CN113861211B - 硝酸异山梨酯的制备工艺 - Google Patents

硝酸异山梨酯的制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN113861211B
CN113861211B CN202111154599.0A CN202111154599A CN113861211B CN 113861211 B CN113861211 B CN 113861211B CN 202111154599 A CN202111154599 A CN 202111154599A CN 113861211 B CN113861211 B CN 113861211B
Authority
CN
China
Prior art keywords
sorbitol
isosorbide dinitrate
dehydrated
ice
liquid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111154599.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113861211A (zh
Inventor
巩月
高春梅
周立霞
孙悦
宋方良
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Jingfeng Pharmaceutical Shandong Co ltd
Original Assignee
Beijing Jingfeng Pharmaceutical Shandong Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Jingfeng Pharmaceutical Shandong Co ltd filed Critical Beijing Jingfeng Pharmaceutical Shandong Co ltd
Priority to CN202111154599.0A priority Critical patent/CN113861211B/zh
Publication of CN113861211A publication Critical patent/CN113861211A/zh
Priority to ZA2022/03589A priority patent/ZA202203589B/en
Application granted granted Critical
Publication of CN113861211B publication Critical patent/CN113861211B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及一种硝酸异山梨酯的制备工艺。所述的制备工艺为山梨糖醇液常压蒸去水份后，在硫酸的作用脱水成环得到脱水山梨醇，脱水山梨醇与硝酸反应得到硝酸异山梨酯。本发明所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，在山梨糖醇内脱水时，控制脱水温度，使山梨糖醇脱水反应完全；在收集馏份时，控制真空度，缩小收集馏份的温度范围，可提高脱水山梨醇的质量；在粗品的合成制备中，控制冰解的滴加速度，及冰解釜的搅拌速度，使冰解析晶均匀，杂质不易析出，从而提高粗品的质量、收率。

Description

硝酸异山梨酯的制备工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及一种硝酸异山梨酯的制备工艺。
背景技术
硝酸异山梨酯又名消心痛、硝酸脱水山梨醇酯、硝酸异山梨酯、硝异梨醇、二硝酸异山梨酯，具有以下作用：(1)使容量血管扩张而降低前负荷，心室舒张末压力及容量也降低；在较大剂量时也扩张小动脉而降低后负荷，从而降低室壁肌张力及氧耗；(2)能明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管，此作用在冠状动脉痉挛时更为明显。它对阻力血管的舒张作用微弱。这样，非缺血区阻力就比缺血区大，用药后将迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区，而改善缺血区的血流供应。(3)能使灌状动脉血流量重新分配。已知心内膜下血管是由心外膜血管垂直穿过心肌延伸而来的，因为内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响，张力与压力增高时，内膜层血流量就减少。在心绞痛极性发作时，左心室舒张末压力增高，所以心内膜下区域缺血较为严重。硝酸甘油能降低左心室舒张末压，舒张心外膜血管及侧枝血管，使血液易从心外膜区域向心内膜下缺血区流动，从而增加缺血区的血流量，放射微球法已证明硝酸甘油能加快心内膜下区的血流灌流量。用微型氧电极也测得给硝酸甘油后，心内膜层/心外膜层氧分压比值上升。(4)能在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生NO而舒张血管。此外，释出的NO还能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治疗。
硝酸异山梨酯合成工艺过程主要是脱水山梨醇的制备，硝酸异山梨酯粗品的制备；现有制备脱水山梨醇的工艺中，收率底、质量不稳定，对硝酸异山梨酯粗品的制备影响较大，使硝酸异山梨酯粗品的质量不稳定。
发明内容
本发明的目的是：提供一种硝酸异山梨酯的制备工艺。所述的制备工艺简单，易于实施，且制备的硝酸异山梨酯的纯度高。
本发明所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，由以下步骤组成：
(1)脱水反应：将山梨糖醇液常压蒸馏浓缩，然后加入硫酸，在真空下继续升温脱水至内温为170℃～210℃，反应结束将脱水料液导出；
(2)用氢氧化钠溶液调节脱水料液的pH值为6-8，在真空下进行减压蒸馏，收集190℃-310℃的馏份，得到脱水山梨醇；
(3)脱水山梨醇滴加到硝酸与硫酸的混合液中进行硝化反应，脱水山梨醇滴加完毕后于一定温度下搅拌反应一段时间，得硝化反应液，反应完毕将硝化反应液缓慢加入冰解釜析晶；
(4)析晶结束后硝化反应液放入离心机甩干，甩干后离心机内物料用水冲洗至pH为6-8，然后离心一段时间得到硝酸异山梨酯粗品。
其中：
步骤(1)中所述的山梨糖醇液的质量浓度为70％。
步骤(1)中所述的常压蒸馏浓缩温度为100℃～120℃，常压蒸馏浓缩至无明显水汽蒸出。
步骤(1)中所述的硫酸的质量是山梨糖醇的0.0005～0.001倍。
步骤(1)中所述的真空度为-0.1MPa～-0.05MPa。
步骤(2)中所述的真空度为-0.1MPa～-0.06MPa。
步骤(3)中所述的硝酸的质量是脱水山梨醇的4～6倍，硫酸的质量是脱水山梨醇的0.3～0.5倍。
步骤(3)中所述的控制脱水山梨醇的滴加速度使料液温度保持在0～15℃，脱水山梨醇于2～4小时内滴加完，然后于-5～15℃下搅拌反应1～3h，得到硝化反应液。
步骤(3)中所述的于冰解釜中加入脱水山梨醇质量5～8倍的冰；将硝化反应液缓慢加入冰解釜中，每隔5～15分钟开启搅拌1～5分钟，硝化反应液在2～4小时加完。
步骤(4)中所述的离心时间为15～45分钟。
优选的，本发明所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，由以下步骤组成：
(1)取山梨糖醇液放入浓缩釜，常压浓缩至釜内无气泡，取出移入脱水瓶中，加入定量硫酸，在真空条件下，继续升温脱水，至脱水瓶内料液沸腾平稳，无水份继续馏出，停止加热，脱水反应结束，将脱水料液导出；
(2)用氢氧化钠溶液调节脱水料液的pH值，至pH＝7，再将料液加入蒸馏瓶，在高真空的条件下，收集所需馏份，得脱水山梨醇；
(3)与硝酸和硫酸的混合液进行硝化反应，控制反应温度和滴加速度，保证反应完全。在冰解釜加入足量的碎冰，缓慢将硝化液加入冰解釜，及时控制搅拌，确保冰解后，析晶均匀，料液放完后，控制析晶时间，保证析晶完全；
(4)析晶结束后进行甩干，离心机内物料用水冲洗，离心得到硝酸异山梨酯粗品。
本发明所述的硝酸异山梨酯的制备工艺的机理为：山梨糖醇液常压蒸去水份后，在硫酸的作用脱水成环得到脱水山梨醇，脱水山梨醇与硝酸反应得到硝酸异山梨酯；涉及的反应方程式如下：
Figure BDA0003288266600000031
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，在山梨糖醇内脱水时，控制脱水温度，使山梨糖醇脱水反应完全；在收集馏份时，控制真空度，缩小收集馏份的温度范围，可提高脱水山梨醇的质量；在粗品的合成制备中，控制冰解的滴加速度，及冰解釜的搅拌速度，使冰解析晶均匀，杂质不易析出，从而提高粗品的质量、收率。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
本实施例1所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，由以下步骤组成：
将150kg山梨糖醇液(质量浓度为70％)在100℃常压蒸馏后，加入0.075kg硫酸，在真空度-0.05MPa下升温脱水至内温170℃，反应结束将脱水料液导出。用25％氢氧化钠溶液调节pH值为7，在真空度-0.06MPa的条件下进行减压蒸馏，收集220-300℃的馏份为脱水山梨醇。60kg脱水山梨醇滴加到240kg硝酸与18kg硫酸的混合液中进行硝化反应，控制脱水山梨醇的滴加速度使料液温度保持在0-2℃，2.5小时内滴加完，滴完在温度2℃搅拌反应2小时。反应完加入300kg冰中，每隔15分钟开启搅拌5分钟，2小时加完。料液放入离心机甩干，甩干后离心机内物料用水冲洗至pH为7，离心20分钟得到90kg硝酸异山梨酯粗品；经计算，硝酸异山梨酯的收率为67％，纯度为97.2％。
实施例2
本实施例2所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，由以下步骤组成：
将100kg山梨糖醇液(质量浓度为70％)在120℃常压蒸馏后，加入0.06kg硫酸，在真空度-0.08MPa下升温脱水至内温200℃，反应结束将脱水料液导出。用20％氢氧化钠溶液调节pH值为6，在真空度-0.08MPa的条件下进行减压蒸馏，收集230-310℃的馏份为脱水山梨醇。37kg脱水山梨醇滴加到222kg硝酸与18.5kg硫酸的混合液中，控制脱水山梨醇的滴加速度使料液温度保持在10-11℃，4小时内滴加完。滴完在温度10℃下搅拌反应4小时。反应完加入296kg冰中，每隔5分钟开启搅拌1分钟，3小时加完。料液放入离心机甩干，甩干后离心机内物料用水冲洗至pH为8，离心20分钟得到55kg硝酸异山梨酯粗品；经计算，硝酸异山梨酯的收率为61％，纯度为97.0％。
实施例3
本实施例3所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，由以下步骤组成：
将120kg山梨糖醇液(质量浓度为70％)在110℃常压蒸馏后，加入0.12kg硫酸，在真空度-0.10MPa下升温脱水至内温210℃，反应结束将脱水料液导出。用30％氢氧化钠溶液调节pH值为8，在真空度-0.10MPa的条件下进行减压蒸馏，收集240-310℃的馏份为脱水山梨醇。47kg脱水山梨醇滴加到235kg硝酸与18.8kg硫酸的混合液中，控制脱水山梨醇的滴加速度使料液温度保持在5-7℃，3小时内滴加完。滴完在温度7℃下搅拌反应3小时。反应完加入310kg冰中，每隔10分钟开启搅拌3分钟，4小时加完。料液放入离心机甩干，甩干后离心机内物料用水冲洗至pH为7，离心30分钟得到70kg硝酸异山梨酯粗品；经计算，硝酸异山梨酯的收率64％，纯度为97.4％。

Claims (4)

1.一种硝酸异山梨酯的制备工艺，其特征在于：由以下步骤组成：
（1）脱水反应：将山梨糖醇液常压蒸馏浓缩，然后加入硫酸，在真空下继续升温脱水至内温为170℃～210℃，反应结束将脱水料液导出；
（2）用氢氧化钠溶液调节脱水料液的pH值为6-8，在真空下进行减压蒸馏，收集190℃-310℃的馏份，得到脱水山梨醇；
（3）脱水山梨醇滴加到硝酸与硫酸的混合液中进行硝化反应，脱水山梨醇滴加完毕后于一定温度下搅拌反应一段时间，得硝化反应液，反应完毕将硝化反应液缓慢加入冰解釜析晶；
（4）析晶结束后硝化反应液放入离心机甩干，甩干后离心机内物料用水冲洗至pH为6-8，然后离心一段时间得到硝酸异山梨酯粗品；
其中：
步骤（1）中山梨糖醇液的质量浓度为70%；
步骤（1）中硫酸的质量是山梨糖醇的0.0005～0.001倍；
步骤（1）中真空度为-0.1MPa～-0.05MPa；
步骤（2）中真空度为-0.1MPa～-0.06MPa；
步骤（3）中硝酸的质量是脱水山梨醇的4～6倍，硫酸的质量是脱水山梨醇的0.3～0.5倍；
步骤（3）中于冰解釜中加入脱水山梨醇质量5～8倍的冰；将硝化反应液缓慢加入冰解釜中，每隔5～15分钟开启搅拌1～5分钟，硝化反应液在2～4小时加完。
2.根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，其特征在于：步骤（1）中常压蒸馏浓缩温度为100℃～120℃，常压蒸馏浓缩至无明显水汽蒸出。
3.根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，其特征在于：步骤（3）中控制脱水山梨醇的滴加速度使料液温度保持在0～15℃，脱水山梨醇于2～4小时内滴加完，然后于-5～15℃下搅拌反应1～3h，得到硝化反应液。
4.根据权利要求1所述的硝酸异山梨酯的制备工艺，其特征在于：步骤（4）中离心时间为15～45分钟。
CN202111154599.0A 2021-09-29 2021-09-29 硝酸异山梨酯的制备工艺 Active CN113861211B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111154599.0A CN113861211B (zh) 2021-09-29 2021-09-29 硝酸异山梨酯的制备工艺
ZA2022/03589A ZA202203589B (en) 2021-09-29 2022-03-29 Preparation process of isosorbide dinitrate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111154599.0A CN113861211B (zh) 2021-09-29 2021-09-29 硝酸异山梨酯的制备工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113861211A CN113861211A (zh) 2021-12-31
CN113861211B true CN113861211B (zh) 2023-01-31

Family

ID=79000726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111154599.0A Active CN113861211B (zh) 2021-09-29 2021-09-29 硝酸异山梨酯的制备工艺

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN113861211B (zh)
ZA (1) ZA202203589B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115073486B (zh) * 2022-06-29 2024-02-20 江西东抚制药有限公司 一种硝酸异山梨酯及其注射液的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1257906C (zh) * 2004-03-05 2006-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 单硝酸异山梨酯的制备方法
CN101948451B (zh) * 2010-08-18 2013-03-06 南京威尔化工有限公司 高纯度1,4-失水山梨醇的制备方法
JP5813865B2 (ja) * 2011-06-02 2015-11-17 サムヤン ジェネックス コーポレイション 無水糖アルコールの製造方法
CN109776557A (zh) * 2017-11-14 2019-05-21 鲁南制药集团股份有限公司 一种异山梨醇的制备方法
US10703707B2 (en) * 2018-11-07 2020-07-07 Industrial Technology Research Institute Method for preparing nitrate ester
CN113105470A (zh) * 2021-03-15 2021-07-13 海南通用康力制药有限公司 单硝酸异山梨酯的合成方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113861211A (zh) 2021-12-31
ZA202203589B (en) 2022-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113861211B (zh) 硝酸异山梨酯的制备工艺
CN112851555B (zh) 一种甲基丙烯磺酸钠的合成和精制方法
CN107337618A (zh) 一种同时提高盐酸二甲双胍纯度及收率的生产方法
CN113214259A (zh) 己酮可可碱的合成方法
CN109232470A (zh) 一种合成氨噻肟酸的新工艺
CN114874156A (zh) 一种合成地尔硫卓中间体(2s)-顺-羟基内酰胺的方法
CN107286207A (zh) 一种龙胆二糖的合成方法
CN105153004A (zh) 一种制备维格列汀的改进的工业化工艺
CN112661713A (zh) 一种帕瑞昔布钠制备方法
CN104370832B (zh) 一种川芎嗪的制备方法
CN106987608A (zh) 一种葡萄糖酸钙的动态结晶法
KR20160078527A (ko) 이무수당의 회수 및 정제
CN100494187C (zh) 一种雷诺嗪合成方法
CN114644573A (zh) 一种利多卡因的制备方法及其应用
CN115850169A (zh) 苯磺顺阿曲库铵杂质及其中间体的制备方法
CN114409509A (zh) 月桂醇纯化方法、聚多卡醇合成方法及聚多卡醇注射液
CN109608511B (zh) 泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺
CN112358514A (zh) 一种熊果苷的合成工艺
CN111748004A (zh) 一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法
CN114369021B (zh) 一种2-氯-5-溴苯甲酰氯的制备方法及其应用
CN111362902B (zh) 一种洋茉莉醛的制备方法
NL2032820B1 (en) Method for preparing amantadine hydrochloride
CN109400559B (zh) 一种医药中间体5-硝基糠醛二乙酸酯的合成方法
CN110452941B (zh) 一种提高茶黄素类物质合成产率的方法
SU600136A1 (ru) Способ получени метилового эфира метакриловой кислоты

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant