CN114184701B - 一种注射用奥美拉唑钠有关物质检测方法 - Google Patents

一种注射用奥美拉唑钠有关物质检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药检测技术领域，公开了一种注射用奥美拉唑钠有关物质检测方法。采用高效液相色谱(HPLC)法对供试品进行梯度洗脱。本方法可以将19种工艺杂质和降解杂质与主成分很好地分离，杂质及主峰出峰时间合适，各杂质之间、杂质与主峰之间分离度均大于1.5，方法专属性良好，具有更好的分离效果与更强的检测能力，控制杂质个数多，灵敏度和准确度高，操作简便。

Description

一种注射用奥美拉唑钠有关物质检测方法
技术领域
本发明涉及医药检测技术领域，具体涉及一种注射用奥美拉唑钠有关物质的检测方法。
背景技术
奥美拉唑钠(omeprazole sodium)，化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基亚砜]-3H-苯并咪唑钠盐，是第一代质子泵抑制剂，可高度选择性地与胃壁细胞中的H+/K+-ATP酶结合，使其失去活性，从而控制和阻断胃酸分泌，使胃壁细胞内的H+不能转运到胃中，抑酸效果明显优于H2受体拮抗剂，为抗酸和治疗消化道溃疡类的一线用药。目前上市的奥美拉唑钠制剂形式有多种口服剂型，例如片剂、胶囊等。当口服疗法不适用时，注射用奥美拉唑钠作为十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征的替代疗法，广泛的应用于临床。
专利CN103204841B公开了一种以2-卤代甲基-3，5-二甲基-4甲氧基吡啶和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为起始原料制备奥美拉唑钠的方法。CN109984998B公开了一种注射用奥美拉唑钠的制备方法，以及其在全身麻醉或手术后及衰弱昏迷患者防止胃酸反流所致吸入性肺炎中的应用。
注射用奥美拉唑钠是奥美拉唑钠盐的无菌冻干粉，由于奥美拉唑钠原料药合成工艺比较复杂，在制备过程中有多种工艺杂质和降解杂质，以及制剂在贮存过程中也会产生降解杂质，因此有关物质检测方法是其质量控制的关键。本品仅在中国药典中有收载，只涉及其中一个杂质(杂质I)：
Figure BDA0003399133810000021
其他各国药典中均无收载。
参考本品原料药奥美拉唑/奥美拉唑钠的国内外质量标准以及注射用奥美拉唑钠的中国药典2020年版和进口注册标准，并结合原料药的反应工艺路线进行的杂质谱分析结果，最终确定的杂质研究个数一共为19个。中国药典2020年版中检测方法灵敏度和准确度低，检测能力差，控制杂质个数少，样品中关键杂质不能够完全洗脱，无法对这些杂质进行有效检测。因此，本领域存在开发出一种能够检测多种杂质、具有更好的分离效果与更强的检测能力的方法的需求。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷和不足，本申请提供了一种注射用奥美拉唑钠有关物质检测方法。与中国药典2020年版中有关物质检测方法相比，本发明方法具有更好的分离效果与更强的检测能力，控制杂质个数多，可检测19种杂质，各杂质之间、杂质与主峰之间分离度均大于1.5，准确度高，操作简便。
注射用奥美拉唑钠杂质信息如下：
表1注射用奥美拉唑钠杂质列表
Figure BDA0003399133810000031
Figure BDA0003399133810000041
Figure BDA0003399133810000051
具体来说，本发明提供了如下技术方案：
本申请涉及一种高效液相色谱法检测注射用奥美拉唑钠有关物质的方法，其包括以下步骤：
(1)用稀释剂配制供试品溶液，其中所述稀释剂为磷酸盐缓冲液-乙腈混合溶液，体积比80～90:20～10，优选为85:15；所述供试品包括奥美拉唑和19种杂质中的任意一种或多种；
(2)采用如下的色谱条件对供试品溶液进行检测，其中所述色谱条件为：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，为Waters 
Figure BDA0003399133810000053
C8；
流动相：流动相A为磷酸盐缓冲液，pH值为6.4～6.6，优选为6.6；流动相B为乙腈或甲醇，优选为乙腈；
检测波长：259nm～269nm，优选为264nm；
流速：0.7～0.8mL/min，优选为0.8mL/min；
检测柱温：25℃～33℃，优选为30℃；
洗脱梯度：
Figure BDA0003399133810000052
Figure BDA0003399133810000061
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述色谱柱规格为3.0～4.6mm×150～250mm，优选为4.6mm×250mm。
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述色谱柱粒径为3.5～5μm，优选为5μm。
在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述供试品中奥美拉唑浓度为1.5～2.5mg/mL，优选为2.0mg/mL；杂质浓度为0.01～0.03mg/mL，优选为0.02mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述进样量为30～50μL，优选为40μL。
在另一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述杂质为以下19种杂质中的任意一种或多种：
Figure BDA0003399133810000062
Figure BDA0003399133810000071
本发明所取得的有益效果：
本申请提供了一种可高效检测注射用奥美拉唑钠有关物质的方法，可用于注射用奥美拉唑钠的质量控制。相对于中国药典2020年版和进口注册标准中检测方法，本发明有关物质检测方法具有更好的分离效果与更强的检测能力，控制杂质个数多，一次可检测19种已知杂质。该方法促进了19种杂质的充分洗脱，可以将工艺杂质和降解杂质与主成分很好地分离，灵敏度和准确度高，各杂质之间、杂质与主峰之间分离度均大于1.5。方法专属性良好，操作简便。
附图说明
图1：有关物质分析方法优化1结果HPLC色谱图
图2：有关物质分析方法优化2结果HPLC色谱图
图3：有关物质分析方法优化3(最佳条件)结果HPLC色谱图
图4：对比例系统适用性结果HPLC色谱图
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1：注射用奥美拉唑钠有关物质检测波长的确定
对各杂质进行波长扫描，波长扫描结果见表2：
表2各杂质波长扫描结果
Figure BDA0003399133810000081
Figure BDA0003399133810000091
分别采用检测波长264nm与280nm对破坏试验进行对比分析，结果如表3所示。
表3破坏试验波长扫描结果
Figure BDA0003399133810000092
从表中可以看出，波长扫描结果，于264nm处各杂质均有较强吸收；破坏试验采用两个波长264nm与280nm进行对比，杂质个数一致，主峰百分比差异较小，除酸碱破坏中最大杂质RRT不同外，其他破坏条件下一致。确定264nm作为本方法有关物质的检测波长。
实施例2：注射用奥美拉唑钠有关物质检测方法优化1
色谱条件如表4所示：
表4检测方法优化1色谱条件
Figure BDA0003399133810000101
混合对照溶液：量取各个杂质贮备液适量，加溶剂适量，制成每1mL中约含各个杂质0.02mg/mL、奥美拉唑钠2.0mg/mL的溶液。
结果见下表：
表5检测方法优化1检测结果
Figure BDA0003399133810000102
Figure BDA0003399133810000111
如图1所示，杂质B(DS2)与杂质O(杂质14)之间的分离度差；杂质Q(杂质SQD)与杂质G峰重合，表明流动相A的pH为7.0时，各杂质不能完全分离；洗脱梯度不是以下梯度，各杂质不能完全分离。
时间min A％ B％
0 85 15
8 85 15
43 53 47
55 53 47
55.1 85 15
70 85 15
实施例3：注射用奥美拉唑钠有关物质检测方法优化2
色谱条件如表6所示：
表6检测方法优化2色谱条件
Figure BDA0003399133810000112
Figure BDA0003399133810000121
混合对照溶液：配制方法同实施例2结果如下表所示：
表7检测方法优化2检测结果
Figure BDA0003399133810000122
Figure BDA0003399133810000131
如图2所示，当调整梯度洗脱程序和流动相pH值为6.8时，杂质G与杂质Q(杂质SQD)不能分离，杂质B(DS2)与杂质O(杂质14)也不能有效分离。
实施例4：注射用奥美拉唑钠有关物质检测方法优化3(最佳条件)
色谱条件如下表所示：
表8检测方法优化3色谱条件
Figure BDA0003399133810000132
Figure BDA0003399133810000141
混合对照溶液：配制方法同实施例2
结果如下表所示：
表9检测方法优化3检测结果
Figure BDA0003399133810000142
如图3所示，色谱柱为Waters
Figure BDA0003399133810000143
C8，流动相A为磷酸盐缓冲液(pH6.6)，流动相B为乙腈，检测波长为264nm，流速为0.8mL/min，柱温为30℃，采用梯度洗脱方式，此方法条件下分离效果最好，空白溶剂不干扰有关物质测定，能分离表9中所列17种杂质，杂质及主峰出峰时间合适，各杂质之间、杂质与主峰之间分离度均大于1.5，方法专属性良好。
实施例5：注射用奥美拉唑钠有关物质检测
供试品信息见下表：
表10注射用奥美拉唑钠供试品信息
Figure BDA0003399133810000151
对照品：奥美拉唑钠(对照品)、杂质A、杂质B(杂质DS2)、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质I(杂质1)、杂质J(埃索杂质10)、杂质K(杂质H215/0)、杂质K(埃索杂质14)杂质L(杂质4)、杂质M(杂质H193/61)、杂质N(DQ)、杂质O(14)、杂质S(SM2)、杂质P(PM1-YG)、杂质Q(SQD)、杂质R(PM1-SQD)
步骤1：溶液配制
混合对照溶液：配制方法同实施例2
供试品和对照溶液：取供试品，加稀释液溶解并稀释制成每lmL中约含奥美拉唑钠2mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液适量，用稀释液溶解并稀释制成每lmL中约含奥美拉唑钠0.02mg的溶液，作为对照溶液。
步骤2：测定法
色谱条件同实施例4，照高效液相色谱法(通则0512)测定，精密量取以上溶液各40μL注入高效液相色谱仪，记录图谱。
步骤3：计算方式
为加校正因子的主成分自身对照法，计算公式如下：
Figure BDA0003399133810000161
Figure BDA0003399133810000162
Figure BDA0003399133810000163
A已知杂质-----供试品溶液色谱图中已知杂质峰面积；A未知杂质-----供试品溶液色谱图中未知杂质峰面积；A总-----供试品溶液色谱图中所有峰面积之和；A主-----供试品溶液色谱图中主峰面积；Astd-----对照品溶液色谱图中主峰面积。
供试品有关物质检测结果如下表所示：
表11注射用奥美拉唑钠供试品有关物质检测结果
Figure BDA0003399133810000164
Figure BDA0003399133810000171
其中，ND表示未检出。
采用最佳色谱条件方法对三种注射用奥美拉唑钠市售品进行检测，混合对照溶液中含有表1中所列19种杂质，由表11可知，三种注射用奥美拉唑钠市售品有关物质检测结果均符合要求。
实施例6：注射用奥美拉唑钠有关物质检测方法色谱条件耐用性
色谱条件耐用性考察条件见表12：
表12色谱条件耐用性考察条件
Figure BDA0003399133810000172
耐用性考察混合对照结果见下表：
表13色谱条件耐用性考察结果
Figure BDA0003399133810000173
Figure BDA0003399133810000181
Figure BDA0003399133810000191
Figure BDA0003399133810000201
Figure BDA0003399133810000211
Figure BDA0003399133810000221
Figure BDA0003399133810000231
Figure BDA0003399133810000241
由表13检测结果可知，波长变化±2nm，其他条件不变；流速在0.7～0.8mL/min范围内，其他条件不变；流动相A pH值在6.4～6.6范围内，其他条件不变；柱温在25℃～33℃范围内，其他条件不变；色谱柱采用同一厂家、同一型号、不同批号，其他条件不变，有关物质测定结果基本一致，可将混合对照溶液中含有的表1中所列19种杂质有效分离。
当流动相A pH值增加0.2，即pH值为6.8时，杂质B(DS2)与杂质O(14)之间的分离度降低，因此需要控制流动相A的pH值在6.4～6.6范围内；流速为0.9mL/min时，杂质B(DS2)与杂质O(14)两峰重叠一起，不能分离，因此需要控制流速在0.7mL～0.8mL/min范围内。当色谱柱更换为色谱柱3(Hichrom Apollo C8 4.6×250mm，5μm)时，杂质B(DS2)与杂质O(14)不能分离，杂质R(PM1-SQD)未出峰，因此需要控制色谱柱厂家及品牌为Waters 
Figure BDA0003399133810000252
C84.6×250mm，5μm。
实施例7：分析方法的专属性测试
强降解试验降解条件见下表：
表14强降解试验降解条件
名称 破坏条件
未破坏 /
酸破坏 1mol/L盐酸溶液0.8mL，室温避光放置0min
碱破坏 1mol/L氢氧化钠溶液1mL，室温避光放置24h
氧化破坏 30％过氧化氢溶液1mL，室温避光放置30min
高温破坏 电热恒温鼓风干燥箱内105℃放置10h
光照破坏 照度为4500±500lx的低温光照箱内，放置72h
高湿破坏 高湿92.5％干燥器(内置饱和硝酸钾溶液)中，放置48h
各试验结果见表15～19：
表15未破坏试验结果
Figure BDA0003399133810000251
Figure BDA0003399133810000261
表16酸破坏试验结果
Figure BDA0003399133810000262
表17碱破坏试验结果
Figure BDA0003399133810000263
Figure BDA0003399133810000271
表18高温破坏试验结果
Figure BDA0003399133810000272
Figure BDA0003399133810000281
表19光照破坏试验结果
Figure BDA0003399133810000282
从表15～19中数据可知，在酸、碱、高温、光照等降解条件下本品稳定性较差。在强酸条件下，杂质C、L、J含量增长明显；在强碱条件下，杂质C、L含量增长明显；在高温条件下，杂质K、M、D增长明显；在光照条件下，杂质A、E、L、D增长明显。各降解条件下，空白溶剂、空白辅料对本品有关物质检查均无干扰，主峰与相邻杂质之间分离度大于2.0，酸破坏得到的13种降解杂质、碱破坏得到的7种降解杂质、高温破坏得到的13种降解杂质和光照破坏得到的9种降解杂质，均能分离，杂质之间的分离度均大于1.2，说明本发明方法的专属性良好。
实施例8：分析方法的精密度测试
重复性试验：平行配制6份供试品溶液，溶液制备及供试品检测方法同实施例5。
中间精密度试验：在不同日期，不同仪器上，由另一人员按重复性方法进行试验。
中间精密度结果见下表：
表20中间精密度结果
Figure BDA0003399133810000291
从表20中所列数据可知，配制12份供试品溶液，杂质检出个数一致，杂质检出量的RSD值最大值为6.1％，小于15.0％，表明本发明分析方法精密度良好。
对比例：
采用专利CN113009028A所公布的注射用奥美拉唑钠有关物质分析方法对混合对照溶液进行测定。
对照品及混合对照溶液配制方法同实施例5。
色谱条件如下表所示：
表21对比例色谱条件
Figure BDA0003399133810000301
如图4所示，采用专利CN113009028A公开的注射用奥美拉唑钠有关物质分析方法，混合对照溶液中多个杂质峰重合，主峰与杂质峰重合，分离度差，不能对所有杂质进行有效检测。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (16)

1.一种高效液相色谱法检测注射用奥美拉唑钠有关物质的方法，其包括以下步骤：
(1)用稀释剂配制供试品溶液，其中所述稀释剂为磷酸盐缓冲液-乙腈混合溶液，体积比80～90:20～10；所述供试品包括奥美拉唑和19种杂质；
(2)采用如下的色谱条件对供试品溶液进行检测，其中所述色谱条件为：
色谱柱：Waters
Figure FDA0004169550830000012
C8；
流动相：流动相A为磷酸盐缓冲液，pH值为6.4～6.6；流动相B为乙腈；
检测波长：259nm～269nm；
流速：0.7～0.8mL/min；
检测柱温：25℃～33℃；
洗脱梯度：
Figure FDA0004169550830000011
所述19种杂质包括杂质A-杂质S：
Figure FDA0004169550830000021
Figure FDA0004169550830000022
其中，所述杂质M为：
Figure FDA0004169550830000023
所述杂质K为：
Figure FDA0004169550830000024
2.根据权利要求1所述的方法，其中色谱柱规格为3.0～4.6mm×150～250mm。
3.根据权利要求2所述的方法，其中色谱柱规格为4.6mm×250mm。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中色谱柱粒径为3.5～5μm。
5.根据权利要求4所述的方法，其中色谱柱粒径为5μm。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中供试品中奥美拉唑浓度为1.5～2.5mg/mL；杂质浓度为0.01～0.03mg/mL。
7.根据权利要求4所述的方法，其中供试品中奥美拉唑浓度为1.5～2.5mg/mL；杂质浓度为0.01～0.03mg/mL。
8.根据权利要求6所述的方法，其中供试品中奥美拉唑浓度为2.0mg/mL；杂质浓度为0.02mg/mL。
9.根据权利要求7所述的方法，其中供试品中奥美拉唑浓度为2.0mg/mL；杂质浓度为0.02mg/mL。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中进样量为30～50μL。
11.根据权利要求4所述的方法，其中进样量为30～50μL。
12.根据权利要求5所述的方法，其中进样量为30～50μL。
13.根据权利要求6所述的方法，其中进样量为30～50μL。
14.根据权利要求7所述的方法，其中进样量为30～50μL。
15.根据权利要求8所述的方法，其中进样量为30～50μL。
16.根据权利要求9所述的方法，其中进样量为30～50μL。
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