CN113984927A - 一种甲烷三羧酸三乙酯有关物质的气相色谱分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种甲烷三羧酸三乙酯有关物质的气相色谱分析方法。通过选择适当的色谱柱和检测器，改变进样口温度、检测器温度以及分流比，设计合理的升温程序，准确鉴定了甲烷三羧酸三乙酯有关物质中的丙二酸二乙酯和其他单个杂质，分离效果突出，方法灵敏度、准确度、精密度、耐用性等均良好，且操作简单、省时高效，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。

Description

一种甲烷三羧酸三乙酯有关物质的气相色谱分析方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种甲烷三羧酸三乙酯有关物质的气相色谱分析方法。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇为吡咯烷羧酸衍生物，早在1990年国外就批准酮咯酸氨丁三醇作为一种非甾体抗炎药用于围手术期镇痛，是治疗儿科患者术后镇痛唯一经PDA(注射用药协会)批准的NSAIDs药物。
甲烷三羧酸三乙酯(Triethyl methanetricarboxylate)是合成酮咯酸氨丁三醇的主要原料之一，其合成路线如下：
Figure BDA0003318126860000011
在甲烷三羧酸三乙酯中主要存在的杂质为丙二酸二乙酯，若不加以控制，会引入到终产品中，导致终产品精制困难，难以达到质控标准，生产成本增加。故开发出能有效检出甲烷三羧酸三乙酯中有关物质的分析方法，对甲烷三羧酸三乙酯的生产和提纯具有重要的指导意义，在此基础上建立严格的质控标准，对降低终产品酮咯酸氨丁三醇提纯难度、提高产品质量有积极意义。
目前关于甲烷三羧酸三乙酯质量研究或有关物质分析方法的文献较少，厂家提供的检验方法中气相色谱法，以HP-5毛细管柱为色谱柱，进样口温度250℃，程序升温150℃保持12min，以10℃/min升温到200℃，保持10min，检测器FID，280℃，分流比1：100。通过重复试验条件发现，该液相条件和分析方法检测样品时基线波动大，且有些杂质未检出。也即本发明所述杂质在上述条件下无法有效的分离分析，更无法准确定量测定这些潜在的杂质。这样的有关物质分析方法无法很好的将甲烷三羧酸三乙酯潜在的杂质分离，所得的结果也不准确，对生产、研发和提纯没有实质性的指导作用。
因此，针对上述问题，有必要进行深入研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲烷三羧酸三乙酯有关物质的气相色谱分析方法。
本发明分析方法杂质分离效果突出，专属性好，灵敏度高，克服了现有技术的不足。
本发明主要是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种甲烷三羧酸三乙酯有关物质的气相色谱分析方法，包括以下步骤：
(1)样品配制：
供试品溶液制备：用稀释剂稀释甲烷三羧酸三乙酯，配制成浓度为40～120mg/ml的溶液；
对照品溶液制备：用稀释剂分别稀释甲烷三羧酸三乙酯对照品和丙二酸二乙酯对照品，其中，甲烷三羧酸三乙酯浓度为1.6mg/ml，丙二酸二乙酯浓度为2.4mg/ml；
灵敏度溶液制备：用稀释剂稀释供试品溶液，配制成浓度为40μg/ml的甲烷三羧酸三乙酯溶液；
(2)色谱条件设置：
色谱柱：以(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；
柱温：初始温度40℃、终末温度220℃的梯度升温方法；
进样口温度：280℃
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为250～300℃；
载气：氮气
载气流速：1.0～3.0ml/min；
进样体积：1μl
分流比：100：1
(3)检测：
取配制的灵敏度溶液注入气相色谱仪，记录色谱图，主成分色谱峰高的信噪比不低于10；
取配制的对照品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图，丙二酸二乙酯和甲烷三羧酸三乙酯依次出峰，两者之间的分离度应符合要求；
取配制的供试品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图。
(4)结果计算：
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰、程序升温峰、保留时间在3min之前的峰，按外标法计算杂质丙二酸二乙酯含量，不得过3.0％；按主成分外标法计算其他单个杂质含量，不得过2.0％；杂质总量不得过5.0％。
供试品溶液色谱图中(按面积归一化法计)任何小于总峰面积0.03％的杂质峰可忽略不计。
根据本发明的实施方案，稀释剂为N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的实施方案，供试品溶液中甲烷三羧酸三乙酯的浓度为60～100mg/ml。
进一步的，供试品溶液中甲烷三羧酸三乙酯的浓度为80mg/ml。
根据本发明的实施方案，色谱柱规格为30m×0.32mm×0.25μm的(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷。
根据本发明的实施方案，柱温梯度升温方法是以40℃为初始温度，以每分钟3℃的速率升温至55℃，再以每分钟8℃的速率升温至220℃，维持5分钟。
根据本发明的实施方案，检测器温度为300℃。
根据本发明的实施方案，载气氮气纯度为99.999％以上。
根据本发明的实施方案，氮气流速为1.5ml/min。
本发明有益效果：
(1)本发明首次开发了甲烷三羧酸三乙酯有关物质检测方法，成功检测出丙二酸二乙酯和其他单个杂质，为甲烷三羧酸三乙酯研究提供了可靠的杂质谱参考，可对甲烷三羧酸三乙酯和酮咯酸氨丁三醇及其制剂进行有效的质量控制，具有较大的积极进步效果和实际应用价值；
(2)本发明通过大量实验后优选出最佳的分析条件和供试品溶液制备方法，采用了(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，通过设置合理的程序升温条件，杂质分离效果突出，主峰与相关杂质的分离度均大于1.5，方法准确度、精密度、耐用性等均良好，且操作简单、省时高效；
(3)本发明分析方法基线平稳，稳定性好，专属性好，检出限可达到0.009％，灵敏度高，可以准确检测甲烷三羧酸三乙酯的主要有关物质，从而全面、准确、客观的评价产品质量。
附图说明
图1为本发明有关物质系统适用性色谱图。
图2为本发明实施例1对照品溶液色谱图。
图3为本发明对比例1样品溶液色谱图。
图4为本发明试验例1未破坏样品色谱图。
图5为本发明试验例1光破坏样品色谱图。
图6为本发明试验例1高温破坏样品色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。如无特别说明，所用原料可通过市售或自制获得。
实施例1：
气相色谱分析法检测甲烷三羧酸三乙酯中有关物质，具体包含如下步骤：
(1)色谱条件设置：
色谱柱：(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，规格30m×0.32mm×0.25μm；
柱温：初始温度40℃，以每分钟3℃的速率升温至55℃，再以每分钟8℃的速率升温至220℃，维持5分钟；
进样口温度：280℃；
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为300℃；
载气：氮气
载气流速：1.5ml/min；
进样体积：1μl；
分流比：100：1；
(2)供试品溶液制备：取甲烷三羧酸三甲酯适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺稀释制成每1ml中约含80mg的溶液；
(3)对照品溶液制备：取甲烷三羧酸三乙酯对照品和丙二酸二乙酯对照品适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺稀释制成每1ml中约含甲烷三羧酸三乙酯1.6mg和丙二酸二乙酯2.4mg的溶液；
(4)灵敏度溶液制备：精密量取供试品溶液适量，用N,N-二甲基甲酰胺稀释制成每1ml中约含40μg的溶液；
(5)检测：精密量取灵敏度溶液、供试品溶液和对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。对照品溶液色谱图中，丙二酸二乙酯和甲烷三羧酸三乙酯依次出峰，两者之间的分离度应符合要求。灵敏度溶液色谱图中，主成分色谱峰高的信噪比不低于10；
(6)结果计算：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰、程序升温峰、保留时间在3min之前的峰，按外标法计算杂质丙二酸二乙酯含量，不得过3.0％；按主成分外标法计算其他单个杂质含量，不得过2.0％；杂质总量不得过5.0％。供试品溶液色谱图中(按面积归一化法计)任何小于总峰面积0.03％的杂质峰可忽略不计；
(7)甲烷三羧酸三乙酯2批样品有关物质检查，试验结果如表1；对照品溶液色谱图见附图2。
表1甲烷三羧酸三乙酯2批样品有关物质检查结果
批号 丙二酸二乙酯含量(％) 其他单个杂质含量(％) 总杂(％)
20201022 0.248 0.336 0.903
20190624 1.086 0.448 1.786
以上结果表明，该检测方法能有效检测甲烷三羧酸三乙酯中的丙二酸二乙酯和其他单个杂质，基线平稳，稳定性好，灵敏度高，主峰与相关杂质的分离度均大于1.5，分离效果突出。
对比例1：
厂家的检验方法检测甲烷三羧酸三乙酯中有关物质，具体包含如下步骤：
(1)色谱条件：
仪器：气相色谱仪；
色谱柱：HP-5毛细管柱为色谱柱，规格30m×0.32mm×0.25μm；
进样口温度：250℃；
柱温：150℃保持12min，以10℃/min升温到200℃，保持10min；
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为280℃；
载气流速：1.0ml/min；
分流比：1：100；
载气：氦气；
进样量：1μl；
(2)检测：
精密量取供试品溶液1μ1注入气相色谱仪，记录色谱图。
结果见附图3。从附图3可知，该色谱条件下采集的色谱图基线波动大。
试验例1：强制降解试验
对甲烷三羧酸三乙酯进行了强制降解试验，考察所产生的降解产物与主峰的分离情况以验证本方法专属性是否达到要求。
(1)色谱条件设置：
色谱柱：(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，柱长30m，内径0.32mm，液膜厚度0.25μm；
柱温：40℃，以每分钟3℃的速率升温至55℃，再以每分钟8℃的速率升温至220℃，维持5分钟；
进样口温度：280℃
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为300℃；
载气：氮气
载气流速：1.5ml/min
进样体积：1μl
分流比：100：1
(2)样品制备：
以甲烷三羧酸三乙酯为考察对象，配制一系列强制降解试验样品：
①未破坏样品：取甲烷三羧酸三乙酯约400mg，置5ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
②光破坏样品：取甲烷三羧酸三乙酯约400mg，精密称定，置5ml量瓶，置4500lx±500lx日光和90μW/cm2紫外光条件下放置48h，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
③高温破坏样品：取甲烷三羧酸三乙酯约400mg，精密称定，置5ml量瓶，置80℃高温条件下放置48h，放冷，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
(3)检测：精密量取各样品溶液1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图。
未破坏结果见附图4，光破坏结果见附图5，高温破坏结果见附图6。
以上结果表明：
(1)甲烷三羧酸三乙酯对高温不稳定，在高温破坏下有明显降解杂质产生；其它破坏条件下均无明显降解杂质产生；
(2)各破坏条件下的最小分离度均大于1.5，降解产物与主峰能够完全分离，本方法专属性良好。

Claims (8)

1.一种甲烷三羧酸三乙酯有关物质的气相色谱分析方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）样品配制：
供试品溶液制备：用稀释剂稀释甲烷三羧酸三乙酯，配制成浓度为40~120mg/ml的溶液；
对照品溶液制备：用稀释剂分别稀释甲烷三羧酸三乙酯对照品和丙二酸二乙酯对照品，其中，甲烷三羧酸三乙酯浓度为1.6mg/ml，丙二酸二乙酯浓度为2.4mg/ml；
灵敏度溶液制备：用稀释剂稀释供试品溶液，配制成浓度为40μg/ml的甲烷三羧酸三乙酯溶液；
（2）色谱条件设置：
色谱柱：以（5%-苯基）-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；
柱温：初始温度40℃、终末温度220℃的梯度升温方法；
进样口温度：280℃
检测器：氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度为250~300℃；
载气：氮气
载气流速：1.0~3.0ml/min；
进样体积：1µl
分流比：100：1
（3）检测：
取配制的灵敏度溶液注入气相色谱仪，记录色谱图，主成分色谱峰高的信噪比不低于10；
取配制的对照品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图，丙二酸二乙酯和甲烷三羧酸三乙酯依次出峰，两者之间的分离度应符合要求；
取配制的供试品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图；
（4）结果计算：
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰、程序升温峰、保留时间在3min之前的峰，按外标法计算杂质丙二酸二乙酯含量，不得过3.0%；按主成分外标法计算其他单个杂质含量，不得过2.0%；杂质总量不得过5.0%；
供试品溶液色谱图中（按面积归一化法计）任何小于总峰面积0.03%的杂质峰可忽略不计。
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述稀释剂为N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述供试品溶液中甲烷三羧酸三乙酯的浓度为60~100mg/ml，优选80 mg/ml。
4.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述色谱柱规格为30m×0.32mm×0.25μm的（5%-苯基）-甲基聚硅氧烷。
5.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述柱温梯度升温方法，以40℃为初始温度，以每分钟3℃的速率升温至55℃，再以每分钟8℃的速率升温至220℃，维持5分钟。
6.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述检测器温度为300℃。
7.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述载气氮气纯度为99.999％以上。
8.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述载气流速为1.5ml/min。
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