CN113861122A - 一种连续流制备1h-1,2,3-三氮唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种连续流制备1H‑1,2,3‑三氮唑的合成方法，该反应式为：
包含如下步骤：步骤1：在无溶剂体系，一定温度下，通入水合肼、乙二醛反应，得到中间体I；步骤2：然后通入合适量乙醇至中间体I中得到中间体I的乙醇溶液，在二氧化锰MnO2催化剂作用下，通入氧气，经氧化环化反应得到中间体II；步骤3：中间体II在酸性条件下与亚硝酸钠经重氮化反应得到1H‑1,2,3‑三氮唑；可选择性地进一步后处理，得到高纯度的1H‑1,2,3‑三氮唑。本发明连续流制备1H‑1,2,3‑三氮唑的合成方法是经过连续流微反应器的连续合成方法，该方法安全可控，危废产生量少，且产品收率较高，产品质量好。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用连续流合成1H-1,2,3-三氮唑制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
1H-1,2,3-三氮唑(1,2,3-1H-Triazole)，其化学结构如式(1)所示：
1H-1,2,3-三氮唑是合成新型β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的重要中间体，同时它也是合成药物，杀菌剂的重要中间体。
目前关于1H-1,2,3-三氮唑合成路线的报道有很多，CN109535089B公开了一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。该方法是在极性溶剂中，乙二醛与水合肼反应得到中间体一，然后在高锰酸钾作用下环合得到中间体II，中间体二在酸性条件下与亚硝酸钾反应脱氨基得到三氮唑粗品，进一步纯化得到三氮唑成品。此方法使用了大量的二氯甲烷作溶剂，毒性较大，且重氮化反应有爆炸危险，不适用于放大生产。
CN101104607B一种高纯度1H-1，2，3-三氮唑的制备方法，以苯并三氮唑和高锰酸钾为原料，通过氧化开环，再经过酸化，得到1H-1，2，3-三氮唑-4，5-二羧酸粗品，该粗品用强极性溶剂进行精制，精制后的1H-1，2，3-三氮唑-4，5-二羧酸在加入量的铜粉催化的作用下，于100℃～180℃下真空脱羧，得到1H-1，2，3-三氮唑的粗油。粗油在路易斯酸作用下，经双氧水或高锰酸钾氧化，活性炭脱色后，再通过精馏，最终得到1H-1，2，3-三氮唑产品。
产品包装时需要采用氮气或惰性气体置换包装桶内空气，以达到保证质量、延长保存期限等目的。且上述方法过程复杂且多次精馏、生产成本高，产生大量的危险固废，并且还用到高温的热分解脱羧，具有严重的生产安全隐患，因此不利于工业化生产。
发明内容
针对以上技术背景，以解决现有技术中釜式工艺存在安全风险高、生产效率低的问题。本发明提供一种方法安全可控，危废产生量少，且收率较高的连续化合成1H-1,2,3-三氮唑的方法。
本发明提供一种连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法，其特征在于，该反应式为：
反应机理如下：
本发明提供一种连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法，反应如下步骤：
步骤1：在无溶剂体系，一定温度下，通入水合肼、乙二醛反应，得到中间体I；
步骤2：然后通入合适量乙醇至中间体I中得到中间体I的乙醇溶液，在二氧化锰MnO2催化剂作用下，通入氧气，经氧化环合反应得到中间体II；
步骤3：中间体II在酸性条件下与亚硝酸钠经重氮化反应得到1H-1,2,3-三氮唑；可选择性地进一步后处理，得到高纯度的1H-1,2,3-三氮唑。
本发明还提供一种连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法，包括以下步骤：
步骤1)：将水合肼溶液(例如80％的水合肼溶液)通过预热设备预热后与乙二醛溶液(例如40％的乙二醛水溶液)混合，在一定温度下经由微反应器反应，反应液再由降温系统降至室温，收集产品得到中间体I；
步骤2)：将合适量乙醇通入到中间体I得到中间体I的乙醇溶液，中间体I的乙醇溶液泵入微反应器内，在微反应器中通入氧气由二氧化锰MnO2催化经氧化环合反应得到中间体II；
步骤3)：将盐酸通入中间体II内，在微反应器中和亚硝酸钠溶液(优选40％的亚硝酸钠水溶液等)进行重氮化反应，收集反应液，可选择性地进一步后处理，得1H-1,2,3-三氮唑。
本发明进一步的方案：本发明连续流反应设备包括微反应器，微反应器优选管道反应器，微反应器可配备有：预热设备；温度检测设备，用于监测连续反应设备中的反应温度；压力检测设备，用于监测连续反应设备中的反应压力；自动化控制系统；自动化控制系统与液体泵、气体流量控制器、降温系统(换热设备如冷凝器等)、温度检测设备或压力检测设备连接等。
本发明进一步的方案：步骤1-3和步骤1)-3)，所述的水合肼与乙二醛的摩尔比为1.5～4:1，优选2.0～3.5:1。
本发明进一步的方案：步骤1-3和步骤1)-3)，所述合适量乙醇的用量mL为乙二醛的质量g的6～15倍，优选10～15倍。
本发明进一步的方案：步骤1-3和步骤1)-3)，所述的二氧化锰MnO2与乙二醛的摩尔比为1～5:1，优选1～3:1。
本发明进一步的方案：步骤1-3和步骤1)-3)，所述的亚硝酸钠与乙二醛的摩尔比为1～3:1。
本发明进一步的方案：步骤1和步骤1)，所述的水合肼的流速为0.5～10mL/min；所述的乙二醛的流速为0.5～10mL/min；所述的一定温度为30～100℃。
本发明进一步的方案：步骤1)中所述的预热设备温度为30～100℃，优选40-80℃，更优选60-80℃。
本发明进一步的方案：步骤2和步骤2)，所述中间体I的乙醇溶液泵入微反应器控制0.5～5mL/min流速；所述的氧化环合反应温度为25～80℃；
本发明进一步的方案：步骤2和步骤2)，所述的通入氧气的进料速度为10-100mL/min，优选10～50mL/min，更优选为15～40mL/min；
本发明进一步的方案：步骤3和步骤3)，所述的重氮化反应温度为15～35℃；
本发明进一步的方案：所述的步骤3和步骤3)的后处理方法，包含以下步骤，将反应液减压蒸馏至1/3体积量，然后加入碱调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得到1H-1,2,3-三氮唑；
本发明进一步的方案：所述的碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾。
本发明的有益效果在于：
1.相比于传统釜式反应，由于单位时间内参与反应的氧化剂的量大大减少，安全风险得到极大地降低。本发明所述的连续流微反应器(优选管道反应器)合成1H-1,2,3-三氮唑方法危险系数低，采用连续反应设备实现微量催化剂量二氧化锰作用下、通氧气在乙醇中氧化环合反应，所用的有机溶剂毒性小，价格低，采用二氧化锰作为催化剂避免使用易制爆化学品过氧化氢，并且二氧化锰作为催化剂可以连续使用96小时依然保持高催化效果，显著提高催化剂利用率。
2.由于局部反应原料的浓度大大提高，因此大大缩短了反应时间，显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单萃取，蒸馏除去溶剂即可得到产品，收率高达80％以上，纯度高达95％以上，后处理操作简单纯度能达到99％以上。
3.本发明连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法是经过连续流微反应器反应完全的连续合成方法，反应过程无需更换反应釜，并且反应器中停留的化学品很少且易于控制反应过程，提高反应安全性，特别是重氮化反应，可以实现工业化生产。解决现有技术中釜式工艺存在安全风险高、生产效率低的问题，本发明提供一种合成方法安全可控，危废产生量少，且收率较高，产品质量好。
具体实施方式
实施例中所采用的原料均为市售原料。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，具体包括以下步骤：
1)取80％的水合肼溶液91.2g以0.5mL/min的流速泵入预热设备中进行预热，预热温度35℃，预热后直接泵入反应器，然后将40％乙二醛水溶液100g以0.5mL/min的流速泵入反应器，反应器温度设置30℃，然后两者进行反应，并通过冷凝器降至室温收集中间体I；
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀，以0.5mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.0当量)的反应柱管中，将氧气以10mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应，反应温度设为25℃得到中间体II；
3)将得到的中间体II与30％盐酸同时以0.5mL/min的流速进入预混器，然后与40％亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应，反应温度15℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品；
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入氢氧化钠调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯打浆萃取，减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑，GC 99.33％，收率64.5％。
实施例2
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，具体包括以下步骤：
1)取80％的水合肼溶液91.2g以1mL/min的流速泵入预热设备中进行预热，预热温度40℃，预热后直接泵入反应器，然后将40％乙二醛水溶液100g以0.5mL/min的流速泵入反应器，反应器温度设置40℃，然后两者进行反应，并通过冷凝器降至室温收集中间体I；
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀，以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.0当量)的反应柱管中，将氧气以20mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应，反应温度设为25℃得到中间体II；
3)将中间体II与30％盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器，然后与40％亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应，反应温度15℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品；
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入氢氧化钾调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯打浆萃取，减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑，GC 99.30％，收率73.7％。
实施例3
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，具体包括以下步骤：
1)取80％的水合肼溶液91.2g以1mL/min的流速泵入预热设备中进行预热，预热温度60℃，预热后直接泵入反应器，然后将40％乙二醛水溶液100g以1mL/min的流速泵入反应器，反应器温度设置60℃，然后两者进行反应，并通过冷凝器降至室温收集中间体I；
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀，以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.0当量)的反应柱管中，将氧气以30mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应，反应温度设为35℃得到中间体II；
3)将中间体II与30％盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器，然后与40％亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应，反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品；
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入碳酸氢钠调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯打浆萃取，减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑，GC 99.31％，收率80％。
实施例4
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，具体包括以下步骤：
1)取80％的水合肼溶液91.2g以5mL/min的流速泵入预热设备中进行预热，预热温度80℃，预热后直接泵入反应器，然后将40％乙二醛水溶液100g以5mL/min的流速泵入反应器，反应器温度设置80℃，然后两者进行反应，并通过冷凝器降至室温收集中间体I；
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀，以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.0当量)的反应柱管中，将氧气以20mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应，反应温度设为35℃得到中间体II；
3)将中间体II与30％盐酸同时以2mL/min的流速进入预混器，然后与40％亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应，反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品；
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入碳酸钠调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯打浆萃取，减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑，GC 99.32％，收率65.3％。
实施例5
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，具体包括以下步骤：
1)取80％的水合肼溶液91.2g以8mL/min的流速泵入预热设备中进行预热，预热温度60℃，预热后直接泵入反应器，然后将40％乙二醛水溶液100g以8mL/min的流速泵入反应器，反应器温度设置60℃，然后两者进行反应，并通过冷凝器降至室温收集中间体I；
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀，以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.5当量)的反应柱管泵入管式反应器中，将氧气以40mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应，，反应温度设为35℃得到中间体II；
3)将中间体II与30％盐酸同时以5mL/min的流速进入预混器，然后与40％亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应，反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品；
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入碳酸氢钠调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯打浆萃取，减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑，GC 99.40％，收率84.0％。
实施例6
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，具体包括以下步骤：
1)取80％的水合肼溶液91.2g以8mL/min的流速泵入预热设备中进行预热，预热温度60℃，预热后直接泵入反应器，然后将40％乙二醛水溶液100g以8mL/min的流速泵入反应器，反应器温度设置80℃，然后两者进行反应，并通过冷凝器降至室温收集中间体I；
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀，以5mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.5当量)的反应柱管中，将氧气以35mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应，反应温度设为55℃得到中间体II；
3)将中间体II与30％盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器，然后与40％亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应，反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品；
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入碳酸氢钠调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯打浆萃取，减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑，GC 99.20％，收率88.0％。
实施例7
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，具体包括以下步骤：
1)取80％的水合肼溶液91.2g以1mL/min的流速泵入预热设备中进行预热，预热温度60℃，预热后直接泵入反应器，然后将40％乙二醛水溶液100g以1mL/min的流速泵入反应器，反应器温度设置100℃，然后两者进行反应，并通过冷凝器降至室温收集中间体I；
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀，以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.5当量)的反应柱管中，将氧气以40mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应，反应温度设为75℃得到中间体II；
3)将中间体II与30％盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器，然后与40％亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应，反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品；
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入碳酸氢钠调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯打浆萃取，减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑，GC 99.30％，收率95.0％。
实施例8
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，具体包括以下步骤：
1)取80％的水合肼溶液91.2g以1mL/min的流速泵入预热设备中进行预热，预热温度60℃，预热后直接泵入反应器，然后将40％乙二醛水溶液100g以1mL/min的流速泵入反应器，反应器温度设置100℃，然后两者进行反应，并通过冷凝器降至室温收集中间体I；
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀，以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.5当量)的反应柱管中，将氧气以35mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应，反应温度设为95℃得到中间体II；
3)将中间体II与30％盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器，然后与40％亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应，反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品；
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入碳酸氢钠调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯打浆萃取，减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑，GC 99.30％，收率89.0％。
实施例1-8的试验结果如下表1所示：
表1 1H-1,2,3-三氮唑制备试验结果
| 实施例 | 反应液中1H-1,2,3-三氮唑含量(％) | 总收率(％) |
| 实施例1 | 99.33％ | 64.5％ |
| 实施例2 | 99.30％ | 73.7％ |
| 实施例3 | 99.31％ | 80.0％ |
| 实施例4 | 99.32％ | 65.3％ |
| 实施例5 | 99.40％ | 84.0％ |
| 实施例6 | 99.20％ | 88.0％ |
| 实施例7 | 99.30％ | 95.0％ |
| 实施例8 | 99.30％ | 89.0％ |
根据实施例1-8方法，从表1中可以看出，当步骤1的预热设备温度优选40-80℃，更优选60-80℃可大幅度提重氮化反应液中1H-1,2,3-三氮唑含量和1H-1,2,3-三氮唑收率(乙二醛计)，同时在氧化环合反应中二氧化锰MnO2采用1.0-1.5倍摩尔当量乙二醛作为催化剂，反应温度控制25-95℃，优选75-95℃，能进一步提高1H-1,2,3-三氮唑的纯度及反应收率。
Claims (10)
1.一种连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法，该反应式为：
包含如下步骤：
步骤1：在无溶剂体系，一定温度下，通入水合肼、乙二醛反应，得到中间体I；
步骤2：然后通入合适量乙醇至中间体I中得到中间体I的乙醇溶液，在二氧化锰MnO2催化剂作用下，通入氧气，经氧化环合反应得到中间体II；
步骤3：中间体II在酸性条件下与亚硝酸钠经重氮化反应得到1H-1,2,3-三氮唑；可选择性地进一步后处理，得到高纯度的1H-1,2,3-三氮唑。
2.一种连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法，该反应式为：
包含如下步骤：
步骤1)：将水合肼溶液通过预热设备预热后与乙二醛溶液混合，在一定温度下经由微反应器反应，反应液再由降温系统降至室温，收集产品得到中间体I；
步骤2)：将合适量乙醇通入到中间体I得到中间体I的乙醇溶液，中间体I的乙醇溶液泵入微反应器内，在微反应器中通入氧气由二氧化锰MnO2催化经氧化环合反应得到中间体II；
步骤3)：将盐酸通入中间体II内，在微反应器中和亚硝酸钠溶液进行重氮化反应，收集反应液，可选择性地进一步后处理，得1H-1,2,3-三氮唑。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述水合肼溶液为80％的水合肼溶液；优选乙二醛溶液为40％的乙二醛水溶液；优选亚硝酸钠溶液为40％的亚硝酸钠水溶液。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的水合肼与乙二醛的摩尔比为1.5～4:1，优选2.0～3.5:1；优选所述合适量乙醇的用量mL为乙二醛的质量g的6～15倍，优选10～15倍；优选所述的二氧化锰MnO2与乙二醛的摩尔比为1～5:1，优选1～3:1；优选所述的亚硝酸钠与乙二醛的摩尔比为1～3:1。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤1和步骤1)，所述水合肼的流速为0.5～10mL/min；所述的乙二醛的流速为0.5～10mL/min；所述的一定温度为30～100℃。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述的预热设备预热温度为30～100℃，优选40-80℃，更优选60-80℃。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤2和步骤2)，所述中间体I的乙醇溶液泵入微反应器控制0.5～5mL/min流速；所述的氧化环合反应温度为25～80℃；优选所述通入氧气的进料速度为10-100mL/min，优选10～50mL/min，更优选为15～40mL/min。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤3和步骤3)，所述的重氮化反应温度为15～35℃。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤3和步骤3)的后处理方法，包含以下步骤：
将反应液减压蒸馏至1/3体积量，然后加入碱调节pH＝7-8，最后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得到1H-1,2,3-三氮唑；优选所述的碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述连续流使用的反应设备，包括微反应器，微反应器优选管道反应器，微反应器配备有：预热设备；温度检测设备，用于监测连续反应设备中的反应温度；压力检测设备，用于监测连续反应设备中的反应压力；自动化控制系统；自动化控制系统与液体泵、气体流量控制器、降温系统、温度检测设备、压力检测设备连接。
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|---|
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| 杨光富: "《制药设备与车间设计》", vol. 2, 华东理工大学出版社, pages: 223 * |
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