CN114181855A - 一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂和制作方法及应用 - Google Patents

一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂和制作方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂和制作方法及应用，包括体积比为2:2:1:(0.5～1.5)的GAM培养基、芦荟大黄素溶液、PBS缓冲液和肠道微生物溶液，芦荟大黄素溶液的浓度为9.93～10.13g/mL，肠道微生物溶液的质量浓度为4～6％。本发明通过体外模拟肠道环境，并以健康人体粪便中收集的肠道菌群作为样本，将芦荟大黄素溶液应用到促进益生菌增殖发酵，为临床应用提供科学依据，达到高效制备益生菌剂，用于粪菌移植中，可以有效调节肠道菌群状态，缓解便秘以及克罗恩等炎症，从而降低结肠癌患病率。

Description

一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂和制作方法 及应用
技术领域
本发明涉及粪菌移植领域，具体涉及一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂和制作方法及应用。
背景技术
芦荟大黄素为蒽醌类化合物。主要来源于蓼科植物掌叶大黄。大黄素型蒽醌类化合物是许多中药的有效成分，具有抑菌、抗炎、保护肝肾、抑制血小板聚集、改善微循环、抗癌等多种生理药理活性，在抑菌性上，尤其是对葡萄球菌和链球菌最敏感，抑菌的有效浓度为15-25ug/mL。芦荟大黄素对肠道运动具有双向调节作用，对于肠麻痹和肠痉挛有调节性作用。能刺激肠壁蠕动，具有较佳的改善胃肠功能和提高自身免疫力的作用。大黄素有类似乙酰胆碱的作用，能与作用器官的肌蛋白作用而表现胆碱的作用，能抑制ATP酶的活性，从而刺激大肠蠕动，有助于排便。此外，大黄素对乙酰胆碱所致痉挛具有很强的解挛作用。芦荟大黄素还能改善损伤肝细胞的增殖，促进角质的生成，从而引起细胞凋亡。目前中医经常会用到芦荟大黄素来促进腹泻，但是其存在一定毒性，有的病人不能适用。
人体肠道中存在的数量庞大的微生物，这群微生物依靠人体的肠道生活，同时帮助人体完成多种生理生化功能。肠道微生物不仅在膳食和宿主之间起到了重要的桥梁作用，其本身以及代谢产物也能调节人体健康，因此肠道微生物与人体健康密切相关。肠道微生物通过与宿主之间的动态性生理作用，达到微生态平衡，有效防止肠道内细菌及内毒素易位。当正常的微生物群落受到宿主及外环境影响时，原有的平衡遭到破坏，肠道菌群失调，肠道正常菌群的种类、数量和比例发生异常变化，转变为病理性组合状态，进而导致宿主致病。目前研究表明，人体的多种疾病如结肠癌、克罗恩和便秘等都与肠道微生物具有密切关联。
“粪菌移植”(Fecal microbiota transplantation，FMT)是指将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。一般来说，粪菌移植的剂量有限，因此要求其中的功能菌群数量高于正常水平，目前亟需解决所提供的健康人粪便样本中功能菌群增殖的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂和制作方法及应用，采用芦荟大黄素，能够有效增殖肠道菌群中的益生菌，应用于粪菌移植中。
为了达到上述目的，本发明定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂的技术方案是：
包括体积比为2:2:1:(0.5～1.5)的GAM培养基、芦荟大黄素溶液、PBS缓冲液和肠道微生物溶液，芦荟大黄素溶液的浓度为9.93～10.13g/mL，肠道微生物溶液的质量浓度为4～6％。
进一步地，GAM培养基的浓度为50～70g/L。
本发明还提供了定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂的制作方法的技术方案，包括以下步骤：
步骤一：取浓度为50～70g/L的GAM培养基置于容器中，然后取浓度为9.93～10.13g/mL的芦荟大黄素溶液加入GAM培养基中，再加入PBS缓冲液，得到混合液A；
步骤二：混合液A经过置换处理，得到芦荟大黄素-GAM培养基；
步骤三：将质量浓度为4～6％的肠道微生物溶液接种至步骤二得到的芦荟大黄素-GAM培养基中，培养得到用于FMT的肠道菌群制剂；
其中GAM培养基、芦荟大黄素溶液、PBS缓冲液和肠道微生物溶液的体积比为2:2:1:(0.5～1.5)。
进一步地，PBS缓冲液的配制步骤包括：
先将KH2PO4、Na2HPO4·12H2O、NaCl和KCl按质量比为0.24：2.90：8.00：0.20混合，得到混合物；然后向混合物中加水，并调节pH值得到PBS缓冲液，PBS缓冲液的pH值为7.57～7.82，KH2PO4的浓度为0.24g/L。
进一步地，PBS缓冲液和芦荟大黄素溶液使用前均经过灭菌处理；置换处理是将装有混合液A的容器放入厌氧箱中，置换氧气11～13h。
进一步地，肠道微生物溶液的制备步骤包括：
先取粪便样品加入PBS缓冲液混匀形成悬浊液，然后过滤，将得到的滤液进行离心处理，获得沉淀物；将沉淀物用PBS溶液配成质量浓度为4～6％的肠道微生物溶液。
进一步地，步骤三中培养72～96h。
如上所述肠道菌群制剂在粪菌移植中的应用。
如上所述肠道菌群制剂在制备粪菌移植药物中的应用。
进一步地，所述的粪菌包括双歧杆菌、粪杆菌属、埃希氏杆菌属/志贺氏杆菌、布劳特氏菌属、链球菌、粪厌氧棒杆菌和丁酸蓖麻单胞菌。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明通过体外模拟肠道环境，并以健康人体粪便中收集的肠道菌群作为样本，将芦荟大黄素溶液应用到促进Faecalibacterium，Escherichia/Shigella，Blautia，Anaerostipes，Streptococcus等益生菌增殖发酵，为临床应用提供科学依据，达到高效制备益生菌剂，与未添加芦荟大黄素溶液的对照组相比，本发明能使肠道微生物数量至少增加三倍，高达101倍，尤其是在特异性增殖丁酸蓖麻单胞菌(Butyricimonas)方面，效果明显；通过采用特定浓度的芦荟大黄素溶液，与GAM培养基和PBS缓冲液按一定比例相配合，对链球菌也能够起到增殖效果，均值增加近四倍；用于粪菌移植中，可以有效调节肠道菌群状态，缓解便秘以及克罗恩等炎症，从而降低结肠癌患病率，同时在体外发酵，完成益生菌增殖，再回输病人，既去除了大黄素的毒性，防止导致病情加重，又能够有效解决病人体内菌群数量稀少的问题。
附图说明
图1为本发明中将芦荟大黄素应用到促进益生菌增殖中的菌群经芦荟大黄素干预前后的丰度变化示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步说明。
本发明中益生菌包括双歧杆菌(Bifidobacterium)，粪杆菌属(Faecalibacterium)，埃希氏杆菌属/志贺氏杆菌(Escherichia/Shigella)，布劳特氏菌属(Blautia)，粪厌氧棒杆菌(Anaerostipes)，链球菌(Streptococcus)，丁酸蓖麻单胞菌(Butyricimonas)。
实施例一
考虑到来源于人体的肠道菌群无法完全在小鼠体内进行定殖，导致菌群丰度测定结果不准确的问题，在体外进行体内模拟实验，取人体粪便作为肠道菌群样品，观察芦荟大黄素干预对于肠道菌群的作用。
取的粪便来源于健康人体，要求不吸烟不喝酒，半年内没有使用抗生素，没有各类慢性病或者传染病等。
具体操作过程如下：
1、粪便样品处理
(1)PBS缓冲液配制
先将KH2PO4、Na2HPO4·12H2O、NaCl和KCl按质量比为0.24：2.90：8.00：0.20混合，得到混合物；然后向混合物中加水，并用0.1M的HCl或NaOH调节pH值，得到PBS缓冲液，PBS缓冲液的pH值为7.57～7.82，优选7.8，KH2PO4的浓度为0.24g/L。
PBS缓冲液经过高压灭菌处理，在高压灭菌锅中121℃处理15分钟，密封冷却至室温后，存于3～5℃冰箱中，可保存6个月。
(2)粪便样品处理
先取10g粪便样品加入适量PBS缓冲液充分混匀形成悬浊液，然后在生物安全柜内过滤，依次通过20目、50目、100目、200目的滤网，将得到的滤液进行离心处理，6000G，4℃离心15min，弃上清，获得沉淀物；将沉淀物用PBS溶液配成质量浓度为5％的肠道微生物溶液。
2、芦荟大黄素干预实验
(1)配制用于培养肠道微生物的基础培养基：
取改良GAM肉汤药品(可以在市场上购买得到)，加超纯水配成浓度为60g/L的溶液，再置于脉冲高压灭菌锅，使用液体程序，121℃，15分钟灭菌。灭菌完后，立即密封，冷却至室温，得到GAM培养基。
(2)芦荟大黄素-GAM培养基配制
取上述浓度为60g/L的GAM培养基置于容器中，如玻璃管；然后取浓度为10g/mL的芦荟大黄素溶液加入GAM培养基中，再加入PBS缓冲液，得到混合液A；芦荟大黄素溶液中的芦荟大黄素购于西安韵禾生物，纯度95％中。混合液A经过置换处理，得到芦荟大黄素-GAM培养基。
置换处理：将装有混合液A的玻璃管盖拧紧转移至经过84消毒液消毒处理的厌氧箱传递箱中，拧松瓶盖，置换氧气12h。
取2mL所得的芦荟大黄素-GAM培养基作为试验组，同时还设置有空白对照组，空白对照组经过同样的置换处理；每组3个重复，分组的配比具体如下：
试验组：2mL GAM培养基+2mL芦荟大黄素溶液+1mL PBS缓冲液；
对照组：2mL GAM培养基+3mL PBS缓冲液。
将上述处理后得到的肠道微生物溶液分别接种至试验组(芦荟大黄素-GAM培养基)以及空白对照组(GAM培养基-PBS缓冲液)中，每管1mL。于厌氧箱中培养72小时后，观察菌群的生长状况，拍照留存。
接着分别将试验组样品和对照组样品，10000rpm，3min离心，弃上清，将沉淀用液氮处理，并送至武汉艾康健生物科技有限公司，利用16S rDNA二代测序法分别测定试验组和对照组中的肠道菌群丰度，即不同肠道微生物在检测到的所有菌种中所占的百分比，其中部分肠道菌群的丰度测定结果如表1所示。
表1不同处理组的肠道菌群丰度
Figure BDA0003397208760000061
由表1可以看出，本发明向GAM培养基中按特定比例添加特定浓度的芦荟大黄素溶液，所形成的芦荟大黄素-GAM培养基能够有效对肠道微生物进行增殖，与未添加芦荟大黄素溶液的对照组相比，本发明能使肠道微生物数量增加四倍以上，高达101倍。丁酸蓖麻单胞菌(Butyricimonas)增长明显。
并对部分肠道菌群经芦荟大黄素干预前后的丰度变化进行显著性分析。分析结果如图1所示，Bifidobacterium，Faecalibacterium，Escherichia/Shigella，Blautia，Anaerostipes，Streptococcus在多糖培养下增长极其显著。
实施例二
采用2mL浓度为70g/L的GAM培养基，2mL浓度为10g/mL的芦荟大黄素溶液，1mL的PBS缓冲液，1mL质量浓度为4％的肠道微生物溶液，芦荟大黄素-GAM培养基制备时经过置换氧气11h的置换处理，接种肠道微生物溶液后培养72h，其它条件同实施例一，培养得到肠道菌群制剂。
采用实施例一相同处理方式进行测试，部分肠道菌群的丰度测定结果如表2所示。
实施例三
采用2mL浓度为50g/L的GAM培养基，2mL浓度为9.93g/mL的芦荟大黄素溶液，1mL的PBS缓冲液，0.5mL质量浓度为6％的肠道微生物溶液，芦荟大黄素-GAM培养基制备时经过置换氧气13h的置换处理，接种肠道微生物溶液后培养84h，其它条件同实施例一，培养得到肠道菌群制剂。
采用实施例一相同处理方式进行测试，部分肠道菌群的丰度测定结果如表2所示。
实施例四
采用2mL浓度为65g/L的GAM培养基，2mL浓度为10.13g/mL的芦荟大黄素溶液，1mL的PBS缓冲液，1.5mL质量浓度为4.5％的肠道微生物溶液，芦荟大黄素-GAM培养基置制备时经过换氧气11h的置换处理，接种肠道微生物溶液后培养96h，其它条件同实施例一，培养得到肠道菌群制剂。
采用实施例一相同处理方式进行测试，部分肠道菌群的丰度测定结果如表2所示。
表2实施例二至实施例四的肠道菌群丰度
Figure BDA0003397208760000081
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂，其特征在于：包括体积比为2:2:1:(0.5～1.5)的GAM培养基、芦荟大黄素溶液、PBS缓冲液和肠道微生物溶液，芦荟大黄素溶液的浓度为9.93～10.13g/mL，肠道微生物溶液的质量浓度为4～6％。
2.根据权利要求1所述的一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂，其特征在于：GAM培养基的浓度为50～70g/L。
3.一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂的制作方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：取浓度为50～70g/L的GAM培养基置于容器中，然后取浓度为9.93～10.13g/mL的芦荟大黄素溶液加入GAM培养基中，再加入PBS缓冲液，得到混合液A；
步骤二：混合液A经过置换处理，得到芦荟大黄素-GAM培养基；
步骤三：将质量浓度为4～6％的肠道微生物溶液接种至步骤二得到的芦荟大黄素-GAM培养基中，培养得到用于FMT的肠道菌群制剂；
其中GAM培养基、芦荟大黄素溶液、PBS缓冲液和肠道微生物溶液的体积比为2:2:1:(0.5～1.5)。
4.根据权利要求3所述的一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂的制作方法，其特征在于：PBS缓冲液的配制步骤包括：
先将KH2PO4、Na2HPO4·12H2O、NaCl和KCl按质量比为0.24：2.90：8.00：0.20混合，得到混合物；然后向混合物中加水，并调节pH值得到PBS缓冲液，PBS缓冲液的pH值为7.57～7.82，KH2PO4的浓度为0.24g/L。
5.根据权利要求3所述的一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂的制作方法，其特征在于：PBS缓冲液和芦荟大黄素溶液使用前均经过灭菌处理；置换处理是将装有混合液A的容器放入厌氧箱中，置换氧气11～13h。
6.根据权利要求3所述的一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂的制作方法，其特征在于：肠道微生物溶液的制备步骤包括：
先取粪便样品加入PBS缓冲液混匀形成悬浊液，然后过滤，将得到的滤液进行离心处理，获得沉淀物；将沉淀物用PBS溶液配成质量浓度为4～6％的肠道微生物溶液。
7.根据权利要求3所述的一种定向增殖用于肠道菌群移植的肠道菌群制剂的制作方法，其特征在于：步骤三中培养72～96h。
8.如权利要求1所述肠道菌群制剂在粪菌移植中的应用。
9.如权利要求1所述肠道菌群制剂在制备粪菌移植药物中的应用。
10.如权利要求9所述肠道菌群制剂在制备粪菌移植药物中的应用，其特征在于：所述的粪菌包括双歧杆菌、粪杆菌属、埃希氏杆菌属/志贺氏杆菌、布劳特氏菌属、链球菌、粪厌氧棒杆菌和丁酸蓖麻单胞菌。
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