CN113861122B - 一种连续流制备1h-1,2,3-三氮唑的合成方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种连续流制备1H‑1,2,3‑三氮唑的合成方法,该反应式为:包含如下步骤:步骤1:在无溶剂体系,一定温度下,通入水合肼、乙二醛反应,得到中间体I;步骤2:然后通入合适量乙醇至中间体I中得到中间体I的乙醇溶液,在二氧化锰MnO2催化剂作用下,通入氧气,经氧化环化反应得到中间体II;步骤3:中间体II在酸性条件下与亚硝酸钠经重氮化反应得到1H‑1,2,3‑三氮唑;可选择性地进一步后处理,得到高纯度的1H‑1,2,3‑三氮唑。本发明连续流制备1H‑1,2,3‑三氮唑的合成方法是经过连续流微反应器的连续合成方法,该方法安全可控,危废产生量少,且产品收率较高,产品质量好。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用连续流合成1H-1,2,3-三氮唑制备方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
1H-1,2,3-三氮唑(1,2,3-1H-Triazole),其化学结构如式(1)所示:
1H-1,2,3-三氮唑是合成新型β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的重要中间体,同时它也是合成药物,杀菌剂的重要中间体。
目前关于1H-1,2,3-三氮唑合成路线的报道有很多,CN109535089B公开了一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。该方法是在极性溶剂中,乙二醛与水合肼反应得到中间体一,然后在高锰酸钾作用下环合得到中间体II,中间体二在酸性条件下与亚硝酸钾反应脱氨基得到三氮唑粗品,进一步纯化得到三氮唑成品。此方法使用了大量的二氯甲烷作溶剂,毒性较大,且重氮化反应有爆炸危险,不适用于放大生产。
CN101104607B一种高纯度1H-1,2,3-三氮唑的制备方法,以苯并三氮唑和高锰酸钾为原料,通过氧化开环,再经过酸化,得到1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸粗品,该粗品用强极性溶剂进行精制,精制后的1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸在加入量的铜粉催化的作用下,于100℃~180℃下真空脱羧,得到1H-1,2,3-三氮唑的粗油。粗油在路易斯酸作用下,经双氧水或高锰酸钾氧化,活性炭脱色后,再通过精馏,最终得到1H-1,2,3-三氮唑产品。
产品包装时需要采用氮气或惰性气体置换包装桶内空气,以达到保证质量、延长保存期限等目的。且上述方法过程复杂且多次精馏、生产成本高,产生大量的危险固废,并且还用到高温的热分解脱羧,具有严重的生产安全隐患,因此不利于工业化生产。
发明内容
针对以上技术背景,以解决现有技术中釜式工艺存在安全风险高、生产效率低的问题。本发明提供一种方法安全可控,危废产生量少,且收率较高的连续化合成1H-1,2,3-三氮唑的方法。
本发明提供一种连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法,其特征在于,该反应式为:
反应机理如下:
本发明提供一种连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法,反应如下步骤:
步骤1:在无溶剂体系,一定温度下,通入水合肼、乙二醛反应,得到中间体I;
步骤2:然后通入合适量乙醇至中间体I中得到中间体I的乙醇溶液,在二氧化锰MnO2催化剂作用下,通入氧气,经氧化环合反应得到中间体II;
步骤3:中间体II在酸性条件下与亚硝酸钠经重氮化反应得到1H-1,2,3-三氮唑;可选择性地进一步后处理,得到高纯度的1H-1,2,3-三氮唑。
本发明还提供一种连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法,包括以下步骤:
步骤1):将水合肼溶液(例如80%的水合肼溶液)通过预热设备预热后与乙二醛溶液(例如40%的乙二醛水溶液)混合,在一定温度下经由微反应器反应,反应液再由降温系统降至室温,收集产品得到中间体I;
步骤2):将合适量乙醇通入到中间体I得到中间体I的乙醇溶液,中间体I的乙醇溶液泵入微反应器内,在微反应器中通入氧气由二氧化锰MnO2催化经氧化环合反应得到中间体II;
步骤3):将盐酸通入中间体II内,在微反应器中和亚硝酸钠溶液(优选40%的亚硝酸钠水溶液等)进行重氮化反应,收集反应液,可选择性地进一步后处理,得1H-1,2,3-三氮唑。
本发明进一步的方案:本发明连续流反应设备包括微反应器,微反应器优选管道反应器,微反应器可配备有:预热设备;温度检测设备,用于监测连续反应设备中的反应温度;压力检测设备,用于监测连续反应设备中的反应压力;自动化控制系统;自动化控制系统与液体泵、气体流量控制器、降温系统(换热设备如冷凝器等)、温度检测设备或压力检测设备连接等。
本发明进一步的方案:步骤1-3和步骤1)-3),所述的水合肼与乙二醛的摩尔比为1.5~4:1,优选2.0~3.5:1。
本发明进一步的方案:步骤1-3和步骤1)-3),所述合适量乙醇的用量mL为乙二醛的质量g的6~15倍,优选10~15倍。
本发明进一步的方案:步骤1-3和步骤1)-3),所述的二氧化锰MnO2与乙二醛的摩尔比为1~5:1,优选1~3:1。
本发明进一步的方案:步骤1-3和步骤1)-3),所述的亚硝酸钠与乙二醛的摩尔比为1~3:1。
本发明进一步的方案:步骤1和步骤1),所述的水合肼的流速为0.5~10mL/min;所述的乙二醛的流速为0.5~10mL/min;所述的一定温度为30~100℃。
本发明进一步的方案:步骤1)中所述的预热设备温度为30~100℃,优选40-80℃,更优选60-80℃。
本发明进一步的方案:步骤2和步骤2),所述中间体I的乙醇溶液泵入微反应器控制0.5~5mL/min流速;所述的氧化环合反应温度为25~80℃;
本发明进一步的方案:步骤2和步骤2),所述的通入氧气的进料速度为10-100mL/min,优选10~50mL/min,更优选为15~40mL/min;
本发明进一步的方案:步骤3和步骤3),所述的重氮化反应温度为15~35℃;
本发明进一步的方案:所述的步骤3和步骤3)的后处理方法,包含以下步骤,将反应液减压蒸馏至1/3体积量,然后加入碱调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯萃取,减压蒸馏得到1H-1,2,3-三氮唑;
本发明进一步的方案:所述的碱为碳酸氢钠,碳酸钠,氢氧化钠,氢氧化钾。
本发明的有益效果在于:
1.相比于传统釜式反应,由于单位时间内参与反应的氧化剂的量大大减少,安全风险得到极大地降低。本发明所述的连续流微反应器(优选管道反应器)合成1H-1,2,3-三氮唑方法危险系数低,采用连续反应设备实现微量催化剂量二氧化锰作用下、通氧气在乙醇中氧化环合反应,所用的有机溶剂毒性小,价格低,采用二氧化锰作为催化剂避免使用易制爆化学品过氧化氢,并且二氧化锰作为催化剂可以连续使用96小时依然保持高催化效果,显著提高催化剂利用率。
2.由于局部反应原料的浓度大大提高,因此大大缩短了反应时间,显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单萃取,蒸馏除去溶剂即可得到产品,收率高达80%以上,纯度高达95%以上,后处理操作简单纯度能达到99%以上。
3.本发明连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法是经过连续流微反应器反应完全的连续合成方法,反应过程无需更换反应釜,并且反应器中停留的化学品很少且易于控制反应过程,提高反应安全性,特别是重氮化反应,可以实现工业化生产。解决现有技术中釜式工艺存在安全风险高、生产效率低的问题,本发明提供一种合成方法安全可控,危废产生量少,且收率较高,产品质量好。
具体实施方式
实施例中所采用的原料均为市售原料。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法,具体包括以下步骤:
1)取80%的水合肼溶液91.2g以0.5mL/min的流速泵入预热设备中进行预热,预热温度35℃,预热后直接泵入反应器,然后将40%乙二醛水溶液100g以0.5mL/min的流速泵入反应器,反应器温度设置30℃,然后两者进行反应,并通过冷凝器降至室温收集中间体I;
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀,以0.5mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.0当量)的反应柱管中,将氧气以10mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应,反应温度设为25℃得到中间体II;
3)将得到的中间体II与30%盐酸同时以0.5mL/min的流速进入预混器,然后与40%亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应,反应温度15℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品;
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂,然后加入氢氧化钠调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯打浆萃取,减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑,GC 99.33%,收率64.5%。
实施例2
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法,具体包括以下步骤:
1)取80%的水合肼溶液91.2g以1mL/min的流速泵入预热设备中进行预热,预热温度40℃,预热后直接泵入反应器,然后将40%乙二醛水溶液100g以0.5mL/min的流速泵入反应器,反应器温度设置40℃,然后两者进行反应,并通过冷凝器降至室温收集中间体I;
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀,以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.0当量)的反应柱管中,将氧气以20mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应,反应温度设为25℃得到中间体II;
3)将中间体II与30%盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器,然后与40%亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应,反应温度15℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品;
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂,然后加入氢氧化钾调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯打浆萃取,减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑,GC 99.30%,收率73.7%。
实施例3
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法,具体包括以下步骤:
1)取80%的水合肼溶液91.2g以1mL/min的流速泵入预热设备中进行预热,预热温度60℃,预热后直接泵入反应器,然后将40%乙二醛水溶液100g以1mL/min的流速泵入反应器,反应器温度设置60℃,然后两者进行反应,并通过冷凝器降至室温收集中间体I;
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀,以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.0当量)的反应柱管中,将氧气以30mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应,反应温度设为35℃得到中间体II;
3)将中间体II与30%盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器,然后与40%亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应,反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品;
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂,然后加入碳酸氢钠调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯打浆萃取,减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑,GC 99.31%,收率80%。
实施例4
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法,具体包括以下步骤:
1)取80%的水合肼溶液91.2g以5mL/min的流速泵入预热设备中进行预热,预热温度80℃,预热后直接泵入反应器,然后将40%乙二醛水溶液100g以5mL/min的流速泵入反应器,反应器温度设置80℃,然后两者进行反应,并通过冷凝器降至室温收集中间体I;
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀,以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.0当量)的反应柱管中,将氧气以20mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应,反应温度设为35℃得到中间体II;
3)将中间体II与30%盐酸同时以2mL/min的流速进入预混器,然后与40%亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应,反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品;
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂,然后加入碳酸钠调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯打浆萃取,减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑,GC 99.32%,收率65.3%。
实施例5
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法,具体包括以下步骤:
1)取80%的水合肼溶液91.2g以8mL/min的流速泵入预热设备中进行预热,预热温度60℃,预热后直接泵入反应器,然后将40%乙二醛水溶液100g以8mL/min的流速泵入反应器,反应器温度设置60℃,然后两者进行反应,并通过冷凝器降至室温收集中间体I;
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀,以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.5当量)的反应柱管泵入管式反应器中,将氧气以40mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应,,反应温度设为35℃得到中间体II;
3)将中间体II与30%盐酸同时以5mL/min的流速进入预混器,然后与40%亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应,反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品;
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂,然后加入碳酸氢钠调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯打浆萃取,减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑,GC 99.40%,收率84.0%。
实施例6
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法,具体包括以下步骤:
1)取80%的水合肼溶液91.2g以8mL/min的流速泵入预热设备中进行预热,预热温度60℃,预热后直接泵入反应器,然后将40%乙二醛水溶液100g以8mL/min的流速泵入反应器,反应器温度设置80℃,然后两者进行反应,并通过冷凝器降至室温收集中间体I;
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀,以5mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.5当量)的反应柱管中,将氧气以35mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应,反应温度设为55℃得到中间体II;
3)将中间体II与30%盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器,然后与40%亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应,反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品;
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂,然后加入碳酸氢钠调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯打浆萃取,减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑,GC 99.20%,收率88.0%。
实施例7
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法,具体包括以下步骤:
1)取80%的水合肼溶液91.2g以1mL/min的流速泵入预热设备中进行预热,预热温度60℃,预热后直接泵入反应器,然后将40%乙二醛水溶液100g以1mL/min的流速泵入反应器,反应器温度设置100℃,然后两者进行反应,并通过冷凝器降至室温收集中间体I;
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀,以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.5当量)的反应柱管中,将氧气以40mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应,反应温度设为75℃得到中间体II;
3)将中间体II与30%盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器,然后与40%亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应,反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品;
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂,然后加入碳酸氢钠调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯打浆萃取,减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑,GC 99.30%,收率95.0%。
实施例8
本实施例提供一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法,具体包括以下步骤:
1)取80%的水合肼溶液91.2g以1mL/min的流速泵入预热设备中进行预热,预热温度60℃,预热后直接泵入反应器,然后将40%乙二醛水溶液100g以1mL/min的流速泵入反应器,反应器温度设置100℃,然后两者进行反应,并通过冷凝器降至室温收集中间体I;
2)将1000mL乙醇加入到中间体I并其与混合均匀,以1mL/min的流速泵入装有二氧化锰(1.5当量)的反应柱管中,将氧气以35mL/min的速度打入到上述连续反应柱中进行氧化反应,反应温度设为95℃得到中间体II;
3)将中间体II与30%盐酸同时以1mL/min的流速进入预混器,然后与40%亚硝酸钠水溶液143g进行重氮化反应,反应温度25℃得1H-1,2,3-三氮唑粗品;
4)将上述反应液减压蒸馏除去部分溶剂,然后加入碳酸氢钠调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯打浆萃取,减压蒸馏得到油状1H-1,2,3-三氮唑,GC 99.30%,收率89.0%。
实施例1-8的试验结果如下表1所示:
表1 1H-1,2,3-三氮唑制备试验结果
实施例 | 反应液中1H-1,2,3-三氮唑含量(%) | 总收率(%) |
实施例1 | 99.33% | 64.5% |
实施例2 | 99.30% | 73.7% |
实施例3 | 99.31% | 80.0% |
实施例4 | 99.32% | 65.3% |
实施例5 | 99.40% | 84.0% |
实施例6 | 99.20% | 88.0% |
实施例7 | 99.30% | 95.0% |
实施例8 | 99.30% | 89.0% |
根据实施例1-8方法,从表1中可以看出,当步骤1的预热设备温度优选40-80℃,更优选60-80℃可大幅度提重氮化反应液中1H-1,2,3-三氮唑含量和1H-1,2,3-三氮唑收率(乙二醛计),同时在氧化环合反应中二氧化锰MnO2采用1.0-1.5倍摩尔当量乙二醛作为催化剂,反应温度控制25-95℃,优选75-95℃,能进一步提高1H-1,2,3-三氮唑的纯度及反应收率。
Claims (11)
1.一种连续流制备1H-1,2,3-三氮唑的合成方法,该反应式为:
,
包含如下步骤:
步骤1):将水合肼溶液通过预热设备预热后与乙二醛溶液混合,在一定温度下经由微反应器反应,反应液再由降温系统降至室温,收集产品得到中间体I;
步骤2):将合适量乙醇通入到中间体I得到中间体I的乙醇溶液,中间体I的乙醇溶液泵入微反应器内,在微反应器中通入氧气由二氧化锰MnO2催化经氧化环合反应得到中间体II;
步骤3):将盐酸通入中间体II内,在微反应器中和亚硝酸钠溶液进行重氮化反应,收集反应液,可选择性地进一步后处理,得1H-1,2,3-三氮唑;
步骤1)中所述的预热设备预热温度为60-80℃;
水合肼与乙二醛的摩尔比为1.5~4:1;
所述合适量乙醇的用量mL为乙二醛的质量g的6~15倍;
所述的亚硝酸钠与乙二醛的摩尔比为1~3:1;
步骤1),所述水合肼的流速为0.5~10mL/min;所述的乙二醛的流速为0.5~10mL/min;所述的一定温度为30~100℃;
步骤2),所述中间体I的乙醇溶液泵入微反应器控制0.5~5mL/min流速;所述通入氧气的进料速度为10-100mL/min;
所述步骤2)的氧化环合反应中二氧化锰MnO2采用1.0-1.5倍摩尔当量乙二醛作为催化剂,反应温度控制为75-95℃;
所述连续流使用的反应设备,包括微反应器,微反应器选自管道反应器,微反应器配备有:预热设备;温度检测设备,用于监测连续反应设备中的反应温度;压力检测设备,用于监测连续反应设备中的反应压力;自动化控制系统;自动化控制系统与液体泵、气体流量控制器、降温系统、温度检测设备、压力检测设备连接。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述水合肼溶液为80%的水合肼溶液。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:乙二醛溶液为40%的乙二醛水溶液。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:亚硝酸钠溶液为40%的亚硝酸钠水溶液。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述的水合肼与乙二醛的摩尔比为2.0~3.5:1。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述合适量乙醇的用量mL为乙二醛的质量g的10~15倍。
7.根据权利要求1~6之一所述的合成方法,其特征在于:步骤2),所述通入氧气的进料速度为10~50mL/min。
8.根据权利要求1~6之一所述的合成方法,其特征在于:步骤2),所述通入氧气的进料速度为15~40mL/min。
9.根据权利要求1~6之一所述的合成方法,其特征在于:步骤3),所述的重氮化反应温度为15~35℃。
10.根据权利要求1~6之一所述的合成方法,其特征在于:所述的步骤3)的后处理方法,包含以下步骤:
将反应液减压蒸馏至1/3体积量,然后加入碱调节pH=7-8,最后用乙酸乙酯萃取,减压蒸馏得到1H-1,2,3-三氮唑。
11.根据权利要求10所述的合成方法,其特征在于:所述的碱为碳酸氢钠,碳酸钠,氢氧化钠或氢氧化钾。
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