CN113498411A - 具有广泛颜色可调性以及聚集诱导发光特征的荧光化合物 - Google Patents

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Abstract

本主题涉及具有聚集诱导发光(AIE)特征和可调发射颜色的荧光化合物。这些化合物的发射范围覆盖整个可见光区域，并延伸到近红外(NIR)区域。化合物可用作脂滴(LD)特异性成像用生物探针，与细胞背景的图像对比度极佳。此外，这些化合物的高亮度和同质性使其具有优异的可视化细胞融合性能。此外，在暴露于白光照射时，化合物可以高效地生成活性氧(ROS)。因此，化合物可以有效地光动力消融癌细胞。

Description

具有广泛颜色可调性以及聚集诱导发光特征的荧光化合物
交叉引用
本申请要求于2019年1月16日提交的临时美国专利申请No.62/918,110的优先权，该申请由本发明人提交，并且其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本主题大体上涉及具有聚集诱导发光特征的一系列荧光化合物及其在生物成像和光治疗学中的应用。
背景技术
荧光材料和技术的探索为科学进步、社会发展和公共卫生开辟了新途径。近年来，与荧光相关的研究甚至获得了诺贝尔奖认可。荧光生物材料为研究人员提供了用于分析感测和光学成像的强大平台，并且凭借其非侵入性、原位可加工性、优异的精确性、极高的灵敏性和易操作性证明了荧光生物材料对生物可视化、临床诊断和疾病治疗极其有用。尽管许多类型的荧光团已商业化用于生物学应用，但常规技术仍远不理想，主要由于以下限制：1)由于分子间π-π堆积和其他非辐射途径而使聚集体形成时固有的荧光猝灭，也称为聚集诱导淬灭(ACQ)；2)难以通过简单地改变分子结构来广泛调节发射颜色；以及3)荧光团复杂且难以合成。
作为一种与聚集诱导淬灭相反的现象，唐本忠教授的团队在2001年提出了聚集诱导发光(AIE)。聚集诱导发光是指由于分子内运动的限制(RIM)，处于分子溶解状态的化合物不发光或微弱发光，且处于聚集状态的化合物的强发光的独特现象。值得注意的是，聚集诱导发光原理已触发了一系列生物领域的最新发展，这些领域包括生物成像、生物传感、刺激响应体系、诊断学和治疗学。AIE发光体(AIEgen)的各种引人瞩目的优点包括(例如)：高光漂白阈值、高成像信噪比、对任何浓度的优异耐受性、大斯托克斯位移、检测分析物的开启特征以及有效的光敏化能力。尽管已经基于不同的结构图案构建了许多常规AIE发光体，包括四苯基乙烯、六苯基甲硅烷基、四苯基吡嗪和二苯乙烯基蒽，但无法随意调节这些AIE体系的发射以提供可见光甚至近红外光(NIR)区域的各颜色的发射。考虑到可调荧光体系在多目标感测、光电器件和全色生物成像中的应用具有重大意义，因此迫切需要开发表现出广泛颜色可调性的AIE体系，并且至今这仍然是一项艰巨的任务。
与无机配合物和量子点相比，有机荧光团由于其良好的生物相容性、可调分子结构和化学组成以及可扩展合成方法，而在生物成像、诊断和治疗方面具有优势。
因此，迫切需要具有AIE属性和在宽波长范围内的发射颜色可调性这两者的AIE发光体。
发明内容
本主题涉及具有聚集诱导发光(AIE)特征和可调发射颜色的荧光化合物。发射范围覆盖整个可见光区域，并延伸到近红外(NIR)区域。化合物可用作脂滴(LD)特异性成像用生物探针，与市售LD染色荧光团相比，该化合物具有优异的相对于细胞背景的图像对比度和更高的光稳定性。此外，这些化合物的高亮度和同质性使其具有用于可视化细胞融合的优异性能。此外，在暴露于白光照射时，化合物可以高效地生成活性氧(ROS)。因此，化合物可以有效地光动力消融癌细胞。
在一个实施方案中，荧光化合物是可以通过简单的合成方案容易地制备的基于三苯胺-噻吩结构单元的AIE发光体。荧光化合物示出了高荧光量子产率，例如在固态时高达约40.79％。
在一个实施方案中，荧光化合物的骨架结构式选自由以下组成的组：
Figure BDA0003162267900000031
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；
其中Y选自由任选地被一个或多个氰基取代的烷基、任选地被一个或多个氰基取代的烯基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基组成的组；并且
其中当Y为任选取代的杂芳基时，Y不是
Figure BDA0003162267900000032
在一个实施方案中，荧光化合物的骨架结构式选自由以下组成的组：
Figure BDA0003162267900000033
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；
其中Y为烷基、烯基、
Figure BDA0003162267900000034
并且
其中各Y为未被取代的或被选自由羰基、一个或多个氰基和被一个或多个氰基取代的烷基或烯基组成的组中的一个或多个基团取代的。
在一个实施方案中，化合物骨架结构式选自由以下组成的组：
Figure BDA0003162267900000041
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；并且
其中X选自由苯基、杂芳基和C＝C组成的组。
在一个实施方案中，化合物包含选自由以下组成的组中的至少一种化合物：
Figure BDA0003162267900000042
Figure BDA0003162267900000051
在一个实施方案中，细胞成像的方法可以包括使靶细胞与一种或多种荧光化合物接触；以及使用成像方法识别目的细胞靶标，一种或多种荧光化合物包括具有以下骨架结构式的化合物：
Figure BDA0003162267900000052
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；并且
其中Y选自由任选地被一个或多个氰基取代的烷基、任选地被一个或多个氰基取代的烯基、氧、氢、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基组成的组。
在一个实施方案中，一种或多种荧光化合物的骨架结构式可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003162267900000061
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；并且
其中X选自由苯基、杂芳基和C＝C组成的组。
在一个实施方案中，荧光化合物包括选自由以下组成的组中的至少一种化合物：
Figure BDA0003162267900000062
Figure BDA0003162267900000071
附图说明
现在将参考附图详细描述各种实施方案。
图1A示出了TTG的单晶结构。
图1B示出了TTG的晶体结构的侧视图。
图1C示出了TTG晶体中的各种分子间和分子内相互作用。
图2A示出了乙腈溶液中TTV、TTB、TTG、TTY、TTO、TTR、TTDR和TTNIR的归一化吸收光谱。
图2B示出了在具有不同水分数(fw)的乙腈/水混合物中TTY(1×10-5M)的荧光光谱；激发波长(λex)：410nm。
图2C示出了TTV、TTB、TTG、TTY、TTO、TTR、TTDR和TTNIR的水性混合物的最大发光和相对发光强度(I/I0)相对于组成的图。
图2D示出了TTV(λex：417nm)、TTB(λex：489nm)、TTG(λex：539nm)、TTY(λex：583nm)、TTO(λex：603nm)、TTR(λex：659nm)、TTDR(λex：684nm)和TTNIR(λex：706nm)处于固态时的归一化荧光光谱。
图2E示出了水分数为95％(上)的乙腈/水混合物和固态(下)的TTV、TTB、TTG、TTY、TTO、TTR、TTDR和TTNIR(从左至右)在365nm紫外线照射下的荧光照片。
图2F示出了固态的TTV、TTB、TTG、TTY、TTO、TTR、TTDR和TTNIR的荧光衰减曲线。
图3示出了基于在TD-B3LYP/6-31+G(d)水平优化的几何结构，在B3LYP/6-31+G(d)水平计算的TTV、TTB、TTG、TTY、TTO、TTR、TTDR和TTNIR的HOMO和LUMO能级的分子轨道振幅图。
图4A示出了TTY的单晶结构。
图4B示出了TTY的晶体结构的侧视图。
图4C示出了TTY晶体中的各种分子间和分子内相互作用。
图5A示出了TTDR的单晶结构。
图5B示出了TTDR的晶体结构的侧视图。
图5C示出了TTDR晶体中的各种分子间和分子内相互作用。
图6A示出了在用于溶剂变色效果评价的不同溶剂中的TTV的荧光光谱。
图6B示出了在用于溶剂变色效果评价的不同溶剂中的TTG的荧光光谱。
图7A示出了在与TTNIR(1μM)一起孵育20分钟后，活NCM460细胞的共聚焦图像。λex：488nm。
图7B示出了在与TTNIR(1μM)一起孵育20分钟后，活DLD1细胞的共聚焦图像。λex：488nm。
图7C示出了在与TTNIR(1μM)一起孵育20分钟后，活SW480细胞的共聚焦图像。λex：488nm。
图7D示出了在与TTNIR(1μM)一起孵育20分钟后，活SW620细胞的共聚焦图像。λex：488nm。
图7E示出了在与TTNIR(1μM)一起孵育20分钟后，活COS-7细胞的共聚焦图像。λex：488nm。
图8A示出了用(5μm)TTV(用405nm激光(激光功率为14％)激发并用415nm至550nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位亮视野成像。
图8B示出了用(5μm)TTV(用405nm激光(激光功率为14％)激发并用415nm至550nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图8C示出了用(5μm)尼罗红(用514nm激光(激光功率为14％)激发并用580nm至620nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图8D示出了图8B和图8C中提供的图像的融合图像。
图9A示出了用(5μm)TTB(用405nm激光(激光功率为40％)激发并用415nm至550nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位亮视野成像。
图9B示出了用(5μm)TTB(用405nm激光(激光功率为40％)激发并用415nm至550nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图9C示出了用(5μm)尼罗红(用514nm激光(激光功率为6.5％)激发并用580nm至620nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图9D示出了图9B和图9C中提供的图像的融合图像。
图10A示出了用(5μm)TTG(用405nm激光(激光功率为0.2％)激发并用480nm至545nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位亮视野成像。
图10B示出了用(5μm)TTG(用405nm激光(激光功率为0.2％)激发并用480nm至545nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图10C示出了用(5μm)尼罗红(用514nm激光(激光功率为6.5％)激发并用580nm至630nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图10D示出了图10B和图10C中提供的图像的融合图像。
图11A示出了用TTY(5μm)(用405nm激光(激光功率为0.2％)激发并用490nm至625nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位亮视野成像。
图11B示出了用TTY(5μm)(用405nm激光(激光功率为0.2％)激发并用490nm至625nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图11C示出了用尼罗红(5μm)(用514nm激光(激光功率为6.5％)激发并用580nm至630nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图11D示出了图11B和图11C中提供的图像的融合图像。
图12A示出了用TTO(5μm)(用488nm激光(激光功率为8％)激发并用560nm至650nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位亮视野成像。
图12B示出了用TTO(5μm)(用514nm激光(激光功率为6.5％)激发并用580nm至630nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图12C示出了用BODIPY493/503Green(5μm)(用488nm激光(激光功率为2.8％)激发并用500nm至540nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图12D示出了图12B和图12C中提供的图像的融合图像。
图13A示出了用TTR(5μm)(用488nm激光(激光功率为8％)激发并用560nm至740nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位亮视野成像。
图13B示出了用TTR(5μm)(用488nm激光(激光功率为2.8％)激发并用500nm至540nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图13C示出了用BODIPY493/503Green染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图13D示出了图13B和图13C中提供的图像的融合图像。
图14A示出了用TTDR(5μm)(用488nm激光(激光功率为0.1％)激发并用570nm至740nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位亮视野成像。
图14B示出了用TTDR(5μm)(用488nm激光(激光功率为2.8％)激发并用500nm至540nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图14C示出了用BODIPY493/503Green(5μm)(用488nm激光(激光功率为2.8％)激发并用500nm至540nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图14D示出了图14B和图14C中提供的图像的融合图像。
图15A示出了用TTNIR(5μm)(用560nm激光(激光功率为0.1％)激发并用570nm至740nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位亮视野成像。
图15B示出了用TTNIR(5μm)(用560nm激光(激光功率为0.1％)激发并用570nm至740nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图15C示出了用BODIPY493/503Green(5μm)(用488nm激光(激光功率为2.8％)激发并用500nm至540nm滤光片收集的光)染色的COS-7细胞的共定位共聚焦成像。
图15D示出了图15B和图15C中提供的图像的融合图像。
图16A示出了用TTNIR染色的HeLa细胞的共定位亮视野成像。
图16B示出了用TTNIR染色的HeLa细胞的共定位共聚焦成像。
图16C示出了用BODIPY493/503Green染色的HeLa细胞的共定位共聚焦成像。
图16D示出了图16和图16C中提供的图像的融合图像。
图16E示出了在激光照射之前用TTNIR染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图16F示出了在激光照射之后用TTNIR染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图16G示出了在激光照射之前用BODIPY 493/503Green染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图16H示出了在激光照射之前用BODIPY 493/503Green染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图16I示出了通过激光照射扫描在用TTNIR BODIPY 493/503Green染色的HeLa细胞中荧光损失的量。
图17A示出了用TTV(浓度：AIEgen(1μM))染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图17B示出了用TTB(浓度：AIEgen(1μM))染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图17C示出了用TTG(浓度：AIEgen(1μM))染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图17D示出了用TTY(浓度：AIEgen(1μM))染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图17E示出了用TTO(浓度：AIEgen(1μM))染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图17F示出了用TTR(浓度：AIEgen(1μM))染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图17G示出了用TTDR(浓度：AIEgen(1μM))染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图17H示出了用TTNIR(浓度：AIEgen(1μM))染色的HeLa细胞的共聚焦图像。
图18A示出了由50％聚乙二醇(PEG)诱导并用(500nM)TTG和(2μM)TTNIR染色并通过TTG和TTNIR荧光成像显像的COS-7细胞的细胞融合的共聚焦图像(对于TTG：λex：405nm(激光功率为1％)，发射波长(λem)：425nm至540nm；对于TTNIR：λex：560nm(激光功率为6.5％)，λem：600nm至740nm)。
图18B示出了由50％聚乙二醇(PEG)诱导并用(500nM)TTG和(2μM)TTNIR染色的COS-7细胞的细胞融合的亮视野图像。(对于TTG：λex：405nm(激光功率为1％)，λem：425nm至540nm；对于TTNIR：λex：560nm(激光功率为6.5％)，λem：600nm至740nm)。
图18C示出了图18A和图18B所示的平板的融合图像。
图18D示出了由50％聚乙二醇(PEG)诱导并用TTG(500nM)，TTNIR(2μM)和Hoechst33258(2.5μM)染色的COS-7细胞的细胞融合的共聚焦图像(对于TTG：λex：405nm(激光功率为1％)，λem：425nm至540nm)；对于TTNIR：λex：560nm(激光功率为6.5％)，λem：600nm至740nm；对于Hoechst 33258，λex：405nm(激光功率为3.5％)，λem：425nm至540nm)。
图18E示出了分别用(500nM)TTG、TTNIR和Hoechst 33258染色的混合细胞的亮视野图像。
图18F示出了图18D和图18E所示的平板的融合图像(比例尺＝20μm)。
图19A示出了在白光照射不同时间时，H2DCF-DA、TTNIR以及PBS中TTNIR和H2DCF-DA的混合物在534nm处的荧光强度(I/I0)的相对变化(浓度：10μM(TTNIR)和5μM(H2DCF-DA))。
图19B示出了在不存在或存在白光照射下用不同浓度的TTNIR染色的HeLa细胞的细胞活力。
具体实施方式
提供以下定义是为了理解本发明主题和构建所附专利权利要求。
定义
应该理解，上面或下面描述的附图仅用于说明目的。附图不一定按比例绘制，重点通常在于说明本教导的原理。附图不旨在以任何方式限制本教导的范围。
在整个申请中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，或者当方法被描述为具有、包括或包含特定的方法步骤时，预期本教导的组合物也可以基本上由所述成分组成或者由所述组分组成，并且本教导的方法也可以基本上由所述方法步骤组成或由所述方法步骤组成。
在本申请中，当元件或组件被称为包括在所列举的元件或组件的列表中和/或从所列举的元件或组件的列表中选择时，应当理解，该元件或组件可以是所述元件或组件中的任何一个，或者该元件或组件可选自由两种或更多种所述元件或组件组成的组。此外，应当理解，本文描述的组合物、装置或方法的元件和/或特征可以以各种方式组合而不脱离本教导的精神和范围，无论是明确的还是隐含的。
除非另外特别说明，否则术语“包括(include，includes，including)”或“具有(have，has，having)”的使用通常应理解为开放式和非限制性的。
除非另外特别说明，否则本文中单数的使用包括复数(反之亦然)。
应当理解，只要本教导仍然可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是不重要的。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
本文所用的术语“λex”是指激发波长。
本文所用的短语“聚集引起猝灭”或“ACQ”是指其中π-共轭荧光团的聚集显著降低荧光团的荧光强度的现象。这种聚集体形成被称为“猝灭”荧光团的光发射。
本文所用的短语“聚集诱导发光”或“AIE”是指在无定形或结晶(固态)状态下聚集时表现出显著的发光增强的化合物所表现出的现象，而它们在稀溶液中表现出弱或几乎没有发射。
如本文所用，“发射强度”是指通常从荧光光谱仪或荧光显微镜测量获得的荧光/磷光的大小；如本文所用，“荧光团”或“荧光体”是指显示荧光的分子；如本文所用的“发光体”或“发光团”是指显示发光的分子；本文所用的“AIEgen”是指具有AIE特征的分子。
如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、戊基)、己基等。在各种实施方案中，烷基可具有1至40个碳原子(即，C1-40烷基)，例如1至30个碳原子(即，C1-30烷基)。在一些实施方案中，烷基可具有1至6个碳原子，并且可称为“低级烷基”。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)和丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。在一些实施方案中，烷基可如本文所述被取代。烷基通常不被另一个烷基、链烯基或炔基取代。
如本文所用，“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烷基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯中)或末端的(例如在1-丁烯中)。在各种实施方案中，链烯基可具有2至40个碳原子(即C2-40链烯基)，例如，2至20个碳原子(即C2-20链烯基)。在一些实施方案中，链烯基可如本文所述被取代。链烯基通常不被另一个链烯基、烷基或炔基取代。
如本文所用，“杂原子”是指除碳或氢之外的任何元素的原子，并且包括(例如)氮、氧、硅、硫、磷和硒。
如本文所用，“芳基”是指芳族单环烃环系统或多环环系统，其中两个或更多个芳族烃环稠合(即，具有共同的键)在一起或至少一个芳族单环烃环与一个或多个环烷基和/或环杂烷基环稠合。芳基在其环系统中可具有6至24个碳原子(例如，C6-24芳基)，其可包括多个稠合环。在一些实施方案中，多环芳基可具有8至24个碳原子。芳基的任何合适的环位置可以与限定的化学结构共价连接。仅具有芳族碳环的芳基的实例包括苯基、1-萘基(双环)、2-萘基(双环)、蒽基(三环)、菲基(三环)、戊炔基(五环)等基团。其中至少一个芳族碳环与一个或多个环烷基和/或环杂烷基环稠合的多环体系的实例包括环戊烷的苯并衍生物(即，茚满基，其为5,6-双环环烷基/芳环系统)、环己烷的苯并衍生物(即四氢萘基，其为6,6-双环环烷基/芳环系统)、咪唑啉的苯并衍生物(即苯并咪唑啉基，其为5,6-双环环杂烷基/芳环系统)和吡喃的苯并衍生物(即，色烯基，其为6,6-双环环杂烷基/芳环系统)。芳基的其他实例包括苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，芳基可如本文所述被取代。在一些实施方案中，芳基可具有一个或多个卤素取代基，并且可称为“卤代芳基”。全卤芳基，即所有氢原子被卤素原子取代的芳基(例如-C6F5)包括在“卤代芳基”的定义内。在某些实施方案中，芳基被另一个芳基取代并且可以称为联芳基。如本文公开的那样，联芳基中的每个芳基可以被取代。
如本文所用，“杂芳基”是指含有至少一个选自氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)和硒(Se)环杂原子的芳族单环的环系统或多环的环系统，该多环的环系统中存在的至少一个环是芳族的并含有至少一个环杂原子。多环杂芳基包括那些具有两个或更多个稠合在一起的杂芳基环的，以及那些与一个或多个芳族碳环、非芳族碳环和/或非芳族环杂烷基环稠合的具有至少一个单环杂芳基环的。杂芳基作为整体可具有(例如)5至24个环原子并含有1至5个环杂原子(即5元至20元杂芳基)。杂芳基可以在任何杂原子或碳原子上与所定义的化学结构连接，从而产生稳定的结构。通常，杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键。然而，杂芳基中的一个或多个N或S原子可被氧化(例如，吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S,S-二氧化物)。杂芳基的实例包括(例如)如下所示的5-或6-元单环和5-6双环系统：
Figure BDA0003162267900000171
其中T是O、S、NH、N-烷基、N-芳基、N-(芳基烷基)(例如，N-苄基)、SiH2、SiH(烷基)、Si(烷基)2、SiH(芳基烷基)、Si(芳基烷基)2或Si(烷基)(芳基烷基)。这种杂芳基环的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑晽基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、噌啉基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚嗪基、异苯并呋喃基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基等。杂芳基的其他实例包括4,5,6,7-四氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基等。在一些实施方案中，杂芳基可如本文所述被取代。
如本文所用，“供体”材料是指具有作为主要电流或电荷载体的空穴的有机材料，例如，有机纳米颗粒材料。
如本文所用，“受体”材料是指具有电子作为主要电流或电荷载体的有机材料，例如，有机纳米颗粒材料。
如本文所用，“治疗剂”指具有诊断和治疗能力这两者的有机材料，例如有机纳米颗粒材料。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与当前描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
在提供一系列值的情况下(例如，浓度范围、百分比范围或比率范围)，应理解的是，除了上下文另有明确规定之外，在该范围的上限和下限之间的精确至下限单位的十分之一的各中间值以及任何其他规定范围或在该规定范围内的中间值均包括在所述主题内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且这些实施方案也包括在所描述的主题内，受所述范围内的任何特别排除的极限值的限制。在所述范围包括一个或两个极限值的情况下，排除所包括的极限值中的任一者或两者的范围也包括在所描述的主题中。
在整个申请中，各种实施方案的描述使用“包含”语言。然而，本领域技术人员将理解，在某些特定情况下，可以使用“基本上由......组成”或“由......组成”的语言来替代性地描述实施方案。
为了更好地理解本教导并且决不限制本教导的范围，除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示数量、百分比或比例以及其他数值的所有数字在所有情况下应理解为被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据试图获得的所需性质而变化。至少，每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。另外，在术语“约”的使用在定量值之前的情况下，除非另外特别说明，否则本教导还包括具体的定量值本身。如本文所用，术语“约”是指与标称值相差±10％，除非另有说明或推断。
荧光化合物
本主题涉及具有聚集诱导发光(AIE)特征的荧光化合物(在本文中也称为“AIEgen”)。各AIEgen包含三苯胺(TPA)-噻吩结构单元。荧光化合物具有广泛地可调发射性，覆盖紫、蓝、绿、黄、橙、红、深红和近红外区域。可以通过引入电子供体(D)-受体(A)取代基简单改变HOMO-LUMO能级来调节发射颜色。例如，TTV、TTB、TTG、TTY、TTO、TTR、TTDR和TTNIR的最大发射波长分别是紫色(402nm)、蓝色(482nm)、绿色(531nm)、黄色(580nm)、橙色(612nm)、红色(649nm)、深红色(667nm)和近红外(724nm)。此外，这些AIE发光体可以成功地用作细胞成像的脂滴(LD)特异性生物探针、确定细胞融合以及光动力癌细胞消融。
在一个实施方案中，荧光化合物的骨架结构式选自由以下组成的组：
Figure BDA0003162267900000191
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；
其中Y选自由任选地被一个或多个氰基取代的烷基、任选地被一个或多个氰基取代的烯基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基组成的组；并且
其中当Y为任选取代的杂芳基时，Y不是
Figure BDA0003162267900000192
在一个实施方案中，荧光化合物的骨架结构式选自由以下组成的组：
Figure BDA0003162267900000201
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；
其中Y为烷基、烯基，
Figure BDA0003162267900000202
并且
其中各Y为未取代的或被选自由羰基、一个或多个氰基和被一个或多个氰基取代的烷基或烯基组成的组中的一个或多个基团取代的。
在一个实施方案中，化合物的骨架结构式选自由以下组成的组：
Figure BDA0003162267900000203
Figure BDA0003162267900000211
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；并且
其中X选自由苯基、杂芳基和C＝C组成的组。
在一个实施方案中，化合物包含选自由以下组成的组中的至少一种化合物：
Figure BDA0003162267900000212
可以通过一步或两步反应获得各AIE发光体。下面提供了用于制备一些荧光化合物的反应方案的实例：
Figure BDA0003162267900000221
细胞成像
可以使一种或多种荧光化合物与细胞接触，然后可以将成像方法用于使目的细胞靶标可视化。目的靶标可为(例如)细胞的脂滴(LD)。本发明化合物可有效地用于脂滴特异性细胞成像。与市售脂滴染色的荧光团相比，本发明化合物对细胞背景示出了优异的图像对比度，并具有更高的光稳定性。荧光化合物在照射时可以在细胞内高度发射。成像方法可以包括(例如)荧光显微镜或共聚焦激光扫描显微镜。
在一个实施方案中，靶细胞可以包括融合细胞，两种荧光化合物可以与融合细胞接触，并且目的细胞靶标可以包括衍生自多个亲代细胞的脂滴。在一个实施方案中，具有不同发射范围的两个AIE发光体可以用于对两个细胞进行染色。这两个细胞可以融合，并且融合细胞内的两个染色核的后续荧光可以表明细胞成功融合。例如，两个细胞可以分别用TTG和TTNIR染色并掺和以诱导细胞融合。在所得融合细胞中可以观察到绿色和红色荧光这两者，这表明成功发生TTG和TTNIR染色细胞之间的细胞融合。
在一个实施方案中，细胞成像的方法可以包括使靶细胞与一种或多种荧光化合物接触；以及使用成像方法识别目的细胞靶标，一种或多种荧光化合物包括具有以下骨架结构式的化合物：
Figure BDA0003162267900000231
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组；并且
其中Y选自由任选地被一个或多个氰基取代的烷基、任选地被一个或多个氰基取代的烯基、氧、氢、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基组成的组。
在一个实施方案中，本细胞成像方法中使用的一种或多种荧光化合物的骨架结构式可选自由以下组成的组：
Figure BDA0003162267900000232
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；
其中Y为烷基、烯基，
Figure BDA0003162267900000241
并且
其中各Y为未被取代的或被选自由羰基、一个或多个氰基和被一个或多个氰基取代的烷基或烯基组成的组中的一个或多个基团取代的。
在一个实施方案中，本细胞成像方法中使用的一种或多种荧光化合物的骨架结构式可选自由以下组成的组：
Figure BDA0003162267900000242
Figure BDA0003162267900000251
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；并且
其中X选自由苯基、杂芳基和C＝C组成的组。
在一个实施方案中，在本发明细胞成像方法中使用的荧光化合物包括选自由以下组成的组中的至少一种化合物：
Figure BDA0003162267900000252
Figure BDA0003162267900000261
癌症治疗
当用可见光照射时，本发明化合物可以在体内有效地生成活性氧(ROS)。这样，这些化合物可以通过图像引导的光动力治疗(PDT)方法有效地杀死癌细胞。PDT由于其提供的精确可控性、最小侵入性和高时空精确性而成为一种有前途的癌症治疗方法。
在一个实施方案中，生成活性氧的方法可以包括用白光照射一种或多种本发明化合物。在一个实施方案中，生成活性氧的方法可以包括用白光照射以下化合物：
Figure BDA0003162267900000262
杀死癌细胞的方法可以包括使靶标癌细胞与一种或多种本发明化合物接触，在一种或多种化合物与靶标癌细胞接触的同时使靶标癌细胞成像，并且在一种或多种化合物与靶标癌细胞接触的同时对靶标癌细胞进行白光照射。成像方法可以选自荧光显微镜和共聚焦激光扫描显微镜。在一个实施方案中，靶标癌细胞可以与以下化合物接触：
Figure BDA0003162267900000271
其余的上述过程将继续进行。
如本文所述，荧光化合物可以在白光照射下在癌细胞中有效生成ROS以杀死癌细胞。这样，荧光化合物可以成功地用作光动力治疗(PDT)应用中的光敏剂。
通过以下实施例说明本教导。
实施例
材料和仪器
合成用化学品购自Sigma-Aldrich、MERYER或J&K，无需进一步纯化即可使用。按照标准程序纯化并干燥所有溶剂。使用CD2Cl2或CDCl3作为氘代溶剂在Bruker ARX 400核磁共振光谱仪上测定1H核磁共振光谱。在基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)模式下运行的Finnigan MAT TSQ 7000质谱仪系统上进行质谱测定(HRMS)。在Milton RaySpectronic 3000阵列分光光度计上测定UV-Vis光谱。在PerkinElmer LS 55分光光度计上记录稳态光致发光(PL)光谱。在Olympus BX 41荧光显微镜上收集固态和聚集状态的AIE发光体的荧光图像。使用Zeiss激光扫描共聚焦显微镜(LSM7 DUO)拍摄细胞荧光图像，并使用ZEN 2009软件(Carl Zeiss)进行分析。
为了进行细胞成像和共聚焦共定位，将细胞(NCM460、DLD1、SW480和SW620)接种并在37℃的35毫米玻璃底培养皿中进行培养。与TTNIR(1μM)一起孵育20分钟后，用PBS洗涤细胞3次，并使用激光扫描共聚焦显微镜(Zeiss激光扫描共聚焦显微镜；LSM7 DUO)进行成像分析。激发滤光片为488nm，并且发射滤光片为570nm至740nm。对于共染色分析，将装载有AIE发光体的COS-7细胞与BODIPY 493/503Green或尼罗红一起孵育20分钟。之后，用PBS洗涤细胞，然后用CLSM观察。对于各种染料，使用适合的激发滤光片和发射滤光片对细胞进行成像。使用Olympus FV10-ASW软件分析了共定位效率，其中经计算的Pearson系数大于0.90。
对于光稳定性试验，使用共聚焦显微镜(Zeiss激光扫描共聚焦显微镜；LSM7 DUO)对细胞进行成像，并使用ZEN 2009软件(Carl Zeiss)进行分析。将TTNIR和BODIPY493/503Green这两者在488nm处激发，以进行单光子成像(激光功率为1％)。扫描速度为每次扫描22.4s，并且重复进行了40次图像扫描。将TTNIR和BODIPY 493/503Green这两者的第一次扫描设置为100％。然后，将像素强度值取平均并相对于扫描次数作图。所得曲线表示漂白速率。
对于ROS生成和PDT研究，将H2DCF-DA用作ROS生成指示剂。在本实验中，将10μL的H2DCF-DA的储液(1.0mM)添加到2mL的TTNIR悬浮液中，并将白光(18mW/cm-2)用作照射源。在不同的照射时间记录了534nm处H2DCF-DA的发射。HeLa细胞以每孔6000个至8000个细胞的密度接种在96孔板(Costar、IL、美国)中。细胞培养过夜后，将各孔中的培养基更换为100mL含有不同浓度的TTNIR的新鲜培养基。孵育30分钟后，将含有HeLa细胞的平板暴露于白光(约18mW/cm-2)30分钟，并且将另一具有细胞的平板置于黑暗中作为对照。
为了进行细胞融合研究，将两盘COS-7细胞分别与TTG和TTNIR一起孵育半小时。之后，用PBS洗涤细胞3次，分别通过添加胰蛋白酶收集并离心。然后，将细胞混合在一起，并在另一个带盖玻璃的培养皿中孵育2小时。将10g的聚乙二醇3400溶解在10mL的不含FBS的Dulbecco's Modified Eagle's培养基(DMEM)中。在37℃用2mL PEG溶液覆盖混合培养物5分钟。然后，将PEG溶液用DMEM梯度稀释，随后除去液体并用DMEM更换。然后通过共聚焦显微镜对获得的混合物进行图像分析。
实施例1
TTV的合成
将溴化物取代的三苯胺部分(1.2mmol)、噻吩-2-基硼酸部分(1mmol)、THF(20mL)、K2CO3水溶液(2M，1.6mL)和Pd(PPh3)4(0.05mmol)的混合物脱气并充入N2。将混合物回流过夜。通过添加水(30mL)淬灭反应，并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发溶剂。通过使用石油醚的硅胶柱色谱对残余物进行纯化，以得到所需产物TTV，收率为78％。
化合物TTV：1H NMR(400MHz,CD2Cl2):7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.41(d,J＝8Hz,2H),7.37-7.33(m,4H),7.13-7.06(m,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):147.49,147.20,144.26,129.27,128.54,127.95,126.71,124.42,123.98,123.75,123.02,122.21。ESI HRMS：对于C22H17NS[M]+计算值：327.1082，实测值：327.1066。
实施例2
TTG的合成
根据方案3合成TTG。TTG的合成过程与TTV相似，不同之处在于原材料不同。
化合物TTG：1H NMR(400MHz,CDCl3):9.85(s,1H),7.70(d,J＝4Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.28(m,5H),7.14-7.05(m,8H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):182.57,154.55,149.11,146.94,141.28,137.70,129.46,127.22,126.10,125.14,123.85,122.83,122.33。ESI HRMS：对于C23H17NOS[M]+计算值：355.1031，实测值：355.1030。
实施例3
TTY的合成
根据方案3合成TTY。TTY的合成过程与TTV相似，不同之处在于原材料不同。
化合物TTY：1H NMR(400MHz,CDCl3):9.83(s,1H),7.69(d,J＝4Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,2H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),7.10-7.08(m,4H),6.91-6.85(m,6H),3.81(s,6H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):182.47,156.51,155.06,149.98,140.78,139.85,137.79,127.19,127.11,124.21,122.27,119.23,114.85,55.46。ESI HRMS：对于C25H21NO3S[M]+计算值：415.1242，实测值：415.1248。
实施例4
TTO的合成
根据方案3合成TTO。TTO的合成过程与TTV相似，不同之处在于原材料不同。
化合物TTO：1H NMR(400MHz,CDCl3):9.84(s,1H),7.65(d,J＝4Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,2H),7.30(d,J＝4Hz,1H),7.21(d,J＝4Hz,1H),7.13-7.07(m,5H),6.92-6.84(m,6H),3.81(s,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):182.33,156.24,148.95,147.60,146.72,141.072,137.44,133.48,127.22,126.90,126.46,125.13,123.54,122.60,119.94,114.79,55.47。ESI HRMS：对于C29H23NO3S2[M]+计算值：497.1119，实测值：497.1127。
实施例5
TTR的合成
根据方案3合成TTR。TTR的合成过程与TTV相似，不同之处在于原材料不同。
化合物TTR:1H NMR(400MHz,CDCl3):9.86(s,1H),7.67(d,J＝4Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝3.2Hz,1H),7.23(d,J＝4Hz,1H),7.16(d,J＝4Hz,1H),7.11-6.08(m,6H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,4H),3.82(s,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):182.34,156.13,148.61,146.95,144.74,141.42,140.41,139.56,137.37,134.05,133.93,126.97,126.79,126.31,125.57,125.42,124.05,123.87,122.39,120.17,114.76,55.47。ESI HRMS：对于C31H21NOS3[M]+计算值：519.0785，实测值：579.0761。
实施例6
TTB的合成
根据方案2合成TTB，并且包括两个步骤。
化合物4-(5-溴噻吩-2-基)-N,N-二苯基苯胺的合成：将4-硼酸三苯胺(742mg，2.0mmol)、2,5-二溴噻吩(423mg，1.8mmol)、K2CO3水溶液(2M，2.4mL)和Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol)置于100mL的双颈圆底烧瓶中，并在氮气下添加30mL的THF作为溶剂。将混合物加热至回流10h，冷却至室温，转移至40mL的饱和盐水中，用DCM(40mL×3)萃取，减压过滤，并通过柱色谱法纯化粗产物(石油乙醚/乙酸乙酯＝40/1)，以得到浅黄色固体(583mg，收率72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.33–7.26(m,4H),7.16-7.12(m,4H),7.11-7.05(m,4H),7.02(d,J＝3.8Hz,1H),6.97(d,J＝3.8Hz,1H)。
化合物TTB的合成：在氮气下，将4-(5-溴噻吩-2-基)-N,N-二苯基苯胺(406mg，1mmol)、TPE-B(OH)2(451mg，1.2mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)和K2CO3水溶液(2M，0.8mL)的20ml THF溶液加热至回流过夜。冷却至室温后，用二氯甲烷萃取产物。除去溶剂后，使用己烷/乙酸乙酯＝20/1作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化粗产物，以得到黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.27(m,4H),7.22(d,J＝4.0Hz,1H),7.17(d,J＝4.0Hz,1H),7.15-7.0(m,25H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):147.65,147.44,143.91,143.86,143.79,143.47,143.06,142.69,141.36,140.58,132.47,132.08,131.61,131.54,129.51,128.55,128.03,127.91,127.83,126.76,126.72,126.64,126.54,124.77,124.70,124.04,123.85,123.30。ESI HRMS：对于C48H35NS[M]+计算值为：657.2490，实测值：657.2491。
实施例7
TTDR的合成
根据方案3合成TTDR。
将TTG(1.0mmol)和丙二腈(1.1mmol)的混合物的乙醇(3mL)溶液加热至回流72小时。冷却至室温后，在真空下除去溶剂。然后，向混合物中添加水(20mL)，并用CH2Cl2(1mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并过滤；减压除去滤液，以获得粗产物，通过硅胶色谱法进一步对粗产物进行纯化(石油醚/CH2Cl2作为洗脱剂)，以得到收率为49％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.74(s,1H),7.68(d,J＝4Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.30(m,5H),7.16-7.10(m,6H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):157.11,150.24,149.91,146.60,140.34,133.06,129.56,127.54,125.48,124.82,124.32,123.25,121.68,114.54,113.66,75.01。ESI HRMS：对于C26H17N3S[M]+计算值：403.1143，实测值：403.1131。
实施例8
TTNIR的合成
根据方案3合成TTNIR。TNNIR的合成过程与TTDR相似，不同之处在于原材料不同。
化合物TTNIR：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.72(s,1H),7.61(d,J＝4Hz,1H),7.41-7.37(m,3H),7.24(d,J＝4Hz,1H),7.16(d,J＝4Hz,1H),7.10-7.07(m,4H),6.91-6.85(m,6H),3.81(s,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3):156.37,149.96,149.88,149.29,148.38,140.28,140.06,132.87,132.48,128.53,127.04.126.54,124.58,123.85,122.92,119.64,114.82,114.45,113.62,55.47。ESI HRMS：对于C32H23N3O2S2[M]+计算值：545.1232，实测值：545.1241。
实施例9
单晶结构分析
所有化合物均包含很多在单分子状态下可自由旋转的部分，从而导致通过非辐射途径消耗激发态的能量。因此，这些化合物在溶液中仅有微弱地发射。为了进一步研究并理解它们在聚集状态下的光学性质，通过缓慢的溶剂蒸发，使TTG、TTY和TTDR的单晶在DCM-MeOH混合物中生长。如图1A至图1C、图4A至图4C和图5A至图5C所示，TPA片段的扭曲构象扩展了两个平行平面之间的分子间距离
Figure BDA0003162267900000321
从而显著减少或避免了分子间π-π相互作用，并基本上防止了聚集状态下的发射猝灭。此外，通过大量的分子间相互作用(例如C-H…O，C-H…C，S…C)可以使分子构象强烈刚化，这导致分子运动受到限制，并有利于增强固态发光效率。根据XRD结果，认为这些合成的化合物可能具有AIE活性。
实施例10
光学性质：聚集诱导发光
在乙腈(ACN)中测定了TTV、TTB、TTG、TTY、TTO、TTR、TTDR和TTNIR的UV-vis吸收光谱。如图2A和表1所示，结构单元TTV的溶液在348nm处示出了最大吸收，并且这些经修饰的化合物的最大吸收峰的范围为383nm至512nm。
表1.TTV、TTB、TTG、TTY、TTO、TTR、TTDR和TTNIR的光学性质
Figure BDA0003162267900000331
a)乙腈溶液中的吸收最大值；b)乙腈溶液中的发射最大值(10μM)；c)固态中发射最大值；d)通过校准积分球体系确定的荧光量子产率；e)荧光寿命，在环境条件下测定。
逐渐红移的吸收波长可以归因于从TTV到TTNIR有序增强的D-A效应。为了研究其AIE特征，将具有不同H2O分数的乙腈/水混合物用作溶剂体系。观察到化合物TTB、TTG、TTY、TTO、TTR、TTDR和TTNIR表现出典型的AIE特征(图2C)。例如，当H2O分数低于60％时，TTY几乎不表现出荧光发射。在水分数增加时，荧光强度由于分子聚集激活RIM而急剧增加，并在90％水分数处达到最大值。这是乙腈溶液中获得的结果的185倍(图2B)。尽管TTV的荧光强度与水分数成反比，但其在固态时的量子产率(27.5％)高于在溶液状态时的量子产率(18.6％)，这无疑证明了聚集诱导发光增强(AIEE)属性。TTV的荧光强度随着水分数的增加而逐渐降低，这可能归因于其扭曲的分子内电荷转移(TICT)特性，这由红移的发射波长和伴随溶剂极性升高的发射效率下降这两者决定(图6A至图6B)。作为一种激发态弛豫并失活的非辐射途径，在使用乙腈/水溶液体系确定荧光强度和效率时，TICT效应与AIE特征具有竞争性。在TTV的情况下，通过纳米聚集状态下的TICT效应强烈抑制AIE特征。如图2D、2E和表1所示，这些基于TPA-噻吩结构单元的AIE发光体在聚集体和固态这两者中均有效发射，表现出相对较高的量子产率，范围为3.11％至40.79％。各最大发射波长在紫色(402nm)、蓝色(482nm)、绿色(531nm)、黄色(580nm)、橙色(612nm)、红色(649nm)、深红色(667nm)和NIR(724nm)区域的精确的峰分别表明了极宽的发射颜色可调性，这归因于它们变化的π共轭和D-A效应这两者。此外，固态的荧光衰减曲线示出了它们的寿命范围为0.64ns至3.69ns(图2F和表1)。
实施例11
理论计算
为了更好地理解这些AIE发光体的光学性能，用TD-B3LYP/6-31+G(d)水平优化的分子几何结构，在B3LYP/6-31+G(d)水平进行密度泛函理论(DFT)计算(图3)。观察到从TTV至TTNIR，计算出的HOMO-LUMO能隙通常减小，并且其结果与发射最大值的实验数据非常吻合。通过巧妙地修饰三苯胺-噻吩结构单元，使其具有不同的电子供体(噻吩基或甲氧基)单元、电子受体(醛基或氰基)单元或π桥，实现了能隙的有序下降。除TTB外，其余AIE发光体的HOMO在三苯胺部分上离域化，而它们的LUMO分布在结构的另一侧，证明了典型的D-A结构特征。已经证明，HOMO和LUMO分布的分离对于有效减少单重态-三重态能隙是必不可少的，这促进了活性氧(ROS)的生成，进而使这些AIE发光体对光动力治疗(PDT)应用具有显著潜力。相反，TTB由于其不可察觉的D-A效应和长的π共轭桥这两者而具有均匀分布的HOMO和LUMO。
实施例12
生物成像、细胞融合的可视化和光动力治疗
生物成像
在初步的生物成像实验中，通过使用HeLa细胞作为细胞模型进行了细胞成像研究。将细胞与1μM的TTNIR一起孵育20分钟。如图16A所示，可以观察到细胞内的明亮荧光，示出了与细胞背景的极好的图像对比度。通过将HeLa细胞与TTNIR和BODIPY493/503Green一起孵育进一步进行了共定位研究。BODIPY493/503Green染料是用于脂滴的市售生物探针，它们是普遍存在的富含脂质的球形细胞器，并积极参与各种生物功能，例如信号转导、脂质代谢和蛋白质降解。细胞成像输出中TTNIR和BODIPY493/503Green之间的完美重叠表明TTNIR具有出色的脂滴特异性靶向能力(图16B、图16C和图16D)。光稳定性是评价光敏物质的整体稳定性的关键标准。然后将连续扫描法用于定量研究和比较TTNIR和BODIPY493/503Green的光稳定性。如图16E至图16I所示，激光照射15分钟后，BODIPY493/503Green的荧光强度出现明显下降，而TTNIR示出的光漂白可忽略不计，这表明TTNIR的光稳定性优于BODIPY493/503Green。
为了进一步证明其适用性，将使用TTNIR的这种染色和成像策略用于其他细胞系，包括NCM460、DLD1、SW480、SW620和COS-7(图7A至图7E)。在各种情况下，与TTNIR一起孵育20分钟后，都观察到了脂滴的强烈且特异性的内化。此外，还对其他AIE发光体(包括TTV、TTB、TTG、TTY、TTO、TTR和TTDR)进行了细胞成像的研究。观察到通过将细胞与AIE发光体分别孵育，可以清楚地使脂滴可视化，并与细胞背景具有优异的图像对比度(图17A至图17H)。经确定，AIE发光体和市售脂滴-生物探针之间的皮尔森相关系数为90％至95％，这充分证明了这些AIE发光体对脂滴染色的高度特异性(图8A至图15D)。它们的优异脂滴染色特异性归因于其亲脂性，使得在疏水性球形脂滴中的化合物由于“相似相溶”相互作用而有效积聚。这些AIE发光体具有各种令人印象深刻的特性，例如高亮度、对脂滴的优异靶向特异性、非凡的光稳定性和广泛可调发射颜色，这使其在生物结构和过程的可视化中至关重要。
细胞融合
作为自然界中的常规现象，细胞融合与许多细胞过程高度相关，包括受精、胎盘发育、骨骼肌再生、肿瘤发生、非整倍性、染色体不稳定和DNA损伤。此外，最近的研究示出了细胞融合可能在通过修复细胞功能障碍恢复器官功能的替代疗法中起着至关重要的作用。因此，开发可视化细胞融合的有效方法非常重要。由于优异的细胞成像结果和AIE发光体的同源性的促进，使用TTG和TTNIR的组合作为细胞成像剂进行用于细胞融合结果可视化的直观方法，这是因为它们的发射范围具有最小的重叠。在该实验中，将两组细胞分别用TTG和TTNIR染色，然后将它们掺和并用聚乙二醇(PEG)处理以诱导细胞融合。如图18A至18F所示，在用PEG处理后，在一个单细胞内观察到脂滴的绿色和红色荧光这两者，这表明TTG-和TTNIR-染色细胞之间成功地发生了细胞融合。此外，细胞融合结果也通过市售核染色剂Hoechst 33258进行了可靠的验证。在一个单细胞中出现两个染色的细胞核(图18D)表明通过使用两种AIE发光体进行的细胞融合结果的可视化策略具有不同的发射范围绝对是可靠的。开发的AIE发光体具有广泛的可调发射性和高发射效率，并且可用于细胞融合的基础研究。
光动力治疗
由于深层组织穿透、对生物结构的光损伤最小以及与生理背景的高图像对比度的显著优势，因此对于许多临床过程而言，近红外(NIR)区域中强烈的荧光是必须的。此外，通常通过增强结构的D-A效应来实现NIR发射，从而导致HOMO和LUMO分布的分离，以及单重态-三重态能隙的减小，从而提高了ROS的生成效率。因此，具有明亮的近红外发射和强D-A效应这两者的AIE发光体TTNIR对PDT可能是有效的，这是一种特别的治疗方式，并在以最小的侵袭和精确的可控性治疗各种恶性和非恶性疾病方面引起了人们的极大兴趣。在初步试验中，使用H2DCF-DA作为指示剂研究了TTNIR的ROS生成效率，该指示剂可以由ROS触发并在约为534nm处发射荧光。如图19A所示，在存在TTNIR时，使用白光作为照射源，随着照射时间的增加，H2DCF-DA的发射迅速增强，与原始发射强度相比，在6分钟内达到了36倍的增强。相反，单独的AIE发光体或H2DCF-DA的荧光强度非常低，并且在相同的照射条件下几乎保持恒定。这些结果揭示了用于ROS生成的理想的光敏性质。然后通过标准的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)分析探索TTNIR对HeLa细胞的光疗效果的定量评价。剂量依赖性毒性研究表明，即使在TTNIR浓度高达20μM的情况下，在黑暗条件下用TTNIR处理的HeLa细胞也没有观察到明显的细胞毒性(图19B)。在暴露于白光时，细胞活力随着TTNIR浓度的升高而逐渐下降。利用20μM的TTNIR，仅剩下7％的细胞活力，表明几乎完全细胞凋亡。因此，TTNIR通过PDT对癌细胞消融具有很高的效力。
如此描述了本主题，显然可以以许多方式修改或改变本主题。不应将这些修改和变化视为脱离本主题的精神和范围，并且所有这些修改和变化旨在包括在所附权利要求的范围内。

Claims (20)

1.一种细胞成像的方法，包括：
使靶细胞与一种或多种荧光化合物接触；并且
使用成像方法识别目的细胞靶标，所述一种或多种荧光化合物包括具有以下骨架结构式的化合物：
Figure FDA0003162267890000011
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；并且
其中Y选自由任选地被一个或多个氰基取代的烷基、任选地被一个或多个氰基取代的烯基、氧、氢、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基组成的组。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物的骨架结构式选自由以下组成的组：
Figure FDA0003162267890000012
Figure FDA0003162267890000021
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组；并且
其中X选自由苯基、杂芳基和C＝C组成的组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物包括选自由以下组成的组中的至少一种化合物：
Figure FDA0003162267890000022
Figure FDA0003162267890000031
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述目的细胞靶标包括所述靶细胞的脂滴。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述靶细胞包括融合细胞，所述化合物中的两种与所述靶细胞接触，并且所述目的细胞靶标包括衍生自多个亲代细胞的脂滴。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述成像方法选自由荧光显微镜检查法和共聚焦激光扫描显微镜检查法组成的组。
7.一种表现出聚集诱导发光特性的荧光化合物，该化合物具有以下骨架结构式：
Figure FDA0003162267890000041
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；
其中Y选自由任选地被一个或多个氰基取代的烷基、任选地被一个或多个氰基取代的烯基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基组成的组；并且
其中当Y为任选取代的杂芳基时，Y不是
Figure FDA0003162267890000042
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物的骨架结构式选自由以下组成的组：
Figure FDA0003162267890000043
Figure FDA0003162267890000051
其中各R独立地选自由H、烷基、不饱和烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基-NCS、烷基-N3和烷基-NH2组成的组，其中R为被取代的或未被取代的；并且
其中X选自由苯基、杂芳基和C＝C组成的组。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物包括选自由以下组成的组中的至少一种化合物：
Figure FDA0003162267890000052
Figure FDA0003162267890000061
10.一种细胞成像的方法，包括：
使靶细胞与一种或多种根据权利要求7所述的化合物接触；以及
使用成像方法识别目的细胞靶标。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述目的细胞靶标包括所述靶细胞的脂滴。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述靶细胞包括融合细胞，所述化合物中的两种与所述靶细胞接触，并且所述目的细胞靶标包括衍生自多个亲代细胞的脂滴。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述成像方法选自由荧光显微镜检查法和共聚焦激光扫描显微镜检查法组成的组。
14.一种生成活性氧的方法，包括用白光照射根据权利要求7所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物为TTNIR。
16.一种杀死癌细胞的方法，包括：
使靶癌细胞与根据权利要求7所述的化合物接触；
使用成像方法在所述化合物与所述靶癌细胞接触的同时对所述靶癌细胞进行成像；以及
在所述化合物与所述靶癌细胞接触以杀死所述靶癌细胞的同时，使所述靶癌细胞受到白光照射。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物为
Figure FDA0003162267890000071
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述成像方法选自由荧光显微镜检查法和共聚焦激光扫描显微镜检查法组成的组。
19.一种表现出聚集诱导发光特性的荧光化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003162267890000072
Figure FDA0003162267890000081
20.一种细胞成像的方法，包括：
使靶细胞与一种或多种根据权利要求19所述的化合物接触；以及
使用成像方法识别目的细胞靶标。
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