CN114127231A - 胆红素氧化代谢物的防分解剂 - Google Patents

胆红素氧化代谢物的防分解剂 Download PDF

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Abstract

本发明人等发现，具有烯二醇结构的抗氧化物质能够防止胆红素氧化代谢物的分解。因此，本发明提供一种胆红素氧化代谢物的防分解剂，其包含具有烯二醇结构的抗氧化物质、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。添加有本发明的防分解剂的生物体试样能够在周围温度以下长期抑制胆红素氧化代谢物的分解。

Description

胆红素氧化代谢物的防分解剂
技术领域
本发明涉及胆红素氧化代谢物的防分解剂、添加有胆红素氧化代谢物的防分解剂的生物体试样、以及胆红素氧化代谢物的防分解剂的使用方法、例如使用胆红素氧化代谢物的防分解剂的、防止生物体试样中的胆红素氧化代谢物分解的方法、生物体试样的保存方法、对生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的方法、以及用于评价氧化应激状态的方法。
背景技术
胆红素氧化代谢物是胆红素在生物体内与活性氧反应而生成的氧化分解物。暗示了生物体内胆红素氧化代谢物作为氧化应激、精神疾病的标志物是有用的(非专利文献1～9)，开发了用于测定生物体内胆红素氧化代谢物的几种方法和装置(专利文献1和非专利文献8)。但是，胆红素氧化代谢物存在分解快、其运送和保存困难的问题。实际上，即使从患者采集尿，在向检查中心的运送中和/或保存中也会发生胆红素氧化代谢物的分解，无法测定其准确的浓度。因此，利用生物体内胆红素氧化代谢物作为标志物的诊断方法尚未得到实用化。因此，要求用于防止胆红素氧化代谢物分解的药剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007-218593号公报
非专利文献
非专利文献1：Masayo Matsuzaki et al.,"Effects of lifestyle factors onurinary oxidative stress and serum antioxidant markers in pregnant Japanesewomen:A cohort study",BioScience Trends.2014；8(3):176-184
非专利文献2：Tsuyoshi Miyaoka et al.,"Urinary excretion of biopyrrins,oxidative metabolites of bilirubin,increases in patients with psychiatricdisorders",European Neuropsychopharmacology 15(2005)249-252
非专利文献3：Tsuyoshi Miyaoka et al.,"Analysis of oxidative stressexpressed by urinary level of biopyrrins and 8-hydroxydeoxyguanosine inpatients with chronic schizophrenia",Psychiatry and Clinical Neurosciences2015；69:693-698
非专利文献4：Tomoya Miyashita et al.,"Social stress increasesbiopyrrins,oxidative metabolites of bilirubin,in mouse urine",Biochemical andBiophysical Research Communications 349(2006)775-780
非专利文献5：Tokio Yamaguchi et al.,"Psychological stress increasesbilirubin metabolites in human urine",Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 293(2002)517-520
非专利文献6：Rei Yasukawa et al.,"Increased urinary excretion ofbiopyrrins,oxidative metabolites of bilirubin,in patients withschizophrenia",Psychiatry Research 153(2007)203-207
非专利文献7：静冈县立大学环境科学研究所下位香代子等，“通过尿的成分得知压力的程度”，静冈中部都市区域产学官合作促进事业Foods Science Hills平成18年度研究成果
非专利文献8：盐地出等，“胆红素氧化代谢物(Biopyrrin)”，临床检查Vol.45，no.3，2011年，p.265-269
非专利文献9：山口登喜夫等，“低分子抗氧化物质(以胆红素的抗氧化作用为主)”，生物试样分析Vol32,No.4(2009)，p.281-288
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供胆红素氧化代谢物的防分解剂。
技术方案
胆红素氧化代谢物为胆红素被活性氧分解的产物。本发明人等认为胆红素氧化代谢物可能受到活性氧的影响，对使用各种抗氧化物质是否能够抑制胆红素氧化代谢物的分解进行了研究。其结果发现，具有烯二醇结构的抗氧化物质能够防止胆红素氧化代谢物的分解(参考实施例1)。
因此，本发明提供一种胆红素氧化代谢物的防分解剂，其包含具有烯二醇结构的抗氧化物质、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。在具体的实施方式中，上述具有烯二醇结构的抗氧化物质为还原酮。在更具体的实施方式中，上述还原酮为具有3,4-二羟基-呋喃-2(5H)-酮结构的化合物。在更具体的实施方式中，具有上述3,4-二羟基-呋喃-2(5H)-酮结构的化合物为式(V)的化合物：
[化学式1]
Figure BDA0003460176120000031
(式中，R9和R10各自独立地为氢；烷基；或被1个以上可以相同或不同的选自羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、氧代、酰基和酰氧基中的取代基取代的烷基。)。在更具体的实施方式中，上述式(V)的化合物为抗坏血酸。
另外，本发明提供添加有本发明的防分解剂的生物体试样。在一个实施方式中，上述生物体试样为尿。在具体的实施方式中，上述防分解剂中所含的具有烯二醇结构的抗氧化物质以约1mM～约20mM的范围内的浓度存在于生物体试样中。在更具体的实施方式中，上述防分解剂中所含的具有烯二醇结构的抗氧化物质以约10mM的浓度存在于生物体试样中。
此外，本发明提供一种防止生物体试样中的胆红素氧化代谢物的分解的方法，其包括将本发明的防分解剂添加到生物体试样中的工序。
此外，本发明提供一种生物体试样的保存方法，其包括(a)将本发明的防分解剂添加到生物体试样中的工序、以及(b)将该生物体试样在周围温度以下保存的工序。
此外，本发明提供一种对生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的方法，其包括(a)将本发明的防分解剂添加到生物体试样中的工序、以及(b)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的工序。在一个实施方式中，该方法还包括在上述工序(a)之后将上述生物体试样在周围温度以下保存的工序。
此外，本发明提供用于评价对象的氧化应激状态的数据的获取方法，其包括(a)将本发明的防分解剂添加到由该对象得到的生物体试样中的工序；(b)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的工序。在此，在该测定出的浓度高于参考试样中的胆红素氧化代谢物的浓度的情况下，表明该对象处于氧化应激状态。在一个实施方式中，该方法还包括在上述工序(a)之后将上述生物体试样在周围温度以下保存的工序。
在一个实施方式中，上述方法中的生物体试样为尿。在具体的实施方式中，上述防分解剂中所含的具有烯二醇结构的抗氧化物质以成为约1mM～约20mM的范围内的浓度的方式添加到生物体试样中。在更具体的实施方式中，上述防分解剂中所含的具有烯二醇结构的抗氧化物质以成为约10mM的浓度的方式添加到生物体试样中。
发明效果
本发明的防分解剂能够防止胆红素氧化代谢物的分解。
附图说明
图1表示使用了各种抗氧化物质的尿中胆红素氧化代谢物的分解抑制试验的结果。向尿中添加各种抗氧化物质并在27℃下孵育48小时。各浓度以标准试样(未添加抗氧化物质，在-80℃下保存)中的胆红素氧化代谢物浓度为100％进行校正。
图2表示使用了本发明的胆红素氧化代谢物的防分解剂的尿中胆红素氧化代谢物浓度的经时变化。向尿中添加抗坏血酸，以使得最终浓度成为10mM，在4℃下保存。在添加后24小时、48小时、72小时、96小时和120小时后测定尿中胆红素氧化代谢物浓度。
具体实施方式
(1.定义)
本说明书中使用的术语“胆红素氧化代谢物”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指生物体内的胆红素的因活性氧而分解的产物。已知胆红素氧化代谢物作为氧化应激标志物、精神疾病发病危险状态(ARMS，At-Risk Mental State)的标志物和精神疾病的标志物是有用的。另外，胆红素氧化代谢物由于其亲水性而被排泄到尿中，因此尿中的胆红素氧化代谢物水平可以反映生物体内的活性氧物种的量。
本说明书中使用的术语“防分解剂”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指防止某种物质分解的药剂。防分解剂也可以被称为防腐剂。在一个实施方式中，防分解剂为抗氧化剂。
本说明书中使用的术语“抗氧化物质”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指阻止由空气中的氧、液体中的溶解氧或生物体内的活性氧物种等介导的氧化反应的化合物。
本说明书中使用的术语“盐”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常可以用酸或碱形成，所述酸或碱包括无机酸或无机碱、或者有机酸或有机碱。如果举出盐的例子，虽然没有限制，但有由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌等形成的金属盐、或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因等形成的有机盐等。另外，盐可以包括酸加成盐和碱加成盐。
本说明书中使用的术语“糖苷”具有发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是糖类与非糖部分(糖苷配基)进行糖苷键合而成的。糖苷也称为配糖体。糖苷包括O-苷。本说明书中使用的术语“O-苷”具有发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指糖苷配基的羟基与环状糖的半缩醛羟基缩合而成的糖苷。
本说明书中使用的术语“酯”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指由酸和醇失去水而生成的化合物。酯包括羧酸酯、磷酸酯(例如磷酸单酯)或磷酸酯的盐等。
本说明书中使用的术语“溶剂化物”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指通过1个或多个溶剂分子与本发明化合物缔合而形成的含溶剂化合物。溶剂化物例如包括单溶剂化物、二溶剂化物、三溶剂化物和四溶剂化物。另外，在溶剂为水的情况下，溶剂化物为水合物。
本说明书中使用的术语“立体异构体”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义。立体异构体包括非对映异构体(顺反异构体等)和对映异构体。
本说明书中使用的术语“互变异构体”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义。互变异构体包括酮-烯醇互变异构。
本说明书中使用的术语“还原酮”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指在烯二醇旁边具有羰基的化合物，即具有-C(OH)＝C(OH)-C(＝O)-基团的化合物。还原酮可以为直链状化合物，也可以为环状化合物。
本说明书中使用的术语“生物体试样”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指从对象中获得的尿、血液(血清、血浆或全血)、组织或细胞等试样。
本说明书中使用的术语“约”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指所指示的数值的可接受的误差程度。术语“约”是指例如对于给定的值或值的范围，存在±0.1～20％、±0.1～10％、±0.1～5％、±0.1～1.0％或±0.1～0.5％的波动。
本说明书中使用的术语“氧化应激”或“氧化应激状态”具有本发明的技术领域中使用的最广泛的含义，通常是指在生物体内活性氧的生成和消除的平衡被破坏的状态。
本说明书中使用的“烷基”是指脂肪族饱和烃的1个氢原子丢失而生成的1价的基团。烷基例如具有1～20个碳原子，典型地具有1～10个、1～8个、1～6个、1～5个、1～4个、1～3个、1～2个或2～6个碳原子。烷基可以为直链状或支链状。如果举出烷基的例子，虽然没有限制，但有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正癸基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基和正十八烷基等。烷基可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“烯基”是指具有至少1个双键的脂肪族不饱和烃的1个氢原子丢失而生成的1价的基团。烯基例如具有2～20个碳原子，典型地具有2～10个、2～8个、2～6个、2～5个、2～4个、2～3个、3～6个、3～8个、4～6个、4～7个或4～8个碳原子。烯基可以为直链状或支链状。如果举出烯基的例子，虽然没有限制，但有乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和1,3-丁二烯基(-CH＝CH-CH＝CH2)等。烯基可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“炔基”是指具有至少1个三键的脂肪族不饱和烃的1个氢原子丢失而生成的1价的基团。炔基例如具有2～20个碳原子，典型地具有2～10个、2～8个、2～6个、2～5个、2～4个、2～3个、3～6个、4～6个、4～7个或4～8个碳原子。炔基可以为直链状或支链状。如果举出炔基的例子，虽然没有限制，但有乙炔基(-C≡CH)和-CH-C≡CH等。炔基可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“烷氧基”是指-OR。R为任意的烃基，例如为未取代的或被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代的烷基、烯基、炔基、非芳香族碳环式基、非芳香族杂环式基、芳香族碳环式基或芳香族杂环式基等。如果举出烷氧基的例子，虽然没有限制，但有甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。
本说明书中使用的术语“烷氧羰基”是指-CO-烷氧基，即-COOR。R如“烷氧基”的项目中所述。
本说明书中使用的术语“羟基”是指-OH。
本说明书中使用的术语“羟烷基”是指烷基的至少1个(例如1个、2个、3个、4个或其以上)氢原子被-OH基取代。如果举出羟烷基的例子，虽然没有限制，但有1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,1-二羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2,2-二羟基乙基、1,1,2-三羟基乙基、1,2,2-三羟基乙基、2,2,2-三羟基乙基和1,2,3-三羟基丙基等。
本说明书中使用的术语“羧基”是指-COOH。
本说明书中使用的术语“酰基”是指-CO-R’所示的基团。R’为任意的烃基，例如未取代的或被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代的烷基、烯基、炔基、非芳香族碳环式基、非芳香族杂环式基、芳香族碳环式基或芳香族杂环式基等。如果举出酰基的例子，虽然没有限制，但有乙酰基(-COCH3)和苯甲酰基(-CO-Ph)等。
本说明书中使用的术语“酰氧基”是指-O-酰基，即-O-CO-R’。R’如“酰基”的项目中所述。如果举出酰氧基的例子，虽然没有限制，但有乙酰氧基(-OCOCH3)、-OCO-n-C15H31和-OCO-n-C17H35等。
本说明书中使用的术语“羰基”是指-(C＝O)-。
本说明书中使用的术语“氧代”是指＝O。
本说明书中使用的术语“非芳香族碳环”是指环状的饱和烃或环状的非芳香族不饱和烃。非芳香族碳环可以具有至少一个双键。非芳香族碳环包括单环、或双环或三环等稠环。非芳香族碳环的1个环例如为3～10元环、典型地为3～8元环、3～6元环、4～6元环或5～6元环。如果举出非芳香族碳环的例子，虽然没有限制，但有环烷烃和环烯烃，更具体而言，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷和环己烯等。非芳香族碳环可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“非芳香族碳环式基”是指环状的饱和烃基或环状的非芳香族不饱和烃基。非芳香族碳环式基为非芳香族碳环的1个氢原子丢失而生成的1价的基团。非芳香族碳环式基可以具有至少1个双键。如果举出非芳香族碳环式基的例子，虽然没有限制，但有环烷基和环烯基，具体而言，环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基和环己烯基等。非芳香族碳环式基可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“非芳香族杂环”是指在环内具有1个以上相同或不同的任意地选自O、S和N中的杂原子的非芳香族环。非芳香族杂环可以具有至少1个双键。非芳香族杂环包括单环、或双环或三环等稠环。非芳香族杂环的1个环例如为3～10元环，典型地为3～8元环、3～6元环、4～6元环或5～6元环。如果举出非芳香族杂环的例子，虽然没有限制，但有四氢呋喃、二氢呋喃(2,5-二氢呋喃、或2,3-二氢呋喃)、四氢吡喃、二氢吡喃(例如3,4-二氢-2H-吡喃)、吡咯烷、吡咯啉和哌啶等。非芳香族杂环可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。非芳香族杂环可以包含内酯。
本说明书中使用的术语“非芳香族杂环式基”是指在环内具有1个以上相同或不同的任意地选自O、S和N中的杂原子的非芳香族环式基。非芳香族杂环式基为非芳香族杂环的1个氢原子丢失而生成的1价的基团。非芳香族杂环式基可以具有至少1个双键。如果举出非芳香族杂环式基的例子，虽然没有限制，但有四氢呋喃基、二氢呋喃基(2,5-二氢呋喃基或2,3-二氢呋喃基)、四氢吡喃基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃基)、吡咯烷基、吡咯啉基和哌啶基等。非芳香族杂环式基可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“芳香族碳环”是指环状的芳香族烃。芳香族碳环包括单环、或双环或三环等稠环。芳香族碳环的1个环例如为3～10元环，典型地为3～8元环、3～6元环、4～6元环、5～6元环或6元环。如果举出芳香族碳环的例子，虽然没有限制，但有苯、萘和蒽等。芳香族碳环可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“芳香族碳环式基”是指环状的芳香族烃基。芳香族碳环式基为芳香族碳环的1个氢原子丢失而生成的1价的基团。如果举出芳香族碳环式基的例子，虽然没有限制，但有苯基、萘基和蒽基等。芳香族碳环式基可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“芳香族杂环”是指在环内具有1个以上相同或不同的任意地选自O、S和N中的杂原子的芳香族环。芳香族杂环包括单环、或双环或三环等稠环。芳香族杂环的1个环例如为3～10元环，典型地为3～8元环、3～6元环、4～6元环或5～6元环。如果举出芳香族杂环的例子，虽然没有限制，但有呋喃、吡咯、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和噁唑等。芳香族杂环可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“芳香族杂环式基”是指在环内具有1个以上相同或不同的任意地选自O、S和N中的杂原子的环状的芳香族环式基。芳香族杂环式基为芳香族杂环的1个氢原子丢失而生成的1价的基团。如果举出芳香族杂环式基的例子，虽然没有限制，但有呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和噁唑基等。芳香族杂环可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“内酯”是指在环内具有酯基(-CO-O-)的环状化合物。在环内可以具有至少1个双键。环例如为3元环、4元环、5元环、6元环或7元环。内酯可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
本说明书中使用的术语“取代基”是指可以在化学结构式中导入的1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)的基团。在导入多个取代基的情况下，该取代基可以相同或不同。如果举出取代基的例子，虽然没有限制，但有烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酰氧基、非芳香族碳环式基、非芳香族杂环式基、芳香族碳环式基、芳香族杂环式基和氧代等。
(2.本发明的胆红素氧化代谢物的防分解剂)
本发明的胆红素氧化代谢物的防分解剂(也称为“本发明的防分解剂”)包含：具有烯二醇结构的抗氧化物质；或具有烯二醇结构的抗氧化物质的盐、酯或糖苷；或者具有烯二醇结构的抗氧化物质或具有烯二醇结构的抗氧化物质的盐、酯或糖苷的溶剂化物、立体异构体或互变异构体。烯二醇为-C(OH)＝C(OH)-。在一些实施方式中，具有烯二醇结构的抗氧化物质可以用作还原剂。具有烯二醇结构的抗氧化物质可以是直链状化合物，也可以是环状化合物。
盐例如为钠盐、钾盐、钙盐或镁盐等。酯例如是与磷酸、硬脂酸、或棕榈酸等形成的酯。酯可以是羧酸酯、磷酸酯(例如磷酸单酯)或磷酸酯的盐，例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐等。糖苷例如是与葡萄糖、半乳糖、甘露糖或果糖等糖形成的O-苷。具有烯二醇结构的抗氧化物质可以形成盐、酯或糖苷而保存，在即将使用前人工或利用生物体内的酶等转化为该具有烯二醇结构的抗氧化物质。盐、酯或糖苷可以与烯二醇结构中的OH基形成。在该情况下，盐、酯或糖苷可以与任一者的OH基形成，也可以与两者的OH形成。在具有烯二醇结构的抗氧化物质具有烯二醇结构以外的OH基的情况下，盐、酯或糖苷可以与该烯二醇结构以外的OH基形成。
本发明的防分解剂可以以单体化合物的形式、以多种单体化合物的混合物的形式、或者以包含单体化合物或多种单体化合物的混合物的组合物的形式提供。组合物可以包含溶剂(例如水、醇或它们的混合物)等赋形剂。
如果举出具有烯二醇结构的抗氧化物质的例子，虽然没有限制，但有下述式(I)或式(II)的化合物、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。
[化学式2]
Figure BDA0003460176120000101
式中，R1、R2、R3和R4例如各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酰氧基、非芳香族碳环式基、非芳香族杂环式基、芳香族碳环式基和芳香族杂环式基。这些烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧羰基、羟烷基、酰基、酰氧基、非芳香族碳环式基、非芳香族杂环式基、芳香族碳环式基和芳香族杂环式基可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
或者，R1和R2可以与它们所键合的碳原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环或芳香族杂环等环。该环例如为3元环、4元环、5元环、6元环、7元环或8元环。该环优选为5元环或6元环。非芳香族杂环可以包含内酯。该环可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。该环可以为选自非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环和芳香族杂环中的相同或不同的至少2个以上的稠环。
上述取代基优选为烷基；或被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的选自羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、氧代、酰基和酰氧基中的取代基取代的烷基等。该取代基优选为羟烷基。
如果举出具有烯二醇结构的抗氧化物质的进一步的例子，虽然没有限制，但有还原酮、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体等。如果举出具有烯二醇结构的抗氧化物质的具体例，虽然没有限制，但有抗坏血酸、羟基丙二醛(tartronaldehyde)、还原酸、异抗坏血酸、葡萄糖还原酮(glucoreductone)、α-吡咯酮(α-pyridoin)、α-吡咯酮衍生物、儿茶素、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体等。
如果举出还原酮的例子，虽然没有限制，但有下述式(III)或式(IV)的化合物、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体等。
[化学式3]
Figure BDA0003460176120000111
式中，R5、R6、R7和R8可以分别与上述式(I)或式(II)中说明的R1、R2、R3和R4相同。另外，R5与R6可以键合而形成上述式(I)或式(II)中说明的由R1、R2与它们所键合的碳原子形成的环。
例如，式中，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、羧基、酰基、酰氧基、非芳香族碳环式基、非芳香族杂环式基、芳香族碳环式基和芳香族杂环式基。这些烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧羰基、羟烷基、酰基、酰氧基、非芳香族碳环式基、非芳香族杂环式基、芳香族碳环式基和芳香族杂环式基可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。
或者，R5和R6可以与它们所键合的碳原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环或芳香族杂环等环。该环例如为3元环、4元环、5元环、6元环、7元环或8元环。该环优选为5元环或6元环。非芳香族杂环可以包含内酯。该环可以被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)可以相同或不同的取代基取代。该环可以为选自非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环和芳香族杂环中的相同或不同的至少2个以上的稠环。
上述取代基优选为烷基；或被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)选自羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、氧代、酰基和酰氧基中的可以相同或不同的取代基取代的烷基等。该取代基优选为羟烷基。
如果举出还原酮的进一步的例子，则有具有3,4-二羟基-呋喃-2(5H)-酮(也称为3,4-二羟基-2(5H)-呋喃酮)结构的化合物、通过糖的碱处理而得到的化合物、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。如果举出还原酮的具体例，则有抗坏血酸、异抗坏血酸、羟基丙二醛、还原酸、葡萄糖还原酮、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体等。
具有3,4-二羟基-呋喃-2(5H)-酮结构的化合物例如为下述式(V)的化合物、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。
[化学式4]
Figure BDA0003460176120000121
式中，R9和R10各自独立地为氢；烷基；或被1个以上(例如1个、2个、3个、4个、5个或其以上)选自羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、氧代、酰基和酰氧基中的可以相同或不同的取代基取代的烷基等。优选R9为羟烷基，R10为氢。更优选R9为1,2-二羟基乙基，R10为氢。
优选式(V)的化合物为抗坏血酸、异抗坏血酸、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。如果举出该盐的例子，虽然没有限制，但有抗坏血酸钠、抗坏血酸镁、异抗坏血酸钠、或异抗坏血酸镁等。如果举出该酯的例子，虽然没有限制，但有抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸镁、异抗坏血酸棕榈酸酯、异抗坏血酸硬脂酸酯、异抗坏血酸磷酸钠或异抗坏血酸磷酸镁等。如果举出该糖苷的例子，虽然没有限制，但有抗坏血酸-2葡糖苷、抗坏血酸-6葡糖苷、异抗坏血酸-2葡糖苷或异抗坏血酸-6葡糖苷等。抗坏血酸或异抗坏血酸可以包含L型、D型或它们的任意比例的混合物(例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、2:1、3:1、4:1或5:1)。
抗坏血酸等具有烯二醇结构的抗氧化物质、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体可以在商业上获得。另外，只要是本领域技术人员，就能够基于通常的有机化学合成方法来制造具有烯二醇结构的抗氧化物质、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。
(3.本发明的胆红素氧化代谢物的防分解剂的使用方法)
本发明的防分解剂可以用于防止胆红素氧化代谢物的分解，特别是用于防止生物体试样中的胆红素氧化代谢物的分解。为了防止生物体试样中的胆红素氧化代谢物的分解，在生物体试样中添加本发明的防分解剂。由此，提供添加有本发明的防分解剂的生物体试样、包含本发明的防分解剂的生物体试样、以及本发明的防分解剂与生物体试样的混合物。添加有本发明的防分解剂的生物体试样能够在周围温度以下长期抑制胆红素氧化代谢物的分解，因此能够长期保存。
在一个实施方式中，本发明的防分解剂用于防止生物体试样中的胆红素氧化代谢物的分解的方法。该方法包括将本发明的防分解剂添加到生物体试样中的工序。
此外，本发明的防分解剂可以用于生物体试样的保存方法。该方法包括：
(a)将本发明的防分解剂添加到生物体试样中的工序；以及
(b)将该生物体试样在周围温度以下保存的工序。
本发明的防分解剂对生物体试样中的胆红素氧化代谢物的测定不产生任何影响。因此，在其他实施方式中，本发明的防分解剂用于对生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的方法。该方法包括：
(a)将本发明的防分解剂添加到生物体试样中的工序；以及
(b)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的工序。
该方法还可以包括在上述工序(a)之后且工序(b)之前将上述生物体试样在周围温度以下保存的工序。
尿中胆红素氧化代谢物的浓度可以根据尿的浓缩情况发生变化。因此，对于胆红素氧化代谢物的浓度而言，通常使用肌酸酐作为内标，以相对于该浓度的相对量提供。因此，通常，在测定胆红素氧化代谢物的浓度时，同时也测定肌酸酐的浓度。本发明的防分解剂不会对生物体试样中的肌酸酐浓度的测定产生任何影响。因此，在一个实施方式中，本发明的防分解剂用于在同一生物体试样中测定胆红素氧化代谢物和肌酸酐的浓度的方法。此时，胆红素氧化代谢物的浓度可以作为相对于作为内标的肌酸酐的浓度的相对量来提供。该方法包括：
(a)将本发明的防分解剂添加到生物体试样中的工序；
(b)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度和肌酸酐的浓度进行测定的工序。
该方法还可以包括计算胆红素氧化代谢物浓度相对于肌酸酐浓度的相对值的工序。胆红素氧化代谢物浓度的测定和肌酸酐浓度的测定哪个先进行都可以。该方法还可以包括在上述工序(a)之后且工序(b)之前将上述生物体试样在周围温度以下保存的工序。
已知胆红素氧化代谢物作为氧化应激标志物、精神疾病标志物和精神疾病发病危险状态(ARMS)的标志物。因此，在一个实施方式中，本发明的防分解剂用于评价对象的氧化应激状态的方法。该方法包括：
(a)将本发明的防分解剂添加到由该对象得到的生物体试样中的工序；
(b)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的工序。
该方法还可以包括在上述工序(a)之后且工序(b)之前将上述生物体试样在周围温度以下保存的工序。在工序(b)中测定的浓度高于参考试样中的胆红素氧化代谢物的浓度的情况下(例如，约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约5倍、约10倍或其以上的情况下)，可以表示该对象处于氧化应激状态。参考试样为健康者的生物体试样、或对象的过去(例如健康时)的生物体试样等。
在另一实施方式中，本发明的防分解剂用于诊断对象的由氧化应激引起的疾病(例如精神疾病)或ARMS的方法、或者用于诊断这些疾病的数据的获取方法。诊断可以包括鉴定患有由氧化应激引起的疾病或ARMS的对象、或确定该对象的病期。该方法包括：
(a)将本发明的防分解剂添加到由该对象得到的生物体试样中的工序；
(b)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的工序。
该方法还可以包括在上述工序(a)之后且工序(b)之前将上述生物体试样在周围温度以下保存的工序。在工序(b)中测定的浓度高于参考试样中的胆红素氧化代谢物的浓度的情况下(例如，约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约5倍、约10倍或其以上的情况下)，可以表示该对象可能患有由氧化应激引起的疾病、或者该对象可能患有ARMS。另外，在工序(b)中测定的浓度高于参考试样中的胆红素氧化代谢物的浓度的情况下(例如，约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约5倍、约10倍或其以上的情况下)，可以表示该对象的病期正在发展。参考试样为健康者的生物体试样、对象的过去(例如健康时)的生物体试样、或明确处于特定病期的对象的生物体试样等。
在又一实施方式，本发明的防分解剂用于评价对象的氧化应激状态、由氧化应激引起的疾病(例如，精神疾病)或ARMS的药物治疗的预后的方法、或者用于评价它们的数据的获取方法。另外，本发明的防分解剂用于筛选氧化应激状态、由氧化应激引起的疾病(例如，精神疾病)或ARMS的治疗用或预防用候选药物的方法、或用于筛选它们的数据的获取方法。该方法包括：
(a)在从给予药物前的该对象得到的生物体试样中添加本发明的防分解剂的工序；
(b)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的第1浓度进行测定的工序；
(c)在给予药物后，向由该对象得到的生物体试样中添加本发明的防分解剂的工序；以及
(d)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的第2浓度进行测定的工序。
该方法还可以包括在上述工序(a)之后且工序(b)之前、和/或上述工序(c)之后且工序(d)之前将上述生物体试样在周围温度以下保存的工序。在该第2浓度低于该第1浓度的情况下(例如，约5/6、约3/2、约1/2、约1/3、约1/5、约1/10或其以下的情况下)，可以表示通过该药物改善该氧化应激状态、由氧化应激引起的疾病、或ARMS，预后良好。在该第2浓度低于该第1浓度的情况下(例如，约5/6、约3/2、约1/2、约1/3、约1/5、约1/10或其以下的情况下)，该药物可以成为用于治疗或预防氧化应激状态、由氧化应激引起的疾病或ARMS的候选药物。这样筛选的用于治疗或预防的候选药物可以用于治疗或预防对象的氧化应激状态、由氧化应激引起的疾病或ARMS的方法。该治疗或预防方法包括向对象给予该治疗用或预防用候选药物。另外，这样筛选的治疗用或预防用候选药物可以用于制造用于治疗或预防氧化应激状态、由氧化应激引起的疾病或ARMS的医药组合物。该治疗用或预防用医药组合物包括该治疗用或预防用候选药物。该医药组合物还可以包含溶剂等医药上可接受的赋形剂。
由氧化应激引起的疾病(例如精神疾病)没有限制，但有精神分裂症、自闭症、阿尔茨海默病、认知功能障碍、抑郁症、双相情感障碍(躁狂抑郁症)、脑神经发育障碍、由妊娠期间的感染症引起的神经障碍导致的认知功能障碍、由免疫障碍导致的精神障碍、癫痫、脑器质性精神障碍、中毒性精神障碍、智力障碍(智力低下)、精神病态(psychopathy)、神经症、梅毒性精神障碍、老年精神障碍、脑血管性精神障碍、由头部外伤引起的精神障碍、非典型内源性精神障碍、内分泌性精神障碍和外源性精神障碍、和退行期精神障碍等。
以下进一步说明将本发明的防分解剂应用于生物体试样的具体方法。以下的说明对于任意的上述方法均适用。
本发明的防分解剂被添加到生物体试样中。添加后，可以进一步混合。将本发明的防分解剂添加到生物体试样中的方法没有特别限制。例如，本发明的防分解剂可以使用移液管、微量移液管或注射器等进行添加。将本发明的防分解剂添加到生物体试样中的时期在从对象得到生物体试样后越早越好。例如，在从对象获取生物体试样后约1秒、约5秒、约10秒、约30秒、或约60秒以内。优选本发明的防分解剂在从对象获取生物体试样后立即添加。认为胆红素氧化代谢物在刚采集后就开始分解，因此，即使不打算长期保存，也优选添加本发明的防分解剂。
本发明的防分解剂以具有烯二醇结构的抗氧化物质的最终浓度成为例如约0.1mM～约50mM、约0.5mM～约30mM、约1mM～约20mM、约2mM～约20mM、约3mM～约20mM、约4mM～约20mM、约5mM～约15mM、约5mM～约10mM、优选约10mM的方式添加。具有烯二醇结构的抗氧化物质的最终浓度可以根据生物体试样的种类、生物体试样中的胆红素氧化代谢物的预测量、保存方法和保存时间等而变化。
生物体试样取自对象。采集方法是本领域技术人员公知的通常的方法即可，没有特别限制。对象包括人或非人动物。非人动物例如包括大鼠、小鼠、豚鼠、兔、猴、狗、猫或小型猪等非人哺乳动物。在对象为非人动物的情况下，该对象可以为雄性或雌性(妊娠或非妊娠)。在对象为人的情况下，该对象也被称为“受试者”或“患者”。在对象为人的情况下，该对象可以为男性，也可以为女性(妊娠或非妊娠)。该对象的年龄没有特别限定，例如为新生儿、婴儿、幼儿、儿童(少年)、青年、壮年、中年或老年。
生物体试样的种类没有限制，为尿、血液(血清、血浆或全血)、组织、或细胞等。优选生物体试样为尿。生物体试样可以根据需要经历前处理，例如均质化、粉碎、分离(例如，离心分离)、过滤、提取、添加溶剂、和/或添加表面活性剂等。例如，在生物体试样为尿的情况下，可以不进行前处理而直接进行测定，在生物体试样为全血且测定结果呈现颜色的情况下，红细胞成为防碍而有可能无法判别，因此优选分离全血。生物体试样可以在将本发明的防分解剂添加于生物体试样后，为了测定而进行前处理。生物体试样可以包含胆红素氧化代谢物，但本发明的防分解剂可以对包含胆红素氧化代谢物的生物体试样、已知包含胆红素氧化代谢物的生物体试样、可能包含胆红素氧化代谢物的生物体试样、以及不清楚是否包含胆红素氧化代谢物的生物体试样使用。
生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度可以通过本领域技术人员公知的通常的方法进行测定。例如，该测定可以通过HPLC、质谱分析、ELISA和免疫色谱法进行。具体而言，该测定可以使用氧化还原测定胆红素氧化代谢物ELISA试剂盒(Metallogenics株式会社)来进行。生物体试样中的肌酸酐的浓度也可以通过本领域技术人员公知的通常的方法进行测定。例如，该测定可以过HPLC、质谱分析、ELISA和免疫色谱法来进行。具体而言，该测定可以使用Labassay肌酸酐(富士胶片和光纯药株式会社)来进行。
添加有本发明的防分解剂的生物体试样能够在周围温度以下长期抑制胆红素氧化代谢物的分解。因此，添加有本发明的防分解剂的生物体试样能够长期保存。周围温度以下是指室温(例如，约10℃～约40℃、约15℃～约35℃、约20℃～约30℃、或约25℃～约27℃)或低温条件下(例如，冷藏室温度，具体而言，约0℃～约10℃、约0℃～约8℃、约2℃～约6℃、或约2℃～约4℃、或冷冻室温度，具体而言，约-80℃以下、约-80℃～约-0℃、约-60℃～约-0℃、约-40℃～约-0℃、约-30℃～约-0℃、约-20℃～约-10℃、约-15℃～约-20℃、或约-18℃)。优选该温度为室温或约4℃。保存期间为约0.5小时～约240小时、约1小时～约120小时、例如、约30分钟、约1小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时(约1天)、约36小时、约48小时(约2天)、约60小时、约72小时(约3天)、约84小时、约96小时(约4天)、约108小时、约120小时(约5天)、约144小时(约6天)、约168小时(约7天)、约192小时(约8天)、约216小时(约9天)、或约240小时(约10天)、或其以上。
优选添加有本发明的防分解剂的生物体试样在室温下保存约24小时(约1天)、约48小时(约2天)、或约72小时(约3天)以上。优选添加有本发明的防分解剂的生物体试样在低温下保存约72小时(约3天)、约96小时(约4天)、或约120小时(约5天)以上。
实施例
(4.实施例)
以下记载本发明的实施例。下述实施例是为了加深对本发明的技术方案的范围的理解而记载的，并不旨在限制本发明的技术方案的范围。在以下的实施例中，“抗坏血酸”是指L-抗坏血酸。
(实施例1：胆红素氧化代谢物的防分解剂的研究)
向尿中添加抗氧化物质，调查尿中胆红素氧化代谢物的分解是否被抑制。作为抗氧化物质，选择抗坏血酸(富士胶片和光纯药株式会社)、氯化钠(富士胶片和光纯药株式会社)、还原型谷胱甘肽(NACALAI TESQUE株式会社)、L-半胱氨酸(富士胶片和光纯药株式会社)、核黄素(富士胶片和光纯药株式会社)和过氧化物酶(富士胶片和光纯药株式会社)。
从人采集尿(N＝4)，添加抗氧化物质并在27℃下孵育48小时。然后，测定各试样中的胆红素氧化代谢物浓度。作为标准试样，制备在从人采集的尿中不添加抗氧化物质而在-80℃下保存的试样。胆红素氧化代谢物浓度使用氧化还原测定胆红素氧化代谢物ELISA试剂盒(Metallogenics株式会社)进行测定。
将结果示于图1和表1。表中的抗氧化物质的浓度为最终浓度。各测定值以标准试样(未添加抗氧化物质，在-80℃下保存)中的胆红素氧化代谢物浓度为100％进行校正。在使用抗坏血酸作为抗氧化物质的情况下，胆红素氧化代谢物浓度与标准试样的浓度几乎没有变化。该结果表明抗坏血酸可以用作胆红素氧化代谢物的防分解剂。
[表1]
Figure BDA0003460176120000191
不受理论束缚，抗坏血酸与其他抗氧化物质相比，能够捕获多种活性氧物种(O2-、H2O2、1O2)。已知该抗坏血酸的优异的抗氧化作用是由抗坏血酸的烯二醇结构带来的(例如，参考日医大医会志2013:9(3)，特别是p167的Fig.3和p168的左栏第2段。)。如果考虑本实施例中使用的抗氧化物质的化学结构，则认为为了防止胆红素氧化代谢物的分解，具有烯二醇结构是重要的。因此，认为除了抗坏血酸以外，具有烯二醇结构的其他抗氧化物质也对胆红素氧化代谢物具有同等的防分解作用。
(实施例2：严酷的温度环境下的尿中胆红素氧化代谢物浓度的经时变化)
本实验对即使在盛夏的严酷的温度环境(约28℃～约32℃)下，本申请发明的防分解剂是否也能够抑制尿中胆红素氧化代谢物的分解进行了调查。
从健康人3人(男性2人、女性1人)采集尿，在以下的条件(1)～(3)下将尿试样保存5天。作为标准试样，制备在从人采集的尿中不添加抗氧化物质而在-80℃下保存的试样。在实验开始后24小时、48小时、72小时、96小时和120小时的时刻对各尿样品中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定。该测定使用胆红素氧化代谢物ELISA试剂盒(Metallogenic公司)来进行。
(条件)
(1)无处置：在28℃～32℃下保存
(2)无处置：在4℃下保存
(3)采集尿后迅速添加抗坏血酸(10mM)，并在28℃～32℃下保存
将结果示于表2。表中的抗氧化物质的浓度为最终浓度。各测定值以标准试样(未添加抗氧化物质，在-80℃下保存)中的胆红素氧化代谢物浓度为100％进行校正。如表2所示，可知抗坏血酸即使在严酷的条件下也能够抑制胆红素氧化代谢物的分解。
[表2]
无处置(28～32℃) 无处置(4℃) 添加10mM抗坏血酸(28～32℃)
24小时 58±20％ 85.4±2.8％ 95.8±7.4％
48小时 33.6±13.1％ 74.6±3.7％ 98.1±7.5％
72小时 32.7±23.6％ 66.1±9.8％ 98.4±6.2％
96小时 21.6±17％ 48.9±12.3％ 84.4±5％
120小时 21.4±12.5％ 42.6±10.3％ 88.3±8.7％
平均±标准误差N＝3
(实施例3：低温条件下的尿中胆红素氧化代谢物的经时变化)
本实验调查了在低温条件下(约4℃)的情况下，本申请发明的防分解剂能够以何种程度抑制尿中胆红素氧化代谢物的分解。
使用与实施例2相同的尿试样。添加抗坏血酸(最终浓度10mM)，并在4℃下保存。在实验开始后24小时、48小时、72小时、96小时和120小时的时刻对尿试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定。该测定使用胆红素氧化代谢物ELISA试剂盒(Metallogenic公司)进行。
将结果示于表3和图2。胆红素氧化代谢物的浓度与-80℃下保存时完全没有变化。该结果表明，使用抗坏血酸10mM在4℃下保存的情况下，能够可靠地保存120小时以上。
[表3]
时间 胆红素氧化代谢物浓度(μmol/L)
-80℃保存 8.5
24 8.7
48 8.9
72 8.3
96 8.6
120 8.7
(实施例4：对肌酸酐的影响的确认)
尿中胆红素氧化代谢物的浓度可以根据尿的浓缩情况发生变化。因此，对于胆红素氧化代谢物浓度而言，通常使用肌酸酐作为内标，以相对于该浓度的相对量提供。如果抗氧化物质影响肌酸酐的浓度和/或测定的情况下，无法准确地测定胆红素氧化代谢物的相对量。因此，对本发明的抗氧化物质是否对肌酸酐浓度的测定产生影响进行了调查。
从人采集尿(N＝4)，添加抗坏血酸并在27℃下孵育48小时。然后，测定各试样中的肌酸酐浓度。作为标准试样，制备在从人采集的尿中不添加抗氧化物质而在-80℃下保存的试样。肌酸浓度使用实验室测定肌酸酐(富士胶片和光纯药株式会社)进行测定。
将结果示于表4。表中的抗氧化物质的浓度为最终浓度。关于各测定值，以标准试样(未添加抗氧化物质，在-80℃下保存)中的各成分的浓度为100％进行校正。结果可知，抗坏血酸对肌酸酐浓度的测定没有影响。
[表4]
抗氧化物质 肌酸酐相对浓度
抗坏血酸10mM 94.6±5％
抗坏血酸3mM 98.3±5％
无处置 92.7±10％
另外，在与实施例2同样的条件下进行实验，与本实施例同样地测定肌酸酐浓度。将结果示于表5。表中的抗氧化物质的浓度为最终浓度。关于各测定值，以标准试样(未添加抗氧化物质，在-80℃下保存)中的各成分的浓度为100％进行校正。可知抗坏血酸即使在28℃～32℃这样严酷的温度环境下也不会对肌酸酐浓度的测定造成影响。
[表5]
Figure BDA0003460176120000221
平均±标准误差N＝3

Claims (18)

1.一种胆红素氧化代谢物的防分解剂，其特征在于，包含具有烯二醇结构的抗氧化物质、或其盐、酯、或糖苷、或者其溶剂化物、立体异构体、或互变异构体。
2.根据权利要求1所述的防分解剂，其特征在于，所述具有烯二醇结构的抗氧化物质为还原酮。
3.根据权利要求2所述的防分解剂，其特征在于，所述还原酮为具有3,4-二羟基-呋喃-2(5H)-酮结构的化合物。
4.根据权利要求3所述的防分解剂，其特征在于，所述具有3,4-二羟基-呋喃-2(5H)-酮结构的化合物为式(V)的化合物：
Figure FDA0003460176110000011
式中，R9和R10各自独立地为氢；烷基；或被1个以上任选相同或不同的选自羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、氧代、酰基和酰氧基中的取代基取代的烷基。
5.根据权利要求4所述的防分解剂，其特征在于，所述式(V)的化合物为抗坏血酸。
6.一种生物体试样，其特征在于，其添加有权利要求1～5中任一项所述的防分解剂。
7.根据权利要求6所述的生物体试样，其特征在于，所述生物体试样为尿。
8.根据权利要求6或7所述的生物体试样，其特征在于，所述防分解剂中所含的具有烯二醇结构的抗氧化物质以约1mM～约20mM的范围内的浓度存在。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的生物体试样，其特征在于，所述防分解剂中所含的具有烯二醇结构的抗氧化物质以约10mM的浓度存在。
10.一种防止生物体试样中的胆红素氧化代谢物的分解的方法，其特征在于，包括将权利要求1～5中任一项所述的防分解剂添加到生物体试样中的工序。
11.一种生物体试样的保存方法，其特征在于，包括：
(a)将权利要求1～5中任一项所述的防分解剂添加到生物体试样中的工序；以及
(b)将该生物体试样在周围温度以下保存的工序。
12.一种对生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的方法，其特征在于，包括：
(a)将权利要求1～5中任一项所述的防分解剂添加到生物体试样中的工序；以及
(b)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的工序。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，还包括在所述工序(a)之后将所述生物体试样在周围温度以下保存的工序。
14.一种用于评价对象的氧化应激状态的数据的获取方法，其特征在于，包括：
(a)将权利要求1～5中任一项所述的防分解剂添加到由该对象得到的生物体试样中的工序；以及
(b)对该生物体试样中的胆红素氧化代谢物的浓度进行测定的工序，
在此，在该测定的浓度高于参考试样中的胆红素氧化代谢物的浓度的情况下，表示该对象处于氧化应激状态。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，还包括在所述工序(a)之后将所述生物体试样在周围温度以下保存的工序。
16.根据权利要求10～15中任一项所述的方法，其特征在于，所述生物体试样为尿。
17.根据权利要求10～16中任一项所述的方法，其特征在于，以成为约1mM～约20mM的范围内的浓度的方式添加所述防分解剂中所含的具有烯二醇结构的抗氧化物质。
18.根据权利要求10～17中任一项所述的方法，其特征在于，以成为约10mM的浓度的方式添加所述防分解剂中所含的具有烯二醇结构的抗氧化物质。
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