CN114028584A - 一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物及其制备方法，它属于药品保健品技术领域。一种多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素2份、二氢杨梅素0.5~2份、葛根黄酮0.5~2份、茶多酚0.5~2份、菊花黄酮0.2~1份、β‑环糊精5~15份、甘露醇10~15份。本发明目的在于提供一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物及其制备方法，它可以较好抑制黄嘌呤氧化酶与促进尿酸排泄，抗炎作用好，具有较强的降尿酸、抗痛风的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物及其制备方法，该包合物对高尿酸、痛风等疾病具有较好的治疗和保健作用，它属于药品、保健品技术领域。
背景技术
随着现代人们生活水平的提升，饮食方面发生了很大的变化，高尿酸血症和痛风性关节炎患病率越来越高。国家风湿数据中心所记载的数据显示，我国痛风患者正呈现年轻化、发病高趋势。
文献研究表明，高尿酸症和痛风主要是由于尿酸生成增多，而尿酸排泄减少造成的，由于腺苷脱氨酶(ADA)与黄嘌呤氧化酶(XOD)可以促进次黄嘌呤向黄嘌呤和尿酸转化，当腺苷脱氨酶、黄嘌呤氧化酶增多时会促进尿酸产生增多，从而使尿酸浓度升高，抑制黄嘌呤氧化酶成为开发药物主要靶点；另一方面是尿酸排泄减少，即肾小管对尿酸盐的清除率下降，尿酸盐的主要排泄途径是通过肾小球的滤过来完成，但滤过的尿酸盐还未排泄就几乎全被近曲小管吸收，同时通过肾小管分泌的尿酸盐在近曲小管的远端也被重吸收，少量尿酸盐被集合管重吸收，最终重吸收原因导致尿酸从肾脏的排泄量只占肾小球滤过量的6％～12％，当肾小管对尿酸盐的分泌减少或对其重吸收增加，以及肾小球滤过减少，均可引起尿酸盐肾脏排泄的降低，从而导致高尿酸血症。研究发现尿酸盐转运蛋白1(URAT1)、葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter9，GLUT9)、有机阴离子转运体1(organic aniontransporter1，OAT1)和3(organic aniontransporters3，OAT3)主要介导体内尿酸的重吸收，其主要是通过大量的阴离子交换来完成对尿酸的重吸收。因此目前治疗药物主要机制包括抑制嘌呤氧化酶(XOD)活性，减少尿酸生成，同时抑制尿酸盐转运蛋白1(URAT1)等重吸收影响因子的表达，减少重吸收，增加尿酸排泄。高尿酸最终会导致痛风等疾病发生，造成机体炎症反应，引起疼痛等剧烈反应，消炎是解决疼痛症状主要手段。目前已有一些化学药治疗高尿酸和痛风，如秋水仙碱、别嘌呤醇、苯溴马隆、非布司他等等，但由于对肝肾损害副作用较大受到较大限制。寻找安全性高的抗尿酸天然成分是解决该问题的途径之一，已有研究发现一些天然多酚化合物对造成高尿酸的腺苷脱氨酶(ADA)与黄嘌呤氧化酶(XOD)的酶活性具有一定的抑制作用，同时也可以抑制尿酸盐转运蛋白1(URAT1)等因子的表达，减少重吸收，增加排泄，多酚成分如槲皮素等黄酮化合物具有较强的降尿酸、抗炎作用，然而不同的多酚类化合物降低尿酸靶点、途径、机理、效果有所不同，各有优势和劣势，目前研究文献多集中于研究单一来源多酚对于抑制高尿酸和抗炎作用，对于抑制造成高尿酸的嘌呤氧化酶，本发明中列举的单一多酚降尿酸效果仍然不够显著，尚未见单一多酚应用于人体的报道，而多种多酚组合降尿酸未见研究报道和专利文献，本发明多酚组合抑制尿酸也未见报道。
天然多酚化合物是广泛存在于植物中的一类含有酚基团的次生代谢产物，目前在自然界中已经发现8000多种多酚类化合物，其结构复杂，有的可以与单糖或多糖结合成苷，还有的以衍生物的形式存在。多酚化合物按照其结构式和化学基团的不同主要分为黄酮类、酚酸类、单宁类、香豆素类和二苯乙烯类。本发明采用的槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、菊花黄酮、茶多酚均属于多酚化合物。
中国专利，CN106474454A，公开了一种组合物及其降低尿酸、治疗或预防痛风的用途，它公开了一种槲皮素与鹅肌肽的配方组成；中国专利，一种具有降尿酸作用的药物组合物及其制备方法与用途，专利号CN107753673A，涉及到一种茶多酚与威灵仙提取物、苍术提取物、桑叶提取物、泽泻提取物组合物降尿酸制备方法；中国专利，一种降尿酸组合物及其制备方法，专利号CN112189849A，涉及到二氢杨梅素与茶黄素、白藜芦醇、茶氨酸、虫草素降尿酸组合物制备方法；中国专利，一种用于高尿酸血症治疗的药物组合物及其应用，专利号CN106074540A，涉及到葛根素与式I化合物组合物降尿酸的方法；中国专利，一种缓解痛风组合物、软胶囊及其制备方法，专利号CN113100443A，涉及一种菊花提取物与海洋鱼低聚肽、复合B族酵母、猕猴桃提取物、山楂提取物、茯苓提取物组合物降尿酸方法。
目前未见槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮复方组合物以及其包合物降尿酸、抗痛风的文献报道。
发明内容
本发明目的在于提供了一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物及其制备方法，具有降尿酸、抗痛风多靶点作用，通过各成分协同作用达到比单一多酚或者简单组合更显著的降尿酸、抗痛风效果，本发明多酚多元组合包合物较强抑制靶点黄嘌呤氧化酶，促进尿酸排泄，抗炎，体外试验、动物试验、人体试验均表明可以显著降低血尿酸水平，多酚组合物的包合物易溶于水，比未包合组合物具有更高的嘌呤氧化酶抑制率和促进尿酸排泄效果，提高了产品生物利用度，同时也改善了苦味口感。
为了实现上述发明目的，本发明是通过下述技术方案实现的：
一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素0.5～2份、葛根黄酮0.5～2份、茶多酚0.5～2份、菊花黄酮0.2～1份、β-环糊精5～15份、甘露醇10～15份。
上述槲皮素是槐米采用提取得到的槲皮素，含量大于等于70％，提取工艺采用槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成。
上述二氢杨梅素是藤茶采用提取得到的二氢杨梅素，含量大于等于60％，提取工艺采用藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成。
上述葛根黄酮是葛根采用提取得到的葛根黄酮，总黄酮含量大于等于40％，提取工艺采用葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成。
上述茶多酚是绿茶采用提取得到的茶多酚，多酚含量大于等于80％，提取工艺采用绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成。
上述菊花黄酮是菊花采用提取得到的菊花黄酮，其中木犀草素含量大于等于10％，提取工艺采用菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成。
一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物的制备方法，其步骤如下：称取符合所述重量份数的槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮与β-环糊精，加入上述物料总量的1～3倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨20-30分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取符合所述重量份数的甘露醇放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
本发明制备的多元环糊精包合物加上辅料可以制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、饮料、凝胶剂等多种剂型。
本发明是基于下述原理发明的，人体高尿酸水平是基于体内黄嘌呤氧化酶(XOD)活性异常，导致嘌呤代谢异常促使尿酸生成过多，而尿酸盐转运蛋白1(URAT1)等的异常表达导致了尿酸重吸收，使尿酸排泄减少，高尿酸结晶沉积关节导致炎症引起疼痛反应，最后造成了痛风疾病的发生。因此抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成、抑制尿酸盐转运蛋白1等因子促进尿酸排泄、消除炎症是治疗高尿酸和痛风关键。黄嘌呤氧化酶(XOD)是一个二聚体，拥有两个完全对称且具有独立催化活性的亚基，每个亚基包括3个结构域，分别为含有2个[2Fe-2S]簇中心的N端域、含有1个黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinucleotide，FAD)中心的中间域和含有1个钼蝶呤(Molybdopterin，Mo-pt)中心的C端域，三者共同构成XOD的催化活性中心，其中Mo-pt中心是XOD催化底物黄嘌呤生成尿酸的活性中心，FAD是分子氧反应转化为超氧阴离子(O-2)或过氧化氢(H2O2)的场所，[2Fe-2S]则在反应过程中起到传递分子间电子的桥梁作用。位于Mo-pt中心的Glu802，Glu1261和Arg880等残基在氧化黄嘌呤过程中发挥关键作用，而位于疏水空腔入口处的其他氨基酸残基如Leu648、Phe649、Phe914、Phe1009、Val1011和Phe1013主要调节底物黄嘌呤或抑制剂进入Mo-pt中心，已有一些研究发现，一些化合物结构分子通过影响XOD不同活性部位靶点而影响酶活，从而抑制其酶活性，本发明含有五种不同类型的多酚化合物，经测试试验，发现五种化合物对XOD酶活抑制具有显著的协同效应，其抑制作用显著优于单一多酚或其他简单组合多酚；文献报道一般多酚成分如黄酮类成分通常是通过与XOD形成复合物而达到抑制作用，本发明研究发现，多酚组合物的环糊精包合物更显著抑制XOD酶活性，分析这种经包合的多酚显著提高了水溶性，有利于多酚与XOD酶结合或亲和机会，更有利于促进与XOD的复合过程，进而提高了抑制活性。
尿酸盐转运蛋白URAT1为有机阴离子家族(OAT family)中的一员，该蛋白含12个跨膜结构域，是由-NH2和-COOH组成的完整跨膜蛋白，其氨基酸组成与OAT4有42％的同源性，人URAT1(human URAT1，hURAT1)表达于近曲肾小管上皮细胞的管腔侧，即近曲肾小管刷状缘URAT1，能结合尿酸以及与尿酸结构类似的、具有芳香族碳链同时包含嘧啶环和咪唑基团的单羧酸阴离子，在尿酸的重吸收过程中起主要作用，这种底物选择特异性使人URAT1成为阻止尿酸重吸收、促进排泄药物的新的药物靶点。一些新的促尿酸排泄药物开发，如丙磺舒、苯溴马隆及非甾体消炎药等通过与hURAT1结合抑制该蛋白的活性，减少尿酸盐的重吸收，降低血尿酸；多酚类成分具有和URAT1结合的类似化学结构，通过与该蛋白的结合，降低它的活性，从而抑制尿酸重吸收，促进尿酸排泄，本发明含有五种不同类型的多酚组合物，经测试试验，发现本发明这种组合物包合物对URAT1蛋白转运尿酸活性具有一定抑制作用，动物试验证明显著促进尿酸排泄，本发明促尿酸排泄作用具有显著的协同效应，显著优于单一多酚或其他简单组合多酚。
本发明立足于抑制尿酸生成和促进尿酸排泄多靶点的思路，利用已知的多酚成分可能具有对尿酸生成、排泄靶点不同生理作用和协同作用，通过大量测试模型靶点试验筛选，筛选出显著控制血尿酸水平不同的多酚成分组合，最终惊奇发现本发明的黄酮多酚化合物组合包合物对造成高尿酸的嘌呤氧化酶(XOD)具有较强的抑制作用，同时可以显著抑制尿酸盐转运蛋白1(URAT1)等的表达，减少重吸收，增加排泄，并具有较强的抗炎作用，通过人体试验，证明本发明的多酚多元组合降尿酸显著优于同剂量单一多酚成分，分析本发明组合对抑制尿酸起到了多靶点作用，即对抑制嘌呤氧化酶、如尿酸盐转运蛋白1(URAT1)等因子、抗炎都具有显著作用，更一步研究惊奇发现采用本发明的组合经过环糊精包合，形成了多元环糊精超分子包合物，它具有较好的水溶性和生物利用度，显著优于未包合组合物黄嘌呤氧化酶(XOD)、促尿酸排泄作用。人体试验表明，本发明多酚多元环糊精包合物对于患有高尿酸症的人群，与同剂量单一多酚成分包合物相比，具有显著的降尿酸、抗痛风的效果，同时降低了苦味、提高了溶解度，使吸收增加。
槲皮素主要来自于槐花的提取物，含量大于等于70％，提取制备工艺采用槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成。槐花来源于豆科植物槐Sophora japonica L.的干燥花及花蕾，前者习称“槐花”，后者习称“槐米”。槐花用药历史悠久，用药始载于唐代《日华子本草》。功效是凉血止血、清肝泻火。槐米主要含黄酮类化合物，含有槲皮素、芦丁异鼠李素等。有文献报道，槲皮素可降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，降低血清尿素氮和肌酐水平。
二氢杨梅素是从藤茶提取的一种黄酮成分，本发明中二氢杨梅素含量大于等于60％，提取工艺采用藤茶经乙醇溶液提取、浓缩、干燥等工艺制成。藤茶在我国民间引用历史悠久，藤茶系葡萄科蛇葡萄属植物显齿蛇葡萄Ampelopsisgrossedentata(Hand.Mazz)W.T.Wang.茎叶的加工物，有效成分为黄酮类物质，包括二氢杨梅素、杨梅素、藤茶苷、槲皮素等，研究表明：二氢杨梅素可影响高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，
葛根黄酮从葛根中提取，葛根黄酮主要成分主要含有多种黄酮类化合物，如大豆苷、大豆苷元、葛根素等，总黄酮含量大于等于40％，提取制备工艺采用葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥等工艺制成。葛根甘、辛、凉，归脾、胃、肺经，有通经活络，解酒毒之功效，既能加强肝脏解毒功能，防止酒精对肝脏的损伤，又可升发脾胃清阳之气从而舒畅气机，改善气机阻滞、脾胃运化，缓解恶心呕吐、纳差、头晕等症状。有文献报道，动物试验表明葛根黄酮能抑制痛风性关节炎模型大鼠的踝关节肿胀，降低脾体指数，提升肾体指数；降低炎症组织NO水平，提高血清NO水平。
茶多酚是绿茶叶中黄酮酚类化合物及其衍生物的总称，主要包括表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素(EC)及儿茶素(C)等，多酚含量大于等于80％，是绿茶的主要活性部位，提取制备工艺采用绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥等工艺制成。
菊花黄酮提取来自于菊花，菊花为菊科植物菊Chrysanthemum morifoliumRamat.的干燥头状花序，本发明中菊花黄酮的木犀草素含量大于等于10％，提取制备工艺采用菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥等工艺制成，性微寒，味甘苦，具有散风清热、平肝明目、清热解毒的作用。菊花中含有多种化学成分，主要有黄酮类、挥发油、苯丙素类、萜类、氨基酸等，其中黄酮类化合物如木犀草素为菊花的主要药效成分，有文献报道，动物试验表明木犀草素可减轻急性痛风性关节炎模型大鼠的踝关节肿胀，并显著降低白介素-1β、白介素-17、肿瘤坏死因子-α、白介素-6的水平。
由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下特点和效果：
本发明采用复方槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮组合环糊精包合物，对导致高尿酸的黄嘌呤氧化酶(XOD)具有显著抑制作用，显著优于本发明任何一种黄酮化合物以及简单组合的效果，同时在机理上也可以抑制尿酸盐转运蛋白1(URAT1)等的表达，减少重吸收，增加排泄，抗炎。本发明具有多靶点的特点，这种组合更容易兼顾抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)活性和促吸收尿酸盐转运蛋白1(URAT1)等因子的表达，更有利于减少尿酸生成和促进尿酸排泄，有利于抗炎。并经高尿酸人群试验证实，本发明具有极显著的降低血尿酸效果。同时采用环糊精包合解决了黄酮类成分口味较苦、水溶性差的问题，提高了产品生物利用度。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是来限制本发明的范围，根据本发明权利要求中限定的实质和范围所作的等同变化，仍属于本发明所涵盖的范围。
下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。
下述的实施例中的百分含量如无特别说明，均为质量百分含量。
实施例1
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素2份、二氢杨梅素1份、葛根黄酮1份、茶多酚1份、菊花黄酮0.5份、β-环糊精10份、甘露醇15份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1重量份、葛根黄酮1重量份、茶多酚1重量份、菊花黄酮0.5重量份与β-环糊精10重量份，加入上述物料总量的3倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨25分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇15重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量98％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量98％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量90％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量98％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量20％。
实施例2
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素2份、二氢杨梅素1.8份、葛根黄酮1份、茶多酚0.5份、菊花黄酮0.6份、β-环糊精12份、甘露醇12份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1.8重量份、葛根黄酮1重量份、茶多酚0.5重量份、菊花黄酮0.6重量份与β-环糊精12重量份，加入上述物料总量的2.5倍重量水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨20分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇12重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量90％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量95％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量80％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量95％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量18％。
实施例3
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素2份、二氢杨梅素1.2份、葛根黄酮0.8份、茶多酚0.8份、菊花黄酮0.7份、β-环糊精15份、甘露醇14份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1.2重量份、葛根黄酮0.8重量份、茶多酚0.8重量份、菊花黄酮0.7重量份与β-环糊精15重量份，加入上述物料总量的2倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨28分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇14重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量80％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量90％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量70％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量90％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量16％。
实施例4
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素2份、二氢杨梅素1.5份、葛根黄酮0.5份、茶多酚1份、菊花黄酮0.8份、β-环糊精15份、甘露醇10份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1.5重量份、葛根黄酮0.5重量份、茶多酚1重量份、菊花黄酮0.8重量份与β-环糊精15重量份，加入上述物料总量的2.8倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨30分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇10重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量70％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量85％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量60％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量85％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量14％。
实施例5
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素0.8份、葛根黄酮1.5份、茶多酚1.2份、菊花黄酮0.9份、β-环糊精12份、甘露醇11份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素0.8重量份、葛根黄酮1.5重量份、茶多酚1.2重量份、菊花黄酮0.9重量份与β-环糊精12重量份，加入上述物料总量的1.8倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨22分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇11重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量95％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量75％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量50％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量80％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量12％。
实施例6
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素2份、葛根黄酮2份、茶多酚2份、菊花黄酮1份、β-环糊精8份、甘露醇10份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素2重量份、葛根黄酮2重量份、茶多酚2重量份、菊花黄酮1重量份与β-环糊精8重量份，加入上述物料总量的1.5倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨25分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇10重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量85％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量70％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量40％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量99％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量10％。
实施例7
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素0.5份、葛根黄酮0.5份、茶多酚0.5份、菊花黄酮0.2份、β-环糊精5份、甘露醇13份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素0.5重量份、葛根黄酮0.5重量份、茶多酚0.5重量份、菊花黄酮0.2重量份与β-环糊精5重量份，加入上述物料总量的3倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨20分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇13重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量75％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量65％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量85％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量95％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量19％。
实施例8
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素1份、葛根黄酮1.8份、茶多酚2份、菊花黄酮0.3份、β-环糊精10份、甘露醇15份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1重量份、葛根黄酮1.8重量份、茶多酚2重量份、菊花黄酮0.3重量份与β-环糊精10重量份，加入上述物料总量的2.5倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨30分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇15重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量99％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量60％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量75％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量90％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量17％。
实施例9
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素0.8份、葛根黄酮1.8份、茶多酚1.8份、菊花黄酮0.4份、β-环糊精8份、甘露醇11份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素0.8重量份、葛根黄酮1.8重量份、茶多酚1.8重量份、菊花黄酮0.4重量份与β-环糊精8重量份，加入上述物料总量的2.8倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨28分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇11重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量90％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量99％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量65％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量85％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量15％。
实施例10
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素1.2份、葛根黄酮2份、茶多酚1.2份、菊花黄酮0.5份、β-环糊精12份、甘露醇14份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1.2重量份、葛根黄酮2重量份、茶多酚1.2重量份、菊花黄酮0.5重量份与β-环糊精12重量份，加入上述物料总量的2.2倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨22分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇14重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量80％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量95％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量55％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量80％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量13％。
实施例11
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素1.5份、葛根黄酮1.2份、茶多酚1.5份、菊花黄酮0.6份、β-环糊精15份、甘露醇13份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1.5重量份、葛根黄酮1.2重量份、茶多酚1.5重量份、菊花黄酮0.6重量份与β-环糊精15重量份，加入上述物料总量的1.8倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨20分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇13重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量70％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量90％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量45％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量98％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量11％。
实施例12
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素1份、葛根黄酮1.5份、茶多酚0.8份、菊花黄酮0.7份、β-环糊精5份、甘露醇12份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1重量份、葛根黄酮1.5重量份、茶多酚0.8重量份、菊花黄酮0.7重量份与β-环糊精5重量份，加入上述物料总量的1.5倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨25分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇12重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量95％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量85％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量90％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量95％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量20％。
实施例13
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素1.8份、葛根黄酮1.2份、茶多酚0.8份、菊花黄酮0.8份、β-环糊精15份、甘露醇15份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1.8重量份、葛根黄酮1.2重量份、茶多酚0.8重量份、菊花黄酮0.8重量份与β-环糊精15重量份，加入上述物料总量的1倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨30分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇15重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量85％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量75％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量80％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量90％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量15％。
实施例14
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素1.5份、葛根黄酮0.8份、茶多酚1.8份、菊花黄酮0.9份、β-环糊精12份、甘露醇10份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1.5重量份、葛根黄酮0.8重量份、茶多酚1.8重量份、菊花黄酮0.9重量份与β-环糊精12重量份，加入上述物料总量的2.2倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨22分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇10重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量75％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量70％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量70％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量85％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量10％。
实施例15
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素1.2份、葛根黄酮1.8份、茶多酚1.5份、菊花黄酮1份、β-环糊精8份、甘露醇11份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1.2重量份、葛根黄酮1.8重量份、茶多酚1.5重量份、菊花黄酮1重量份与β-环糊精8重量份，加入上述物料总量的2倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨25分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇11重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量98％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量65％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量60％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量80％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量20％。
实施例16
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素2份、葛根黄酮1份、茶多酚1.8份、菊花黄酮0.4份、β-环糊精15份、甘露醇12份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素2重量份、葛根黄酮1重量份、茶多酚1.8重量份、菊花黄酮0.4重量份与β-环糊精15重量份，加入上述物料总量的2.5倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨28分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇12重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量90％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量60％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量50％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量96％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量15％。
实施例17
本发明降尿酸的多酚多元环糊精包合物，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素提取物2份、二氢杨梅素1.8份、葛根黄酮1.5份、茶多酚1.2份、菊花黄酮0.3份、β-环糊精10份、甘露醇13份。
制备方法包括以下步骤：称取槲皮素2重量份、二氢杨梅素1.8重量份、葛根黄酮1.5重量份、茶多酚1.2重量份、菊花黄酮0.3重量份与β-环糊精10重量份，加入上述物料总量的3倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨20分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取甘露醇13重量份放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量80％。二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量98％。葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量40％。茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量80％。菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量10％。
试验例1
黄嘌呤氧化酶体外抑制试验
1.试验原理：
在反应体系中黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤底物生成尿酸，而尿酸在295nm紫外条件下有吸光值，利用紫外分光光度法通过测定一定时间时的吸光度值，即尿酸的生成量，来衡量黄嘌呤氧化酶的活性。
2.溶液制备：
黄嘌呤氧化酶液：将黄嘌呤氧化酶(100U)用0.2M的磷酸缓冲液(pH7.5)溶解为0.5U/mL，置于4℃保存。
黄嘌呤底物：底物黄嘌呤先用少量0.1mol/L的NaOH溶液溶解，再用0.2M磷酸缓冲液(pH7.5)定容成0.6mmol/L的黄嘌呤底物溶液。
缓冲溶液：准确称取磷酸氢二钾19.48g和磷酸二氢钾1.99g混合，用蒸馏水定容至500mL，得到0.2mol/L(pH 7.58)磷酸盐缓冲溶液。室温保存。
多酚多元环糊精包合物溶液：制成相应浓度的溶液。
3.体外对黄嘌呤氧化酶的抑制能力评价方法：
取0.4mL底物溶液，2.8mL磷酸缓冲液，0.2mL多酚多元环糊精包合物溶液涡旋混匀，最后加入0.1mL预先在25℃下保温20min的黄嘌呤氧化酶液(0.5U/mL)启动反应，在室温25℃，波长295nm的紫外条件下记录反应体系20min时的吸光度值。
对照样中把黄嘌呤氧化酶液用磷酸缓冲液替换；空白样中用磷酸缓冲液替换黄嘌呤氧化酶液。黄嘌呤氧化酶的活性用黄嘌呤氧化酶的抑制率来表达。黄嘌呤氧化酶抑制率的计算公式如下：
其中，A为对照管吸光度值；B为对照的空白管吸光度值；C为样品管吸光度值；D为样品的空白管吸光度值。
4.分别取按实施例1-17方法制得的多酚多元环糊精包合物、槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物、槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮以及实施例1未包合混合物。其中实施例1-17的多酚多元环糊精包合物配制成溶液(按槲皮素、二氢杨梅素、茶多酚、葛根黄酮、菊花黄酮合计100μg/ml)，槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮、槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物、实施例1未包合混合物等组分别按照实施例1多酚多元环糊精包合物溶液中各单组分所占浓度配制溶液。按照上述方法进行黄嘌呤氧化酶体外抑制试验，考察多酚多元环糊精包合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性。结果见表1。
表1多酚多元环糊精包合物对XOD的抑制活性
结论与分析：在本试验中，本发明多酚多元环糊精包合物对黄嘌呤氧化酶抑制率明显优于单一多酚成分，也优于它们之间一些简单组合或者未包合的复方混合物。本发明五种多酚中葛根黄酮与二氢杨梅素黄嘌呤氧化酶抑制率较低，而槲皮素、菊花黄酮、茶多酚和三者组合物较强抑制黄嘌呤氧化酶，而三者组合与另外两种对抑制率较少贡献的葛根黄酮、二氢杨梅素成分组合制成本发明包合物后，其抑制率更显著提升，说明本发明五种多酚的复方组合包合物对黄嘌呤氧化酶抑制效果并非简单叠加，而是起到了多靶点协同作用。
试验例2
对尿酸导致痛风抗炎动物实验
1.动物分组及给药
选取雄性SD大鼠(200±20g)进行随机分组(n＝10)，分别为实施例1多酚多元环糊精包合物组、实施例6组、实施例7组、槲皮素组、二氢杨梅素组、葛根黄酮组、茶多酚组、菊花黄酮组、槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物组、二氢杨梅素葛根黄酮环糊精包合物组、秋水仙碱组(阳性对照组1)、苯溴马隆组(阳性对照组2)、别嘌醇组(阳性对照组3)、模型组、空白对照组。空白对照组和模型组给予蒸馏水灌胃。实施例1多酚多元环糊精包合物组、实施例6组和实施例7组(以槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮，合计，100mg/kg)，秋水仙碱组(40mg/kg)，苯溴马隆组(20mg/kg)，别嘌醇组(20mg/kg)。槲皮素组、二氢杨梅素组、葛根黄酮组、茶多酚组、菊花黄酮组、槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物组、二氢杨梅素葛根黄酮环糊精包合物组等组分别给予相当于实施例1多酚多元环糊精包合物剂量相同的用量。各组灌胃给药1次/d，连续7d。
2.高尿酸血症并急性痛风性关节炎模型的建立
除空白对照组外，其他各组每日在灌胃给药前1h腹腔注射3％氧嗪酸钾1ml/100g，间隔12h再次腹腔注射，2次/d，连续注射7d。期间于第5天灌胃给药1h后，用碘伏消毒大鼠右后肢小腿踝关节背侧，从45°方向插入至胫骨肌腱内侧，感觉有落空感后，注入30mg/mL尿酸钠溶液0.1mL，以关节囊对侧鼓起为注入标准，建立高尿酸血症并急性痛风性关节炎模型。空白对照组在相应时间点注射相应体积的生理盐水。
3.踝关节肿胀度测定
在踝关节造模后2、4、8、12、24和48h用缚线法测取大鼠右后肢小腿踝关节同一部位周径，计算肿胀率：肿胀率％＝(致炎后踝关节周径-致炎前踝关节周径)/致炎前踝关节周径×100％。
4.大鼠尿酸测定
第6天时，收集各组大鼠24h尿液，离心取上清液，参照试剂盒说明书测定尿液中尿酸含量。末次给药1h后，从大鼠眼眶后静脉丛采血，室温下放置2h，离心取血清，参照试剂盒说明书测定血清尿酸含量。
5.统计分析
计量资料用
表示，两组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。
6.对大鼠踝关节肿胀度的影响
实验结果表明，与空白对照组相比，模型组踝关节肿胀度在造模后显著增加(P＜0.01)。与模型组相比，秋水仙碱组、实施例1多酚多元环糊精包合物组、实施例6组以及实施例7组能显著抑制大鼠踝关节肿胀度(P<0.01)，槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物组、二氢杨梅素葛根黄酮环糊精包合物组、槲皮素组和二氢杨梅素组能明显抑制大鼠踝关节肿胀度(P<0.05)，其他各组亦有一定的抑制趋势，结果见表2。本发明多酚多元环糊精包合物组抑制大鼠踝关节肿胀作用与阳性药物秋水仙碱组相近，明显优于槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物组、二氢杨梅素葛根黄酮环糊精包合物组以及各单成分组。
表2对大鼠踝关节肿胀度的影响
*与模型组相比，P＜0.05；**与模型组相比，P＜0.01。
7.对大鼠血清中尿酸水平的影响
实验结果表明，与空白对照组相比，模型组血清中尿酸水平显著升高(P<0.01)。与模型组相比，别嘌醇组、苯溴马隆组、实施例1多酚多元环糊精包合物组、实施例6组以及实施例7组大鼠血尿酸水平显著下降(P<0.01)，槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物组大鼠血尿酸水平明显下降(P<0.05)，其他各组亦有下降趋势，结果见表3。本发明多酚多元环糊精包合物组降低血清中尿酸作用与阳性药物别嘌醇组和苯溴马隆组相近，明显优于槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物组、二氢杨梅素葛根黄酮环糊精包合物组以及各单成分组。
表3对大鼠血清中尿酸水平的影响
| 组别 | 血尿酸含量(μmol/L) |
| 空白对照组 | 119.7±10.6** |
| 模型组 | 196.1±18.3 |
| 苯溴马隆组 | 117.7±10.8** |
| 别嘌醇组 | 115.6±9.9** |
| 实施例1多酚多元环糊精包合物组 | 121.6±11.6** |
| 实施例6组 | 125.7±12.6** |
| 实施例7组 | 131.6±14.4** |
| 槲皮素组 | 180.8±15.8 |
| 二氢杨梅素组 | 187.5±16.9 |
| 葛根黄酮组 | 186.3±16.4 |
| 茶多酚组 | 184.2±16.8 |
| 菊花黄酮组 | 182.0±16.5 |
| 槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物组 | 175.9±15.7* |
| 二氢杨梅素葛根黄酮环糊精包合物组 | 183.8±16.3 |
*与模型组相比，P＜0.05；**与模型组相比，P＜0.01。
8.对大鼠尿液中尿酸水平的影响
实验结果表明，与空白对照组相比，模型组尿液中尿酸水平显著升高(P<0.01)。与模型组相比，别嘌醇组大鼠尿液中尿酸水平显著降低(P<0.01)，可能主要与其主要抑制尿酸生成作用有关。与模型组相比，苯溴马隆组和实施例1多酚多元环糊精包合物组、实施例6组以及实施例7组大鼠尿液中尿酸水平显著升高(P<0.01)，二氢杨梅素葛根黄酮环糊精包合物组大鼠尿液中尿酸水平明显升高(P<0.05)，其他各组亦有升高趋势，结果见表4。本发明多酚多元环糊精包合物促进尿酸排泄作用与阳性药物苯溴马隆组相近，明显优于二氢杨梅素葛根黄酮环糊精包合物组、槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物组以及各单成分组。
表4对大鼠尿液中尿酸水平的影响
| 组别 | 尿尿酸含量(μmol/L) |
| 空白对照组 | 126.1±10.9** |
| 模型组 | 182.8±16.5 |
| 苯溴马隆组 | 231.6±19.9** |
| 别嘌醇组 | 143.7±12.7** |
| 实施例1多酚多元环糊精包合物组 | 227.7±18.4** |
| 实施例6组 | 223.9±15.3** |
| 实施例7组 | 220.1±17.2** |
| 槲皮素组 | 193.5±17.9 |
| 二氢杨梅素组 | 190.3±17.3 |
| 葛根黄酮组 | 198.9±18.1 |
| 茶多酚组 | 185.4±16.1 |
| 菊花黄酮组 | 187.3±16.7 |
| 槲皮素茶多酚菊花黄酮环糊精包合物组 | 197.4±17.0 |
| 二氢杨梅素葛根黄酮环糊精包合物组 | 204.1±18.3* |
*与模型组相比，P＜0.05；**与模型组相比，P＜0.01。
分析与结论：本发明组合物的包合物显著优于单一多酚成分降低血尿酸的效果，也优于槲皮素、茶多酚、菊花黄酮组合和二氢杨梅素、葛根素组合；在促进尿酸排泄的试验中，本发明的包合物促进尿酸排泄显著优于单一多酚以及槲皮素、茶多酚、菊花黄酮组合和二氢杨梅素、葛根素组合；在抗炎实验中，本发明的包合物促进尿酸排泄显著优于单一多酚以及槲皮素、茶多酚、菊花黄酮组合和二氢杨梅素、葛根素组合；以上说明本发明组合包合物对于降低血尿酸、促进尿酸排泄、抗炎是多靶点作用的，各多酚成分具有显著的协同作用，而非简单叠加。
试验例3
降尿酸人群试验
1.1诊断标准
高尿酸血症西医诊断标准参照《中华风湿病学》。痛风诊断标准参照《内科学》制定。
1.2纳入标准
符合上述高尿酸血症诊断标准，且血尿酸水平≥416μmol/L；男性；年龄25～60岁；无症状高尿酸血症志愿者未出现过痛风性关节炎、痛风石、尿酸性肾结石等痛风临床表现，痛风缓解期高尿酸血症患者符合上述痛风诊断标准，曾有痛风典型发作史，1周内未出现痛风临床症状者；纳入观察前15天内未使用过降血尿酸药物；志愿者知情同意。
1.3排除标准
继发性高尿酸血症；合并有心血管、脑血管疾病及肝、肾、造血系统等原发性疾病者；精神病患者；合并有其他疾病，其治疗药物具有影响血尿酸水平者；过敏或体质虚弱者。
1.4分组及服用方法
随机选取90例高尿酸血症志愿者，按照本发明组成成分，分为A组(空白组)、B组(别嘌醇，对照组)、C组(多酚多元环糊精包合物，实施例1)、D组(实施例1组方但未包合)、E组(槲皮素)、F组(二氢杨梅素)、G组(茶多酚)、H组(葛根黄酮)、I组(菊花黄酮)，每组10例。
服用方法：A组：给予健康教育，低嘌呤饮食，多饮水，戒酒；B组：别嘌醇片，50mg/次，3次/d；C组：5g/d，1次/d，温水冲服；D组，用法同C组；E、F、G、H、I组为单个组分(单个组分给予量相当于多酚多元环糊精包合物(实施例1)中剂量组各单组分的用量)，用法同C组。治疗时间为1个月。
1.5测试方法
空腹指尖血。空腹测试指尖血，获得尿酸值。
1.6测试设备
尿酸测试仪、采血针、测试试纸。
1.7观察指标
血尿酸水平：主要评估九组患者治疗前、后血尿酸水平。血清尿酸水平＜416μmol/L表示正常。
1.8统计学方法
计量资料采用均数±标准差
表示，两组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。
2结果：血尿酸水平比较
空白组与其他组治疗前血尿酸水平对比差异不显著(P＞0.05)；经过一个月治疗后，九组血尿酸水平均有所降低。除空白组外，本组治疗后与治疗前血尿酸的水平均具有差异显著性(P＜0.01)；治疗后各组与空白组比较，血尿酸水平与空白组比较，差异具有显著性(P＜0.01)。其中B组(别嘌醇片)与C组(多酚多元环糊精包合物)中血尿酸水平降低幅度最明显，且两组之间差异不显著(P＞0.05)；B、C、D组血尿酸水平均低于416μmol/L，达到正常水平，其他各组均未达到。所有组别均未发现不良反应。详见表5。
表5血尿酸水平比较(
μmol/L)
注：*表示与治疗前对比，P＜0.01；△表示与空白组对比，P＜0.01。
结论：本发明组方包合物经过1个月服用，使血尿酸水平恢复到正常水平，其效果达到药品别嘌醇的效果。其他各组血尿酸也有不同程度下降，但均未达到正常血尿酸水平，效果显著高于组方中各个成分的服用效果，血尿酸水平数据统计差异显著，说明虽然各黄酮成分具有不同程度的降低尿酸的效果，但可能由于作用靶点单一导致综合效果不显著，没有达到降尿酸至正常值的效果，本发明的组合物包合物降尿酸数据上显著优于未包合组合物，说明五种黄酮形成的多元超分子包合物具有抑制尿酸生成或促进尿酸排泄多靶点的特点，具有更好的生物利用度，更好的抑制尿酸生成和促进尿酸排泄效果。
试验例4
稳定性试验
分别取按实施例1-17方法制得的多酚多元环糊精包合物，考察多酚多元环糊精包合物在加速试验条件下槲皮素、二氢杨梅素、菊花黄酮(木犀草素)、葛根黄酮(葛根素)以及茶多酚含量的变化情况。样品放置条件及结果见表6。
表6温度：37±1℃，相对湿度：75％
多酚多元环糊精包合物加速试验，随着贮存时间的延长，槲皮素、二氢杨梅素、菊花黄酮(木犀草素)、葛根黄酮(葛根素)以及茶多酚含量无明显变化，说明产品稳定性良好。
试验例5
热分析(DSC)测定
取槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮、β-环糊精及它们的混合物(比例同实施例1)、本发明实施例1制粒前的包合物各5mg(包合物经过乙醚洗后，干燥，再取样)，压片、进行热分析(DSC)测定。
结果表明，本发明的制粒前的包合物物相DSC图谱不同于其他几种物质物相图谱，新的多元包合物DSC图谱中槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮的特征峰消失，与物理混合物DSC图谱不同，证明本发明槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮包合物形成了一种新的包合物物相，说明形成了多元环糊精包合物。
Claims (7)
1.一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物，其特征在于它是由下述原料按所述重量份数制备而成：槲皮素2份、二氢杨梅素0.5~2份、葛根黄酮0.5~2份、茶多酚0.5~2份、菊花黄酮0.2~1份、β-环糊精5-15份、甘露醇10-15份。
2.根据权利要求1所述的一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物，其特征在于所述的槲皮素是槐米由碱提酸沉、纯化后的芦丁经水解后制成，含量大于等于70%。
3.根据权利要求1所述的一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物，其特征在于所述的二氢杨梅素是藤茶经乙醇提取、浓缩、干燥工艺制成，含量大于等于60%。
4.根据权利要求1所述的一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物，其特征在于所述的葛根黄酮是葛根经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，总黄酮含量大于等于40%。
5.根据权利要求1所述的一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物，其特征在于所述的茶多酚是绿茶经水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，多酚含量大于等于80%。
6.根据权利要求1所述的一种降尿酸的多酚多元环糊精包合物，其特征在于所述的菊花黄酮是菊花经过水或乙醇提取、纯化、浓缩、干燥工艺制成，其中木犀草素含量大于等于10%。
7.一种权利要求1所述降尿酸的多酚多元环糊精包合物的制备方法，其特征在于步骤如下：称取符合所述重量份数的槲皮素、二氢杨梅素、葛根黄酮、茶多酚、菊花黄酮与β-环糊精，加入上述物料总量的1~3倍重量的水搅拌均匀后倒入胶体磨中，胶体磨研磨20-30分钟，得到多酚多元环糊精包合物溶液，备用；称取符合所述重量份数的甘露醇放入流化床中，控制流化床内物料温度为40-50℃，喷入上述多酚多元环糊精包合物溶液，进行流化制粒，制粒后经过干燥、整粒得到多酚多元环糊精包合物。
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