CN112812071A - 微通道反应器连续化合成1h-1,2,3-三唑的方法 - Google Patents

微通道反应器连续化合成1h-1,2,3-三唑的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种微通道反应器连续化合成1H‑1,2,3‑三唑的方法，属于医药合成技术领域。本发明将原料水合肼水溶液和乙二醛水溶液在微通道反应器中进行反应液制得物料1，继续与过氧化氢在微通道反应器中进行反应制得物料2，物料2在微通道反应器中继续和浓盐酸混合后作为物料3，物料3接着和亚硝酸钠水溶液在微通道反应器进行反应，经后处理得到1H‑1,2,3‑三唑，本发明反应过程无需添加或更换溶剂，避免使用会产生固体废弃物的二氧化锰和高锰酸钾，也不使用有害环境的甲苯磺酰氯、二噁烷等有毒物质，能够安全生产1H‑1,2,3‑三唑。

Description

微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法
技术领域
本发明涉及一种微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，属于医药合成技术领域。
背景技术
1H-1,2,3-三氮唑(C2H3N3)是一种重要的有机合成中间体，可用于合成药物、杀菌剂等领域的多种复杂化合物，例如，它是他唑巴坦合成中的关键中间体之一。
目前，1H-1,2,3-三氮唑的合成路线主要有以下几种：
(1)以邻苯二胺为原料，通过重氮化、环合反应制得苯骈三氮唑(2)，然后经高锰酸钾氧化为1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸(3)，再在二噁烷溶剂中经铜粉催化脱羧，制得1H-1,2,3-三氮唑。
Figure BDA0002872111330000011
此方法使用二噁烷为溶剂，收率较低，且溶剂价格较高，不利于工业化生产。
(2)以对甲苯磺酰氯为原料，四氢呋喃为溶剂，与水合肼溶液反应制得对甲苯磺酰肼，然后加入乙二醛，以乙醇为溶剂，通入NH3，制得1H-1,2,3-三氮唑。
Figure BDA0002872111330000012
此方法使用的原料对甲苯磺酰氯，易吸潮，具有催泪作用，且在制备过程中需通入氨气，整体制备工艺对环境不友好，且制备步骤繁琐，整体收率69％，不利于工业化生产。
(3)专利申请CN 109535089 A公开了在水中，以乙二醛与水合肼反应生成中间体一，然后在二氯甲烷中，在高锰酸钾作用下环合得到中间体二，再在另一份二氯甲烷中，中间体二在酸性条件下与亚硝酸钾反应脱氨基得到三氮唑粗品，进一步纯化得到三氮唑成品。
Figure BDA0002872111330000021
此方法不同步骤使用不同极性的溶剂，并且使用高锰酸钾进行氧化环合，会产生固体废渣，易生成杂质，且价格昂贵；第三步使用亚硝酸钾做脱氨基，生成重氮盐，有爆炸风险，且此方法使用了大量二氯甲烷，毒性较大，整体制备过程工序繁琐，原材物料价格昂贵，对环境不友好，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，选用绿色环保的过氧化氢作为氧化成环的氧化剂，然后用亚硝酸盐重氮化脱氨基反应，整个反应过程都在水溶剂环境下进行，不需要进行溶剂的更换和添加，避免了毒性起始反应物的使用，并且没有固体废弃物产生，采用微通道反应器消除了两个高反应热的放大效应，解决了双氧水氧化和重氮化在传统反应釜合成过程中安全隐患极大的问题，做到了绿色、安全。
本发明所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，包括以下步骤：
1)将水合肼的水溶液经微通道反应器预热后进入反应模块组，经过预热的反应液与乙二醛的水溶液在反应模块中进行混合并发生还原反应，反应温度为50-100℃，收集从降温模块流出的反应液，制得物料1；所述的水合肼水溶液含量为40％-80％，乙二醛水溶液含量为30％-42％。
2)继续在微通道反应器反应模块中物料1与双氧水混合并进行氧化环化反应，制得物料2；所述双氧水含量为10％-50％。
3)物料2继续在微通道反应器反应模块中和浓盐酸反应，制得物料3；所述的浓盐酸浓度为11％-36％。
4)物料3继续在微通道反应器反应模块中和亚硝酸钠溶液进行重氮化去氨基反应，收集从反应模块流出的反应液，后处理，得1H-1,2,3-三氮唑。
本发明的化学反应式如下：
Figure BDA0002872111330000031
其中，优选方案如下：
步骤1)中，所述的水合肼的进料速度为40g/min，乙二醛和水合肼的摩尔比为1:1.5～3.0。
步骤1)中，所述的还原反应在50～100℃的温度下进行。
步骤1)中，所述的水合肼和乙二醛在反应模块中的总停留时间20～60s。
步骤1)中，所述的降温模块温度为20～35℃。
步骤2)中，所述的双氧水的进料速度为20～48mL/min。
步骤2)中，所述的双氧水与乙二醛的摩尔比为0.8～1.8:1。
步骤2)中，所述的氧化环化反应在15～45℃的温度下进行。
步骤2)中，所述的物料1和双氧水在反应模块中的总停留时间10～40s。
步骤3)中，所述的浓盐酸与乙二醛的摩尔比为2～5:1。
步骤3)中，所述的物料2和浓盐酸在反应模块在20～35℃的温度下进行。
步骤3)中，所述的物料2和浓盐酸在反应模块中总停留时间8～20s。
步骤4)中，所述的重氮化去氨基反应在10～35℃的温度下进行。
步骤4)中，所述的亚硝酸钠与乙二醛的摩尔比为0.8～1.5:1。
步骤4)中，所述的物料3和亚硝酸钠在反应模块中总停留时间10～20s。
步骤4)中，所述的后处理是：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠调碱，乙酸乙酯、二氯甲烷、丁酮或二氧六环萃取，减压蒸馏回收溶剂，浓缩后蒸馏。
本发明所述微通道反应器，也叫做微反应器。核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由一个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成如图1中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料在预热模块预热后进入反应模块组的第一组单元反应模块，并且乙二醛不经预热直接进入反应模块组的第一组单元反应模块，在第一组单元反应模块中进行混合并发生反应，并且随着物料的不断进入，反应液从第一组单元反应模块流向下一单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液继续进入下一反应模块直至进行最后一步反应。
本发明的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明不另外使用溶剂，毒性较小，反应过程无需蒸除溶剂，中途也无需更换溶剂，后续反应步骤无需再次添加溶剂；使用双氧水氧化，不产生废渣，清洁环保，并因此降低了能耗；使用微反应器将双氧水氧化和重氮化反应的危险性置于可控范围内，明显缩短了反应时间，简化了合成路线；并且，避免使用氨气、甲苯磺酰氯、二噁烷等有毒物质，使得合成工艺更清洁、更环保，更安全，利于工业化生产。
2、本发明提供了一种安全和绿色环保的连续化合成1H-1,2,3-三唑的技术，该方法首次利用微通道反应器也叫作微反应器技术完成。双氧水氧化在目前工业生产中应用十分广泛，这类反应副反应少，几乎不产生废弃物，原子经济性高。但是由于反应易爆属性，安全隐患极大，因此工业规模的设备操作十分严格，经济与人力投入十分巨大，一旦发生安全事故，后果不堪设想。重氮化反应也面临着同样的问题。本发明所阐述的微通道反应器由于设计理念与常规尺寸操作设备的不同，能够很好的克服上述提到的缺点，反应时间可以从小时缩短为秒，能耗可以大幅降低。持液体积只有几十至几百毫升，在有安全保护的情况下可以大大降低爆炸的安全隐患。设备占地面积小，操作简单，配合电子进料终端可以实现长时间的安全、稳定的在线生产及后处理，操作用工大大减少，生产成本得以降低，生产经济性得到保障。
附图说明
图1是本发明所述的微通道反应器的结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
实施例中采用的原料均为市售原料。
下述实施例中，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成。
实施例1
1)将水合肼水溶液(80％)190g按照40g/min的流速输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的第一反应模块组，将乙二醛水溶液(40％)200g按37.9g/min的流速通入第一反应模块，第一反应模块温度为100℃，并在第一反应模块中总停留时间为30s和水合肼发生反应，然后在降温模块降温至30℃得到物料1；
2)物料1继续通入第二反应模块，同时将双氧水溶液(30％)按32.6mL/min的流速通入第二反应模块并和物料1进行氧化环化反应，反应温度为30℃，停留时间为30s，制得物料2；
3)物料2继续通入微通道反应器第三反应模块，同时将浓盐酸溶液按57.2g/min的流速通入第三反应模块和物料2反应，反应温度为20℃，停留时间为10s，制得物料3；
4)物料3继续通入微通道反应器第四反应模块，同时将亚硝酸钠溶液(40％)按54.1g/min的流速通入第四反应模块和物料3进行重氮化去氨基反应，反应温度为20℃，停留时间为15s，收集从反应模块流出的反应液；
5)向上述反应液加入40％氢氧化钠溶液将反应液调碱，然后加入二氯甲烷进行萃取，浓缩有机相，高真空下蒸馏得产品80.9g，收率85％。
实施例2
1)将水合肼水溶液(80％)190g按照40g/min的流速输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的第一反应模块组，将乙二醛水溶液(40％)200g按40g/min的流速通入第一反应模块，第一反应模块温度为50℃，并在第一反应模块中总停留时间为60s和水合肼发生反应，然后在降温模块降温至30℃得到物料1；
2)物料1继续通入第二反应模块，同时将双氧水溶液(30％)按35mL/min的流速通入第二反应模块并和物料1进行氧化环化反应，反应温度为15℃，停留时间为40s，制得物料2；
3)物料2继续通入微通道反应器第三反应模块，同时将浓盐酸溶液按60g/min的流速通入第三反应模块和物料2反应，反应温度为25℃，停留时间为8s，制得物料3；
4)物料3继续通入微通道反应器第四反应模块，同时将亚硝酸钠溶液(40％)按56g/min的流速通入第四反应模块和物料3进行重氮化去氨基反应，反应温度为25℃，停留时间为15s，收集从反应模块流出的反应液；
5)向上述反应液加入30％氢氧化钾溶液将反应液调碱，然后加入乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机相，高真空下蒸馏得产品75.5g，收率79.3％。
实施例3
1)将水合肼水溶液(80％)190g按照40g/min的流速输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的第一反应模块组，将乙二醛水溶液(40％)200g按35g/min的流速通入第一反应模块，第一反应模块温度为80℃，并在第一反应模块中总停留时间为42s和水合肼发生反应，然后在降温模块降温至35℃得到物料1；
2)物料1继续通入第二反应模块，同时将双氧水溶液(30％)按39mL/min的流速通入第二反应模块并和物料1进行氧化环化反应，反应温度为35℃，停留时间为30s，制得物料2；
3)物料2继续通入微通道反应器第三反应模块，同时将浓盐酸溶液按52g/min的流速通入第三反应模块和物料2反应，制得物料3；
4)物料3继续通入微通道反应器第四反应模块，同时将亚硝酸钠溶液(40％)按51g/min的流速通入第四反应模块和物料3进行重氮化去氨基反应，收集从反应模块流出的反应液；
5)向上述反应液加入饱和碳酸钠溶液将反应液调碱，然后加入丁酮进行萃取，浓缩有机相，高真空下蒸馏得产品79.5g，收率83％。

Claims (10)

1.一种微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：包括以下步骤：
将水合肼的水溶液经微通道反应器预热后进入反应模块组，经过预热的反应液与乙二醛的水溶液在反应模块中进行混合并发生还原反应，收集从降温模块流出的反应液，制得物料1；继续在微通道反应器反应模块中物料1与双氧水混合并进行氧化环化反应，制得物料2；物料2继续在微通道反应器反应模块中和浓盐酸反应，制得物料3；物料3继续在微通道反应器反应模块中和亚硝酸钠溶液进行重氮化去氨基反应，收集从反应模块流出的反应液，后处理，得1H-1,2,3-三氮唑。
2.根据权利要求1所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：所述的水合肼的进料速度为40g/min，乙二醛和水合肼的摩尔比为1:1.5～3.0；所述的水合肼和乙二醛在反应模块中的总停留时间20～60s。
3.根据权利要求1所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：所述的还原反应在50～100℃的温度下进行。
4.根据权利要求1所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：所述的降温模块温度为20～35℃。
5.根据权利要求1所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：所述的双氧水的进料速度为20～48mL/min；所述的双氧水与乙二醛的摩尔比为0.8～1.8:1。
6.根据权利要求1所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：所述的氧化环化反应在15～45℃的温度下进行；所述的物料1和双氧水在反应模块中的总停留时间10～40s。
7.根据权利要求1所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：所述的浓盐酸与乙二醛的摩尔比为2～5:1；所述的物料2和浓盐酸在反应模块在20～35℃的温度下进行；所述的物料2和浓盐酸在反应模块中总停留时间8～20s。
8.根据权利要求1所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：所述的重氮化去氨基反应在10～35℃的温度下进行。
9.根据权利要求1所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：所述的亚硝酸钠与乙二醛的摩尔比为0.8～1.5:1；所述的物料3和亚硝酸钠在反应模块中总停留时间10～20s。
10.根据权利要求1所述的微通道反应器连续化合成1H-1,2,3-三唑的方法，其特征在于：所述的后处理是：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠调碱，乙酸乙酯、二氯甲烷、丁酮或二氧六环萃取，减压蒸馏回收溶剂，浓缩后蒸馏。
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