CN113754672B - 一类新型四吡咯化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物及其制备方法与应用：其中X＝H,Cl,Br,或I；R为间位或者对位基团，R＝‑N(R1)2；R1＝‑(CH2)nCOOH,n＝1‑6；R2＝2H,Zn。本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，尤其是涉及一类中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物及其制备方法和在医药领域的应用。本发明制备的中介二(二取代氨基)苯基卟吩光敏剂，具有显著的光动力活性，皮肤光毒副作用低，可作为光动力诊治肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的药物。

Description

一类新型四吡咯化合物及其应用
技术领域
本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体涉及一类结构稳定、制备方法简便、亲水性好、易于配制成注射液的中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物及其在医药领域的应用。
背景技术
光动力疗法(PDT)是一种新颖的治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、鲜红斑痣等多种疾病的方法。光敏剂进入人体后，在一定波长的外源光照射下，从基态转变为激发态，产生自由基和活性氧(ROS)，从而可对病灶细胞造成直接损伤，此外还可损伤病灶周边的血管，从而阻断病灶营养物质的供应而造成间接损伤。与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，PDT具有疗效好、毒性小、选择性高和适用性广泛等优点。
光敏剂、特定波长的光和氧分子是光动力治疗不可或缺的三个要素，其中，光敏剂作为光动力治疗三要素的核心，在整个PDT中起着主导作用。卟吩姆钠(光敏素II)是第一个上市的光敏药物，具有显著的光动力作用，被批准用作治疗膀胱癌、食管癌、肺癌等。该药物为血卟啉类四吡咯化合物的混合物，在生产与应用过程中发现该药物存在一些突出的问题，如组成成分组分复杂、各组分含量不够确定、生产过程中质量较难控制，以及有的组分在人体内代谢缓慢，容易引起皮肤光毒作用，使用后患者需避光四周以上等(Photodyn.Ther.,2004,1,279-293)。
为克服卟吩姆钠的缺点，人们对四吡咯化合物进行了结构改造，开发了结构明确、组分较少或单一、副作用较小的新光敏药物，如维替泊芬用于治疗视网膜黄斑变性、替莫泊芬用于治疗肿瘤等。但这些药物仍存在一些缺陷，如维替泊芬有四个异构体，制备过程中分离纯化非常困难、价格昂贵；替莫泊芬稳定性较差，易被氧化，且制备过程中产物与原料性质过于接近，难以分离纯化，从而难以制备所需的高纯度原料药。此外人们还研究了多种不同结构的卟吩衍生物。这些光敏剂通常是高度疏水的，亲水性太小，难以配成注射剂，限制了静脉给药的开展(Photochem.Photobiol.2011,87,1240-1296)。这些缺点与问题迫使人们进一步去寻找结构稳定、制备方法简便、亲水性好、易于配制备成注射剂的新型高效、皮肤光毒性低的单体光敏药物。
中介二(二取代氨基)苯基卟吩是指四吡咯环的5位和15位被含取代基的氨基苯基取代所得的四吡咯衍生物，相比于四苯基卟吩，它的meso位和β位都可以进行结构修饰，包括溴化、硝化、甲酰化等。到目前为止，只有少量学者对其开展了初步研究。X.Peter Zhang等用金属催化的方式制备了一系列中介二(氨基)苯基卟吩光敏化合物(US20030236400A1)，其一般结构式如式A所示，其中M＝(2H或Zn),R＝-H、-C6H4OCH3、-CH2C6H5、-C6H 4 CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-CH3、-C6H4，他们将这些化合物作为底物，用于评价钯催化剂催化偶联反应的效能，但该专利并未对这些化合物的光生物学活性进行测定与评价，并且该专利中包含的苯胺N原子取代基皆为疏水性基团如氢、烷基、芳基和芳烷基，成药性差，不适合作为光敏药物进行开发。
为发现结构稳定、制备方法简便、易于配成注射剂使用的光敏药物，我们创造性地设计并制备了一类光动力活性高、皮肤光毒性低的中介二(二取代氨基)苯基卟吩衍生物，其中氨基上的取代基为含两个羧基的烷基。在中性条件下(即pH为7左右，人体生理pH为7.35-7.45)，羧基的H可与苯胺的N形成分子内氢键；在配制制剂过程中通过调节pH可破坏该氢键，从而可根据需要灵活调节溶解性。由于烷基链长度变化会影响氢键的生成及分子极性，从而可影响药物透过细胞膜的能力，进而影响药物对病理细胞的光动力杀伤活性。机理分析如式B所示：
研究表明，该类光敏剂光动力活性高、皮肤光毒性低，具有结构稳定、亲水性好、易于制备和配成注射剂等成药性优点，可发展为肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力治疗药物。
发明内容
为克服现有光敏药物中存在的组成复杂、结构不稳定、制备困难、成本高、皮肤光毒作用强等缺陷，本发明在中介二(二取代氨基)苯基卟吩的氨基上引入两个含有羧基的烷基，制备成一系列亲水性好、易于配制成注射液、制备工艺简单易行的新型中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物。该类化合物光动力作用强、皮肤光毒性低。在付出大量创造性劳动后完成本发明。
本发明涉及一类结构稳定、亲水性好、易于配制成注射液、制备工艺简单易行、光动力作用强、皮肤光毒性低的新型中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物及其在医药领域的应用。
本发明概述如下：
一类新型亲水性好、易于配制成注射液、制备工艺简单易行的中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物，该类化合物特点为在中介二(二取代氨基)苯基卟吩中同时引入四个羧酸，既可制成钠盐、钾盐，又可制成盐酸盐、磷酸盐。
其中X＝H,Cl,Br,或I；
R为间位或者对位基团，R＝-N(R1)2；R1＝-(CH2)nCOOH,n＝1-6；
R2＝2H,Zn。
根据本发明所述的一类新型亲水性好、易于配制成注射液、制备工艺简单易行的中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物，其特征在于该类化合物中包括如下化合物：
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I1)；
5,15-二[4-(N,N-二羧乙基)氨基苯基]卟吩(I2)；
5,15-二[4-(N,N-二羧正丙基)氨基苯基]卟吩(I3)；
5,15-二[4-(N,N-二羧正丁基)氨基苯基]卟吩(I4)；
5,15-二[4-(N,N-二羧正戊基)氨基苯基]卟吩(I5)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I6)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II1)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II2)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II3)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II4)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二碘卟吩(II5)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌(II6)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌(II7)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩锌(II8)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二碘卟吩锌(II9)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III1)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III2)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钾盐(III3)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩盐酸盐(III4)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩盐酸盐(III5)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩磷酸盐(III6)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钠盐(III7)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钠盐(III8)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钾盐(III9)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III10)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III11)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩磷酸盐(III12)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钠盐(III13)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钠盐(III14)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钾盐(III15)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩盐酸盐(III16)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩盐酸盐(III17)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩磷酸盐(III18)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌钠盐(III19)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌钾盐(III20)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌盐酸盐(III21)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌磷酸盐(III22)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌钠盐(III23)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌盐酸盐(III24)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩锌钠盐(III25)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩锌盐酸盐(III26)。
本发明的一类中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物的制备，包括：
(1)以对(二取代氨基)苯甲醛(参照文献Org.Lett.,2006,8,3721-3724制备)为原料，在Lewis酸催化下，与二吡咯甲烷进行环合，生成卟吩类化合物，最后在碱性条件下脱去酯基，形成中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物，其合成路线为：
R'、R为间位或者对位基团，R'＝-N(R1)2；R1＝-(CH2)nCOOEt或-(CH2)nCOOCH3
R＝-N(R2)2；R2＝-(CH2)nCOOH,n＝1-6；
(2)中介二(二取代氨基)苯基卟吩衍生物先与卤素取代物进行反应，再在碱性条件下脱去酯基，形成中介二(二取代氨基)苯基二卤代卟吩类四吡咯化合物，其合成路线为：
X＝Cl,Br,或I；
R'、R为间位或者对位基团，R'＝-N(R1)2；R1＝-(CH2)nCOOEt或-(CH2)nCOOCH3
R＝-N(R2)2；R2＝-(CH2)nCOOH,n＝1-6；
(3)中介二(二取代氨基)苯基卟吩类或中介二(二取代氨基)苯基二卤代卟吩类在醋酸锌的饱和甲醇溶液中与锌配位，再在碱性条件下脱去酯基，形成中介二(二取代氨基)苯基卟吩锌或中介二(二取代氨基)苯基二卤代卟吩锌，其合成路线为：
X＝H,Cl,Br,或I；
R'＝-(CH2)nCOOEt或-(CH2)nCOOCH3；R1＝-(CH2)nCOOH,n＝1-6。
本发明所述的新型中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物，具有显著的光动力活性，皮肤光毒副作用低，可作为光动力诊治肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
[实施例1]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I1)的制备方法
化合物I1a(2.7mmol)和二吡咯甲烷(0.395g,2.7mmol)溶于DCM(500mL)，氮气保护下逐滴滴加三氟乙酸(0.12mL,1.7mmol)，室温搅拌反应3h。加入二氯二氰基苯醌DDQ(0.735g,3.24mmol)和三乙胺(4mL)，继续搅拌反应3h。减压蒸除溶剂，所得残留物柱层析分离纯化(MeOH/DCM＝1/200)得到紫红色固体I1b(1.2mmol),收率44.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 10.31(s,2H),9.41(d,J＝3.7Hz,4H),9.18(d,J＝3.5Hz,4H),8.17(d,J＝8.4Hz,4H),7.08(d,J＝8.8Hz,4H),4.48(s,8H),4.41(q,J＝7.3Hz,8H),1.44(t,J＝7.2Hz,12H),-3.02(s,2H).MS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+,837.3。
化合物I1b(0.50mmol)溶解于THF/MeOH(50mL,VTHF/VMeOH＝1/1)，然后加入KOH溶液(3mol/L,20mL)，氮气气氛下回流搅拌反应12h。减压蒸除有机溶剂，加入水(30mL)，用稀盐酸溶液(2mol/L)调节pH至3–4。抽滤，真空干燥得到紫红色固体I1(0.36mmol),收率71.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.85(s,4H),10.57(s,2H),9.62(d,J＝4.5Hz,4H),9.12(dd,J＝4.5Hz,4H),8.14(d,J＝8.0Hz,4H),7.04(d,J＝8.1Hz,4H),4.41(s,8H),-3.08(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δppm 173.38,147.93,147.49,144.80,136.31,132.75,131.27,129.07,119.63,111.00,105.94,54.64.HRMS(MALDI):m/z calcd for C40H33N6O8[M+H]+,725.2354；found,725.2349。
[实施例2]
5,15-二[4-(N,N-二羧乙基)氨基苯基]卟吩(I2)的制备方法
采用化合物I1类似的制备方法，制得化合物I2，收率31.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.27(s,4H),10.46(s,2H),9.56(d,J＝4.2Hz,4H),9.20(d,J＝4.4Hz,4H),8.16(d,J＝8.0Hz,4H),7.35(d,J＝8.0Hz,4H),3.62(d,J＝8.6Hz,8H),2.60(t,J＝7.3Hz,8H),-2.87(s,2H)。HRMS(MALDI):m/z calcd for C44H41N6O8[M+H]+,781.2902；found,781.2805。
[实施例3]
5,15-二[4-(N,N-二羧正丙基)氨基苯基]卟吩(I3)的制备方法
采用化合物I1类似的制备方法，制得化合物I3，收率29.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.25(s,4H),10.55(s,2H),9.61(d,J＝4.4Hz,4H),9.16(d,J＝4.4Hz,4H),8.10(d,J＝8.0Hz,4H),7.27(d,J＝8.0Hz,4H),3.59(d,J＝9.0Hz,8H),2.48(t,J＝7.2Hz,8H),2.46-2.00(m,8H),-2.99(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δppm 174.91,147.60,144.69,136.66,132.66,131.33,111.13,105.86,50.15,31.50,22.82.HRMS(MALDI):m/z calcdfor C48H49N6O8[M+H]+,837.3506；found,837.3569。
[实施例4]
5,15-二[4-(N,N-二羧正丁基)氨基苯基]卟吩(I4)的制备方法
采用化合物I1类似的制备方法，制得化合物I4，收率32.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.12(s,4H),10.54(s,2H),9.59(d,J＝4.4Hz,4H),9.15(d,J＝4.4Hz,4H),8.12(d,J＝8.0Hz,4H),7.29(d,J＝8.1Hz,4H),3.67(d,J＝9.0Hz,8H),2.25(t,J＝7.2Hz,8H),1.59-1.52(m,8H),1.49(t,J＝7.2Hz),-2.99(s,2H)。HRMS(MALDI):m/z calcd forC52H57N6O8[M+H]+,893.4203；found,893.4305。
[实施例5]
5,15-二[4-(N,N-二羧正戊基)氨基苯基]卟吩(I5)的制备方法
采用化合物I1类似的制备方法，制得化合物I5，收率32.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.09(s,4H),10.51(s,2H),9.57(d,J＝4.7Hz,4H),9.14(d,J＝4.6Hz,4H),8.05(d,J＝8.0Hz,4H),7.10(d,J＝8.4Hz,4H),3.50(t,J＝7.4Hz,8H),2.31(t,J＝7.3Hz,8H),1.76(t,J＝7.9Hz,8H),1.69-1.65(m,8H),1.48-1.43(m,8H),-2.97(s,2H)。HRMS(MALDI):m/z calcd for C56H65N6O8[M+H]+,949.48122；found,949.4710。
[实施例6]
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I6)的制备方法
采用化合物I1类似的制备方法，制得化合物I6，收率28.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.58(s,4H),10.52(s,2H),9.58(d,J＝4.2Hz,4H),9.07(dd,J＝4.2Hz,4H),8.18-8.08(m,2H),7.18-7.10(m,4H),7.08-7.02(m,2H),4.36(s,8H),-2.98(s,2H)。HRMS(MALDI):m/zcalcd for C40H33N6O8[M+H]+,725.2354；found,725.2458。
[实施例7]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II1)的制备方法
化合物I1b(0.275mmol)溶于DCM/MeOH(50mL,VDCM/VMeOH＝9/1)中，逐滴加入NCS(0.078g,0.55mmol)的甲醇溶液，反应混合物在0℃下搅拌5小时，TLC监测原料消失产物生成，加入丙酮(5mL)淬灭反应。减压移除溶剂得残留物，残留物用DCM和MeOH重结晶得到紫红色固体II1a(0.244mmol)，收率88.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.52(d,J＝4.8Hz,4H),8.94(d,J＝4.8Hz,4H),8.03(d,J＝8.2Hz,4H),7.05(d,J＝8.4Hz,4H),4.46(s,8H),4.40(t,J＝7.2Hz,8H),1.43(t,J＝7.0Hz,12H),-2.58(s,2H)。MS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+,905.3。
化合物II1a(0.206mmol)溶于THF/MeOH(50mL,VTHF/VMeOH＝9/1)中然后加入KOH溶液(3mol/L,20mL)，氮气气氛下回流搅拌反应12h。减压蒸除有机溶剂，加入水(30mL)，用稀盐酸溶液(2mol/L)调节pH至3-4。抽滤得滤饼，真空干燥得到紫红色固体II1(0.172mmol)，收率83.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.08(s,4H),9.58(d,J＝4.8Hz,4H),9.10(d,J＝4.8Hz,4H),8.15(d,J＝8.2Hz,4H),7.06(d,J＝8.1Hz,4H),4.45(s,8H),-2.53(s,2H)。HRMS(MALDI):m/z calcd for C40H31Cl2N6O8[M+H]+,793.1502；found,793.1512。
[实施例8]
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II2)的制备方法
采用化合物II1类似的制备方法，制得化合物II2，收率72.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.95(s,4H),9.52(d,J＝4.8Hz,4H),9.06(d,J＝4.8Hz,4H),8.18-8.08(m,2H),7.18-7.10(m,4H),7.09-7.02(m,2H),4.42(s,8H),-2.62(s,2H)。HRMS(MALDI):m/zcalcd for C40H31Cl2N6O8[M+H]+,793.1206；found,793.1402。
[实施例9]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II3)的制备方法
采用化合物II1类似的制备方法，将NCS替换为NBS,制得化合物II3，收率74.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.22(s,4H),9.60(d,J＝4.8Hz,4H),9.08(d,J＝4.8Hz,4H),8.12(d,J＝8.1Hz,4H),7.02(d,J＝8.2Hz,4H),4.41(s,8H),-2.68(s,2H)。HRMS(MALDI):m/zcalcd for C40H31Br2N6O8[M+H]+,881.0598；found,881.0623。
[实施例10]
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II4)的制备方法
采用化合物II1类似的制备方法，制得化合物II4，收率73.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.18(s,4H),9.57(d,J＝4.8Hz,4H),9.06(d,J＝4.8Hz,4H),8.18-8.08(m,2H),7.18-7.10(m,4H),7.08-7.02(m,2H),4.38(s,8H),-2.69(s,2H)。HRMS(MALDI):m/zcalcd for C40H31Br2N6O8[M+H]+,881.0549；found,881.0612。
[实施例11]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二碘卟吩(II5)的制备方法
采用化合物II1类似的制备方法，将NCS替换为NIS,制得化合物II5，收率75.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.04(s,4H),9.52(d,J＝4.8Hz,4H),9.08(d,J＝4.8Hz,4H),8.13(d,J＝8.1Hz,4H),7.05(d,J＝8.3Hz,4H),4.41(s,8H),-2.51(s,2H)。HRMS(MALDI):m/zcalcd for C40H31I2N6O8[M+H]+,977.0243；found,977.0198。
[实施例12]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌(II6)的制备方法
化合物I1b(0.287mmol)溶于DCM/MeOH(50mL,VDCM/VMeOH＝9/1)中，逐滴加入醋酸锌的饱和甲醇溶液(50mL),室温搅拌30min。TLC监测反应结束，反应液依次用水(100mL×3)，饱和的NaHCO3溶液(100mL×3)，饱和的NaCl溶液(100mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去有机溶剂，得到紫红色固体II6a(0.245mmol)，收率85.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 10.15(s,2H),9.40(d,J＝3.6Hz,4H),9.12(d,J＝3.5Hz,4H),8.16(d,J＝8.2Hz,4H),7.08(d,J＝8.6Hz,4H),4.45(s,8H),4.41(t,J＝7.3Hz,8H),1.43(t,J＝7.2Hz,12H)。MS(MALDI-TOF)m/z[M+H]+,899.3。
化合物II6a(0.217mmol)溶解于THF/MeOH(50mL,VTHF/VMeOH＝1/1)，然后加入KOH溶液(3mol/L,20mL)，氮气气氛下回流搅拌反应12h。减压蒸除有机溶剂，加入水(30mL)，用稀盐酸溶液(2mol/L)调节pH至3–4。抽滤，真空干燥得到紫红色固体II6(0.194mmol),收率89.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.56(s,4H),10.56(s,2H),9.59(d,J＝4.5Hz,4H),9.12(d,J＝4.4Hz,4H),8.12(d,J＝8.0Hz,4H),7.05(d,J＝8.1Hz,4H),4.44(s,8H)。HRMS(MALDI):m/z calcd for C40H31N6O8 Zn[M+H]+,787.1458.；found,787.1562。
[实施例13]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌(II7)的制备方法
采用化合物II6类似的制备方法,制得化合物II7，收率76.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.24(s,4H),9.59(d,J＝4.5Hz,4H),9.12(d,J＝4.4Hz,4H),8.12(d,J＝8.0Hz,4H),7.05(d,J＝8.1Hz,4H),4.44(s,8H)。HRMS(MALDI):m/z calcd forC40H29Cl2N6O8Zn[M+H]+,854.0654；found,854.0698。
[实施例14]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩锌(II8)的制备方法
采用化合物II6类似的制备方法,制得化合物II8，收率75.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.21(s,4H),9.58(d,J＝4.5Hz,4H),9.10(d,J＝4.2Hz,4H),8.15(d,J＝8.0Hz,4H),7.08(d,J＝8.1Hz,4H),4.38(s,8H)。HRMS(MALDI):m/z calcd forC40H29Br2N6O8Zn[M+H]+,941.9658；found,941.9658。
[实施例15]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二碘卟吩锌(II9)的制备方法
采用化合物II6类似的制备方法,制得化合物II9，收率76.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.08(s,4H),9.50(d,J＝4.5Hz,4H),9.10(d,J＝4.2Hz,4H),8.09(d,J＝8.0Hz,4H),7.06(d,J＝8.2Hz,4H),4.36(s,8H)。HRMS(MALDI):m/z calcd forC40H29I2N6O8Zn[M+H]+,1038.9359；found,1038.9368。
[实施例16]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III1)的制备方法
化合物I1(0.50mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入NaOH溶液(1mol/L，0.55mL)，氮气气氛下搅拌反应3h。减压蒸除溶剂，真空干燥得到紫红色固III1(0.43mmol)，收率85.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.59(s,2H),9.58(d,J＝4.0Hz,4H),9.16(d,J＝4.2Hz,4H),8.10(d,J＝8.2Hz,4H),7.12(d,J＝8.1Hz,4H),4.35(s,8H),-2.95(s,2H)。焰色反应为黄色。
[实施例17]
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III2)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III2，收率88.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.49(s,2H),9.54(d,J＝4.0Hz,4H),9.13(d,J＝4.2Hz,4H),8.18-8.09(m,2H),7.18-7.10(m,4H),7.07-7.02(m,2H),4.32(s,8H),-2.96(s,2H)。焰色反应为黄色。
[实施例18]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钾盐(III3)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III3，收率90.12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.49(s,2H),9.45(d,J＝4.0Hz,4H),9.08(d,J＝4.1Hz,4H),8.05(d,J＝8.2Hz,4H),7.06(d,J＝8.0Hz,4H),4.26(s,8H),-2.98(s,2H)。焰色反应为浅紫色(透过蓝色钴玻璃)。
[实施例19]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩盐酸盐(III4)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III4，收率88.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.82(s,4H),10.59(s,2H),9.68(d,J＝4.2Hz,4H),9.18(d,J＝4.2Hz,4H),8.32(d,J＝8.2Hz,4H),7.18(d,J＝8.0Hz,4H),4.48(s,8H),-2.56(s,2H)。
[实施例20]
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩盐酸盐(III5)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III5，收率85.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.68(s,4H),10.45(s,2H),9.56(d,J＝4.0Hz,4H),9.14(d,J＝4.0Hz,4H),8.18-8.08(m,2H),7.18-7.11(m,4H),7.08-7.02(m,2H),4.39(s,8H),-2.67(s,2H)。
[实施例21]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩磷酸盐(III6)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III6，收率87.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.87(s,4H),10.59(s,2H),9.67(d,J＝4.1Hz,4H),9.17(d,J＝4.2Hz,4H),8.17(d,J＝8.0Hz,4H),7.19(d,J＝8.1Hz,4H),4.45(s,8H),-2.87(s,2H)。
[实施例22]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钠盐(III7)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III7，收率92.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(d,J＝4.2Hz,4H),9.06(d,J＝4.2Hz,4H),8.13(d,J＝8.0Hz,4H),7.18(d,J＝8.2Hz,4H),4.48(s,8H),-2.23(s,2H)。焰色反应为黄色。
[实施例23]
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钠盐(III8)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III8，收率88.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40(d,J＝4.2Hz,4H),9.02(d,J＝4.2Hz,4H),8.18-8.08(m,2H),7.18-7.10(m,4H),7.08-7.02(m,2H),4.36(s,8H),-2.35(s,2H)。焰色反应为黄色。
[实施例24]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钾盐(III9)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III9，收率94.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(d,J＝4.1Hz,4H),9.09(d,J＝4.0Hz,4H),8.19(d,J＝8.1Hz,4H),7.06(d,J＝8.1Hz,4H),4.26(s,8H),-2.34(s,2H)。焰色反应为浅紫色(透过蓝色钴玻璃)。
[实施例25]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III10)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III10，收率89.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.12(s,4H),9.62(d,J＝4.5Hz,4H),9.15(d,J＝4.6Hz,4H),8.19(d,J＝8.0Hz,4H),7.12(d,J＝8.2Hz,4H),4.49(s,8H),-2.49(s,2H)。
[实施例26]
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III11)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III11，收率87.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.08(s,4H),9.56(d,J＝4.5Hz,4H),9.12(d,J＝4.6Hz,4H),8.18-8.08(m,2H),7.18-7.10(m,4H),7.08-7.02(m,2H),4.43(s,8H),-2.57(s,2H)。
[实施例27]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩磷酸盐(III12)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III12，收率93.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.15(s,4H),9.64(d,J＝4.5Hz,4H),9.25(d,J＝4.4Hz,4H),8.23(d,J＝8.1Hz,4H),7.13(d,J＝8.1Hz,4H),4.48(s,8H),-2.42(s,2H)。
[实施例28]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钠盐(III13)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III13，收率92.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.58(d,J＝4.7Hz,4H),9.16(d,J＝4.8Hz,4H),8.15(d,J＝8.0Hz,4H),7.17(d,J＝8.0Hz,4H),4.38(s,8H),-2.54(s,2H)。焰色反应为黄色。
[实施例29]
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钠盐(III14)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III14，收率90.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.52(d,J＝4.8Hz,4H),9.09(d,J＝4.8Hz,4H),8.18-8.08(m,2H),7.18-7.10(m,4H),7.08-7.02(m,2H),4.35(s,8H),-2.73(s,2H)。焰色反应为黄色。
[实施例30]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钾盐(III15)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III15，收率93.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.82(d,J＝4.8Hz,4H),9.18(d,J＝4.8Hz,4H),8.23(d,J＝8.0Hz,4H),7.18(d,J＝8.1Hz,4H),4.32(s,8H),-2.54(s,2H)。焰色反应为浅紫色(透过蓝色钴玻璃)。
[实施例31]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩盐酸盐(III16)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III16，收率91.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.45(s,4H),9.62(d,J＝4.7Hz,4H),9.16(d,J＝4.8Hz,4H),8.21(d,J＝8.0Hz,4H),7.23(d,J＝8.0Hz,4H),4.54(s,8H),-2.58(s,2H)。
[实施例32]
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩盐酸盐(III17)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III17，收率89.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.43(s,4H),9.60(d,J＝4.7Hz,4H),9.13(d,J＝4.8Hz,4H),8.18-8.08(m,2H),7.18-7.10(m,4H),7.08-7.02(m,2H),4.48(s,8H),-2.60(s,2H)。
[实施例33]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩磷酸盐(III18)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III18，收率90.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.32(s,4H),9.68(d,J＝4.7Hz,4H),9.20(d,J＝4.7Hz,4H),8.19(d,J＝8.0Hz,4H),7.13(d,J＝8.1Hz,4H),4.45(s,8H),-2.56(s,2H)。
[实施例34]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌钠盐(III19)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III19，收率90.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.26(s,2H),9.68(d,J＝4.2Hz,4H),9.29(d,J＝4.2Hz,4H),8.21(d,J＝8.1Hz,4H),7.16(d,J＝8.0Hz,4H),4.35(s,8H)。HRMS(MALDI):m/z calcd for C40H31N6O8Zn[M-4Na+5H]+,787.1526；found,787.1357。
[实施例35]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌钾盐(III20)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III20，收率90.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.62(s,2H),9.69(d,J＝4.4Hz,4H),9.25(d,J＝4.2Hz,4H),8.09(d,J＝8.1Hz,4H),7.14(d,J＝8.0Hz,4H),4.32(s,8H)。HRMS(MALDI):m/z calcd for C40H31N6O8Zn[M–4K+5H]+,787.1587；found,787.1598。
[实施例36]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌盐酸盐(III21)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III21，收率89.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.58(s,4H),10.68(s,2H),9.64(d,J＝4.4Hz,4H),9.23(d,J＝4.2Hz,4H),8.16(d,J＝8.1Hz,4H),7.15(d,J＝8.0Hz,4H),4.48(s,8H)。
[实施例37]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌磷酸盐(III22)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III22，收率90.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.59(s,4H),10.57(s,2H),9.64(d,J＝4.5Hz,4H),9.18(d,J＝4.4Hz,4H),8.25(d,J＝8.1Hz,4H),7.13(d,J＝8.0Hz,4H),4.46(s,8H)。
[实施例38]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌钠盐(III23)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III23，收率89.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.62(d,J＝4.2Hz,4H),9.18(d,J＝4.5Hz,4H),8.19(d,J＝8.0Hz,4H),7.08(d,J＝8.1Hz,4H),4.45(s,8H)。HRMS(MALDI):m/z calcd for C40H29Cl2N6O8ZnC40H26Cl2N6Na4O8Zn[M-4Na+5H]+,855.0756；found,855.0769。
[实施例39]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌盐酸盐(III24)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III24，收率89.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.64(d,J＝4.3Hz,4H),9.26(d,J＝4.2Hz,4H),8.17(d,J＝8.0Hz,4H),7.26(d,J＝8.1Hz,4H),4.49(s,8H)。
[实施例40]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩锌钠盐(III25)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III25，收率89.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.62(d,J＝4.2Hz,4H),9.15(d,J＝4.4Hz,4H),8.18(d,J＝8.1Hz,4H),7.15(d,J＝8.0Hz,4H),4.42(s,8H)。HRMS(MALDI):m/z calcd for C40H29Br2N6O8ZnC40H26Br2N6Na4O8Zn[M-4Na+5H]+,942.9785；found,942.9859。
[实施例41]
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩锌盐酸盐(III26)的制备方法
采用化合物III1类似的制备方法,制得化合物III26，收率89.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.64(d,J＝4.2Hz,4H),9.24(d,J＝4.2Hz,4H),8.20(d,J＝8.1Hz,4H),7.17(d,J＝8.0Hz,4H),4.49(s,8H)。
[实施例42]
MTT法测定光敏剂抗肿瘤增殖实验
受试细胞：
人食管癌细胞Eca-109。
光源：
XD-635AB型激光器、XD-650AB型激光器；SD2490型激光功率测量仪。
受试化合物：
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I1)；5,15-二[4-(N,N-二羧乙基)氨基苯基]卟吩(I2)；5,15-二[4-(N,N-二羧正丙基)氨基苯基]卟吩(I3)；5,15-二[4-(N,N-二羧正丁基)氨基苯基]卟吩(I4)；5,15-二[4-(N,N-二羧正戊基)氨基苯基]卟吩(I5)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I6)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II1)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II2)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II3)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II4)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二碘卟吩(II5)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌(II6)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌(II7)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III1)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III2)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钾盐(III3)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩盐酸盐(III4)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩盐酸盐(III5)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩磷酸盐(III6)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钠盐(III7)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钠盐(III8)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钾盐(III9)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III10)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III11)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钠盐(III13)。
对照化合物：
化合物C：
对照药物：
海姆泊芬。
实验方法：
将处于对数生长期的细胞用胰酶消化后，完全培养基重悬成细胞悬液，随之将其接种于96孔板，每孔100μL，置于37℃5％ CO2培养箱培养，24小时后加入光敏剂；12小时后进行光照处理，化合物I1～6、II6、III1～6使用635nm激光器，化合物II1～5、III7～11和III 13使用650nm激光器，光照剂量为12J/cm2,光照结束后加入培养基继续培养；24小时后进行MTT检测。培养终止前4小时加入20μL5mg/mL的MTT，吸弃孔中的液体后加入150μL DMSO，酶标仪570nm检测OD值。实验重复三次，结果见表1。
MTT实验结果表明，在同一浓度和光照剂量下，化合物I1～6、II1～7、III1～11和III 13均对人食管癌细胞有抗增殖效果，细胞抑制率均高达70％以上，光动力活性明显优于对照化合物C及海姆泊芬。
表1新化合物对Eca-109人食管癌细胞增殖抑制作用
与对照化合物C相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
与对照药物海姆泊芬相比，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01，ΔΔΔP<0.001。
[实施例43]
小鼠模型皮肤光毒性评价实验
受试动物：
昆明小鼠，5周龄(22±2g)。
光源：
230V·E27/ES欧司朗模拟太阳光灯；YK-PDT-300型功率密度计。
受试药物：
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I1)；5,15-二[4-(N,N-二羧乙基)氨基苯基]卟吩(I2)；5,15-二[4-(N,N-二羧正丙基)氨基苯基]卟吩(I3)；5,15-二[4-(N,N-二羧正丁基)氨基苯基]卟吩(I4)；5,15-二[4-(N,N-二羧正戊基)氨基苯基]卟吩(I5)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I6)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II1)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II2)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II3)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II4)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二碘卟吩(II5)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌(II6)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌(II7)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III1)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III2)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钾盐(III3)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]
卟吩盐酸盐(III4)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩盐酸盐(III5)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩磷酸盐(III6)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钠盐(III7)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钠盐(III8)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钾盐(III9)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III10)；5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III11)；5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钠盐(III13)。
对照药：
光敏素II。
实验方法：
将小鼠随机分组，8只为一组，雌雄各半，实验前24h将小鼠背部毛发剃除。各组给予受试药物1次性尾部静脉，注射剂量为10mg/kg，给药后4h接受模拟太阳光照射10min,光照强度为10mW/cm2，照光后需严格避光，照射后严密观察并记录动物的生理情况。模拟太阳光照射36h后将小鼠颈椎脱臼法处死，用8mm打孔器取背部皮肤，电子分析天平称重，计算背部皮指数，背部皮指数计算公式为背部皮指数＝背部皮肤重量(mg)/体重(g)×100。受试药物组的背皮指数与对照组的背部皮指数差异越小表示皮肤光毒性越弱。实验结果见表2，结果发现经I1～6、II1～7、III1～11和III 13处理的小鼠背部皮指数显著低于光敏素II处理组，表明上述受试化合物均具有较低的光毒副作用，安全性好。
表2新化合物对小鼠背部照光区背皮指数计算表
与对照药物光敏素II相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与空白对照相比，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01，ΔΔΔP<0.001。

Claims (3)

1.一类中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物，其化学结构式为：
其中X＝H,Cl,Br,或I；
R为间位或者对位基团，R＝-N(R1)2；R1＝-(CH2)nCOOH,n＝1-6；
R2＝2H,Zn。
2.根据权利要求1所述的一类中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物，为如下化合物：
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I1)；
5,15-二[4-(N,N-二羧乙基)氨基苯基]卟吩(I2)；
5,15-二[4-(N,N-二羧正丙基)氨基苯基]卟吩(I3)；
5,15-二[4-(N,N-二羧正丁基)氨基苯基]卟吩(I4)；
5,15-二[4-(N,N-二羧正戊基)氨基苯基]卟吩(I5)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩(I6)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II1)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩(II2)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II3)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩(II4)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二碘卟吩(II5)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌(II6)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌(II7)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III1)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钠盐(III2)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩钾盐(III3)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩盐酸盐(III4)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩盐酸盐(III5)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩磷酸盐(III6)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩钠盐(III7)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III10)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩盐酸盐(III11)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩磷酸盐(III12)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钠盐(III13)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钠盐(III14)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩钾盐(III15)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩盐酸盐(III16)；
5,15-二[3-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩盐酸盐(III17)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二溴卟吩磷酸盐(III18)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌钠盐(III19)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌钾盐(III20)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌盐酸盐(III21)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]卟吩锌磷酸盐(III22)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌钠盐(III23)；
5,15-二[4-(N,N-二羧甲基)氨基苯基]-10,20-二氯卟吩锌盐酸盐(III24)。
3.根据权利要求1所述的一类中介二(二取代氨基)苯基卟吩类四吡咯化合物在制备、诊断和治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣疾病的光动力药物中的应用。
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