卢立康唑粉末加入组分C中浸泡25min,进行高压均质处理,所述高压均质处理为分别进行三次高压均质处理,均质压力均为40MPa,均质时间均为9min。
试验例1
将实施例1-5和对比例1-3制得的含有卢立康唑的外用乳膏组合物进行透皮性试验,以累积渗透量作为评价指标。
透皮性试验:
(1)取16只大鼠(体重约为300g,健康无疾病,公母各8只)实施例1-5和对比例1-3共计8组,每组1公1母进行试验,分离大鼠腹部皮肤作为试验用材(分离得到的皮肤须在24h内使用)。
(2)采用Franz扩散池法进行试验,将鼠皮固定在扩散池中间,鼠皮面积为4cm2,鼠皮角质层朝向供给池,鼠皮真皮层朝向接收池,接收液为10mL40%PEG400水溶液,取实施例1-5和对比例1-3制得的含有卢立康唑的外用乳膏组合物投放至供给池中,按卢立康唑有效成分计,给药量为10mg,在1、2、3、4、8、12、24、48h从接收池中取1mL的接收液进行检测,取出接收液后要立即补足接收池中的接收液总量。
计算公式:累计渗透量Qn=CnV/S+∑CiVi
式中C为取样时接收液中卢立康唑浓度;V为取样体积;S为有效渗透面积。
实验结果表明,本发明制得的含有卢立康唑的外用乳膏组合物可增加卢立康唑的药物透皮量。实施例4和5改变药物组分,卢立康唑乳膏组合物渗透效果下降,对比例1-3改变卢立康唑乳膏组合物制备方法,导致卢立康唑乳膏组合物渗透效果下降。进一步表明,本发明中原料合理配比,结合本发明的制备工艺,能够提高卢立康唑乳膏组合物的使用效果。
试验例2
将实施例1-5和对比例1-3制得的含有卢立康唑的外用乳膏组合物进行高速离心,离心参数为3000r/min离心10min。
组别 | 外观 |
实施例1 | 澄清透明,不分层 |
实施例2 | 澄清透明,不分层 |
实施例3 | 澄清透明,不分层 |
实施例4 | 有轻微浑浊,不分层 |
实施例5 | 澄清透明,不分层 |
对比例1 | 明显浑浊,略有分层 |
对比例2 | 明显浑浊,有明显分层 |
对比例3 | 明显浑浊,有明显分层 |
实验结果表明,本发明制得卢立康唑的外用乳膏组合物质量稳定。实施例4中调整组分,将卡必醇替换为1,2-丙二醇,导致卢立康唑的外用乳膏组合物质量下降;对比例1-3调整制备工艺,导致卢立康唑的外用乳膏组合物质量下降。本发明中组分A加入速率,有利于分散液中各组分分布均匀;本发明中超声时间、超声功率和均质参数均有利于控制含有卢立康唑的外用乳膏组合物中粒径粒径大小,提高分散性。
试验例3
将实施例1-5和对比例1-3制得的含有卢立康唑的外用乳膏组合物,使用粒度分析仪测定白藜芦醇微乳粒径分布,电位分析仪测定Zeta电位。
组别 | 粒径(nm) | PDI | 电位(mV) |
实施例1 | 18.33 | 0.083 | -28.64 |
实施例2 | 19.06 | 0.088 | -27.31 |
实施例3 | 17.56 | 0.073 | -30.03 |
实施例4 | 21.13 | 0.109 | -25.44 |
实施例5 | 20.85 | 0.101 | -26.89 |
对比例1 | 26.74 | 0.156 | -22.98 |
对比例2 | 28.02 | 0.166 | -22.42 |
对比例3 | 30.33 | 0.134 | -24.15 |
实验结果表明,本发明制得的含有卢立康唑的外用乳膏组合物粒径小且分分布均匀。Zeta电位表示乳膏组合物之间具有较大排斥力,乳膏体系稳定。实施例4和实施例5改变原料,导致成品质量下降;对比例1-3改变制备工艺导致成品质量下降,本发明中组分A的加入速率是为了使组分A和组分B均匀混合,超声时间和超声功率不仅是进一步融合组分A和组分B,而且进一步调控成品粒径,超声参数的选择对成品的粒径和分散性具有明显的影响,高压均质工艺能够在不破坏组分C的分子结构情况下将卢立康唑充分溶解和混合,提高成品质量。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种含有卢立康唑的外用乳膏组合物,其特征在于,按重量份计,包括以下原料:0.5-1.5份卢立康唑、5-10份司盘80、3-7份肉豆蔻酸异丙酯、7-9份氮酮、5-7份卵磷脂、2-4份卡必醇、18-22份甘油和8-12份聚乙烯吡咯烷酮。
2.如权利要求1所述的含有卢立康唑的外用乳膏组合物,其特征在于,制备方法包括以下步骤:
(1)将聚乙烯吡咯烷酮加入水中,制得组分A;
(2)将司盘80、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、卵磷脂、卡必醇和甘油混合,制得组分B;
(3)将组分A和组分B混合,制得组分C,调节组分C的pH值为8.0-10.0,将卢立康唑粉碎后,制得卢立康唑粉末,将卢立康唑粉末加入组分C中浸泡20-30min,再进行高压均质处理,制得含有卢立康唑的外用乳膏组合物。
3.如权利要求2所述含有卢立康唑的外用乳膏组合物,其特征在于,步骤(1)中,所述聚乙烯吡咯烷酮和水的质量比为1:15-20。
4.如权利要求2所述含有卢立康唑的外用乳膏组合物,其特征在于,步骤(2)中,所述混合为在40-50℃下使用250-270r/min搅拌30-40min。
5.如权利要求2所述含有卢立康唑的外用乳膏组合物,其特征在于,步骤(3)中,所述组分A和组分B混合为调整组分B的转速为100-120r/min,将组分A加入组分B中,组分A加入速率为2mL/s,制得组分A和组分B混合分散液。
6.如权利要求5所述含有卢立康唑的外用乳膏组合物,其特征在于,所述组分A和组分B混合分散液使用230-250W的超声功率超声8-12min。
7.如权利要求2所述含有卢立康唑的外用乳膏组合物,其特征在于,步骤(3)中,所述高压均质处理为分别进行三次高压均质处理,第一次均质压力为38-42MPa,均质时间为8-10min,第二次均质压力为28-32MPa,均质时间为8-12min,第三次均质压力为24-26MPa,均质时间为20-25min。
8.如权利要求2所述含有卢立康唑的外用乳膏组合物,其特征在于,步骤(3)中,所述调节pH值使用质量浓度为5-10%的氢氧化钠溶液。
9.如权利要求2所述含有卢立康唑的外用乳膏组合物,其特征在于,步骤(3)中,所述卢立康唑粉末平均粒径小于30μm。
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