CN114249719B - 一种长效稳定的近红外细胞膜靶向探针及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明属于近红外细胞膜探针技术领域，具体涉及一种长效稳定的近红外细胞膜靶向探针及其制备，本发明公开了一种喹喔啉酮衍生物(QSN)，其结构式(I)所示，该QSN是以邻苯二胺或其衍生物为起始原料，经环化、取代、缩合、Suzuki偶联、碳‑氮偶联、取代等多步反应后制备得到。本发明的喹喔啉酮衍生物在514nm激光器激发下具备强的近红外荧光发射及优异的抗光漂白性能，加入培养基后可快速稳定地与细胞膜结合，因此以该喹喔啉酮衍生物作为细胞膜探针可用于细胞生命活动的实时监测。此外，由于喹喔啉酮衍生物具有很好的光稳定性，故以该喹喔啉酮衍生物为探针还可以用于体内外长时间的生物成像研究。
Description
技术领域
本发明属于近红外细胞膜探针技术领域，具体涉及一种长效稳定的近红外细胞膜靶向探针及其制备。
背景技术
干细胞替代疗法是多种组织器官结构、功能异常性疾病的新型治疗手段。目前，干细胞替代疗法在脊髓损伤、黄斑变性、I型糖尿病、肝衰竭、神经退行性疾病及慢性阻塞性肺疾病等疾病中得到了广泛研究，相当一部分研究已经进入临床试验阶段。而关于干细胞移植治疗效果和作用机制的研究往往需要通过对细胞进行长期的示踪，其中最常用、最方便、最直观的莫过于细胞膜荧光标记技术。通过使用合适的荧光染料不仅可以确定胞膜位置所在，还可通过荧光变化追踪细胞膜的动态形貌变化，为观察细胞生命过程中的囊泡运输、细胞贴壁、分裂、凋亡和坏死等重要的生命活动提供有效、有力的工具，并对细胞组织工程研究具有极为重要的意义。
目前，常用的商品化细胞膜荧光染料根据作用方式可分为以下两种：一种是基于疏水相互作用的荧光探针；另一种是基于特异性识别相互作用的荧光探针。其中，基于特异性识别相互作用的荧光探针(如麦胚凝集素分子)，可以识别细胞膜表面糖分子的唾液酸残基。而基于疏水相互作用的荧光探针(如碳菁类DiO，DiD，DiI和DiA)使用较为广泛，这类荧光探针中含有可以锚定细胞膜的疏水链段，可通过疏水作用与细胞膜结合从而定位于细胞膜。然而，传统的细胞膜染料常常仅能示踪1周左右，不利于长期治疗效果和作用机制的研究。因此，设计合成一种生物安全性好，长效稳定的细胞膜探针对于细胞示踪而言尤为重要。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种喹喔啉酮衍生物。
本发明的第二个目的是提供上述喹喔啉酮衍生物的应用。该喹喔啉酮衍生物可作为近红外细胞膜靶向探针。
本发明的第三个目的是提供上述喹喔啉酮衍生物的制备方法。
本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：
一种喹喔啉酮衍生物(QSN)，所述喹喔啉酮衍生物的结构式(I)所示：
式中，R独立地选自烯丙基及其衍生物、苄基及其衍生物、乙酯基和乙酸中的一种，R1为独立地选自氢、甲氧基、卤素和甲基中的一种。
优选地，所述喹喔啉酮衍生物为喹喔啉酮三苯胺基衍生物。
本发明的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的：
上述的喹喔啉酮衍生物(QSN)作为近红外细胞膜靶向探针的应用。
经研究发现，与传统的细胞膜染料相比，本发明开发的探针QSN有更强的光稳定性；与传统的商业化细胞膜染料DIO相比，QSN具有更强的抗光漂白的能力，可作为一种生物安全性好，长效稳定的细胞膜靶向探针用于细胞示踪。
本发明的上述第三个目的是通过以下技术方案来实现的：
上述的喹喔啉酮衍生物(QSN)的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
S1、将邻苯二胺或其衍生物分散于有机溶剂中，加入丙酮酸乙酯进行反应，反应后经过滤、洗涤和干燥后得到喹喔啉酮骨架化合物1a；
S2、将喹喔啉酮骨架化合物1a和碳酸钾分散于有机溶剂中，加入亲核试剂进行反应，反应后经收集残渣，并加入水和乙酸乙酯分离出乙酸乙酯相，经柱分离纯化后得到中间取代物1b；
S3、将中间取代物1b混悬于溶剂中，加入5-溴噻吩-2-甲醛和浓硫酸进行反应，反应后加入乙酸乙酯和水，并分离出有机相，经柱分离纯化后得到中间取代物1c；
S4、将中间取代物1c分散在有机溶剂中，加入4-氨基苯硼酸酯、催化剂以及碳酸钾，在惰性气体氛围下进行反应，反应后通过柱纯化得到中间取代物1d；
S5、将中间取代物1d分散在有机溶剂中，加入4-溴苯基-O-碘己烷、催化剂以及碳酸钾，在惰性气体氛围下进行反应，反应后通过柱纯化得到中间取代物1c；
S6、将中间取代物1e分散在有机溶剂中，加入三甲胺进行反应，反应后移除溶剂，经沉淀后得到终产物喹喔啉酮衍生物。
基于喹喔啉酮是一个很好的生色团，本发明基于喹喔啉酮基本骨架，设计合成一种长波长，光稳定性好的远红外发光的细胞膜探针(即喹喔啉酮衍生物)。本发明以邻苯二胺或者其衍生物为起始原料，经过环化反应、取代反应、缩合反应、Suzuki偶联反应、碳-氮偶联反应、取代反应等步骤后制备得到终产物喹喔啉酮衍生物(其反应路线如图1所示)。
优选地，步骤S1中，所述邻苯二胺或其衍生物与丙酮酸乙酯的摩尔比为1:1～1:1.5。
优选地，步骤S1中，所述有机溶剂包括但不限于无水乙醇。
优选地，步骤S1中，反应的温度为室温，反应时间为6～12小时。
优选地，步骤S2中，所述亲核试剂为溴乙酸甲酯、苄溴、溴丙烯、溴乙酸中的任意一种。
优选地，步骤S2中，所述喹喔啉酮骨架化合物1a与亲核试剂的摩尔比为1:1～1:1.5；所述喹喔啉酮骨架化合物1a与碳酸钾的摩尔比为1：1.2。
优选地，步骤S2中，所述有机溶剂包括但不限于丙酮。
优选地，步骤S2中，反应的温度为62℃，反应时间为8～12小时。
优选地，步骤S3中，所述中间取代物1b(1摩尔当量)与5-溴噻吩甲醛的摩尔比为1:1～1:2；所述浓硫酸的使用量为1摩尔当量。
优选地，步骤S3中，所述有机溶剂包括但不限于醋酸。
优选地，步骤S3中，反应的温度为50℃，反应时间为8～24小时。
优选地，步骤S4中，所述中间取代物1c与4-氨基苯硼酸酯的摩尔比为1:1～1:2；所述中间取代物1c与催化剂、碳酸钾的摩尔比100：1：100。
优选地，步骤S4中，所述有机溶剂包括但不限于二氧六环与水，所述催化剂包括但不限于四三苯基膦钯。
优选地，步骤S4中，反应的温度为80℃(氩气或者氮气保护)，反应时间为48～72小时。
优选地，步骤S5中，所述中间取代物1d与4-溴苯基-O-碘己烷的摩尔比为1:1～1:2；所述中间取代物1d与催化剂、碳酸钾的摩尔比100：1：100。
优选地，步骤S5中，所述有机溶剂包括但不限于二氧六环与水，所述催化剂包括但不限于四三苯基膦钯。
优选地，步骤S5中，反应的温度为80℃(氩气或者氮气保护)，反应时间为48～72小时。
优选地，步骤S6中，所述中间取代物1e与三甲胺的摩尔比为1:1～1:2。
优选地，步骤S6中，所述有机溶剂包括但不限于乙腈，反应的时间为24～48小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明公开了一种喹喔啉酮衍生物(QSN)，该QSN是以邻苯二胺或其衍生物为起始原料，经环化反应、取代反应、缩合反应、Suzuki偶联反应、碳-氮偶联反应、取代反应等多步反应后制备得到。本发明的喹喔啉酮衍生物在514nm激光器激发下具备强的近红外荧光发射及优异的抗光漂白性能，加入培养基后可快速稳定地与细胞膜结合，因此以该喹喔啉酮衍生物作为细胞膜探针可用于细胞生命活动的实时监测。此外，由于喹喔啉酮衍生物具有很好的光稳定性，故以该喹喔啉酮衍生物为探针还可以用于体内外长时间的生物成像研究。
附图说明
图1为喹喔啉酮三苯胺基衍生物(QSN)的合成路线图；
图2为喹喔啉酮衍生物(QSN)的核磁共振氢谱表征；
图3为喹喔啉酮衍生物(QSN)的核磁共振碳谱表征；
图4为喹喔啉酮衍生物(QSN)的荧光光谱和发射光谱图；
图5为喹喔啉酮衍生物(QSN)的细胞毒性研究结果(a)；亚细胞器共定位研究结果(b)，标尺为20μm；以及在强激光下连续曝光20min后的荧光强度变化情况(c)，标尺为10μm,以商业化细胞膜探针DIO为对照。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1喹喔啉酮三苯胺基衍生物的制备
按照图1所示的合成路线图(R1为H，R为烯丙基)，所述喹喔啉酮衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)环化反应：将邻苯二胺(0.1mol,10.8g)分散于100mL无水乙醇(150mL)中，冰浴下滴加丙酮酸乙酯(0.12mol,13.92g)，常温搅拌12h后过滤反应液，所得滤饼用无水乙醇洗涤，经干燥后得到白色粉末的喹喔啉酮骨架化合物1a(13.6g,产率86％)；
(2)取代反应：将喹喔啉酮骨架化合物1a(20mmol,3.2g)和K2CO3(24mmol,3.31g)分散于100mL丙酮中，而后在搅拌下逐滴滴加亲核试剂溴丙烯(24mmol,3.67g)，将滴加后的反应混合物置于62℃下反应过夜，之后蒸干溶剂，残渣分别加入10mL水和20mL乙酸乙酯，分离出乙酸乙酯相，经硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得到3.0g中间取代物1b，产率54％。
(3)缩合反应：将中间取代物1b(2mmol,500mg)混悬于20mL醋酸中，并在搅拌下滴加5-溴噻吩-2-甲醛(3mmol,570mg)以及催化量的浓硫酸(100μL)，50℃下反应8h，而后停止反应，加入20mL乙酸乙酯和5mL水，并缓慢加入无水碳酸钾中和醋酸，分离出有机相，经硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)纯化得到322mg红色固体中间取代物1c,产率38％。
(4)Suzuki偶联反应：将中间取代物1c(1mmol)分散在二氧六环(4mL)中，加入4-氨基苯硼酸酯(1.2mmol)、催化剂四三苯基膦钯(0.1mmol)以及碳酸钾(2mmol)，氩气保护下在二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中(体积比4：1)反应72h，反应温度为80℃,反应结束后通过硅胶柱纯化，得到中间取代物1d(即喹喔啉酮苯胺衍生物)，收率为42％。
(5)碳-氮偶联反应：将中间取代物1d(1mmol)分散在溶剂(8mL二氧六环和2mL水)中，加入4-溴苯基-O-碘己烷(1.2mmol)、催化剂四三苯基膦钯(0.1mmol)以及碳酸钾(2mmol)，氩气保护下在二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中(体积比4：1)反应72h，反应温度为80℃,反应结束后通过硅胶柱纯化，得到中间取代物1c(即喹喔啉酮三苯胺)，收率33％。
(6)取代反应：将中间取代物1e(1mmol)分散在5mL乙腈中，加入三甲胺(2mmol)，在5mL的乙腈中50℃下反应过夜，反应结束后移除乙腈，经冰乙醚沉淀，得到红棕色终产物喹喔啉酮三苯胺基衍生物(即QSN),收率31％，其结构式如下所示：
产物的图谱信息如下(图2和图3所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.24-8.27(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.17-7.27(m,7H),7.14-7.16(m,1H),7.09(s,1H),6.93-7.01(m,4H),6.77-6.84(m,6H),5.88-5.60(m,1H),5.22-5.28(m,1H),5.16-5.20(m,1H),3.91-4.00(m,4H),3.75(s,12H),3.34-3.56(m,12H),1.49-1.61(m,10H),1.15-1.38(m,6H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝208.7,208.5,208.3,208.2,208.1,208.0,207.7,185.5,185.4,185.2,185.1,185.0,157.5,157.2,112.1,111.9,111.7,111.6,111.4,111.3,111.2,110.9,89.1,89.0,88.7,88.6,88.5,88.3,88.2,88.0,87.8,42.7,42.5,42.4,14.8,14.6,14.5ppm。
实施例2喹喔啉酮三苯胺基衍生物(QSN)的吸收光谱和荧光光谱测定
用二甲基亚砜将实施例1的喹喔啉酮三苯胺基衍生物(QSN)配置成10mg/mL的QSN二甲基亚砜的储备液，而后将QSN稀释成浓度为10μg/mL的溶液，通过Thermo Electron-EV300紫外可见分光光度计对其吸收光谱进行测定，发现QSN的最大吸收波长位于490nm。而后通过稳态时间分辨荧光分光光度计对QSN的荧光光谱进行测定，结果发现QSN的最大发射波长达到800nm(图4所示)。
实施例3 QSN的细胞毒性检测
配置浓度为10mg/mL的QSN储备液，-20℃避光保存。将人胚胎干细胞(hESCscells)H7接种于含有DMEM高糖培养基的96孔板中(DMEM高糖培养基)。密度为5×104/孔,待其贴壁后，加入不同浓度的QSN(20μM,40μM,60μM,100μM)继续培养24h，随后用PBS洗3次，并往每100μL培养基中加入10μL CCK8,37℃培养箱孵育1h，然后通过酶标仪在450nm处检测吸光度值。实验结果如图5a所示，在100μM浓度范围内，QSN无明显细胞毒性。
实施例4 QSN的特异性和光稳定性测试
将人胚胎干细胞H7接种于培养皿中，密度为5×104/孔，待其贴壁后，加入DIO(1μM)和QSN(50μM)共孵育15min，弃除培养基。而后加入细胞核探针DAPI(10μM),继续孵育5min后，通过激光共聚焦显微镜观察H7细胞和QSN的结合情况。实验结果表明(图5b)，QSN与传统的细胞膜染料DIO高度共定位，与其它亚细胞器(线粒体，溶酶体，高尔基体，内质网，微管等)则无明显的共定位，表明QSN可特异性地与细胞膜结合。同时，通过抗光漂白试验研究探针QSN的光稳定性，即比较探针QSN与商业化细胞膜探针DIO和hESCs cells共孵育后在强激光下连续曝光20min后的荧光强度变化情况。
抗光漂白实验结果表明，QSN与商业化的细胞膜染料DIO相比，具有更好的光稳定性与抗光漂白的能力(图5c)。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种喹喔啉酮衍生物，其特征在于，所述喹喔啉酮衍生物的结构式(Ι)所示：
式中，R1为H，R为烯丙基。
2.权利要求1所述的喹喔啉酮衍生物在制备近红外细胞膜靶向探针中的应用。
3.权利要求1所述的喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，根据下列反应式，包括以下步骤：
S1、将邻苯二胺分散于有机溶剂中，加入丙酮酸乙酯进行反应，反应后经过滤、洗涤和干燥后得到喹喔啉酮骨架化合物1a；
S2、将喹喔啉酮骨架化合物1a和碳酸钾分散于有机溶剂中，加入亲核试剂进行反应，反应后经收集残渣，并加入水和乙酸乙酯分离出乙酸乙酯相，经柱分离纯化后得到中间取代物1b；
S3、将中间取代物1b混悬于溶剂中，加入5-溴噻吩-2-甲醛和浓硫酸进行反应，反应后加入乙酸乙酯和水，并分离出有机相，经柱分离纯化后得到中间取代物1c；
S4、将中间取代物1c分散在有机溶剂中，加入4-氨基苯硼酸酯、催化剂以及碳酸钾，在惰性气体氛围下进行反应，反应后通过柱纯化得到中间取代物1d；
S5、将中间取代物1d分散在有机溶剂中，加入4-溴苯基-O-碘己烷、催化剂以及碳酸钾，在惰性气体氛围下进行反应，反应后通过柱纯化得到中间取代物1e；
S6、将中间取代物1e分散在有机溶剂中，加入三甲胺进行反应，反应后移除溶剂，经沉淀后得到终产物喹喔啉酮衍生物；
反应式中，R1为H，R为烯丙基。
4.根据权利要求3所述的喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述邻苯二胺与丙酮酸乙酯的摩尔比为1:1～1:1.5。
5.根据权利要求3所述的喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述亲核试剂为溴丙烯。
6.根据权利要求3所述的喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述中间取代物1b与5-溴噻吩甲醛的摩尔比为1:1～1:2。
7.根据权利要求3所述的喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述中间取代物1c与4-氨基苯硼酸酯的摩尔比为1:1～1:2。
8.根据权利要求3所述的喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述中间取代物1d与4-溴苯基-O-碘己烷的摩尔比为1:1～1:2。
9.根据权利要求3所述的喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S6中，所述中间取代物1e与三甲胺的摩尔比为1:1～1:2。
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