CN114230500A - 一种维生素d3的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种维生素D3的制备方法，包括一次光化反应、二次光化反应以及热异构反应，一次光化反应中通过特定的滤光液吸收波长为290nm以下的紫外光，使光化反应的平衡主要存在预维生素D3阶段，有效减缓预维生素D3向速甾醇或亮甾醇的转化速率，二次光化反应中，通过加入特定滤光液吸收波长＜330nm的紫外光，使一次光化油中的速甾醇向预维生素D3转化，促进预维生素D3的生成，进一步提高预维生素D3的含量，从而提高了经热异构反应后得到的维生素D3的含量。
Description
技术领域
本发明涉及维生素D3制备领域，更具体地，涉及一种维生素D3的制备方法。
背景技术
维生素D3属于小品种维生素，它可提高机体对钙、磷的吸收，促进机体生长，被用做饲料或食品添加剂。
维生素D3主要由存在于人或动物的皮肤、血液、神经和脂肪组织中的7-去氢胆固醇在紫外线照射下生成。维生素D3有以下生理功能：1、提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；2、促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；3、通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；4、维持血液中柠檬酸盐的正常水平；5、防止氨基酸通过肾脏损失。近年来，对饲料维生素D3的研究有了进一步的认识，逐渐发现饲料维生素D3除具有经典的钙磷调节作用以外，还参与调节许多细胞的代谢过程，对机体的免疫功能、生殖等方面均有着十分重要的意义。
目前工业上生产维生素D3的方法如图1所示，主要是通过7-去氢胆固醇经高压汞灯照射并经后处理回收原料，得到主要含有预维生素D3及速甾醇的光化油，经热异构后，得到主要成分为维生素D3及速甾醇的光化油。但7-去氢胆固醇在光化反应过程中，生成的预维生素D3在光照条件下向速甾醇和亮甾醇转化，从而降低了预维生素D3的含量，目前工业生产的含维生素D3的光化油，外标含量在50％左右(2000万-2200万IU/g)，速甾醇在10-20％左右，如何得到更高含量维生素D3的光化油且速甾醇含量更少，是目前努力的方向。
公开号为CN1445215A的中国专利通过使用DA反应除掉速甾醇，可以得到含维生素D3较高的光化油，但在处理过程中会产生维生素D3的损失，且维生素D3的总收率不高。Okabe等人采用两次光照的方法，在二次光照时加入滤光片将＜340nm波长的光滤掉，并加入三重态光敏剂将速甾醇转变为维生素D3，产率只有46％(Okabe,M.Sun,R.-C.Scalone,M.Jibilian,C.H.Hutchings,S.D.J.Org.Chem,1995,60,767-771)。
发明内容
基于现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种维生素D3的制备方法，该方法以7-去氢胆固醇为原料，经过经过两次光化反应，并在每次光化反应过程中加入特定的滤光液，使用特定的滤光液，调节改变光化反应的波长，使光化反应的平衡主要存在预维生素D3阶段，以提高维生素D3的转化率，进而提高光化油中的维生素D3的含量。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种维生素D3的制备方法，包括以下步骤：
S1、一次光化反应：在光化反应器中的高压汞灯内冷却水中加入可溶性铜盐，使铜离子浓度为2～5‰，然后在所述光化反应器中加入7-去氢胆固醇溶液进行光化反应，得到一次光化油；
S2、二次光化反应：在光化反应器中的高压汞灯内冷却水中加入可溶性铜盐和可溶性钙盐，使铜离子浓度为5～10‰，钙离子浓度为2～10％，然后在所述光化反应器中加入所述一次光化油，得到二次光化油；
S3、热异构反应：去除所述二次光化油中未反应的7-去氢胆固醇原料，得到含预维生素D3的混合物；将所述含预维生素D3的混合物在50～80℃下进行热异构反应，得到维生素D3；
所述高压汞灯功率为500W～20kW。
在一些实施方式中，所述7-去氢胆固醇溶液的浓度为2～3wt％。
在一些实施方式中，所述7-去氢胆固醇溶液的溶剂为甲醇和石油醚的混合溶液或者甲醇和正己烷的混合溶液。
在一些实施方式中，所述溶剂中，所述甲醇和石油醚的体积比为1：1～5；所述甲醇和所述正己烷的体积比为1：1～5。
在一些实施方式中，所述7-去氢胆固醇溶液的配制方法如下：将7-去氢胆固醇溶于溶剂中，降温至10～20℃，保温搅拌2～4h。
在一些实施方式中，步骤S1中，所述可溶性铜盐为氯化铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜中的至少一种。
在一些实施方式中，步骤S2中，所述可溶性铜盐为氯化铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜中的至少一种；所述可溶性钙盐为氯化钙和/或硝酸钙。
在一些实施方式中，步骤S3中，从所述二次光化油中分离7-去氢胆固醇的步骤为：
将所述二次光化油浓缩得到第一浓缩液，第一浓缩液在-15℃以下冷冻保温，然后离心得到7-去氢胆固醇和一次滤液；所述一次滤液再浓缩得到第二浓缩液，所述第二浓缩液在-15℃以下冷冻保温，再次离心得到7-去氢胆固醇和二次滤液，将所述二次滤液浓缩至干，得到含预维生素D3的混合物。
在一些实施方式中，所述第一浓缩液体积为所述二次光化油的1/3～1/2；所述第二浓缩液体积为所述一次滤液体积的1/10。
在一些实施方式中，所述第一浓缩液冷冻保温4～6h；所述第二浓缩液冷冻保温6～8h。
在一些实施方式中，将含预维生素D3的混合物在真空度-0.08～-0.095MPa、50～80℃下保温进行热异构。
在一些实施方式中，步骤S1中，所述7-去氢胆固醇溶液的流量为100～300L/h；7-去氢胆固醇溶液的流量控制可通过流量计实现，使所述7-去氢胆固醇溶液经流量计通入所述光化学反应器中，控制其流量。
在一些实施方式中，步骤S2中，所述一次光化油的流量为100～300L/h；一次光化油的流量控制可通过流量计实现，使所述一次光化油经流量计通入所述光化学反应器中，控制其流量。
需要说明的是，上述任一实施方式中使用的7-去氢胆固醇原料，可市购或用本领域任一公开的方法制备。在进行维生素D3生产时，所使用的7-去氢胆固醇是以植物甾醇为原料，经生物发酵和化学反应后得到。
本申请的技术效果的实现方式具体为：通过两次光化反应，在第一次光化反应过程中，在光化学反应器的冷却水中加入特定浓度的铜离子后，冷却水可直接作为滤光液，高压汞灯发射的光经冷却水后进入反应体系，该冷却水吸收高压汞灯发出的紫外光中波长在290nm以下的光，促使7-去氢胆固醇生成预维生素D3，同时使反应平衡主要存在于预维生素D3生成阶段，减缓预维生素D3向速甾醇和亮甾醇的转化速率，提高一次光化油中预维生素D3的含量；接着将一次光化油再进行光化反应，二次光化反应中，在冷却水中加入特定浓度的铜离子和钙离子形成滤光液，高压汞灯发射的光经冷却水后进入反应体系，该冷却水可吸收波长＜330nm的紫外光，使一次光化油中的速甾醇可向预维生素D3转化，促进预维生素D3的生成，进一步提高预维生素D3的含量。
相较于现有技术，本发明的有益效果如下：
本申请通过两次光化反应并在每次光化反应过程中使用特定的滤光液，以吸收高压汞灯发出的特定的紫外光波长，促使预维生素D3的生成，减少速甾醇和亮甾醇的生成，使得经光化反应后得到的二次光化油中预维生素D3比例达到最大，进而增加维生素D3的转化率，使得热异构后得到的维生素D3光化油中维生素D3含量可达71～78％，2600～3000万IU/g。
本申请的方案无需对生产设备进行大规模的修改，且使用的光化反应器为常用高压汞灯，无需使用特定单波长的光源，降低了成本，而且工艺条件易于控制，适合工业化生产。
附图说明
图1为现有技术和本发明中7-去氢胆固醇进行光化反应和热异构反应得到维生素D3的反应过程。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
一种维生素D3的制备方法，包括以下步骤：
1)配制7-去氢胆固醇溶液：将10kg含量约95％(±1％)的7-去氢胆固醇按2.5wt％的浓度溶解在混合溶剂中，然后降温至15℃，搅拌均匀；所述混合溶剂由甲醇和石油醚按体积比为3：1混合；
2)一次光化反应：向光化学反应器内冷却水中加入氯化铜，调配使铜离子浓度至2‰，开启光化学反应器换热器、氮气、循环水泵，开启光化学反应器中的高压汞灯(20kW)至待机状态(20％功率，3.5kW)，稳定15min后，调整高压汞灯至开启状态(90％功率，16kW)；开启流量泵将配制好的7-去氢胆固醇溶液泵入光化学反应器中，调整流速至150L/h-200L/h，进行一次光化反应，得到含预维生素D3的一次光化油；反应过程中进行HPLC监测，转化率在18％左右(±1％)；
3)二次光化反应：一次光化反应完成后，收集一次光化油，向另一光化学反应器内冷却水中加入氯化铜和氯化钙，使铜离子浓度为5‰、钙离子浓度为4‰，开启光化学反应器换热器、氮气、循环水泵，开启光化学反应器高压汞灯(20kW)至待机状态(20％功率，3.5kW)，稳定15min后，调整高压汞灯至开启状态(90％功率，16kW)；开启流量泵将一次光化油泵入光化学反应器中，调整流速为150L/h，进行二次光化反应，得到二次光化油；
4)二次光化反应完成后，收集二次光化油(含预维生素D3的混合液)，在22～30℃下进行减压浓缩至总体积的1/3～1/2得第一浓缩液，第一浓缩液-15℃下搅拌保温4h，离心，得7-去氢胆固醇和一次滤液，经检测，7-去氢胆固醇重约7kg；所得一次滤液进一步浓缩至一次滤液总体积的1/10得第二浓缩液，第二浓缩液在-15℃下保温6h，离心，得7-去氢胆固醇和二次滤液，经检测，7-去氢胆固醇重约1kg；
5)将上述二次滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa下，60-80℃下保温2h，得约2kg的维生素D3光化油，取样送HPLC，维生素D3含量为84％，预维生素D3含量为5％，速甾醇含量为6％，原料(7-去氢胆固醇)含量为1.5％。使用VD3标准品测其外标含量为71％。
实施例2
一种维生素D3的制备方法，包括以下步骤：
1)配制7-去氢胆固醇溶液：将10kg含量约95％(±1％)的7-去氢胆固醇按2.5wt％的浓度溶解在混合溶剂重，然后降温至15℃，搅拌均匀；所述混合溶剂由甲醇和石油醚按体积比为3：1混合；
2)一次光化反应：向光化学反应器内冷却水中加入氯化铜，调配浓度至4‰，开启光化学反应器换热器、氮气、循环水泵，开启光化学反应器高压汞灯(20kW)至待机状态(20％功率，3.5kW)，稳定15min后，调整高压汞灯至开启状态(90％功率，16kW)。开启流量泵将配制好的7-去氢胆固醇溶液泵入光化学反应器中，调整流速至200L/h-250L/h，进行光化反应，得到含预维生素D3的一次光化油；反应过程中进行HPLC监测，转化率在12％左右(±1％)；
3)二次光化反应：一次光化反应完成后，收集一次光化油，向另一光化学反应器内冷却水中加入氯化铜和氯化钙，使铜离子浓度为8‰、钙离子浓度为7‰，开启光化学反应器换热器、氮气、循环水泵，开启光化学反应器高压汞灯(20kW)至待机状态(20％功率，3.5kW)，稳定15min后，调整高压汞灯至开启状态(90％功率，16kW)；开启流量泵将一次光化油泵入光化学反应器中，调整流速为200L/h，进行二次光化反应，得到二次光化油；
4)二次光化反应完成后，收集二次光化油(含预维生素D3的混合液)，在30℃以下进行减压浓缩至总体积的约1/3～1/2，-15℃下搅拌保温4h，离心，得7-去氢胆固醇和一次滤液，经检测，7-去氢胆固醇重约8kg；所得一次滤液进一步浓缩至一次滤液总体积的1/10，-15℃下保温6h，离心，得7-去氢胆固醇和二次滤液，经检测，第二次离心所得7-去氢胆固醇重约0.7kg；
5)将上述二次滤液浓缩至干，在真空度-0.08～-0.095MPa下，60～80℃下保温2h，得约1.3kg的维生素D3光化油，取样送HPLC，维生素D3含量为88％，预维生素D3比例为6％，速甾醇3.5％，原料(7-去氢胆固醇)含量为1.2％。使用维生素D3标准品测其外标含量为78％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种维生素D3的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、一次光化反应：在光化反应器中的高压汞灯内冷却水中加入可溶性铜盐，使铜离子浓度为2～5‰，然后在所述光化反应器中加入7-去氢胆固醇溶液进行光化反应，得到一次光化油；
S2、二次光化反应：在光化反应器中的高压汞灯内冷却水中加入可溶性铜盐和可溶性钙盐，使铜离子浓度为5～10‰，钙离子浓度为2～10％，然后在所述光化反应器中加入所述一次光化油，得到二次光化油；
S3、热异构反应：去除所述二次光化油中未反应的7-去氢胆固醇原料，得到含预维生素D3的混合物；将所述含预维生素D3的混合物在50～80℃下进行热异构反应，得到维生素D3。
2.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，
所述7-去氢胆固醇溶液的浓度为2～3wt％。
3.根据权利要求2所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述7-去氢胆固醇溶液的溶剂为甲醇和石油醚的混合溶液或者甲醇和正己烷的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述溶剂中，所述甲醇和石油醚的体积比为1：1～5；所述甲醇和所述正己烷的体积比为1：1～5。
5.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，步骤S1和步骤S2中，所述可溶性铜盐分别为氯化铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜中的至少一种；所述可溶性钙盐为氯化钙和/或硝酸钙。
6.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，步骤S3中，从所述二次光化油中分离7-去氢胆固醇的步骤为：
将所述二次光化油浓缩得到第一浓缩液，第一浓缩液在-15℃以下冷冻保温，然后离心得到7-去氢胆固醇和一次滤液；所述一次滤液再浓缩得到第二浓缩液，所述第二浓缩液在-15℃以下冷冻保温，再次离心得到7-去氢胆固醇和二次滤液，将所述二次滤液浓缩至干，得到含预维生素D3的混合物。
7.根据权利要求6所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述第一浓缩液体积为所述二次光化油的1/3～1/2；所述第二浓缩液体积为所述一次滤液体积的1/10。
8.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，步骤S3中，将含预维生素D3的混合物在真空度-0.08～-0.095MPa、50～80℃下保温进行热异构。
9.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述7-去氢胆固醇溶液的流量为100～300L/h。
10.根据权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述一次光化油的流量为100～300L/h。
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