CN113912551A - 一种可回收套用的芳香胺试剂及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可回收套用的芳香胺试剂及其制备和应用，该芳香胺试剂是利用3‑氯丙基三乙氧基硅烷作为反应的连接体，制备3‑叠氮丙基三乙氧基硅烷，通过点击化学得到取代芳香胺，将取代芳香胺通过连接体固载在介孔硅胶上得到，将该芳香胺试剂先与钠代盐反应，再与游离乙脒环合生成2‑甲基‑4‑氨基‑5‑甲酰胺甲基嘧啶，同时释放芳香胺试剂，并回收循环利用。本发明不使用高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺化合物，杜绝了维生素B1产品中邻氯苯胺类化合物的残留。同时芳香胺试剂易回收、可循环，反应收率高。同时选用的固定化载体为介孔硅胶，价格低廉、比表面积大、表面有很多键合的硅羟基，所以适用于作载体。
Description
技术领域
本发明属于维生素B1及其衍生物生产技术领域，具体涉及一种可回收套用的芳香胺试剂、其制备方法及其在维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的制备中的应用。
背景技术
维生素B1的生物化学名称为硫胺素，是由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B族维生素。2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶是合成维生素B1的重要中间体，其分子式如下：
关于2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶(以下简称：甲酰嘧啶)的合成，现有主要工艺以3-氨基丙腈为起始原料，在高压釜中甲醇钠作用下与甲酸甲酯制备钠代中间体1，后者和邻氯苯胺作用生成烯胺中间体2，再和盐酸乙脒进行环合反应生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，反应式如下：
US2377395和DE2748153均采用了该路线，该路线原料便宜易得，各步反应条件温和，并且收率较高。但是，该路线的不足之处是：使用高度致癌的邻氯苯胺，操作环境要求高，不利于环境保护，并且尽管经过水蒸汽蒸馏和多次重结晶，邻氯苯胺的回收率和重复利用率均不高，导致其回收再利用成本较高，而且难以除去最终产品维生素B1中的微量邻氯苯胺。
专利CN104059023B使用芳香胺嵌入的聚烯烃类高分子替代高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺类化合物，用于制备维生素B1中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲酰嘧啶。虽然该技术方案能够避免微量邻氯苯胺的残留，但是需要自行制备含有芳胺结构单元的烯烃聚合物，且要求特定的分子量范围，因此操作窗口窄，另外高聚物合成过程中芳胺片段的保护和脱保护过程也增加了制备工艺的难度。同时，虽然在实施例中给出了收率高达90％以上，但是该收率并不是分离收率，而是通过HPLC测得，并且没有给出具体的计算方法，无法代替实际的分离收率，难以体现其实际应用收率；其次，根据实施例的投料比可知，聚合物的投料量相对于其他物质为过量，例如功能性聚合物的摩尔量大概是钠代中间体的1.5当量，并且实施例中具体功能性聚合物的获得方法也没有给出，因此，HPLC收率更难以体现功能性聚合物本身的性能优劣；最后该功能性聚合物并没有给出具体的回收效率，其回收率也难以评估。此外，该方法中还存在着环合反应的温度低，导致反应速率慢的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种可回收套用的芳香胺试剂及其制备和应用，该芳香胺试剂用于2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的合成时，芳香胺试剂的反应收率高，可方便地进行回收套用，且回收率高。
本发明的技术方案如下：
一种可回收套用的芳香胺试剂，包括介孔硅胶载体、芳香胺类衍生物和将所述芳香胺类衍生物连接到所述介孔硅胶载体上的连接基，其结构以下式表示：
其中，R为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基或氰基中的一个或者多个(当为多个时，表示苯环上有多个位置被取代)。
作为优选，所述的R为氢、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氰基、乙酰基或丙酰基中的一个或者多个；最优选为氯。
作为优选，所述的芳香胺试剂中，芳香胺类衍生物的负载量为0.30～0.40mmol/g。
本发明还提供了一种可回收套用的芳香胺试剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将3-氯丙基三乙氧基硅烷1a在有机溶剂A中与叠氮化钠进行取代反应，获得3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a；
(2)3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a与取代乙炔基苯胺3a在有机溶剂B或有机溶剂B与水的混合溶剂中，且在铜盐和抗坏血酸钠的催化作用下发生点击化学反应，获得取代的芳香胺化合物4a；
(3)介孔硅胶5a先溶于有机溶剂C中，在氮气保护环境下逐滴加入取代的芳香胺化合物4a进行硅醚交换反应，反应结束后冷却、抽滤，除去未反应掉的化合物4a，洗涤、干燥获得固载化取代的芳香胺化合物6a。
步骤1)中，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,3-二氯丙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种，进一步优选地，有机溶剂A选自二氯甲烷；
步骤1)中，所述反应温度为20～70℃，进一步优选地，反应温度为50～60℃；
步骤1)中，所述反应时间1.0～8.0h，进一步优选地，反应时间为2.0～3.0h；
步骤1)中，所述3-氯丙基三乙氧基硅烷1a与叠氮化钠的投料比为1.0:1.0～3.0；
步骤2)中，所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种，进一步优选地，有机溶剂B为叔丁醇；
步骤2)中，混合溶剂中所述有机溶剂B与水的体积比为3～6:1，进一步优选地，所述有机溶剂B与水的体积比为5:1；
步骤2)中，所述铜盐选自硝酸铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化铜、溴化亚铜、醋酸铜和硫酸铜等中的一种或者多种，进一步优选地，铜盐为硫酸铜；
以取代乙炔基苯胺3a的摩尔量计，步骤2)中，所述铜盐的用量为1～5mol％，所述抗坏血酸钠的用量为1～5mol％，所述铜盐与抗坏血酸钠的摩尔比为1:1；
步骤2)中，所述反应温度为20～60℃，进一步优选地，反应温度为50～60℃；步骤2)中，所述3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a与取代乙炔基苯胺3a的投料摩尔比为1.0～1.1:1；
步骤3)中，所述有机溶剂C选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷中的一种或者多种；
步骤3)中，所述反应温度为90～140℃，进一步优选地，反应温度为100～120℃；
步骤3)中，所述反应时间为3.0～7.0h，进一步优选地，反应时间为4.0～5.0h；
步骤3)中，所述的介孔硅胶5a为介孔硅胶MCM-41或介孔硅胶SBA-15，得到的固载化芳香胺化合物6a中所述取代的芳香胺化合物4a的负载量为0.30～0.40mmol/g。
本发明还提供了一种固载化取代芳香胺6a应用于制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的方法，包括以下步骤：
(A)将烯醇钠加入固载化取代的芳香胺化合物6a的丙酮水溶液，0～40℃保温反应，反应完成后，调pH至中性、过滤、水洗、烘干得固载化烯胺中间体7a；
(B)在反应容器中加入盐酸乙脒滴入甲醇钠甲醇溶液，0～40℃保温反应，反应时间10-30min，反应完成后，降温、过滤、滤液即游离乙脒的甲醇溶液；
(C)将固载化烯胺中间体7a溶于甲醇中，加入游离乙脒的甲醇溶液，保温50～90℃发生环合反应，反应完成后，除溶剂甲醇，加丙酮升温溶解，目标产物2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶8a溶于丙酮，固载化取代的芳香胺化合物6a析出。随后除溶剂丙酮得目标产物8a，并回收反应释放的6a进行循环再利用。
反应式如下：
步骤(A)中，所述反应温度为0～40℃，进一步优选地，反应温度为20～30℃；
步骤(A)中，所述烯醇钠与固载化取代的芳香胺化合物6a的投料摩尔比为1:1.0～1.5，进一步优选地，投料摩尔比为1:1.05～1.20；投料时，所述固载化取代的芳香胺化合物6a的摩尔量以所含的芳香胺进行计量，所述芳香胺的摩尔量根据元素分析法测得的含氮量计算。
步骤(A)中，所述丙酮水溶液中丙酮与水的体积比为0.8～3:1，进一步优选地，丙酮与水的体积比为1～2:1；
步骤(C)中，所述反应温度为50～90℃，进一步优选地，反应温度为70～80℃；步骤(C)中，所述固载化烯胺中间体7a与游离乙脒的投料摩尔比为1:1.0～1.3。投料时，所述固载化烯胺中间体7a的摩尔量以所含的芳香胺进行计量，所述芳香胺类的摩尔量根据元素分析法测得的含氮量计算。
步骤(C)中，所述目标产物2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶8a的收率为88～93％；
步骤(C)中，所述固载化取代芳香胺6a的单程回收率为95.0～98.5％。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明利用3-氯丙基三乙氧基硅烷作为反应的连接体，制备3-叠氮丙基三乙氧基硅烷，通过点击化学得到取代芳香胺，将取代芳香胺固载在介孔硅胶上，形成固载化取代芳香胺化合物，将该芳香胺试剂先与钠代盐反应，再与游离乙脒环合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，同时释放芳香胺试剂，不使用高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺化合物，杜绝了维生素B1产品中邻氯苯胺类化合物的残留。同时该芳香胺试剂易回收、可循环，反应收率在88％以上，固载化取代芳香胺的单程回收率95％以上。
(2)本发明选用的固定化载体为介孔硅胶，价格低廉、比表面积大，所以适用于作载体，另外，由于介孔硅胶键合很多硅羟基，将芳香胺负载在介孔硅胶上，能制备出较高负载率的固载化取代芳香胺化合物。
附图说明
图1为实施例16得到的产品的1H NMR图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式仅仅用以解释本发明，并不限定本发明的保护内容。
一：制备固载化取代芳香胺化合物6a
实施例1
步骤1：制备3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a
将原料3-氯丙基三乙氧基硅烷1a(24.08g，0.10mol)和叠氮化钠(9.75g，0.15mol)加入到250mL的反应瓶中，再加入100mL DMF，加热至60℃反应4h后停止反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵洗涤三至四次，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到产物3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a 24.17g，产率97.71％。
步骤2：制备芳香胺化合物4a-1
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和4-乙炔基苯胺3a-1(8.76g，74.78mmol)溶于60mL THF中，然后加入40mL水，将无水硫酸铜(0.387g，2.43mmol)和抗坏血酸钠(0.481g，2.43mmol)用12mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应12h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-1(26.05g，95.57％)。
步骤3、制备固载化取代的芳香胺化合物6a-1
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的甲苯中，在氮气保护环境下逐滴加入2.24g(6.15mmol)化合物4a-1，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-1，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品17.59g固载化取代芳香胺中间体6a-1。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为1.79％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.319mmol/g。
实施例2
步骤2：制备芳香胺化合物4a-2
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和2-氯-4-乙炔苯胺3a-2(12.21g，80.55mmol)溶于80mL DMF中，然后加入40mL水，将无水硫酸铜(0.323g，2.02mmol)和抗坏血酸钠(0.400g，2.02mmol)用10mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应12h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-2(31.12g，96.84％)
步骤3、制备固载化取代的芳香胺化合物6a-2
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的1,2-二氯乙烷中，在氮气保护环境下逐滴加入3.07g(7.71mmol)化合物4a-2，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-2，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品18.74g固载化取代芳香胺中间体6a-2。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.15％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.384mmol/g。
实施例3
步骤2：制备芳香胺化合物4a-3
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和3-氯-4-乙炔苯胺3a-3(11.52g，75.99mmol)溶于80mL丙酮中，然后加入50mL水，将六水硝酸铜(0.430g，1.46mmol)和抗坏血酸钠(0.288g，1.46mmol)用15mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应10h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-3(28.96g，95.52％)
步骤3、制备固载化取代的芳香胺化合物6a-3
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的四氢呋喃中，在氮气保护环境下逐滴加入2.67g(6.71mmol)化合物4a-3，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-3，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品18.16g固载化取代芳香胺中间体6a-3。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为1.97％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.351mmol/g。
实施例4
步骤2：制备芳香胺化合物4a-4
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和4-氯-2-乙炔苯胺3a-4(11.85g，78.17mmol)溶于65mL叔丁醇中，然后加入20mL水，将无水硫酸铜(0.632g，2.83mmol)和抗坏血酸钠(0.561g，2.83mmol)用16mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应12h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-4(29.59g，94.88％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-4
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的二氧六环中，在氮气保护环境下逐滴加入2.90g(7.28mmol)化合物4a-4，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-4，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品18.73g固载化取代芳香胺中间体6a-4。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.04％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.364mmol/g。
实施例5
步骤2：制备芳香胺化合物4a-5
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和3-乙炔基-5-氟苯胺3a-5(10.50g，77.70mmol)溶于70mL乙二醇中，然后加入35mL水，将无水硫酸铜(0.361g，2.26mmol)和抗坏血酸钠(0.448g，2.26mmol)用10mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-5(28.32g，95.29％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-5
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的甲苯中，在氮气保护环境下逐滴加入2.62g(6.87mmol)化合物4a-5，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-5，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品17.83g固载化取代芳香胺中间体6a-5。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.00％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.357mmol/g。
实施例6
步骤2：制备芳香胺化合物4a-6
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和2-甲基-4-乙炔基苯胺3a-6(10.39g，79.21mmol)溶于60mL乙醇中，然后加入20mL水，将氯化铜(0.391g，2.91mmol)和抗坏血酸钠(0.577g，2.91mmol)用16mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-6(27.93g，93.15％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-6
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的二氯甲烷中，在氮气保护环境下逐滴加入2.31g(6.10mmol)化合物4a-6，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-6，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品17.41g固载化取代芳香胺中间体6a-6。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为1.83％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.327mmol/g。
实施例7
步骤2：制备芳香胺化合物4a-7
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和5-乙基-3-乙炔基苯胺3a-7(11.73g，80.79mmol)溶于70mL丙二醇中，然后加入20mL水，将一水合乙酸铜(0.646g，3.23mmol)和抗坏血酸钠(0.641g，23.23mmol)用20mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应16h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-7(28.97g，91.34％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-7
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的四氢呋喃中，在氮气保护环境下逐滴加入2.48g(6.34mmol)化合物4a-7，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-7，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品18.03g固载化取代芳香胺中间体6a-7。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为1.85％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.331mmol/g。
实施例8
步骤2：制备芳香胺化合物4a-8
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和3-异丙基-4-乙炔基苯胺3a-8(12.49g，78.44mmol)溶于100mL叔丁醇中，然后加入20mL水，将无水硫酸铜(0.542g，3.40mmol)和抗坏血酸钠(0.673g，3.40mmol)用16mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-8(29.92g，93.81％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-8
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的甲苯中，在氮气保护环境下逐滴加入2.70g(6.64mmol)化合物4a-8，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-8，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品18.26g固载化取代芳香胺中间体6a-8。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为1.94％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.346mmol/g。
实施例9
步骤2：制备芳香胺化合物4a-9
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和3-氰基-4-乙炔基苯胺3a-9(11.27g，79.28mmol)溶于80mL二甲基亚砜中，然后加入30mL水，将氯化亚铜(0.264g，2.67mmol)和抗坏血酸钠(0.529g，2.67mmol)用10mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-9(28.59g，92.58％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-9
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的1,2-二氯乙烷中，在氮气保护环境下逐滴加入2.70g(6.92mmol)化合物4a-9，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-9，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品18.15g固载化取代芳香胺中间体6a-9。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.53％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.361mmol/g。
实施例10
步骤2：制备芳香胺化合物4a-10
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和3-乙炔基-4-氰基-苯胺3a-10(10.95g，77.03mmol)溶于70mL甲醇中，然后加入35mL水，将溴化亚铜(0.324g，2.26mmol)和抗坏血酸钠(0.448g，2.226mmol)用14mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-10(27.91g，93.02％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-10
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的二氧六环中，在氮气保护环境下逐滴加入2.43g(6.25mmol)化合物4a-10，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-10，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品17.83g固载化取代芳香胺中间体6a-10。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.30％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.329mmol/g。
实施例11
步骤2：制备芳香胺化合物4a-11
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和3-乙炔基-4-乙氧基苯胺3a-11(12.77g，79.22mmol)溶于80mL丙醇中，然后加入40mL水，将六水合硝酸铜(0.980g，3.31mmol)和抗坏血酸钠(0.657g，3.31mmol)用18mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-11(29.63g，91.54％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-11
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的甲苯中，在氮气保护环境下逐滴加入2.39g(5.86mmol)化合物4a-11，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-11，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品17.55g固载化取代芳香胺中间体6a-11。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为1.80％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.321mmol/g。
实施例12
步骤2：制备芳香胺化合物4a-12
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和2-甲氧基-4-乙炔基苯胺3a-12(11.54g，78.41mmol)溶于70mL DMF中，然后加入20mL水，将无水硫酸铜(0.452g，2.83mmol)和抗坏血酸钠(0.561g，2.83mmol)用16mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-12(28.40g，91.80％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-12
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的四氢呋喃中，在氮气保护环境下逐滴加入2.34g(5.94mmol)化合物4a-12，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-12，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品17.68g固载化取代芳香胺中间体6a-12。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为1.78％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.317mmol/g。
实施例13
步骤2：制备芳香胺化合物4a-13
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和3-氨基-6-乙炔基苯乙酮3a-13(12.25g，77.00mmol)溶于60mL叔丁醇中，然后加入40mL水，将一水合乙酸铜(0.436g，2.18mmol)和抗坏血酸钠(0.432g，2.18mmol)用10mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-13(29.13g，93.15％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-13
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的甲苯中，在氮气保护环境下逐滴加入2.69g(6.61mmol)化合物4a-13，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-13，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品18.13g固载化取代芳香胺中间体6a-13。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为1.91％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.341mmol/g。
实施例14
步骤2：制备芳香胺化合物4a-14
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和3-氨基-5-乙炔基苯乙酮3a-14(12.73g，80.05mmol)溶于100mL丙三醇中，然后加入30mL水，将溴化铜(0.614g，2.75mmol)和抗坏血酸钠(0.545g，2.75mmol)用16mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-14(30.65g，94.26％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-14
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的1,2-二氯乙烷中，在氮气保护环境下逐滴加入2.44g(6.02mmol)化合物4a-14，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-14，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品17.61g固载化取代芳香胺中间体6a-14。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为1.82％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.324mmol/g。
实施例15
步骤2：制备芳香胺化合物4a-15
将3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a(20g，80.85mmol)和2-乙炔基-4-氨基苯丙酮3a-15(13.99g，80.77mmol)溶于80mL叔丁醇中，然后加入30mL水，将氯化亚铜(0.400g，4.04mmol)和抗坏血酸钠(0.801g，4.04mmol)用18mL水溶解后滴加到上述体系中，常温反应14h后停止反应，脱溶，用水溶解，然后CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得产品，即取代的芳香胺化合物4a-15(32.32g，95.14％)
步骤3：制备固载化取代的芳香胺化合物6a-15
称取20g介孔硅胶MCM-41 5a溶于300mL干燥的甲苯中，在氮气保护环境下逐滴加入3.04g(7.23mmol)化合物4a-15，120℃于封管中反应24h，冷却后抽滤，除去未反应掉的化合物4a-15，并用丙酮洗涤固体，经离心机分离，最后置于60℃真空烘箱中干燥，得产品18.43g固载化取代芳香胺中间体6a-15。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.06％；由氮含量可知硅胶上苯胺的负载量为0.367mmol/g。
二、缩合反应和环合反应制备甲酰嘧啶
实施例16
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-1
取固载化取代芳香胺中间体6a-1 35.0g(含取代芳香胺11.17mmol)于烧杯中，加入60mL丙酮和60mL水的混合液，在25℃下分批加入钠代盐1.93g(13.06mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得烯胺中间体7a-1 33.49g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.13％；由氮含量可知烯胺中间体7a-1上含取代芳香胺为10.20mmol，收率91.32％。
步骤B：制备游离乙脒的甲醇溶液
称取盐酸乙脒2g(0.021mol)至250mL三口烧瓶中，氮气置换气3次，在30℃下滴加甲醇钠的甲醇溶液，保温反应20min，降温至5℃，过滤，滤饼为氯化钠，滤液为游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.90g/10g)。
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-1
取上述烯胺中间体7a-1 30g(含取代芳香胺9.14mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液6.49g(含乙脒10.05mmol)，在65℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-1成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-1 28.22g(单程回收率98.5％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.39g(8.37mmol)，收率91.6％，产品1H NMR数据如下：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(s,1H),7.91(s,1H),4.28(s,2H),2.40(s,3H)ppm。
实施例17
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-2
固载化取代芳香胺化合物6a-2 35.0g(含取代芳香胺13.44mmol)于烧杯中，加入60mL丙酮和60mL水的混合液，在20℃下分批加入钠代盐2.19g(14.78mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-2 34.59g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.54％；由氮含量可知烯胺中间体7a-2上含取代芳香胺为12.57mmol，收率93.53％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.87g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-2
取上述烯胺中间体7a-2 30g(含取代芳香胺10.90mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液8.15g(含12.21mmol乙脒)，在70℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-2成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-2 27.76g(单程回收率97.8％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.68g(10.10mmol)，收率92.7％。
实施例18
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-3
取固载化取代芳香胺中间体6a-3 35.0g(含取代芳香胺12.29mmol)于烧杯中，加入70mL丙酮和50mL水的混合液，在25℃下分批加入钠代盐2.24g(15.11mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-3 34.15g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.34％；由氮含量可知烯胺中间体7a-3上含取代芳香胺为11.40mmol，收率92.76％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.92g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-3
取上述烯胺中间体7a-3 30g(含取代芳香胺10.01mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.27g(含11.51mmol乙脒)，在60℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-3成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-3 27.98g(单程回收率98.1％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.52g(9.14mmol)，收率91.3％。
实施例19
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-4
取固载化取代芳香胺中间体6a-4 35.0g(含取代芳香胺12.74mmol)于烧杯中，加入65mL丙酮和55mL水的混合液，在30℃下分批加入钠代盐2.21g(14.91mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-4 34.39g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.42％；由氮含量可知烯胺中间体7a-4上含取代芳香胺为11.88mmol，收率93.25％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.90g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-4
取上述烯胺中间体7a-4 30g(含取代芳香胺10.36mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.22g(含11.19mmol乙脒)，在80℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-4成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-4 27.98g(单程回收率98.3％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.56g(9.38mmol)，收率90.5％。
实施例20
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-5
取固载化取代芳香胺中间体6a-5 35.0g(含取代芳香胺12.50mmol)于烧杯中，加入80mL丙酮和40mL水的混合液，在25℃下分批加入钠代盐2.02g(13.62mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-5 34.12g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.37％；由氮含量可知烯胺中间体7a-5上含取代芳香胺为11.57mmol，收率92.56％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.94g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-5
取上述烯胺中间体7a-5 30g(含取代芳香胺10.17mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.54g(含12.21mmol乙脒)，在65℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-5成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-5 27.75g(单程回收率97.4％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.51g(9.10mmol)，收率89.5％。
实施例21
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-6
取固载化取代芳香胺中间体6a-6 35.0g(含取代芳香胺11.45mmol)于烧杯中，加入55mL丙酮和65mL水的混合液，在35℃下分批加入钠代盐2.08g(14.08mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-6 34.19g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.18％；由氮含量可知烯胺中间体7a-6上含取代芳香胺为10.66mmol，收率93.10％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.88g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-6
取上述烯胺中间体7a-6 30g(含取代芳香胺9.36mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.23g(含10.95mmol乙脒)，在70℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-6成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-6 27.70g(单程回收率96.8％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.40g(8.45mmol)，收率90.3％。
实施例22
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-7
取固载化取代芳香胺中间体6a-7 35.0g(含取代芳香胺11.59mmol)于烧杯中，加入65mL丙酮和55mL水的混合液，在25℃下分批加入钠代盐1.94g(13.09mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-7 34.02g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.21％；由氮含量可知烯胺中间体7a-7上含取代芳香胺为10.74mmol，收率92.67％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.89g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-7
取上述烯胺中间体7a-7 30g(含取代芳香胺9.47mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.17g(含10.98mmol乙脒)，在85℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-7成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-7 27.54g(单程回收率96.3％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.41g(8.49mmol)，收率89.7％。
实施例23
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-8
取固载化取代芳香胺中间体6a-8 35.0g(含取代芳香胺12.11mmol)于烧杯中，加入85mL丙酮和35mL水的混合液，在30℃下分批加入钠代盐2.42g(16.35mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-8 34.65g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.30％；由氮含量可知烯胺中间体7a-8上含取代芳香胺为11.40mmol，收率94.14％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.90g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-8
取上述烯胺中间体7a-8 30g(含取代芳香胺9.87mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液6.56g(含10.17mmol乙脒)，在60℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-8成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-8 27.80g(单程回收率97.4％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.45g(8.75mmol)，收率88.6％。
实施例24
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-9
取固载化取代芳香胺中间体6a-9 35.0g(含取代芳香胺12.64mmol)于烧杯中，加入90mL丙酮和30mL水的混合液，在35℃下分批加入钠代盐2.19g(14.78mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-9 34.52g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.88％；由氮含量可知烯胺中间体7a-9上含取代芳香胺为11.83mmol，收率93.59％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.91g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-9
取上述烯胺中间体7a-9 30g(含取代芳香胺10.28mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.94g(含12.44mmol乙脒)，在55℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-9成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-9 27.17g(单程回收率95.4％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.52g(9.16mmol)，收率89.1％。
实施例25
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-10
取固载化取代芳香胺中间体6a-10 35.0g(含取代芳香胺11.52mmol)于烧杯中，加入60mL丙酮和60mL水的混合液，在35℃下分批加入钠代盐1.93g(13.01mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-10 33.93g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.63％；由氮含量可知烯胺中间体7a-10上含取代芳香胺为10.64mmol，收率92.36％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.93g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-10
取上述烯胺中间体7a-10 30g(含取代芳香胺9.41mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液6.76g(含10.82mmol乙脒)，在60℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-10成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-10 27.83g(单程回收率97.3％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.38g(8.32mmol)，收率88.4％。
实施例26
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-11
取固载化取代芳香胺中间体6a-11 35.0g(含取代芳香胺11.24mmol)于烧杯中，加入75mL丙酮和45mL水的混合液，在20℃下分批加入钠代盐2.18g(14.72mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-10 33.54g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.15％；由氮含量可知烯胺中间体7a-11上含取代芳香胺为10.28mmol，收率91.46％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.90g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-11
取上述烯胺中间体7a-11 30g(含取代芳香胺9.19mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B中制备的游离乙脒的甲醇溶液7.30g(含11.31mmol乙脒)，在70℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-11成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-11 27.38g(单程回收率95.6％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.37g(8.22mmol)，收率89.4％。
实施例27
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-12
取固载化取代芳香胺中间体6a-12 35.0g(含取代芳香胺11.10mmol)于烧杯中，加入80mL丙酮和40mL水的混合液，在30℃下分批加入钠代盐2.05g(13.87mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-12 33.59g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.12％；由氮含量可知烯胺中间体7a-12上含取代芳香胺为10.17mmol，收率91.62％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.85g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-12
取上述烯胺中间体7a-12 30g(含取代芳香胺9.08mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液6.70g(含9.81mmol乙脒)，在85℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-12成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-12 27.74g(单程回收率96.8％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.38g(8.31mmol)，收率91.5％。
实施例28
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-13
取固载化取代芳香胺中间体6a-13 35.0g(含取代芳香胺11.94mmol)于烧杯中，加入55mL丙酮和65mL水的混合液，在20℃下分批加入钠代盐2.09g(14.08mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-13 34.25g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.27％；由氮含量可知烯胺中间体7a-13上含取代芳香胺为11.12mmol，收率93.13％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.90g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-13
取上述烯胺中间体7a-13 30g(含取代芳香胺9.74mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.16g(含11.10mmol乙脒)，在60℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-13成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-13 27.84g(单程回收率97.5％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.47g(8.87mmol)，收率91.1％。
实施例29
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-14
取固载化取代芳香胺中间体6a-14 35.0g(含取代芳香胺11.34mmol)于烧杯中，加入70mL丙酮和50mL水的混合液，在20℃下分批加入钠代盐1.80g(12.13mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-14 34.63g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.16％；由氮含量可知烯胺中间体7a-14上含取代芳香胺为10.71mmol，收率94.44％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.91g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-14
取上述烯胺中间体7a-14 30g(含取代芳香胺9.27mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.46g(含11.69mmol乙脒)，在60℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-14成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-14 27.57g(单程回收率96.3％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.39g(8.36mmol)，收率90.1％。
实施例30
步骤A：制备固载化烯胺中间体7a-15
取固载化取代芳香胺中间体6a-15 35.0g(含取代芳香胺12.85mmol)于烧杯中，加入80mL丙酮和40mL水的混合液，在30℃下分批加入钠代盐2.57g(17.34mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得中间体7a-15 34.46g。采用元素分析法确定氮元素的含量；元素分析可得氮元素含量为2.44％；由氮含量可知烯胺中间体7a-15上含取代芳香胺为11.99mmol，收率93.31％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.91g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收6a-15
取上述烯胺中间体7a-15 30g(含取代芳香胺10.44mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.80g(含12.22mmol乙脒)，在70℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃溶解，其中产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，固载化取代的芳香胺6a-15成为固体析出，析出物置于干燥烘箱中干燥得6a-15 27.69g(单程回收率97.3％)，循环再用即可，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶8a 1.54g(9.26mmol)，收率88.7％。
对比例1:
步骤A：制备烯胺聚合物
取式(1)功能性聚合物(聚2-氨基苯乙烯)1.5g(含氨基12.6mmol)于烧杯中，加入80mL丙酮和40mL水的混合液，在30℃下分批加入钠代盐2.18g(14.74mmol)，保温0.5h后，缓慢滴加0.1mol/L的HCl水溶液，调节pH值至中性，过滤，烘干得烯胺聚合物2.50g(含氨基10.25mmol)，收率81.35％。
步骤B：参照实施例16的步骤B制备游离乙脒的甲醇溶液(浓度：0.92g/10g)
步骤C：制备甲酰嘧啶，回收烯胺聚合物
取上述烯胺聚合物2.50g(含氨基10.25mmol)中加入甲醇60mL，加入上述步骤B制备的游离乙脒的甲醇溶液7.12g(含11.28mmol乙脒)，在70℃下进行环合反应，反应结束后将甲醇通过蒸馏除去，加入丙酮升温至50℃，产品甲酰嘧啶溶于丙酮中，过滤，水洗烘干得式(1)功能性聚合物1.12g(单程回收率91.8％)，将丙酮溶液通过柱层析得到产品甲酰嘧啶1.46g(8.78mmol)，收率85.7％。
由对比例1的结果可知，采用芳香胺嵌入的聚烯烃类高分子化合物作为载体，同介孔硅胶载体相比，单程回收率要明显降低，并且其分离收率也更低。
本发明的工作得到来自“2020年度中国博士后创新人才支持计划”的基金支持，基金资助编号：BX20200306。
Claims (11)
1.一种可回收套用的芳香胺试剂，其特征在于，包括介孔硅胶载体、芳香胺类衍生物和将所述芳香胺类衍生物连接到所述介孔硅胶载体上的连接基，其结构以下式表示：
其中，R为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基或氰基中的一个或者多个。
2.根据权利要求1所述的可回收套用的芳香胺试剂，其特征在于，所述的R为氢、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氰基、乙酰基或丙酰基中的一个或者多个。
3.根据权利要求1所述的可回收套用的芳香胺试剂，其特征在于，所述的芳香胺试剂中，芳香胺类衍生物的负载量为0.30～0.40mmol/g。
4.一种可回收套用的芳香胺试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3-氯丙基三乙氧基硅烷1a与叠氮化钠在有机溶剂A中进行取代反应，得到3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a；
(2)3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a与取代乙炔基苯胺3a在有机溶剂B或有机溶剂B与水的混合溶剂中，且在铜盐和抗坏血酸钠的催化作用下发生点击化学反应，得到取代的芳香胺化合物4a；
(3)介孔硅胶5a先溶于有机溶剂C中，在惰性气体保护下加入取代的芳香胺化合物4a进行硅醚交换反应，反应结束后经过后处理得到固载化取代的芳香胺化合物6a，即为所述的芳香胺试剂，反应式如下：
R的定义如权利要求1或2所述。
5.根据权利要求4所述的可回收套用的芳香胺试剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,3-二氯丙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种；
反应温度为20～70℃，反应时间1.0～8.0h；
所述3-氯丙基三乙氧基硅烷1a与叠氮化钠的摩尔比为1.0:1.0～3.0。
6.根据权利要求4所述的可回收套用的芳香胺试剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者多种；
所述混合溶剂中，有机溶剂B与水的体积比为3～6:1；
所述铜盐选自硝酸铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化铜、溴化亚铜、醋酸铜和硫酸铜中的一种或者多种；
以取代乙炔基苯胺3a的摩尔量计，所述铜盐的用量为1～5mol％，所述抗坏血酸钠的用量为1～5mol％；
反应温度为20～60℃；
所述3-叠氮丙基三乙氧基硅烷2a与取代乙炔基苯胺3a的摩尔比为1.0～1.1:1。
7.根据权利要求4所述的可回收套用的芳香胺试剂的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂C选自甲苯、二氧六环、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷中的一种或者多种；
反应温度为90～140℃，反应时间为3.0～7.0h；
所述介孔硅胶为介孔硅胶MCM-41或SBA-15。
8.一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)将烯醇钠加入固载化取代的芳香胺化合物6a的丙酮水溶液进行反应，反应完成后，经过后处理得固载化烯胺中间体7a；
所述的固载化取代的芳香胺化合物6a为权利要求1～3任一项所述的芳香胺试剂或者权利要求4～7任一项所述的制备方法得到的芳香胺试剂；
(B)向盐酸乙脒中滴入甲醇钠甲醇溶液，反应得到游离乙脒的甲醇溶液；
(C)将固载化烯胺中间体7a溶于甲醇中，加入游离乙脒的甲醇溶液，进行环合反应，反应完成后，经过后处理得到所述的2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶8a和固载化取代的芳香胺化合物6a；
反应式如下：
9.根据权利要求8所述的维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(A)中，反应温度为0～40℃；
所述烯醇钠与固载化取代的芳香胺化合物6a的摩尔比为1:1.0～1.5；
所述丙酮水溶液中丙酮与水的体积比为0.8～3:1。
10.根据权利要求8所述维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(C)中，反应温度为50～90℃；
所述固载化烯胺中间体7a与游离乙脒的摩尔比为1:1.0～1.3。
11.根据权利要求8所述的维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(C)中，后处理过程包括：蒸馏除去溶剂，然后加入丙酮升温，所述2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶8a溶于丙酮，除去丙酮得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶8a；所述固载化取代的芳香胺化合物6a从丙酮中析出进行回收套用。
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