CN1139385A - 水性缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
利用其中牛生长激素以至少约150mg的剂量和至少约50mg/ml的浓度存在于水性液体中的新组合物，可以得到在牛循环系统中，生物活性牛生长激素以所需要的有效量非肠道的缓释。在动物循环系统中，该水性牛生长激素制剂提供大于三(3)天的牛生长激素缓释。
Description
发明背景
本发明涉及新的用于缓释生物活性蛋白质的组合物，尤其，本发明提供一种优良的缓释牛生长激素的水性注射剂。还提供使用这些新组合物来缓释牛生长激素的方法。
随着遗传工程的出现，已经获得广泛有效的很多生物活性肽和蛋白质。然而，给予这些重组产生的肽和蛋白质存在一系列独特的问题。在很多情况下，保持这些蛋白质的生物作用需要长期给药。由于每天给予这些制剂是不方便的，因此缓释制剂是优选的。
由于许多原因，长久以来，本领域主要用生物相容性油作载体来获得很多药物的缓释制剂，包括蛋白质，尤其是生长激素。针对该技术的专利为Mitchell的美国专利5,013,713和Ferguson等人的美国专利4,977,140。据Mitchell报道，通过使用含至少约10％(重量)生物活性生长激素和生物相容性油如玉米油(作为组合物的连续相)的基本非水性组合物，可以达到按所要求的有效量非肠道缓释牛生长激素(bSt；BGH)。Ferguson等人报道，注射含bSt、蜡和油的缓释制剂增加牛每天的产奶量并延长产奶时间。
上述专利说明本领域强调使用非水性释放系统来获得生长激素缓释。显而易见，与本领域中不存在利用水性制剂来获得bSt的缓释。本领域不使用水性系统来缓释蛋白质，尤其是生长激素的原因是，通常认为当长时间暴露于水性环境中时，蛋白质是高度不稳定的(Pitt，Int.J.Pharmaceutics 59：173-196(1990))。通常也认为如果使用水性制剂，不经过努力，例如通过使用吸收调节剂和粘度诱导剂改变分子的溶解度或改变分子的吸收，那么不可能得到蛋白质或多肽的缓释。Mitchell报道，即使当使用油时，经常将抗水合剂加到生物活性蛋白质释放系统中，或者将蛋白质与金属或金属化合物混合来改变蛋白质在动物血流中的释放。然而，利用这些吸收调节剂改变蛋白质的溶解度或诱导粘度并且能够减小组合物方便的可注射性和/或在注射部位产生明显的的组织刺激作用。
尽管确定本领域对使用水性制剂来获得蛋白质如bSt缓释怀有偏见的起因是困难的，但这可能是基于J.B.Hutton所进行的研究(J.Endocrin.(1957)16，115-125)。在该项研究中，Hutton研究了皮下注射渐次变化剂量(6.25，12.5，25.0，50.0，100.0和200.0mg溶解在5ml盐水中的牛生长激素(bSt)，浓度分别为1.25，2.5，5，10，20和40mg/ml)对牛的牛奶产量和组分的影响。Hutton研究的主要参数是牛奶产量的提高。Hutton报道，4天间牛奶的平均产量受到给予的bSt剂量的影响。然而Hutton未提供任何数据表明在整个4天的时间里有持续较高的牛奶产量。Hutton断言，单次注射50mg(10mg/ml)bSt将使牛奶产量增加4天。然而，Hutton承认，这种断言是根据需要某些假设的计算。既没有公开这些假设的种类，也没有提供任何支持其断言的数据。Hutton也没有提供任何关于渐次变化的bSt剂量对bSt血清浓度影响的数据或指出以较高的浓度给予较高剂量的bSt可以影响牛循环系统中bSt的缓释。
当L.J.Machlin在Hutton和其他人工作的基础上研究相对地没有被促甲状腺素(TSH)和促乳泌素污染的高效bSt制剂对牛产奶量的影响时，出现了一次机会，可使本领域克服其对利用水溶液来获得bSt缓释的偏见(J.Dairy Sci.(1972)Vol.56，No.5，575-580)。Machlin发现，每隔3天注射一次bSt(60mg剂量，浓度未知，总共注射三次)与相同的总剂量每天注射一次(20mg剂量，浓度未知，每天注射，共注射九次)一样改善产奶量。然而Machlin没有考虑到，是否使用水性高效bSt制剂会在牛循环系统中产生生长激素的缓释。事实上，Machlin指出“Holstein牛的BGH半衰期为19-20分钟。因此，即使考虑从皮下注射部位吸收的延缓，但注射后超过12小时后不能期望血浆BGH可超过内源水平。因此循环BGH的持续增加也许不是产生影响的原因。”Machlin也没有认识到在水性制剂对bSt缓释的影响中bSt剂量与浓度之间的相互关系。
为了更好地理解Machlin的观察报告，Bourne等人(在J.Dairy Sci.Vol.60：1629-1635(1977)中)在皮下注射类似剂量后，对血清中bSt量进行测定。Bourne等人观察到，注射后1-3小时，血清bSt平均浓度达到最大值并且24小时内恢复到注射前的浓度。Bourne等人提供的该数据反驳了在牛循环系统中BGH缓释超过24小时的观点，并且与Machlin提出的，注射后超过12小时后不能期望血浆BGH可超过内源水平这一观点是一致的。
继Hutton，Machlin和Bourne等人的研究后，本领域没有集中在他们的工作上。许多研究者使用水溶液进行每天给药的方案，其中bSt的浓度通常为1-10mg/ml，并且剂量为5-45mg。然而，事实上没有报道任何明显的bSt血浆水平持续达48-60小时以上。因此，本领域继续假想水性制剂不是对在动物循环系统中获得bSt缓释适宜的载体。
本发明克服了本领域的误解并且提供一种缓释的水性bSt注射剂和利用该制剂获得在动物循环系统中缓释bSt的方法。
文献公开
Machlin，L.J.(J.Dairy Sci.(1972)Vol.56，No.5，575-580)。Machlin报道，每隔三次注射一次牛生长激素(60mg剂量，总共180mg)与相同的总剂量，每天给药一次(20mg剂量，总共180mg)一样改善产奶量。然而，Machlin报道，“Holstein牛的BGH半衰期为19-20分钟。因此，即使考虑从皮下注射部位吸收的延缓，但注射12小时后不能期望血浆BGH可超过内源水平。”此外，Machlin未考虑是否水性制剂可用作载体来获得在动物循环系统中的蛋白质缓释。
Hutton，J.B.(J.Endocrin(1957)16，115-125)报道生长激素对牛奶的产量及组分具有影响。Hutton报道，4天内平均产奶量受所给予bSt剂量的影响。然而，Hutton未提供任何数据表明，在整个4天内，有持续较高的产奶量。Hutton也未提供任何关于渐次变化的bSt剂量对bSt血清水平影响的数据或表明以较高浓度给予较高剂量的bSt可影响牛循环系统中bSt的缓释。
Hagema等人，在J.Agric.Food Chem.40(2)，348(1992)中报道，由于暴露到水中时，尤其在PH7.4和37℃的生理条件下，蛋白质的不稳定性使得可高效释放生长激素的缓释剂型的发展变得复杂化。
Bourne等人在J.Dairv Sci.Vol.60：1629-1635(1977)中报道，皮下注射在5ml水性溶媒中的10，50和100mg剂量的bSt后，在注射后1-3小时，平均血清bSt水平达到最大值并且在24小时内恢复到注射前的浓度。
Pitt在Int.J.Pharmaceutics 59：173-196(1990)中报道，发展蛋白质如生长激素的非肠道缓释释放系统的困难是在高蛋白质浓度下，在水性环境中，该蛋白质是高度不稳定的。
1991年5月7日公布的美国专利5,013,713中Mitchell公开了一种通过非肠道给予动物至少含约10％(重量)生物活性生长激素和生物相容性油(作为组合物的连续相)的非水性组合物，获得在动物循环系统中缓释生物活性生长激素的方法。Mitchell强调，他的组合物应当是非水性的以便不会加速释放。
1990年12月11日公布的美国专利4,977,140中Ferguson等人公开了一种通过给牛注射2-10g含10-25％悬浮在载体(含8-20％蜡和80-92％油)中的牛生长激素的制剂使奶牛每天产奶量持续增加28天的方法。Ferguson等人未考虑到是否水性制剂可用作缓释载体。
1987年2月25日公布的欧洲专利申请0211601公开了供动物服用的促动物生长组合物，它包含水、促生长激素(例如牛生长激素)和稳定剂聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物。优选的组合物含50-99.9wt％的水，0.05-10wt％的生长激素和0.05-50wt％的嵌段共聚物。该文献中报道，组合物中含有嵌段共聚物可抑制固体沉淀和减小贮存期间激素的活性损失。由于共聚物具有进行公知的溶-胶转化能力(当共聚物暴露于37℃下的注射部位时)，它也可以提供生长激素的缓释；因此提供原位形成的缓释蛋白质的基质。
美国专利5,169,834中Arendt(类似于南非专利912239)公开了含81-96.5％w/w生物活性药物(例如生长激素)和含0.1-7.6％w/w碳酸钠和7.6-15％w/w碳酸氢钠的缓冲系统(其中缓冲系统的总浓度不超过15.2％w/w)的冷冻干燥产品。在小瓶中，用盐水溶液将配制的粉剂重新配制，得到需要的浓度。该专利只描述了按照每天给药一次的给药方式使用水性溶液并没有指出如何在缓释生物活性药物方面的可能应用。
美国专利4,888,416中Janski等人公开了用牢固结合的离子型洗涤剂包衣的干燥的、稳定的生物活性蛋白质产品。据报道，用离子型洗涤剂包衣蛋白质可以使蛋白质稳定，使得当它们与体液接触时可保持其生物活性和溶解性。
1986年9月10日公布的欧洲专利0193917公开了一种具有缓释特性、包含水溶性或水分散性碳水聚合物(例如葡聚糖；糊精；海藻酸盐；树胶或纤维素，或其混合物)和生物活性大分子如牛生长激素的生物活性组合物。这些水性制剂需要与碳水化合物聚合物结合来提供持续的生长激素血液水平。
美国专利4,857,506中Tyle公开了一种含生长激素的水性内相，当将该内相掺入复合乳液即油/水/油乳液中时，得到缓释剂型。
1990年1月31日公布的欧洲专利0353045中报道了含稳定剂的水溶液的应用，但缓释要求将它们掺入速度控制装置即渗透泵/储蓄器系统中。也提到了可利用凝胶体，糊剂，微球，微囊，植入剂等等作为非肠道给药组合物。
美国专利4,816,568中Hamilton等人以“生长激素的稳定化”为标题，描述了在水性环境中的生长激素需要各种稳定剂来保持其可溶性生物活性，再次强调了需要用稳定剂。
1990年6月20日公布的欧洲专利0374120中报道通过将多羟基化合物和缓冲剂掺入溶液中，可实现含水溶液的控释装置的稳定化，没有证据表明注射不含该稳定剂的水性溶液可提供缓释作用。
题目为“生长激素的十肽类似物”的美国专利4,118,380中报道：在水溶液中必须利用低溶解度的盐或可药用载体来提供生长激素的储存作用或缓释作用。
澳大利亚专利8655983(与美国专利4,774,091和5,021,241有关)题目为“以胶原、明胶和/或白蛋白作为载体蛋白的促生长或骨代谢肽的缓释制剂，”其中讨论了载体蛋白是获得缓释蛋白注射液必需的。
欧洲专利140255(类似于澳大利亚专利8655983)题目为“缓释注射液”，其中报道不仅载体蛋白是获得缓释蛋白注射液必需的，而且粘性溶剂(与水不同)也是蛋白质/载体组合物的悬浮所必需的。
本发明概要
本发明提供基本水性的牛生长激素组合物，和通过非肠道给药，优选通过皮下或肌内给动物注射该基本水性的牛生长激素组合物，获得在动物循环系统中缓释生物活性生长激素的方法。该组合物在水性载体中，以至少约50mg/ml的浓度含至少约为150mg的生物活性牛生长激素。在动物循环系统中，该水性bSt制剂提供大于约72小时的bSt缓释。
附图的简要说明
图1说明了表1中所描述的10个bSt治疗组中，血清bSt平均浓度与时间的关系；并且
图2说明表1中所描述的10个bSt治疗组中的每一组能提高血清bSt浓度高于对照小母牛血浓度的时间长度。
本发明详述
在本说明书中，除非另外说明，组合物的百分数为重量百分数，温度为摄氏度。
本说明书中所使用的术语“在生物学上具有活性的”或“生物活性的”多肽指在通过适宜的非肠道途径给予动物后，对该动物的生物过程具有可证实的作用的多肽。该作用可以是激素性的、营养性的、治疗性的、预防性的或其它性的，并且可模拟、补充或抑制天然存在的生物过程。尽管该作用和过程具有许多种类，但作为实例可提到刺激生长、泌乳、产蛋或产仔和/或食用动物的饲养效率。其它的实例包括毛、皮或其它非食用动物产品的产量。尽管多肽在给予动物之前可以是本发明组合物的活性形式，但本文中的术语也包括那些给药后产生生物活性的那些多肽。
本发明组合物用于在牛体内缓释牛生长激素。牛生长激素是一种用于增加牛(例如奶牛)瘦肉/脂肪比率、饲养效率、生长速度和牛奶产量的激素。本文所使用的术语“牛生长激素”指具有生物活性和化学结构基本上与牛脑垂体产生的生长激素类似的多肽。该种牛生长激素包括由牛脑垂体生长激素细胞产生的天然生长激素，或者由在遗传转化的微生物如大肠杆菌、其它细菌或酵母中表达的牛生长激素。该种另外产生的生长激素可能具有天然牛生长激素完全相同的氨基酸序列或者可能是在氨基酸序列中具有一个或多个变异的类似物，后者可能提供增强的生物活性或某种其它好处。
本发明组合物包含至少以约150mg生物活性bSt的剂量溶解在水中到至少约50mg/ml的浓度的牛生长激素(bSt)。更高剂量的bSt，例如至少约为300mg，或者甚至600mg的生物活性bSt溶解在水中到至少约50mg/ml的浓度也是适宜的。另外，当非肠道注射给药时，将浓度提高到50mg/ml以上对提供bSt缓释也是有利的(在牛血流中测定)。
本发明组合物的特征是它们不需要吸收调节剂来提供以生物学上有效的速率缓释的生物活性多肽。已发现，本发明组合物可以在适当长的时间内提供缓释作用，并且此时的剂量并非很大以致引起给药人或牛的不便，与非水性BGH缓释制剂比较，给牛注射本发明组合物时在注射部位引起极低的组织刺激。可注意到本发明水性缓释制剂具有很小，甚至没有组织刺激。
如上所述，本发明组合物可用于非肠道给药，例如通过皮下或肌肉注射。缓释期是以获得需要的生物作用所需要的速率释放多肽的时间，典型地，由多肽在动物循环血流中的浓度表示。缓释期至少大于约72小时为宜。在其它情况下，可以至少为约120小时，或在很多应用中进一步要求至少为约144小时。
可以以粉剂(例如冻干或喷雾干燥)形式提供bSt，它可以相对缓和地与水性载体(如用叶片式搅拌器等等)混合。在优选实施方案中，在冻干或喷雾干燥前，将蛋白稳定剂(例如多乙氧基醚80)和膨胀剂(例如甘露醇)溶解在bSt/水溶液中。然后将该bSt组合物轻轻地与水混合，得到本发明缓释组合物。多乙氧基醚80是一种非离子型表面活性剂，用于稳定牛生长激素不发生界面变性，所述界面变性现象，在大规模加工或再配制过程中可能出现。例如，在溶解和冻干前，可向准备加入牛生长激素的水中加入0.125％w/v的多乙氧基醚80来保持生长激素。膨胀剂如甘露醇有利于再配制。其它的制剂赋形剂，如缓冲剂(例如碳酸氢钠)或渗透压调节剂(如氯化钠)也可以加入，但不是必需的。
提供下列本发明缓释制剂的特定实施例来确保读者真正理解本发明和知道怎样配制它，但并不意味着对本发明范围的任何限制。
实施例1-制备牛生长激素
按照WO87/00204制备并且分离牛生长激素，纯化/分离的最后步骤是溶液对PH9-10.5的稀NaOH溶液透析并进行错流微过滤，得到10-150mg/ml的蛋白质溶液。将这些溶液无菌过滤并冷冻干燥，得到批量粉末。
实施例2-制备制剂
将实施例1得到的批量冻干生长激素溶解在水中，并放到100ml小瓶中冻冷干燥，将适量的水加入小瓶中，溶解重新冻干的生长激素来制备小瓶中浓度为50，150或250mg/ml的生长激素溶液。将这些不同浓度的生长激素装到注射器中得到每支注射器为150，300或600mg的剂量(表1)。或者，将实施例1得到的批量药物溶液直接装入小瓶中并省略重复的冻干步骤。
实施例3-注射剂
将未怀孕、非哺乳期的Holstein小母牛(通过目测体重约475kg)安置在干燥的地方，并且每天每头给予35kg苜蓿的青贮饲料；水是任意饮用。将小母牛随机分组(每组6头)，经皮下注射接受下列处理(SR＝缓释)：
1)150mg SR-bSt/50，3.0ml剂量体积；
2)150mg SR-bSt/150，1.0ml剂量体积；
3)150mg SR-bSt/250，0.6ml剂量体积；
4)300mg SR-bSt/50，6.0ml剂量体积；
5)300mg SR-bSt/150，2.0ml剂量体积；
6)300mg SR-bSt/250，1.2ml剂量体积；
7)600mg SR-bSt/50，12.0ml剂量体积；
8)600mg SR-bSt/150，4.0ml剂量体积；
9)600mg SR-bSt/250，2.4ml剂量体积；
10)未注射(对照)。
根据注射的体积，用18号2.5cm一次性针头和3-10cm一次性注射器，经肋下到左肩皮下注射所有的制剂.在注射前，将注射部位的毛剪掉以便于监测组织反应。在研究的最初10天，每天对注射部位评定一次。当注射后10天，在任何注射SR-生长激素的动物上都没观察到反应时，停止对注射部位监测。
实施例4-血清分析
在注射后连续14天内，通过尾静脉，将血(7ml)采集在10ml抽液管中。在时间为0时注射，并且在注射后0，12，24，36，48，72，96，120，144，168，192，216，240，264，288和312小时采集血样。在室温下，让血液凝固1小时，在1500xg下离心，倾析血清并贮存在-20℃下。按照G.D.Niswander等人在Endocninol.84：1166(1969)中的方法，通过放射免疫分析(RIA)来分析所有血清样品中的bSt。
实施例5-血清bSt评定的持续时间
图1显示在表1中的10个治疗组的血清bSt平均浓度与时间的关系。图2显示各种SR-bSt制剂中的每种能够提高血清bSt-浓度超过对照小母牛血清bSt浓度的时间长度。显然，在特定的bSt浓度范围内，当剂量增加时，血清bSt保持高于对照组的小时数也增加(表2，图2)。类似地，在特定剂量范围内，当bSt浓度从50mg bSt/ml增加到250mg bSt/ml时，血清bSt超出对照组的小时数也增加(表2，图2)。所有试验制剂提供平均血清bSt升高的时间大于72小时(表2，图2)。能够升高平均血清bSt144小时的最低剂量/浓度组合为300mg SR-bSt/150(表2，图2)。增加剂量和浓度(600mg SR-bSt/250)将升高血清bSt的时间延至216小时(表2，图2)。
结果表明，剂量和浓度的交互作用引起bSt升高持续时间的增加(表2)。尤其，同时增加剂量和浓度的效应比单独增加每一种所引起的对持续时间的影响之和更大。因此，结果表明在增加的剂量和浓度之间具有协同作用，它产生比预计更大的在牛循环系统中bSt的缓释作用。
显然，所研究的所有bSt剂量与浓度的组合(处理组1-9，表1)都能用于显著提高血清bSt浓度，并提供缓释作用。低于180mg/ml的浓度具有特别优选的再配制和可注射特性。
尽管不希望受任何理论的束缚，我们相信牛生长激素(bSt)水溶液的体内缓释受到在“凝胶样”bSt储存中分解和从该处溶出的竞争过程的支配，其中bSt储存是由于牛的生理条件(PH7.4和39℃)在注射部位形成的。基于这种假定，可预计因素如蛋白浓度和bSt剂量将显著影响血清bSt水平。例如，增加bSt浓度将允许较小的注射体积，据推测，这将导致bSt储存更快形成并且导致随后用于溶出bSt的整个表面积更小，即导致更长的持续时间。增加bSt剂量将提供过量的bSt来补偿从注射部位释放bSt过程中，在注射部位发生的bSt的分解。事实上，这种过量将增加可检测量的bSt持续释放的时间。
尽管已描述了本发明特定实施方案，但显然对本领域技术人员来说，可以对其进行各种修改而不脱离本发明实质和范围。因此认为，下列权利要求将所有这些修改包括在本发明范围之内。表1.实验设计和制剂描述
a所有的制剂都用冻干bSt，溶于注射用水中。b不注射表2.注射各种浓度和剂量的SR-bSt后，小母牛采血时间与血清bSt浓度(最小二乘方方法(ng bSt/ml血清))。
具有该上标的均值与所有对照平均值(1.8ng bSt/ml血清)无显著性差异(P＞.05)。对照平均值是在从12小时-312小时的全部取样时间的bSt的平均浓度。
| 制剂a | N | 生长激素浓度 | 剂量 | 剂量体积 | |
| SR-bSt/50 | 6 | 50mg/ml | 150mg | 3.0ml | |
| SR-bSt/150 | 6 | 150mg/ml | 150mg | 1.0ml | |
| SR-bSt/250 | 5 | 250mg/ml | 150mg | 0.6ml | |
| SR-bSt/50 | 6 | 50mg/ml | 300mg | 6.0ml | |
| SR-bSt/150 | 6 | 150mg/ml | 300mg | 2.0ml | |
| SR-bSt/250 | 6 | 250mg/ml | 300mg | 1.2ml | |
| SR-bSt/50 | 6 | 50mg/ml | 600mg | 12ml | |
| SR-bSt/150 | 5 | 150mg/ml | 600mg | 4.0ml | |
| SR-bSt/250 | 5 | 250mg/ml | 600mg | 2.4ml | |
| 对照b | 6 | --- | --- | --- |
| 时间 | 150mgSR-bSt50 | 300mgSR-bSt50 | 600mgSR-bSt50 | 150mgSR-bSt150 | 300mgSR-bSt150 | 600mgSR-bSt150 | 150mgSR-bSt250 | 300mgSR-bSt250 | 600mgSR-bSt250 |
| 12h | 69.4 | 190.0 | 300.4 | 39.3 | 69.5 | 199.9 | 24.3 | 89.7 | 101.5 |
| 24h | 72.9 | 178.7 | 275.8 | 38.3 | 100.5 | 222.4 | 38.7 | 104.5 | 138.8 |
| 36h | 30.1 | 109.6 | 205.5 | 27.3 | 66.4 | 215.2 | 26.0 | 61.3 | 145.8 |
| 48h | 15.3 | 40.7 | 131.3 | 12.5 | 42.0 | 139.6 | 12.6 | 38.1 | 80.0 |
| 72h | 4.2 | 12.8 | 55.6 | 8.6 | 18.2 | 56.1 | 6.2 | 19.2 | 44.2 |
| 96h | 1.9ns | 4.1 | 9.8 | 3.4 | 9.7 | 19.4 | 5.2 | 13.5 | 24.5 |
| 120h | 2.6ns | 2.6ns | 2.7 | 3.2 | 6.6 | 10.3 | 3.7 | 8.2 | 17.2 |
| 144h | 1.5ns | 2.3ns | 1.5ns | 2.1ns | 2.9 | 3.6 | 2.1ns | 4.4 | 8.2 |
| 168h | 1.1ns | 1.2ns | 1.1ns | 1.2ns | 1.6ns | 2.8ns | 1.2ns | 3.0 | 6.3 |
| 192h | 1.1ns | 2.1ns | 1.3ns | 1.5ns | 1.1ns | 2.1ns | 0.8ns | 2.8ns | 4.3 |
| 216h | 1.3ns | 1.1ns | 1.0ns | 1.5ns | 1.2ns | 1.4ns | 1.4ns | 2.5ns | 3.3 |
| 240h | 1.3ns | 1.4ns | 1.8ns | 1.3ns | 1.1ns | 1.2ns | 1.1ns | 1.9ns | 2.2ns |
| 264h | 1.9ns | 1.6ns | 1.9ns | 2.0ns | 2.0ns | 1.6ns | 1.5ns | 2.4ns | 2.3ns |
| 288h | 2.0ns | 1.2ns | 1.0ns | 1.5ns | 0.9ns | 1.0ns | 0.8ns | 1.7ns | 1.0ns |
| 312h | 1.3ns | 1.8ns | 0.9ns | 2.1ns | 1.7ns | 1.0ns | 0.7ns | 2.1ns | 0.9ns |
Claims (34)
1.一种在动物循环系统中，获得大于72小时的生物活性生长激素缓释的方法，它包括通过皮下或肌肉注射，非肠道途径给予动物基本水性的牛生长激素组合物，该组合物在水中以至少约50mg/ml的浓度含有至少约150mg的生物活性牛生长激素。
2.权利要求1的方法，其中水性牛生长激素组合物至少含约300mg牛生长激素。
3.权利要求2的方法，其中水性牛生长激素组合物至少含约600mg牛生长激素。
4.权利要求1的方法，其中水性牛生长激素组合物至少具有约150mg/ml的浓度。
5.权利要求4的方法，其中水性牛生长激素组合物含至少300mg剂量的牛生长激素。
6.权利要求5的方法，其中水性牛生长激素组合物含至少600mg剂量的牛生长激素。
7.权利要求1的方法，其中水性牛生长激素组合物至少具有约250mg/ml的浓度。
8.权利要求7的方法，其中水性牛生长激素组合物含至少300mg剂量的牛生长激素。
9.权利要求8的方法，其中水性牛生长激素组合物含至少600mg剂量的牛生长激素。
10.权利要求1的方法，其中水性牛生长激素溶液中基本上不含吸收调节剂。
11.一种在动物循环系统中，获得大于72小时的生物活性生长激素缓释的方法，它包括通过皮下或肌肉注射，非肠道给予动物水性牛生长激素组合物，该组合物在水中以至少150mg/ml的浓度至少含约150mg的生物活性牛生长激素。
12.权利要求11的方法，其中水性牛生长激素组合物至少含约300mg的牛生长激素。
13.权利要求12的方法，其中水性牛生长激素组合物至少含约600mg的牛生长激素。
14.权利要求11的方法，其中水性中生长激素组合物至少具有约250mg/ml的浓度。
15.权利要求14的方法，其中水性牛生长激素组合物至少含300mg剂量的牛生长激素。
16.权利要求15的方法，其中水性牛生长激素组合物至少含600mg剂量的牛生长激素。
17.权利要求11中的方法，其中水性牛生长激素溶液基本上不含吸收调节剂。
18.一种在动物循环系统中，获得大于约144小时的生物活性生长激素缓释的方法，它包括通过皮下或肌肉注射，非肠道给予动物水性牛生长激素组合物，该组合物在水中以至少约150mg/ml的浓度至少含约300mg生物活性牛生长激素。
19.权利要求18的方法，其中水性牛生长激素组合物至少含约600mg的牛生长激素。
20.权利要求18的方法，其中水性牛生长激素组合物至少具有约250mg/ml的浓度。
21.权利要求20的方法，其中水性牛生长激素组合物至少含约600mg的牛生长激素。
22.权利要求18的方法，其中水性牛生长激素溶液基本上不含吸收调节剂。
23.一种通过单次给予牛生长激素，至少在大约120小时内通过向牛循环系统中缓释生物活性生长激素来提高牛产奶量或饲料-奶转换效率的方法，它包括非肠道给予牛至少具有50mg/ml浓度的可注射牛生长激素水溶液，其中所述溶液提供给牛至少150mg剂量的牛生长激素。
24.权利要求23的方法，其中通过皮下或肌肉注射给予组合物。
25.权利要求24的方法，其中通过单次给药至少在约7天的时间内提高牛的产奶量。
26.一种药物组合物，其在水中以至少约50mg/ml的浓度含至少约150mg生物活性牛生长激素，以形成可注射牛生长激素水溶液，所述溶液基本上不含吸收调节剂和缓冲剂。
27.权利要求26的组合物，其中所述溶液含至少约300mg生物活性牛生长激素。
28.权利要求27的组合物，其中所述溶液含至少约600mg生物活性牛生长激素。
29.一种药物组合物，其在水中以至少约150mg/ml的浓度含至少约150mg生物活性牛生长激素，以形成可注射牛生长激素水溶液，所述溶液基本上不含吸收调节剂。
30.权利要求29的组合物，其中所述溶液含至少约300mg生物活性牛生长激素。
31.权利要求30的组合物，其中所述溶液含至少约600mg的生物活性牛生长激素。
32.一种药物组合物，其在水中以至少约250mg/ml的浓度含至少约150mg生物活性牛生长激素，以形成可注射的牛生长激素水溶液，所述溶液基本上不含吸收调节剂。
33.权利要求32的组合物，其中所述溶液含至少约300mg生物活性牛生长激素。
34.权利要求33的组合物，其中所述溶液含至少约600mg的生物活性牛生长激素。
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